Гемолітико-уремічний синдром як ускладнення гострої кишкової інфекції у дітей Діагностика та лікування гемолітико-уремічного синдрому у дітей Що означає гемолітико-уремічний синдром

Матеріал адресований лікарям: педіатрам, нефрологам, анестезіологам-реаніматологам.

>> Сергій Байко,

доцент 1-ї кафедри дитячих хвороб БДМУ,

кандидат мед. наук.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) – найчастіша причина гострої ниркової недостатності (ГНН) у дітей раннього віку. Щорічно до Республіканського центру дитячої нефрології та ниркової замісної терапії надходить від 20 до 30 пацієнтів з такою патологією, 75% з них потребують замісної ниркової терапії (ЗПТ).

ГУС – клініко-лабораторний симптомокомплекс, що включає мікроангіопатичну гемолітичну анемію, тромбоцитопенію та гостре ниркове ушкодження (ОПП).

Пусковим фактором розвитку захворювання найчастіше служить Escherichia coli, що продукує шигаподібний токсин (Stx), типовий прояв захворювання – діарея (ГУС Д+), часто кров'янистого характеру. У 10–15% випадків ГУС може протікати без діареї (ГУС Д–). ГНН спостерігається у 55–70% випадків. Джерела зараження людини шигатоксин-продукуючими E. coli (STEC) - молоко, м'ясо, вода; також небезпечні контакти з інфікованими тваринами, людьми та їх виділеннями.

ГУС відноситься до тромботичних мікроангіопатій, що характеризується тромбозом судин нирок. Сучасна класифікація (див. табл. 1) виключає поняття ГУС Д+ та Д-, а містить варіанти залежно від причини захворювання: типовий (тГУС), атиповий (аГУС), викликаний Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При вступі дитини до стаціонару і до виявлення етіологічної причини ГУС можна користуватися термінами ГУС Д+ та Д-. Однак у подальшому потрібно уточнення варіанта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС тощо.

Найчастіша форма серед усіх варіантів ГУС (90–95% випадків) – тГУС, він асоційований з діареєю та шигатоксином ентерогеморагічних штамів E. сoli (STEC-ГУС), рідше – із Shigella dysenteriae I типу.

ГУС, не асоційований з діареєю та шигатоксином, включає гетерогенну групу пацієнтів, у яких етіологічне значення інфекції, викликаної бактеріями, що утворюють шигатоксин та шигаподібні токсини, виключено. Поділяється на варіанти:

SPA-ГУС - викликається Streptococcus pneumoniae, що продукує нейрамінідазу;
атиповий ГУС - обумовлений генетичними дефектами білків системи комплементу (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеїну (MCP), тромбомодуліну (THBD), фракції C3 комплементу) або наявністю антитіл до них (до фактору H (CFHR 1/3));
вторинний ГУС - може супроводжувати системний червоний вовчак, склеродермію, антифосфоліпідний синдром; розвиватися при прийомі протипухлинних, антитромбоцитарних лексиків, імунодепресантів;
кобаламін С дефіцитний ГУС (метилмалонова ацидурія).

Клінічна класифікація ГУС заснована на визначенні тяжкості захворювання:

легкий ступінь – тріада симптомів (анемія, тромбоцитопенія, ОПП) без порушень швидкості сечовиділення;
середній ступінь - та ж тріада, ускладнена судомним синдромом та (або) артеріальною гіпертензією, без порушень швидкості сечовиділення;
важкий ступінь - тріада у поєднанні з олігоанурією (або без неї), коли потрібна діалізна терапія; тріада на фоні олігоанурії з артеріальною гіпертензією та (або) судомним синдромом, що вимагає проведення діалізу.

Маніфестація типового ГУС відзначається переважно у віці від 6 місяців до 5 років. При атиповому має місце ранній початок (можливо навіть у період новонародженості), пов'язаний з мутаціями генів CFH та CFI (середній вік першого прояву – 6 місяців та 2 місяці відповідно). При мутації гена, що кодує MCP, ГУС завжди дебютує після року.

У країнах Північної Америки та Західної Європи STEC-ГУС у 50–70% випадків – наслідок інфекції E. coli, серотип О157:Н7.

Має унікальну біохімічну властивість (відсутність ферментації сорбітолу), що дозволяє легко відрізняти його від інших фекальних E. coli. Багато інших серотипи E. coli (О111: Н8; О103: Н2; О121; О145; O104: H4; О26 і О113) також викликають STEC-ГУС. У державах Азії та Африки основна причина ГУС – Shigella dysenteriae, серотип I.

За останні 10 років у Білорусі не наголошувалося на випадках ГУС, викликаних Shigella dysenteriae, серотип I.

Після контакту з ентерогеморагічної E. coli у 38–61% пацієнтів розвивається геморагічний коліт і лише 10–15% інфікованих хворіють на ГУС. Загальна захворюваність STEC-ГУС у країнах Європи різна: 1,71 випадку на рік на 100 000 дітей віком до 5 років та 0,71 – молодше 15 років у Німеччині; 2 та 0,7 відповідно в Нідерландах; 4,3 та 1,8 у Бельгії; 0,75 та 0,28 в Італії.

Захворюваність на ГУС у Білорусі - одна з найвищих у Європі: у середньому 4 випадки (від 2,7 до 5,3) на 100 000 дитячого населення віком до 5 років і 1,5 (1–2) молодше 15 років. Найбільшу кількість хворих реєструють у Вітебській, Гродненській областях та Мінську; найменше - у Брестській та Гомельській. Пік відзначається у теплу пору року (травень – серпень).

КЛІНІЧНА КАРТИНА

STEC-ГУС характеризується наявністю продромального періоду як діареї. Середній проміжок часу між інфікуванням E. coli та виникненням захворювання – три доби (від однієї до восьми). Починається, як правило, болями в животі і некров'янистою діареєю. Протягом 1-2 днів у 45-60% випадків стілець стає кров'яним. Блювота спостерігається у 30–60% випадків, лихоманка у 30%, у крові визначається лейкоцитоз. Рентгенологічне дослідження з барієвою клізмою дозволяє побачити картину «відбитків пальців», що вказує на набряк та крововилив у підслизовий шар, особливо в області висхідної та поперечної ободової кишки. Артеріальна гіпертензія в гострому періоді ГКС (зустрічається в 72% випадків) пов'язана з гіпергідратацією та активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, відрізняється завзятим перебігом і погано піддається терапії.

Фактори підвищеного ризику розвитку ГКС після інфекції, спричиненої E. Coli: кров'яна діарея, лихоманка, блювання, лейкоцитоз, а також крайні вікові групи, жіноча стать, використання антибіотиків, що пригнічують моторику кишечника. STEC-ГУС не відноситься до доброякісних захворювань - у 50-75% пацієнтів розвивається олігоанурія, потрібний діаліз, у 95% випадків переливається еритроцитарна маса, а у 25% відзначається ураження нервової системи, включаючи інсульт, судоми та кому. Оскільки діаліз є і є центри інтенсивної терапії, смертність серед немовлят та дітей молодшого віку знизилася. Однак до 5% пацієнтів помирають у гострій фазі ГКС.

У Білорусі за останнє десятиліття летальність від STEC-ГУС суттєво поменшала: з 29,1 (1994–2003) до 2,3% (2005–2014). ГУС, що запускається S. dysenteriae, майже завжди ускладнюється бактеріємією та септичним шоком, системним внутрішньосудинним зсіданням крові та гострим некрозом кортикального шару нирок. У таких ситуаціях летальність висока (до 30%).

З інфекцією, що викликається Streptococcus pneumoniae, пов'язано 40% випадків ГУС, не асоційованого з шигатоксином, та 4,7% всіх епізодів ГУС у дітей у США. Нейрамінідаза, утворена бактеріями S. pneumoniae, видаляючи сіалові кислоти з клітинних мембран, оголює антиген Томсена - Фріденрайха, піддаючи його впливу циркулюючих імуноглобулінів M. Подальше зв'язування останніх з цим новим антигеном на тромбоцитах і енд я. Захворювання зазвичай протікає тяжко, супроводжується респіраторним дистрес-синдромом, неврологічними порушеннями та комою; летальність сягає 50%.

З лексредств найчастіше викликають вторинний ГУС протипухлинні (мітоміцин, цисплатин, блеоміцин і гемцитабін), імунотерапевтичні (циклоспорин, такролімус, ОКТ3, хінідин) та антитромбоцитарні (тиклопідин та клопідогрел). Ризик розвитку ГКС після використання мітоміцину становить 2-10%. Початок захворювання відстрочений, через рік після старту терапії. Прогноз несприятливий, смертність протягом 4 місяців сягає 75%.

У літературі описано випадки посттрансплантаційного ГУС. Можлива його поява у пацієнтів, які раніше не переносили це захворювання (de novo) або у яких він був первинною причиною термінальної ниркової недостатності (рецидивуючий посттрансплантаційний ГУС). Запустити посттрансплантаційний ГУС, що виник de novo, можуть інгібітори кальциневрину або відторгнення гуморального типу (С4b позитивне). Ця форма ГКС після пересадки нирки виникає у 5-15% пацієнтів, які отримують циклоспорин А, і приблизно у 1%, що вживають такролімус.

ГУС на фоні вагітності іноді розвивається як ускладнення прееклампсії. У деяких варіант життєзагрозливий, що супроводжується тяжкою тромбоцитопенією, мікроангіопатичною гемолітичною анемією, нирковою недостатністю та ураженням печінки (HELLP-синдром). У таких ситуаціях показано екстрене розродження - за ним слідує повна ремісія.

Післяпологовий ГУС переважно проявляється протягом 3 місяців після пологів. Результат зазвичай несприятливий, смертність становить 50-60%.

Для атипового ГУС, обумовленого генетичними дефектами білків системи комплементу, характерна тріада основних ознак, що супроводжується хвилеподібним та рецидивуючим перебігом. Ця форма може бути спорадичною або сімейною (захворювання відзначається більш ніж у одного члена сім'ї та вплив Stx виключено). Прогноз при аГУС несприятливий: 50% випадків протікає з недостатнім розвитком термінальної ниркової недостатності або незворотного пошкодження головного мозку, летальність в гострій фазі досягає 25%.

ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА ТА КРИТЕРІЇ

Мікроангіопатичний гемоліз при ГУС характеризується:

зниженням рівнів гемоглобіну та гаптоглобіну;
підвищенням лактатдегідрогенази (ЛДГ), вільного гемоглобіну плазми та білірубіну (переважно непрямого), ретикулоцитів;
появою шизоцитозу в периферичній крові (понад 1%),
негативною реакцією Кумбса (відсутність антиеритроцитарних антитіл)

Тромбоцитопенія діагностується при кількості тромбоцитів периферичної крові менше 150109/л. Зниження рівня тромбоцитів більш ніж на 25% від вихідного (навіть у межах вікової норми) свідчить про підвищене їх споживання та відображає розвиток ГКС.

Рівень сироваткового креатиніну, розрахункова швидкість клубочкової фільтрації дозволяють визначити стадію ОПП (див. табл. 2).

* Для обчислення розрахункової швидкості клубочкової фільтрації використовується формула Шварца.

** За відсутності вихідних рівнів креатиніну для оцінки його підвищення можна використовувати верхню межу норми для відповідного віку дитини.

*** У дітей до 1 року олігурія визначається при зниженні швидкості сечовиділення менше 1 мл/кг/год.

Для виявлення переходу преренального ОПП у ренальну або першу стадію в другу визначають рівні нейтрофільного желатиназ-асоційованого ліпокаліну (NGAL) у крові та (або) сечі. Ступінь підвищення NGAL відбиває тяжкість ОПП.

Ранній маркер зниження швидкості клубочкової фільтрації – цистатин С у крові.

Діагноз STEC-ГУС підтверджується виділенням E. coli в культурах калу дитини (для діагностики E. coli O157 використовується середовище з сорбітолом). Антигени E. coli O157 та шигатоксину виявляються методом полімеразної ланцюгової реакції у зразках випорожнень.

Для підтвердження інфекційної природи ГУС застосовують серологічні тести на антитіла до шигатоксину або ліпополісахаридів ентерогеморагічних штамів E. coli. Рання діагностика передбачає використання експрес-тестів виявлення антигенів E. coli O157:H7 і шигатоксина в стільці.

Для виключення сепсису визначають С-реактивний білок, прокальцітонін, пресепсин крові.

Всім пацієнтам необхідно дослідити С3- та С4-фракції комплементу крові для оцінки виразності та шляхів його активації, а в деяких випадках – для підтвердження атипового перебігу ГКС.

Якщо дитина при ГУС не має діареї в продромальному періоді, насамперед слід виключити розвиток SPA-ГУС.

Враховуються наявні або раніше перенесені захворювання, які найчастіше викликаються

S. pneumoniae: пневмонія, отит, менінгіт. Для виявлення збудника проводяться культуральні дослідження крові, ліквору та (або) експрес-діагностика антигенів S. pneumoniae у сечі.

У пацієнтів із ГУС, які мають неврологічну симптоматику (судомний синдром, пригнічення свідомості, кома), для виключення тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) оцінюється активність металопротеїнази крові, що розщеплює мультимер фактора фон Віллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерними є неврологічна симптоматика, низькі рівні тромбоцитів (30х109/л), відсутність або помірна азотемія (креатинін крові не більше 150–200 мкмоль/л), лихоманка, зниження активності ADAMTS-13 менше 10% (до проведення плазмотерапії).

Розвиток симптомокомплексу ГУС у немовляти до 6 місяців вимагає виключення метилмалонової ацидурії. При підозрі на цю патологію проводиться аналіз рівнів амінокислот – ізолейцину, валіну, метіоніну та треоніну; визначається вміст ацилкарнітинів та гомоцистеїну в крові пацієнта, нирковій екскреції гомоцистеїну та органічних кислот - метилмалонової, 3-гідроксипропіонової, 3-гідрокси-n-валеріанової, метиллімонної, пропіонілгліцину. Молекулярно-генетичне дослідження підтверджує діагноз, якщо виявляються мутації у генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перелік діагностичних процедур для встановлення діагнозу «ГУС» включає основні маніпуляції, яких у більшості випадків достатньо для верифікації діагнозу, і додаткові, необхідні при рідкісних варіантах захворювання та ускладненнях.

Основні дослідження:

загальний аналіз крові (кількість тромбоцитів, лейкоцитарна формула, ШОЕ – при можливості з підрахунком відсотка шизоцитів);
кислотно-основний стан;
біохімічне дослідження крові (визначаються рівні загального білка, альбуміну, креатиніну, сечовини, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, ЛДГ, білірубіну загального та прямого, глюкози, калію, натрію, хлору, кальцію, С-реактивного білка);
загальний аналіз сечі (за її наявності);
коагулограма;
визначення групи крові (за системами АВ0) та резус-фактора;
пряма проба Кумбса (рівень антиеритроцитарних антитіл);
дослідження калу експрес-методами для виявлення шигатоксину (першого та другого типу) та антигенів E. coli O157 та (або) виділення культур шигатоксину, що містять E. coli, на спеціальних середовищах (з сорбітолом для E. coli O157:H7) або виявлення їх ДНК у зразках стільця;
аналіз калу на патогенну кишкову флору;
УЗД нирок та сечового міхура.

Додаткові дослідження:

при біохімічному аналізі – дослідження цистатину С, гаптоглобіну, прокальцитоніну, пресепсину;
для коагулограми – виявлення рівнів розчинних фібрин-мономерних комплексів, D-димерів;
визначення білків системи комплементу крові - С3 та С4;
дослідження рівнів факторів H, I, MCP (CD46) у крові;
обчислення рівнів гомоцистеїну крові, метилмалонової кислоти (крові та сечі) ± молекулярно-генетичне дослідження для виявлення мутацій у гені MMACHC;
контроль рівнів NGAL у крові та сечі;
тест на вагітність (слід робити всім дівчаткам-підліткам з клінікою ГУС або ТТП);
визначення активності ADAMTS-13 та антитіл до ADAMTS-13 у крові;
пошук антитіл до шигатоксину та (або) ліпополісахаридів STEC у сироватці крові через 7–14 днів від початку діареї (повторно – через 7–10 днів);
визначення аутоантитіл до фактору H у крові;
молекулярно-генетичне дослідження для виявлення мутацій генів, що кодують білки системи комплементу;
УЗД нирок з оцінкою ниркового кровотоку та стану сечового міхура.

Показники, що дозволяють проводити диференціальну діагностику, наведено в таблиці 3.

А.В. Попа, В.І. Ліфшиць, ХМ. Емірова, Т.Ю. Абасєєва, Д.В. Звєрєв, Т.Є. Панкратенка

В даний час гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є основною причиною гострої ниркової недостатності (ГНН) у дітей віком до 5 років. Незважаючи на те, що з моменту опису ГУС Гассер пройшло більше 50 років, питання етіології, патогенезу, діагностики та лікування ГУС залишаються досі недостатньо вивченими та практично важливими для клінічної педіатрії. Дослідження останнього десятиліття доводять, що в основі механізму пошкодження клітин ендотелію судин лежить найчастіше генетично обумовлене розбаланування системи комплементу, що призводить до її різкої активізації. Лікування атипового ГКС залишається малоефективним. Прогноз, як і раніше, несприятливий.

В даний час гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є основною причиною гострої ниркової недостатності (ГНН) у дітей віком до 5 років. До цього часу питання етіології, патогенезу, діагностики та лікування ГКС залишаються недостатньо вивченими та важливими для клінічної педіатрії.

Виділяють типовий або постдіарейний ГУС (Stx-HUS) та атиповий ГУС (аГУС; Non-Stx-HUS). Якщо результати лікування типового ГУС успішні, наслідки атипового ГУС залишаються дуже несприятливими.

Non-Stx-HUS (аГУС) належить до групи тромботичних мікроангіопатій (ТМА), за якої нирки є основною мішенню внаслідок масивного пошкодження ендотелію судин. Захворювання характеризується мікроангіопатичною гемолітичною анемією (МАГА) з тромбоцитопенією та нирковою недостатністю та відрізняється від Stx-HUS віком пацієнтів (<6 месяцев и >5 років). Дебют аГУС може нагадувати класичну тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП) - захворювання, при якому комбінація ТМА з тромбоцитопенією нерідко поєднується з неврологічними симптомами, але зазвичай менш важким ураженням нирок.

Розвиток ТТП пов'язують з дефіцитом протеази фактора фон Віллебранда (ADAMTS 13), частіше внаслідок антитіл, рідше вродженої недостатності ензиму. Атиповий ГУС зустрічається в 5-10% від усіх випадків ГУС, відноситься до тяжких станів, схильних до рецидивів, з високою летальністю та реальним ризиком розвитку термінальної стадії хронічної ниркової недостатності (ТХНН).

Незважаючи на різноманіття класифікацій ГУС, останнім часом широко використовується варіант, що враховує відношення до шига-токсин (табл. 1).

Симптомокомплекс аГУС має мультифакторіальну природу, включаючи різні збудники, які не продукують шигатоксин, а також віруси, лікарські препарати, злоякісні новоутворення, трансплантацію, вагітність, склеродермію, вовчак, антифосфоліпідний синдром. Діарея у цих пацієнтів трапляється рідко. Результати лікування цих форм є незадовільними. За різними даними, аГУС у 25% випадків закінчується летально, у 50% — розвивається ТХНН або необоротна поразка ЦНС.

Спорадична форма аГУС, що розвинулася на тлі інфекції Streptococcus pneumonia, становить близько 40% випадків non-Stx-HUS та 4,7% усіх випадків ГУС у дітей у США. Фермент нейрамінідазу, що продукується S. pneumonia, видаляє сіалові кислоти з клітинних мембран і оголює антиген Thomsen-Friedenreich, тим самим, забезпечуючи вплив на нього циркулюючих IgM, що призводить до агрегації тромбоцитів та пошкодження ендотелію. Це тяжке захворювання, що супроводжується респіраторним дистрес-синдромом, тяжкими неврологічними розладами, при якому летальність сягає 50%.

Описано розвиток non-Stx-HUS, викликане протипухлинними (мітоміцин, цисплатин, блеоміцин, гемцитабін), імуносупресивними (циклоспорин А, такролімус, ОКТЗ, хінідин) та антитромбоцитарними (тиклопідин, клопідогель) препарат

У літературі є повідомлення про два види посттрансплантаційного ГУС. Один з них виникає у пацієнтів вперше (de novo), інший – з тХНН, що розвинулася внаслідок перенесеного ГКС. Причинами розвитку посттрансплантаційного ГУС, що виникло de novo, може бути застосування інгібіторів кальцинейрину або відторгнення за гуморальним типом (С4Ь-позитивне). Ця форма ГКС після трансплантації нирки виникає у 5-15% пацієнтів, які отримують циклоспорин А, та у 1% пацієнтів, які отримують такролімус.

На тлі вагітності при прееклапсії як ускладнення можуть розвинутися ГУС та ураження печінки (HELLP-синдром), що служить показанням до екстреного розродження, після якого настає повна ремісія. Післяпологовий ГУС, як правило, розвивається у перші 3 місяці після пологів. Летальність при цій формі становить 50-60%.

Сімейні форми аГУС становлять менше ніж 3% всіх випадків. Існує аутосомно-домінантна та аутосомно-рецесивна форми наслідування. При аутосомно-рецесивній формі аГУС дебютує в ранньому дитячому віці з рецидивною течією та високою летальністю -60-70%. При аутосомно-домінантній формі у більшості випадків захворювання починається у дорослому віці, прогноз також несприятливий. Загальний показник смертності та ТХНН становить від 50 до 90%. Близько 50% випадків спорадичного аГУС не дозволяють виявити явного пускового моменту (ідіопатичний ГУС).

Патогенез

Дослідженнями останнього часу документально підтверджено, що АГУС пов'язаний із генетичними порушеннями системи комплементу (табл. 2).

Перші повідомлення у світовій літературі про роль у патогенезі аГУС третього компонента комплементу (СЗ) при сімейній та спорадичній формах з'явилися ще 1974 р. . Низький рівень СЗ відбиває його підвищене споживання мікроциркуляторному руслі, що підтверджується виявленням гранулярних відкладень СЗ клубочках і артеріолах . Четверта фракція комплементу (С4) у межах норми . Описано зниження СЗ у здорових родичів пацієнтів, які страждають на сімейний АГУС, що свідчить про наявність вродженого дефекту, що призводить до підвищеної активації комплементу.

Виділяють три шляхи активації комплементу: класичний, лектиновий та альтернативний (див. рисунок).

Поверхневі молекули мікроорганізмів активують ці механізми з утворенням комплексів протеаз та СЗ конвертаз, що розщеплюють СЗ до СЗЬ. Класична та лектинова конвертази утворюються з фрагментів С2 та С4, а конвертаза альтернативного шляху вимагає СЗ. У випадках з низьким рівнем СЗ та нормальним рівнем С4, які найчастіше зустрічаються у пацієнтів з аГУС, можна зробити висновок про альтернативний шлях активації комплементу у цих хворих.

Альтернативний шлях вимагає безперервного контролю активності, оскільки перебуває у стані постійної аутоактивації. Послідовність протеолітичних кроків, що залучають СЗ, фактори і D, посилює активацію комплементу. Активація С5 призводить до утворення мембраноатакуючого комплексу та лізису клітини. Активація контролюється інгібіторними білками, фактором Н і мембранозв'язаним кофакторним протеїном (МСР, відомого як CD46). Фактор I є сериновою протеазою, яка інактивує СЗЬ та С4Ь з кофакторами фактором Н та С4Ь-зв'язуючим протеїном. Порушення були описані в генах для більшості компонентів (фактор Н – у 30% хворих, CD46 – у 10-15%, фактор I – у 10% випадків, фактор В, СЗ, фактор Н-зв'язані білки 1-5, тромбомодулін).

У 1998 р. P. Warwicker та співавт. опублікували результати розвитку аГУС у трьох сім'ях через зв'язок із кластером генів на хромосомі Iq32, що кодують ряд регуляторних білків комплементу. Першим вивченим геном цієї ділянки хромосоми став фактор Н(HFI). Фактор Н є мультифункціональним одноланцюжковим глікопротеїном плазми з молекулярною масою 150 кДа, відіграє важливу роль у регуляції альтернативного шляху активації комплементу. HFI служить кофактором для фактора I (FI), що регулює деградацію новостворених молекул СЗЬ, і контролює руйнування, освіту та стабільність СЗЬ-конвертази (СЗЬВЬ).

Внаслідок вірусної чи бактеріальної інфекції ушкоджується ендотелій судин з активацією комплементу та утворенням СЗЬ. У разі відсутності мутації HFI перетворює СЗЬ на неактивну форму iC3b. У субендотеліальні матриксі відсутні регулятори комплементу, тому контроль за активацією комплементу в цій структурі повністю залежить від HFI. В інактивації СЗЬ бере участь і МСР, розщеплюючи його до iC3b під дією FI.

Мутантний HFI має нормальну кофакторну активність у рідкій фазі. Однак мутація стосується ділянки взаємодії з поліаніонами на С-кінці HFI, що призводить до зниження здатності даного фактора до зв'язування з протеогліканами на поверхні ендотеліальних клітин і в субендотеліальному матриксі. Тим самим збільшується кількість СЗЬ, що отримує доступ до поверхні ендотеліальних клітин, тому концентрація МСР стає недостатньою для адекватного контролю активності комплементу на клітинній мембрані. Крім того, СЗЬ, що відкладається на оголеному позаклітинному матриксі, не руйнується і утворює СЗ-конвертазу альтернативного шляху активації комплементу, що посилює розщеплення ЗЗ з утворенням СЗЬ.

Тоді як більшість мутацій призводять до дефектної функції регуляторних білків, мутації з посиленням функції призводять до надактивації цього (суперфактор В). Мутантний фактор набуває здатність зв'язуватися з інактивованим СЗЬ, що дає зовсім новий функціональний iC3Bb (СЗ конвертаза). Таким чином, навіть якщо клітинам господаря вдалося отримати фактор I для інактивації поверхневих відкладень СЗЬ, мутантний фактор буде використовувати інактивований СЗЬ для подальшої активації комплементу, призводячи до клітинного пошкодження .

У дитячому віці зустрічається і так званий DEAP-HUS (Дефіцит фактор Н-зв'язаних плазмових білків та аутоантитіло позитивна форма гемолітико-уремічного синдрому), ключовими ознаками якого є наявність аутоантитіл до фактору Н і відсутність фактора Н-зв'язаних білків 1 і 3, обумовлене делецією 84-kbp фрагмента хромосоми 1. Лікування цього виду ГУС ґрунтується на зниженні титру антитіл з використанням плазматерапії, стероїдів та імуносупресії.

Дефіцит МСР також привертає до розвитку АГУС. Мутації МСР призводять до зниження поверхневої експресії чи здатності зв'язувати СЗЬ. В обох випадках мембранозв'язаний СЗЬ інактивується малоефективно, що викликає недостатнє посилення утворення СЗЬ та відкладення його на пошкоджені ендотеліальні клітини за допомогою утворення СЗ-конвертази.

Останнім часом описують ще один механізм регулювання активації комплементу - це мутації гена МСР, що кодує мембранний кофакторний білок - пов'язаний з клітиною регулятор комплементу. МСР є широко поширеним трансмембранним глікопротеїном, що виконує функцію кофактора для FI, що розщеплює СЗЬ і С4Ь на поверхні клітин господаря. У нирках відзначається високий рівень МСР, який виявляється на поверхні ендотеліальних клітин ниркових клубочків. Очевидно, МСР грає основну роль захисту гломерулярного ендотелію від активації СЗ. В даний час при аГУС вивчається роль тромбомодуліну-ендотеліального глікопротеїну, що володіє антикоагулянтною, протизапальною та цитопротективною активністю.

In vitro тромбомодулін зв'язує СЗЬ та HFI, інгібуючи активність комплементу та посилюючи FI-обумовлену інактивацію СЗЬ у присутності кофакторів - HFI та С4Ь-зв'язуючого білка. Сприяючи активації плазмової прокарбоксипептидази, тромбомодулін посилює інактивацію анафілатоксинів СЗЬ і С5а. Мутантний тромбомодулін має знижену активність до інактивації СЗЬ і меншою мірою захищає від нестримної активації комплементу. За отриманими даними, порушення функції тромбомодуліну зустрічається у 5% хворих на аГУС.

клінічна картина

ГУС клінічно проявляється неімунною МАГА, тромбоцитопенією та ГНН. Stx-HUS, як правило, розвивається під кінець інфекційного гастроентероколіту. Середній проміжок часу між проникненням в організм інфекційного агента та розвитком інфекційного процесу становить від 1 до 8 діб. Кишкова інфекція маніфестує болями в животі, рідким водянистим випорожненням, часто зі слизом і зеленню, у 70% випадків через 1-2 доби розвивається гемоколіт, більш ніж у 50% – повторне блювання. Фебрильна лихоманка зустрічається у 30-80% випадків.

Початок Stx-ГУС найчастіше спостерігається на тлі зменшення ступеня вираженості діареї та проявляється різкою блідістю шкірного покриву, петехіями, наявністю пастозності, зниженням обсягу сечі або її повною відсутністю. Дитина стає млявою, сонливою, різко знижується апетит. У 25% випадків енцефалопатія проявляється клоніко-тонічними судомами, сопором, комою. У патогенезі енцефалопатії відіграють важливу роль одночасно кілька факторів: набряк мозку, гіпоксія, геморагія.

Масивне внутрішньосудинне споживання тромбоцитів може спровокувати розвиток коагулопатії споживання та розгорнутого ДВС-синдрому: гіпер- або гіпокоагуляція, гіпопротромбінемія, гіпофібриногенемія, підвищення рівня продуктів деградації фібрину, Д-димеру, уповільнений фібриноцит, порушення фібринолізу.

У лабораторних показниках практично завжди виявляється анемія (Нв 40-90 г/л), тром-боцитопенія (<150 000*109/л), гиперазотемия (мочевина >8 ммоль/л, креатинін >110 мкмоль/л), підвищення рівня лактатдегідрогенази; в мазку периферичної крові: лейкоцитоз, фрагментовані еритроцити (шизоцити), анізоцитоз, пойкілоцитоз, помірно виражений ретикулоцитоз. Для підтвердження неімунного характеру анемії виконується реакція Кумбса, яка є негативною при ГУС.

Враховуючи, що патоморфологічною основою ГУС є ТМА, у клінічній картині можуть бути симптоми поліорганної недостатності: ураження підшлункової
залози, шлунково-кишкового тракту, легень, міокарда.

Атиповий ГУС маніфестує у ранньому віці: при мутації FI – у віці 2 місяців, HFI – 6 місяців, МСР – старше року. Провокуючим фактором до дебюту аГУС є інфекційні агенти, що надалі рецидиви виникають у 2/з хворих незалежно від генетичного варіанту. Причому проміжок між рецидивами може коливатися від кількох тижнів за кілька років. Екстраренальні прояви при аГУС – частіше ураження ЦНС – виявляються у 20% випадків. Клінічні прояви аналогічні таким при Stx-HUS, але результат і прогноз значно гірший і залежить від варіанта мутації.
Діагностика

Встановлення діагнозу аГУС зазвичай викликає певні труднощі через те, що немає достовірних клінічних відмінностей його від типового ГУС і ТТП. Таким чином, для проведення диференціальної діагностики пацієнти з ГУС при вступі до лікувального закладу потребують визначення концентрації СЗ та фактора ADAMTS 13. У разі виявлення дефіциту фактора ADAMTS 13 насамперед слід думати про ТТП. Однак нормальний рівень СЗ не виключає дисфункції комплементу. Більш чутливим тестом є визначення підвищеного показника відношення C3d/C3 у плазмі крові та наявність відкладення СЗ у біоптаті нирок.

Для достовірної діагностики аГУС необхідно визначення рівнів факторів Н, I, В, D. Вимірювання рівня HFI у сироватці крові дозволяє виявити тих нечисленних пацієнтів з мутаціями HFI, що викликають зниження рівня HFI. Зниження показника СН50 і концентрації фактора можна знайти у деяких, але не у всіх пацієнтів з мутаціями HFI або МСР. Другий етап полягає у пошуку мутацій за генами HFI та МСР. Пошук мутацій фактора I слід проводити у пацієнтів зі зниженим рівнем його у сироватці крові.
Лікування

Специфічної терапії ГКС немає. Лікування пацієнтів із Stx-HUS полягає у проведенні замісної ниркової терапії (ЗПТ) у тих випадках, коли вона показана з метою підтримки гомеостазу та забезпечення життєво важливих функцій. Паралельно проводиться посиндромна терапія, що включає регуляцію водно-електролітного балансу, корекцію коагулопатії (трансфузії свіжозамороженої плазми – СЗП, антикоагулянти), корекцію анемії (трансфузії еритроцитів). Причому застосування СЗП також не є доведено необхідним.

Натомість застосування тромбоцитної маси із замісною метою у всіх публікаціях вважається
невиправданим. Доведено, що трансфузії тромбоцитів сприяють і так високої схильності до утворення мікротромбів і посилення ішемії тканин. Особливо значно позначається мікротромбоутворення на стані ЦНС, посилюючи неврологічну симптоматику. Трансфузії тромбоцитної маси вважаються виправданими лише у разі поєднання вираженої тромбоцитопенії з профузною кровотечею.

Щодо антибактеріальної терапії у літературі існує певна дискусія. Одні автори повідомляють про збільшення ризику розвитку ГКС у разі застосування антибіотиків для лікування інфекції, спричиненої Stx-E. coli, інші публікують результати досліджень, які такі факти не підтверджують. Видається раціональним внутрішньовенне введення антибактеріальних препаратів широкого спектра дії для профілактики бактеріальної інфекції при катетеризації центральних вен, імплантації перитонеального катетера та інших оперативних втручань, а також за наявності явного вогнища інфекції.

Неефективним також визнано внутрішньовенне введення фібринолітиків, імуноглобулінів, кортикостероїдів, антиоксидантів та антитромбоцитарних препаратів у гострій фазі захворювання.

Були спроби використовувати пероральний препарат SYNSORB, механізм дії якого ґрунтується на зв'язуванні шига-токсину. Але проведені клінічні дослідження не підтвердили достовірну ефективність препарату. У той же час багато авторів повідомляють про зниження частоти розвитку тХПН після ГКС у дітей, які отримували малобілкову дієту та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ). У цих дітей відзначені зменшення протеїнурії, нормалізація артеріального тиску та оптимізація швидкості клубочкової фільтрації. У разі розвитку ТХНН виконується трансплантація нирки. Ризик розвитку повторного ГУС у разі становить трохи більше 10% .

Лікування пацієнтів з non-Stx-HUS відрізняється від лікування пацієнтів із типовим ГУС. Практично всі джерела повідомляють про ефективність використання СЗП. Щоденна доза СЗП коливається від 20 до 40 мл/кг, трансфузії виробляються до ремісії. Останнім часом все більшого поширення набуває думка про ефективність замінного плазмаферезу. Багато авторів доводять необхідність щоденного плазмаферезу тривалий час.

У разі розвитку non-Stx-HUS, викликаного Streptococcus pneumonia, трансфузії СЗП протипоказані через наявність у плазмі дорослої людини антитіл проти антигену Tromsen-
Friedenreich, які обтяжують перебіг процесу. Якщо ГУС розвивається на фоні прийому циклоспорину або такролімусу, необхідно відмінити препарат.

Трансплантація нирки у разі non-Stx-HUS є малоефективною. У 50% пацієнтів після трансплантації розвивається ГКС у трансплантаті. У разі розвитку рецидиву ГКС у трансплантаті повторна трансплантація не провадиться.

Перспективні напрямки терапії

Нині є кілька напрямів боротьби із ГУС. Один із напрямків — це створення препаратів, що запобігають впливу шига-токсину на організм. Є повідомлення про використання в експерименті на тваринах (миші) рекомбінантних бактерій, на поверхні яких розташований рецептор до шига-токсину, що зв'язує токсин у кишечнику.
Іншим перспективним напрямом боротьби з ГУС є шлях на систему комплементу, що грає важливу роль патогенезі ТМА. В даний час розробляються моноклональні антитіла проти фактора С5.

Пекселізумаб та Екулізумаб блокують активацію компонентів комплементу. Проводяться клінічні випробування розчинних форм інгібітору СЗ/С5-конвертази, рецептора комплементу I (CRI).

Для варіанта з дефіцитом HFI розробляється рекомбінантний HFI, а також можливість використання донорської плазми, багатої HFI. Деякі молоді хворі (близько 10%) мають аутоантитіла проти фактора Н, особливо при наявності мутацій, що привертають, в інших компонентах комплементу. Деякі хворі на аГУС мають дефіцит ADAMTS 13. Ці результати призвели до розробки нових рекомендацій для діагностики та лікування з використанням інгібіторів альтернативного шляху активації комплементу.

Наразі відкрито нові горизонти терапії. Моноклональні антитіла проти С5, екулізумаб, показали свою ефективність у деяких випадках ГУС (Gruppo RA). Інші терапевтичні стратегії, що досліджуються в даний час, включають концентрат фактора Н, синтетичний регулятор комплементу.

Справді, однією з найважливіших клінічних проблем є визначення критеріїв прогнозу захворювання. Оскільки близько 50% тих, хто вижив після гострого періоду, надалі потребують ЗПТ та трансплантації нирки, то й прогноз значною мірою визначається ризиком повернення АГУС після трансплантації. Такий ризик надзвичайно високий у пацієнтів із мутаціями CFH (-80%), CFI та СЗ (>50%). Описано результати 3 трансплантацій у пацієнтів з мутацією CFB - у всіх відзначено загибель трансплантата в результаті зворотного АГУС. У разі мутації МСР такого ускладнення не відбувається через відсутність мутованого білка в трансплантаті. Оскільки CFH, CFI, CFB та СЗ синтезуються в печінці, рекомендують здійснювати комбіновану трансплантацію печінки та нирки або ізольовану трансплантацію печінки у разі відсутності ниркової недостатності.

Висновок

Атиповий ГУС - тяжкий стан з дуже високою смертністю та великим ризиком розвитку хронічної ниркової недостатності. Найбільш ефективним методом терапії визнано проведення замінного плазмаферезу на початку гострого періоду. Певне поліпшення результатів лікування пацієнтів з АГУС зумовлено активним вивченням патогенезу цього тяжкого захворювання останніми роками.

>> Сергій Байко, доцент 1-ї кафедри дитячих хвороб БДМУ, кандидат мед. наук.

Пусковим фактором розвитку захворювання найчастіше служить Escherichia coli, що продукує шигаподібний токсин (Stx), типовий прояв захворювання – діарея (ГУС Д+), часто кров'янистого характеру. У 10-15% випадків ГУС може протікати без діареї (ГУС Д-). ГНН спостерігається в 55-70% випадків. Джерела зараження людини шигатоксин-продукуючими E. coli (STEC) - молоко, м'ясо, вода; також небезпечні контакти з інфікованими тваринами, людьми та їх виділеннями.

Найчастіша форма серед усіх варіантів ГУС (90-95% випадків) - тГУС, він асоційований з діареєю та шигатоксином ентерогеморагічних штамів E. сoli (STEC-ГУС), рідше - із Shigella dysenteriae I типу.

SPA-ГУС - викликається Streptococcus pneumoniae, що продукує нейрамінідазу;
атиповий ГУС - обумовлений генетичними дефектами білків системи комплементу (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеїну (MCP), тромбомодуліну (THBD), фракції C3 комплементу) або наявністю антитіл до них (до фактору H (CFHR 1/3));
вторинний ГУС - може супроводжувати системний червоний вовчак, склеродермію, антифосфоліпідний синдром; розвиватися при прийомі протипухлинних, антитромбоцитарних лексиків, імунодепресантів;
кобаламін С дефіцитний ГУС (метилмалонова ацидурія).

Клінічна класифікація ГУС заснована на визначенні тяжкості захворювання:

легкий ступінь - тріада симптомів (анемія, тромбоцитопенія, ОПП) без порушень швидкості сечовиділення;

середній ступінь - та ж тріада, ускладнена судомним синдромом та (або) артеріальною гіпертензією, без порушень швидкості сечовиділення;
важкий ступінь - тріада у поєднанні з оліго-анурією (або без неї), коли необхідна діалізна терапія; тріада на фоні олігоанурії з артеріальною гіпертензією та (або) судомним синдромом, що вимагає проведення діалізу.

У країнах Північної Америки та Західної Європи STEC-ГУС у 50-70% випадків – наслідок інфекції E. coli, серотип О157: Н7.

Має унікальну біохімічну властивість (відсутність ферментації сор-бітолу), що дозволяє легко відрізняти його від інших фекальних E. coli. Багато інших серотипи E. coli (О111: Н8; О103: Н2; О121; О145; O104: H4; О26 і О113) також викликають STEC-ГУС. У державах Азії та Африки основною причиною ГУС є Shigella dysenteriae, серотип I.

За останні 10 років у Білорусі не наголошувалося на випадках ГУС, викликаних Shigella dysenteriae, серотип I.

Після контакту з ентерогеморагічної E. coli у 38-61% пацієнтів розвивається геморагічний коліт і лише 10-15% інфікованих хворіють на ГУС. Загальна захворюваність STEC-ГУС у країнах Європи різна: 1,71 випадку на рік на 100 000 дітей віком до 5 років та 0,71 – молодше 15 років у Німеччині; 2 та 0,7 відповідно в Нідерландах; 4,3 та 1,8 у Бельгії; 0,75 та 0,28 в Італії.

Захворюваність на ГУС у Білорусі — одна з найвищих у Європі: у середньому 4 випадки (від 2,7 до 5,3) на 100 000 дитячого населення віком до 5 років і 1,5 (1-2) молодше 15 років. Найбільшу кількість хворих реєструють у Вітебській, Гродненській областях та Мінську; найменше - у Брестській та Гомельській. Пік відзначається у теплу пору року (травень – серпень).

КЛІНІЧНА КАРТИНА

STEC-ГУС характеризується наявністю продромального періоду як діареї. Середній проміжок часу між інфікуванням E. coli та виникненням захворювання – три доби (від однієї до восьми). Починається, як правило, болями в животі і некров'янистою діареєю. Протягом 1-2 днів у 45-60% випадків стілець стає кров'яним. Блювота спостерігається у 30-60% випадків, лихоманка у 30%, у крові визначається лейкоцитоз. Рентгенологічне дослідження з барієвою клізмою дозволяє побачити картину «відбитків пальців», що вказує на набряк та крововилив у підслизовий шар, особливо в області висхідної та поперечної ободової кишки. Артеріальна гіпертензія в гострому періоді ГКС (зустрічається в 72% випадків) пов'язана з гіпергідратацією та активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, відрізняється завзятим перебігом і погано піддається терапії.

Фактори підвищеного ризику розвитку ГКС після інфекції, спричиненої E. Coli: кров'яна діарея, лихоманка, блювання, лейкоцитоз, а також крайні вікові групи, жіноча стать, використання антибіотиків, що пригнічують моторику кишечника. STEC-ГУС не відноситься до доброякісних захворювань - у 50-75% пацієнтів розвивається олігоанурія, потрібний діаліз, у 95% випадків переливається еритроцитарна маса, а у 25% відзначається ураження нервової системи, включаючи інсульт, судоми та кому. Оскільки діаліз доступний і є центри інтенсивної терапії, смертність серед немовлят і дітей молодшого віку знизилася. Однак до 5% пацієнтів помирають у гострій фазі ГКС.

У Білорусі за останнє десятиліття летальність від STEC-ГУС суттєво поменшала: з 29,1 (1994-2003) до 2,3% (2005-2014). ГУС, що запускається S. dysenteriae, майже завжди ускладнюється бактеріємією та септичним шоком, системним внутрішньосудинним зсіданням крові та гострим некрозом кортикального шару нирок. У таких ситуаціях летальність висока (до 30%).

З інфекцією, що викликається Streptococcus pneumoniae, пов'язано 40% випадків ГУС, не асоційованого з шигатоксином, та 4,7% всіх епізодів ГУС у дітей у США. Нейрамінідаза, утворена бактеріями S. pneumoniae, видаляючи сіалові кислоти з клітинних мембран, оголює антиген Томсена — Фріденрайха, піддаючи його впливу циркулюючих імуноглобулінів M. Подальше зв'язування останніх з цим новим антигеном на тромбоцитах і енд я. Захворювання зазвичай протікає тяжко, супроводжується респіраторним дистрес-синдромом, неврологічними порушеннями та комою; летальність сягає 50%.

З лексредств найчастіше викликають вторинний ГУС протипухлинні (мітоміцин, цисплатин, блеоміцин і гемцитабін), імунотерапевтичні (циклоспорин, такролімус, ОКТ3, хінідин) та антитромбоцитарні (тиклопідин та клопідогрел). Ризик розвитку ГУС після використання мітоміцину становить 2-10%. Початок захворювання відстрочений, через рік після старту терапії. Прогноз несприятливий, смертність протягом 4 місяців сягає 75%.

У літературі описано випадки посттрансплантаційного ГУС. Можлива його поява у пацієнтів, які раніше не переносили це захворювання (de novo) або у яких він був первинною причиною термінальної ниркової недостатності (рецидивуючий посттрансплантаційний ГУС). Запустити посттрансплантаційний ГУС, що виник de novo, можуть інгібітори кальциневрину або відторгнення гуморального типу (С4b позитивне). Ця форма ГУС після пересадки нирки виникає у 5-15% пацієнтів, які отримують циклоспорин А, і приблизно у 1%, що вживають такролімус.

ГУС на фоні вагітності іноді розвивається як ускладнення прееклампсії. У деяких варіант життєзагрозливий, що супроводжується тяжкою тромбоцитопенією, мікроангіопатичною гемолітичною анемією, нирковою недостатністю та ураженням печінки (HELLP-синдром). У таких ситуаціях показано екстрене розродження — за ним слідує повна ремісія.

ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА ТА КРИТЕРІЇ Мікроангіопатичний гемоліз при ГУС характеризується:

зниженням рівнів гемоглобіну та гаптоглобіну;
підвищенням лактатдегідрогенази (ЛДГ), вільного гемоглобіну плазми та білірубіну (переважно непрямого), ретикулоцитів;
появою шизоцитозу в периферичній крові (понад 1%),
негативною реакцією Кумбса (відсутність антиеритроцитарних антитіл)

Рівень сироваткового креатиніну, розрахункова швидкість клубочкової фільтрації дозволяють визначити стадію ОПП (див. табл. 2).

* Для обчислення розрахункової швидкості клубочкової фільтрації використовується формула Шварца.

*** У дітей до 1 року олігурія визначається при зниженні швидкості сечовиділення менше 1 мл/кг/год.

Ранній маркер зниження швидкості клубочкової фільтрації – цистатин С у крові.

Діагноз «STEC-ГУС» підтверджується виділенням E. coli у культурах калу дитини (для діагностики E. coli O157 використовується середовище із сор-бітолом). Антигени E. coli O157 та шигатоксину виявляються методом полімеразної ланцюгової реакції у зразках випорожнень.

Для виключення сепсису визначають С-реактивний білок, прокальцітонін, пресепсин крові.

Якщо дитина при ГУС не має діареї в продромальному періоді, насамперед слід виключити розвиток SPA-ГУС.

Враховуються наявні або раніше перенесені захворювання, які найчастіше викликаються

S. pneumoniae: пневмонія, отит, менінгіт. Для виявлення збудника проводяться культуральні дослідження крові, ліквору та (або) експрес-діа-гностика антигенів S. pneumoniae у сечі.

У пацієнтів із ГУС, які мають неврологічну симптоматику (судомний синдром, пригнічення свідомості, кома), для виключення тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) оцінюється активність металопротеїнази крові, що розщеплює мультимер фактора фон Віллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерні неврологічна симптоматика, низькі рівні тромбоцитів (30х109/л), відсутність або помірна азотемія (креатинін крові не більше 150-200 мкмоль/л), пропасниця, зниження активності ADAMTS-13 менше 10% (до проведення плазмотерапії).

Основні дослідження:

загальний аналіз крові (кількість тромбоцитів, лейкоцитарна формула, ШОЕ – при можливості з підрахунком відсотка шизоцитів);
кислотно-основний стан;
біохімічне дослідження крові (визначаються рівні загального білка, альбуміну, креатиніну, сечовини, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, ЛДГ, білірубіну загального та прямого, глюкози, калію, натрію, хлору, кальцію, С-реактивного білка);
загальний аналіз сечі (за її наявності);
коагулограма;
визначення групи крові (за системами АВ0) та резус-фактора;
пряма проба Кумбса (рівень антиеритроцитарних антитіл);
дослідження калу експрес-методами для виявлення шигатоксину (першого та другого типу) та антигенів E. coli O157 та (або) виділення культур шигатоксину, що містять E. coli, на спеціальних середовищах (з сорбітолом для E. coli O157:H7) або виявлення їх ДНК у зразках стільця;
аналіз калу на патогенну кишкову флору;
УЗД нирок та сечового міхура.

Додаткові дослідження:

при біохімічному аналізі – дослідження цистатину С, гаптоглобіну, прокальцитоніну, пресепсину;
для коагулограми - Виявлення рівнів розчинних фібрин-мономерних комплексів, D-димерів;
визначення білків системи комплементу крові - С3 та С4;
дослідження рівнів факторів H, I, MCP (CD46) у крові;
обчислення рівнів гомоцистеїну крові, метилмалонової кислоти (крові та сечі) ± молекулярно-генетичне дослідження для виявлення мутацій у гені MMACHC;
контроль рівнів NGAL у крові та сечі;
тест на вагітність (слід робити всім дівчаткам-підліткам з клінікою ГУС або ТТП);
визначення активності ADAMTS-13 та антитіл до ADAMTS-13 у крові;
пошук антитіл до шигатоксину та (або) ліпополісахаридів STEC у сироватці крові через 7-14 днів від початку діареї (повторно - через 7-10 днів);
визначення аутоантитіл до фактору H у крові;
молекулярно-генетичне дослідження для виявлення мутацій генів, що кодують білки системи комплементу;
УЗД нирок з оцінкою ниркового кровотоку та стану сечового міхура.

Показники, що дозволяють проводити диференціальну діагностику, наведено в таблиці 3.

Запорука успішного ведення дітей із ГУС – рання діагностика захворювання та своєчасний початок підтримуючого лікування.

Лікування

Немає терапії тГУС з доведеною ефективністю. Під час гострої фази потрібна виключно підтримуюча. Комплекс лікувальних заходів включає етіотропну, посиндромну, патогенетичну та замісну ниркову терапію.

Запорука успішного ведення дітей із ГУС – рання діагностика захворювання та своєчасний початок підтримуючого лікування. Воно симптоматичне, спрямоване на запобігання ускладненням з боку шлунково-кишкового тракту (виражений больовий синдром, коліт), системи крові та гемостазу (анемія, тромбоцитопенія, ризик кровотеч), судинної системи (гіперволемія, артеріальна гіпертензія, підвищення судинної проникності/набряки) та ренена -електролітного балансу та кислотно-основної рівноваги, інтоксикація продуктами азотистого обміну). Належну увагу необхідно приділяти й іншим органам, харчування, психологічної підтримки дитини.

Діти з ГУС без зниження діурезу можуть спостерігатися у нефрологічному чи педіатричному відділенні. При падінні швидкості сечовиділення до олігоанурії - у відділенні інтенсивної терапії та реанімації.

Інфузійна терапія (переважно фізіологічний розчин) при підтвердженій STEC-інфекції протягом перших 4 днів від початку діареї знижує ризик розвитку олігоанурії, але не ГУС. Інфузійна терапія продовжується і надалі для підтримки стану еуволемії. Водний баланс слід ретельно моніторувати: вимірювати вагу 1-2 рази на день, контролювати надходження та виведення рідини з організму кожні 6-12 годин, частоту серцевих скорочень та АТ кожні 1-3 години. Перевантаження рідиною у критичних пацієнтів є незалежним фактором ризику смерті.

Біль у животі часто супроводжує ГУС Д+, особливо якщо протікає з колітом. Бажано уникати призначення антиперистальтичних та нестероїдних протизапальних засобів – ацетамінофену (парацетамолу). У всіх випадках гострого живота при ГКС необхідно виключати хірургічну патологію.

Показання до переливання еритроцитарної маси або відмитих еритроцитів — гемоглобін до 70 г/л або більше, але з клінічними проявами анемії (тахікардії, ортостатичної гіпотензії, серцевої застійної недостатності та ін.) або при швидкому зниженні гематокриту. Тромбоцитарна маса вливається при кровотечі, що триває. Інші показання до переливання тромбоконцентрату є суперечливими. Більшість авторів уникають призначення таких трансфузій, припускаючи, що вони посилюють агрегацію та тромбоутворення, тим самим погіршуючи перебіг захворювання. Для профілактики кровотеч застосовують інфузії тромбоцитів при зниженні їхнього рівня в крові менше 20109/л або перед хірургічним втручанням. В даний час немає переваги переливань свіжозамороженої плазми в порівнянні з підтримуючою терапією при STEC-ГУС, проте без неї не обійтися при пізньому вступі до стаціонару дитини з розвитком уремічної коагулопатії або поліорганної недостатності з ДВС-синдромом.

Плазма дорослої людини протипоказана пацієнтам з ГУС, викликаним S. pneumoniae, оскільки плазма містить антитіла проти антигену Томсена - Фріденрайха, здатні обтяжити перебіг хвороби.

За даними Кокранівського огляду, не виявлено переваг призначення при ГКС глюкокортикостероїдів, гепарину, дофаміну в ниркових дозах — ці лексики виключені з протоколів лікування ГУС.

Повної згоди щодо того, чи треба застосовувати антибіотики у боротьбі з інфекцією, викликаною STEC, досі немає. Wong та співавтори показали, що на стадії гастроінтестинальної інфекції STEC антибіотикотерапія підвищує (приблизно у 17 разів) ризик розвитку ГКС. І зробили висновок: пошкодження мембрани бактерій, яке індукується антибіотиком, може сприяти гострому виділенню токсину у великих кількостях. За даними міжнародних протоколів лікування гострих кишкових інфекцій, показання до призначення антибактеріальної терапії – інвазивні діареї (гемколіт та ін.). При розвитку ГКС практично всім пацієнтам потрібні антибіотики для лікування та профілактики ускладнень.

Більшість дітей із ГУС має артеріальну гіпертензію різного ступеня тяжкості – потрібна корекція.

Показання для початку замісної ниркової терапії у дітей з ГКС такі ж, як за інших варіантів гострої ниркової недостатності (ГНН). Абсолютні - анурія протягом 12-24 годин, олігурія більше доби.

У дітей з ГНН та адекватним діурезом на першому плані такі показання до ЗПТ:

1) розвиток життєзагрозних станів, що не піддаються консервативної терапії:
гіпергідратація з набряком легень, головного мозку та резистентна до введення фуросеміду;
гіперкаліємія (>6,0 ммоль/л з ЕКГ-ознаками);
уремічна енцефалопатія;
злоякісна артеріальна гіпертензія;

2) метаболічні розлади, що не усуваються консервативною терапією:
тяжкий метаболічний ацидоз (рН<7,2; ВЕ<-10);
гіпо-і гіпернатріємія (<120 ммоль/л и >160 ммоль/л);
рівень сечовини >40 ммоль/л (у новонароджених >30 ммоль/л);
підвищення креатиніну крові в 3 рази вище від вихідного рівня (верхньої межі вікової норми) або більше 353,6 мкмоль/л.

У прогнозі життя та ниркової виживання пацієнта головне — ранній діаліз: існує пряма залежність між терміном його початку та результатом. Більшість центрів найчастіший метод ЗПТ в дітей із ГУС — перитонеальний діаліз.

Коротко про терапію ГУС - у таблиці 4.

Випадки із практики

Пацієнт К., 2 роки. Захворювання почалося з діареї: перший день - до 10 разів, другий - до 20. Стілець мізерний, зі слизом, сильні болі в животі. Одноразове блювання, температура не підвищувалася. Мати давала дитині стопдіар (ніфуроксазид) по 1 год. 4 десь у день.

Госпіталізовано до районної лікарні.

Загальний аналіз крові: гемоглобін 100 г/л, лейкоцити 13,6109/л, зсув лейкоцитарної формули вліво, тромбоцити 48109/л. Біохімічний аналіз крові: креатинін 144 мкмоль/л, сечовина 11,8 ммоль/л. Загальний аналіз сечі: білок 3,8 г/л, глюкози, еритроцити 15-20/1.

Провели інфузійну терапію, призначили етамзілат натрію, метоклопрамід, цефотаксим, ентерожерміну, стопдіар. Частота випорожнень зменшилася до 5 разів на день, блювота не повторювалася, температура в нормі.

Мама помітила, що памперс дитини з ночі сухий, хлопчик став млявим, до обіду температура підвищилася до субфебрильної і в стільці з'явилися прожилки крові. Враховуючи розвиток олігоанурії, а також наростання рівнів сечовини та креатиніну на тлі збереження анемії та тромбоцитопенії, дитину з діагнозом «ГУС Д+, ГНН, олігоанурічна стадія» переведено до дитячого діалізного центру.

Стан на час вступу важкий. В свідомості. Шкірні покриви бліді, чисті, легка пастозність повік. АТ 132/86. Стілець 1 раз, рідкий без патологічних домішок. При катетеризації сечового міхура катетером Фолея 8F сечі не отримано.

Гемоглобін 70 г/л, лейкоцити 18109/л, зсув лейкоцитарної формули вліво, тромбоцити 69109/л, анізоцитоз 2+, пойкілоцитоз 2+, гіпохромія 2+, тяжкий метаболічний ацидаль, загальний білок г/л, креатинін 333,6 мкмоль/л, сечовина 23,6 ммоль/л. Підвищення АлАТ — у 1,8 раза, АсАТ — у 2 рази, лактатдегідрогенази — у 5 разів вище за верхню межу норми. Електроліти в нормі, С-реактивний білок 24 мг/л, у коагулограмі збільшений рівень розчинних фібрин-мономерних комплексів у 3,4 рази. Тест на антиеритроцитарні антитіла (пряма проба Кумбса) негативний. Знижено рівень С3-фракції комплементу - 0,56 г/л (норма 0,9-1,8 г/л) при нормальному рівні С4 - 0,18 г/л (0,1-0,4 г/л).

Експрес-тест калу на веротоксин першого та другого типів позитивний, антиген E. coli О157:H7 — негативний.

На УЗД виявлено збільшення обох нирок, дифузні зміни паренхіми, виражене збіднення інтраренального кровотоку. Зважаючи на вищезазначені показники, виставлений діагноз «STEC-ГУС, тяжкого ступеня В. ГНН, анурічна стадія». Враховуючи анурію більше доби, показано замісну ниркову терапію, вирішено використовувати гемодіаліз.

Під час госпіталізації у дитини зберігалася артеріальна гіпертензія, що вимагала призначення антигіпертензивних лексиків (амлодипіну, еналаприлу, метопрололу). Тричі переливалася еритроцитарна маса, збіднена лейкоцитами, і тричі альбумін. З моменту надходження та протягом наступних 4 днів проводилася інфузійна терапія, що включала часткове парентеральне харчування (глюкозу, амінокислоти). Антибактеріальна терапія також використовувалася з першої доби надходження до центру – цефотаксим у 50% дозі від стандартної (12 днів).

На момент виписки зі стаціонару рівні сечовини, креатиніну, С3-фракції комплементу нормалізувалися, зберігалися легка анемія (гемоглобін – 105 г/л), невеликі зміни у загальному аналізі сечі (білок – 0,161 г/л, еритроцити – 6-8/1) та артеріальна гіпертензія, для контролю якої був потрібний прийом трьох антигіпертензивних препаратів: амлодипіну, еналаприлу та метопрололу.

Помилка полягала в тому, що батьки стали лікувати дитину стопдіаром (ніфуроксазидом), хоча показань для цього не було.

Під дією лексредства відбулася руйнація E. coli O157, вивільнилася велика кількість веротоксину, який привів до некрозу ентероцитів (поява крові в калі), а після всмоктування в кровотік - і до пошкодження судин ендотеліоцитів нирок з їх подальшим тромбозом.

Тільки у 10% дітей, інфікованих ентерогеморагічними E. coli, розвивається ГУС, а фактори, що сприяють цьому, - використання антибактеріальних та антиперистальтичних засобів.

Пацієнт Д., 65 року. 16 лютого батьки звернулися до дитячої інфекційної лікарні зі скаргами на слабкість дитини, зниження апетиту, підвищену стомлюваність протягом тижня. Останні 3 дні вранці приєднувалися блювота, з'явилася жовтяничність шкіри. За словами дорослих, протягом 2 тижнів у Д. не було симптомів ГРІ або ГКИ. Після отримання лабораторних даних виключено гепатит.

Загальний аналіз крові: гемоглобін 73 г/л, лейкоцити 5,2109/л, тромбоцити 30109/л, анізоцитоз 2+, пойкілоцитоз 1+. Біохімічний аналіз крові: креатинін 109 мкмоль/л, сечовина 24 ммоль/л, АлАТ, АсАТ у межах норми, білірубін загальний 36 мкмоль/л, прямий 8,5 мкмоль/л. Загальний аналіз сечі: колір бурий, 2,8 г/л білок, лейкоцити 2-3/1, еритроцити 2-3/1.

Дитина потребувала стимуляції діурезу фуросемідом (титрування до 5 мг/кг/добу) для підтримки адекватного рівня. З діагнозом “Гемолітична анемія. ГУД?» пацієнт переведений до РНПЦ дитячої онкології, гематології та імунології.

Зберігся тяжкий стан, добовий діурез на фоні збільшення дози фуросеміду до 10 мг/кг/добу поступово знижувався.
Загальний аналіз крові: гемоглобін 59 г/л, ретикулоцити 28‰, лейкоцити 6,4109/л, тромбоцити 21109/л, слабовиражений пойкілоцитоз за рахунок шизоцитів (близько 10%). Біохімічний аналіз крові: креатинін 188 мкмоль/л, сечовина 26 ммоль/л.

Пряма та непряма проби Кумбса негативні. Загальний аналіз сечі: білок 1,82 г/л, лейкоцити 2-4/1, еритроцити 10-15/1. Для проведення замісної ниркової терапії з діагнозом «ГУС» хлопчика переведено в дитячий діалізний центр.

При надходженні стан важкий, зумовлений анемією, інтоксикацією через азотемію, порушення водного (олігурія) та електролітного балансу, артеріальну гіпертензію (АТ 165/110).

Гемоглобін 58 г/л, лейкоцити 9,7109/л, тромбоцити 62109/л, креатинін 205 мкмоль/л, сечовина 39 ммоль/л, ЛДГ у 7,3 рази більше за норму, калій 5,4 ммоль/л білок 1,94 г/л, еритроцити 4-6/1. Тест на антиеритроцитарні антитіла негативний. Експрес-тест калу на веротоксин першого та другого типів, на антиген E. coli О157: H7 негативний. Діагноз «ГУС Д-тяжкого ступеня В. ГНН, олигоанурическая стадія». Розпочато замісну ниркову терапію — гемодіаліз. Проведено пункційну нефробіопсію: картину, характерну для ГУС, ознаки мезангіокапілярного гломерулонефриту.

Гемодіаліз тривав до 22 березня, коли з'явилася позитивна динаміка – нормалізувався діурез, знизилися показники азотемії (креатинін 121 мкмоль/л, сечовина 18 ммоль/л). Потім у зв'язку зі значним наростанням азотемії та зниженням діурезу дитина знову переведена на гемодіаліз. Низький рівень С3-фракції комплементу (0,65 г/л) зберігається, причому С4 в нормі — 0,39 г/л (через 2 місяці після дебюту захворювання). Відзначено повторне підвищення ЛДГ (25 березня – 826 Е/л, 13 квітня – 1 332,2; норма – менше 764). Майже місяць отримував глюкокортикостероїди – 0,5 мг/кг преднізолону.

Діагноз «атиповий ГУС, тяжкого ступеня В. ГНН, олігоанурічна стадія». Призначено плазмотерапію для дотації дефектних факторів комплементу, дефіцит яких сприяє мікротромбозу ниркових судин. Оскільки дитина проходила гемодіаліз та надлишок рідини ліквідувався, вирішено перейти на щоденні інфузії свіжозамороженої плазми (1-й день – 20 мл/кг, 2-14-й день – 10 мл/кг) та не використовувати плазмообміни. Результату при такій терапії досягти не вдалося, дитина, як і раніше, залишалася діалізозалежною.

16 травня діагностовано термінальну ниркову недостатність як результат аГУС. 27 травня імплантовано перитонеальний катетер, з 3 червня переведено на автоматичний перитонеальний діаліз.

Вранці 2 червня пацієнт не зміг піднятися з ліжка, скаржився на слабкість у лівій руці та нозі, погіршення зору. Екстрено організовано консультацію невролога, проведено КТ головного мозку. Висновок невролога: енцефалопатія змішаного генезу з наявністю осередкової неврологічної симптоматики (правосторонній птоз, анізокорія, правосторонній парез лицьового нерва, лівосторонній геміпарез) з вираженими цереброваскулярними порушеннями. Поява неврологічної симптоматики й у АГУС.

Надалі дитина виписана, амбулаторно отримувала нічний автоматичний перитонеальний діаліз.

Діагноз АГУС передбачає високий ризик повернення захворювання в трансплантат (від 30 до 100%). Постановка в лист очікування ниркового трансплантату неможлива без молекулярно-генетичного дослідження, покликаного виявити дефектні гени, які кодують низку білків системи комплементу. При виявленні дефектних генів, що кодують фактор Н або інші фактори, що синтезуються в печінці (див. табл. 5), необхідна пересадка не тільки нирки, але і печінки (або після пересадки нирки призначати лексредство, що блокує утворення мембраноатакуючого комплексу (С5-С9) комплементу , - Екулізумаб).
Якщо такої можливості не передбачити, повернення захворювання відбувається в найближчі місяці після пересадки, трансплантат не функціонуватиме.

Лікарі зробили низку зусиль, організувавши молекулярно-генетичний аналіз в Інституті фармакологічних досліджень Mario Negri (Бергамо, Італія), де багато років займаються проблемою АГУС. Дослідження всіх факторів комплементу зайняло майже три місяці.

Мутації генів, що кодують основні білки системи комплементу, не виявлено, але підтверджено низькі рівні С3-фракції комплементу. Зразки крові пацієнта вирішено використовувати для подальших досліджень у пошуку інших поки невідомих факторів, що беруть участь у патогенезі аГУС.

Цей висновок дозволив 11 жовтня поставити пацієнта у листок очікування ниркового трансплантату, а 8 грудня наступного року йому успішно виконано трансплантацію донорської нирки. Вже понад 2,5 роки зберігається задовільна функція трансплантату.

Поєднання симптомів – мікроангіопатична гемолітична анемія, тромбоцитопенія, що спостерігається одночасно на тлі ниркової дисфункції, є ознакою особливого стану, назва якого – гемолітико-уремічний синдром, або скорочено – ГУС. Такий термін визначення стану хворого вперше використовував швейцарський педіатр Гассер, тому синдром носить іншу назву – хвороба Гассера.

Медична статистика має відомості, що ГУС може бути виявлений у будь-якому місці планети Земля. Найчастіше він розвивається у дітей від народження і до досягнення ними 5-річного віку та відповідає співвідношенню – не більше 3 випадків на 100000 малюків за рік. Діти після 5 років і до їх повноліття рідше схильні до проявів синдрому. У такій віковій групі виявляють лише 1–2 хворих на 100000 осіб. Розвинутись патологічний стан може і у дорослих, передбачає поява у них особливих симптомів.

Причина гемолітико-уремічного синдрому

Дослідження, що проводяться в різних країнах, дозволяють вважати, що основні причини розвитку захворювання можна об'єднати у дві групи:

вірусні інфекції;
фактори, які мають інфекційної природи.

ГУС синдром у дітей у переважній більшості випадків розвивається як наслідок діареї (у 9 з 10 дітей) або через попадання інфекції у верхні дихальні шляхи у решти хворих. Основний фактор, необхідний для розвитку захворювання - ураження ендотеліальних клітин. На них здатні впливати шига-подібний токсин або веротоксин. Такі речовини продукують у процесі своєї життєдіяльності патогенні організми:

escherichia coli O157: H;
гідрофільна аеромонад;
паличка Григор'єва-Шиги, відома як дизентерійна чи кишкова;
пневмокок.

Розвитку синдрому сприяють бактерії та віруси, що не виробляють веротоксин:

сальмонели;
ієрсинії;
campylobacte;
вірус вітрянки (Herpes zoster);
clostridium difficile;
вірус Коксакі
ВІЛ-інфекція, що спричиняє СНІД.

До списку неінфекційних факторів, що викликають таку хворобу, як гус, фахівці відносять:

розвиток у пацієнта новоутворень злоякісної природи;
вживання лікарських засобів деяких груп (протипухлинних препаратів, оральних контрацептивів);
наявність аутоімунних захворювань (системний червоний вовчак, синдром антифосфоліпідних антитіл);
вагітність;
стани після донорської пересадки кісткового мозку;
спадкові патології, пов'язані з порушенням обміну простацикліну, недостатністю кровообігу (антитромботичний фактор);
стани після щеплень з використанням живих вакцин (АКДС, проти кору, поліомеліту).

Класифікація та основні ознаки

Уремічний гемолітичний синдром має дві форми, їх визначає наявність особливих симптомів:

Типовий розвиток хвороби, основною ознакою є діарея. Найчастіше діагностується в дітей віком молодшої вікової групи.
Атиповий гус, або спорадичний. Пацієнт не скаржиться на наявність діареї. У більшості випадків виявляється у дорослих та дітей віком від 5 років.

Залежно від причин виникнення ГУС може бути:

спадковим;
постінфекційним;
лікарським;
поствакцинальним;
ідіопатичним.

Гемолітико-уремічний синдром може розвиватися у кількох формах, що відрізняються наявністю певних ознак, тяжкістю їх проявів.

ГУС розвивається у три виражених етапи:

1. Продромальний, його тривалість становить близько 7 днів. У цей період з'являються провісники розвитку синдрому – ознаки порушення діяльності шлунка, кишківника або симптоми, що вказують на ураження органів дихання. Хворий скаржиться на сильну слабкість, у нього підвищується температура тіла, бліднуть або змінюють колір шкіри. Помітна набряклість на обличчі – спостерігається пастозність повік, областей носа та губ. Знижується кількість сечі. Спостерігається реакція з боку нервової системи – людина стає дратівливою, неспокійною, або, навпаки, байдужою і загальмованою.

2. Фаза розпалу синдрому, для якої характерним є прояв його основних симптомів – ниркової недостатності гострого характеру, гемолітичної анемії, зменшенням кількості тромбоцитів у крові. У пацієнта зберігається діарея, утруднена робота сечовидільної системи. Посилюється потовиділення - таке явище називається "шкірне дихання". Хворий залишається блідим, на його шкірі можуть з'явитися крововилив і висип, який називають петехіальним. Висипання може бути червоного, фіолетового, пурпурового кольору. Пацієнта супроводжують приватні носові кровотечі. У його калових масах може бути кров.

Для основного етапу розвитку ГКС характерні додаткові ознаки:

підвищена чи знижена збудливість, неадекватні прояви емоцій, іноді хворий впадає у коматозний стан;
у м'язах виникає напруга, міоклонічні напади - посмикування, скорочення груп м'язів мимовільного характеру;
нестійкі показники артеріального тиску – спочатку пацієнт відчуває ознаки гіпотонії, потім значення артеріального тиску стають вищими за норму;
змінюється робота серця;
порушуються обмінні процеси, виникає ацидоз.

3. Відновлювальна фаза. Для неї характерна поступова стабілізація стану, початок відновлення показників працездатності організму. У пацієнта збільшується рівень тромбоцитів у крові, поступова нормалізація процесу виведення сечі, потім підвищення гемоглобінового показника.

Коли у хворого підтверджується агус, захворювання може стати свідченням загострення основної патології із характерними для неї симптомами.

Діагностичні дослідження

Для підтвердження розвитку гемолітико-уремічного синдрому необхідне проведення діагностичних процедур.

Велике значення має збирання анамнезу. Лікар звертає увагу на характерні ознаки ГКС при опитуванні хворого або його батьків, якщо оглядається дитина:

наявність діареї, її характер, тривалість, особливості калу (чи є домішки крові);
зміна кількості сечі, її колір;
поява ознак слабкості, неврологічних змін;
симптоми інтоксикації організму;
наявність шкірних змін, висипки;
вживання лікарських засобів, тривалість лікування ними.

Первинний огляд пацієнта передбачає заходи:

комплексне фізикальне обстеження;
вислуховування легень та тонів серця;
вимір АТ.

Лікар дає направлення на проведення лабораторної діагностики, використовується кілька методів:

клінічний, або загальний аналіз крові, він дозволяє оцінити наявність ознак тромбоцитопенії, анемії;
дослідження крові на біохімію, важливими для підтвердження діагнозу є показники – рівень електролітів, білірубіну, сечовини, креатиніну, трансамінази, ЛДГ;
проба Кумбса (пряма);
C3 та C4 компоненти системи компліменту;
дослідження калу (серологічне чи бактеріологічне).

Якщо є особливі показання, з метою оцінки роботи внутрішніх органів проводиться ультразвукове обстеження, знімається електрокардіограма, призначається рентгенографія.

Ефективні методи лікування

Щоб вилікувати хворого на діагноз ГУС, потрібна його якнайшвидша госпіталізація для надання комплексної медичної допомоги. Вибір методу терапії визначає тяжкість та ступінь вираженості проявів. Лікування супроводжують переходом на особливу дієту, вона передбачає вживання ряду висококалорійних продуктів, повну відмову від солі.

Необхідний облік обсягу рідини, вживаної та виведеної пацієнтом. Моніторинг балансу води дозволяє оцінити ступінь дегідратації його організму, уникнути ушкоджень нирок та інших органів, які мають при розвитку синдрому ішемічний характер. Хворому призначаються:

сечогінні препарати;
процедура діалізу (перитонеальний або гемодіаліз), здатна вивести зайву рідину та токсини з його організму, відновити баланс електролітів та інших речовин, що беруть участь в обмінних процесах;
гіпотензивні засоби за наявності артеріальної гіпертензії, при тяжких станах необхідний постійний моніторинг артеріального тиску, безперервне введення нітропрусиду натрію.

Проводиться дослідження обсягу червоних кров'яних клітин у крові – гематокриту. Якщо аналізи показують зниження до 20 % при значенні гемоглобіну менше 60 одиниць, показано проведення процедури переливання еритроцитної маси.

Лікування при інших проявах ГУС є симптоматичним:

у випадках виявлення у пацієнта ознак тахікардії йому призначають бета-адреноблокатори;
при серцевій недостатності використовують кардіотоніки;
судоми та міоклонічні процеси коригують за допомогою препаратів для лікування невротичних розладів та вегетативних реакцій;
терапія при набряку легень передбачає використання штучної вентиляції легень, призначення кортикостероїдних гормонів, еуфіліну, добутаміну;
призначення препаратів для зниження згортання крові;
застосування антибіотиків під час підтвердження бактеріального походження хвороби.

Якщо синдром виник через розвиток інших захворювань, потрібне їх лікування.

Якщо АГУС виник у вагітної жінки, потрібен постійний контроль за її станом в умовах стаціонару, призначення лікування за індивідуальною програмою, особливості якої залежать від прояву синдрому загального стану здоров'я жінки.

Усі етапи терапії та період відновлення дорослої дитини повинні супроводжуватися контролем добового обсягу сечі, зміни ваги пацієнта, показника рівня тромбоцитів та гемоглобіну в крові, значень артеріального тиску.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є серйозною терапевтичною проблемою в педіатрії та дитячій нефрології, будучи однією з провідних причин гострої ниркової недостатності з потенційною трансформацією в термінальну хронічну ниркову недостатність у різні терміни від початку захворювання.

Незважаючи на те, що найбільш поширена типова форма ГКС з діарейною продромою, асоційована з токсином Шига (STEC), потрібне ретельне підтвердження інфекційної етіології, щоб вчасно виключити атиповий ГКС та ГУС, пов'язаний з пневмококовою інфекцією. Щодо STEC-ГУС рекомендується адекватна симптоматична терапія зі своєчасним підключенням діалізу за необхідності. Прогноз при цьому залежатиме від тривалості ануричного періоду та супутніх ушкоджень центральної нервової системи.

Відповідно до рекомендацій Ініціативи щодо покращення глобальних результатів захворювань нирок (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) їхня сила вказана як рівні «1», «2» або «немає градації», якість доказової бази – як А, В, С, D.

Типовий гемолітико-уремічний синдром (ГУС)

При розвитку гострої ниркової недостатності віком від 6 місяців до 3 років велика ймовірність ГУС як її причина.
Аргументом на користь ГУС може бути анамнестична вказівка на попередній епізод діареї з домішкою крові в стільці.
Клінічними ознаками ГУС, крім симптомів гострої ниркової недостатності (олігурія, азотемія, гіпергідратація та ін.), є Кумбс-негативна гемолітична анемія з присутністю в мазку шизоцитів та тромбоцитопенії, що відображають активний процес тромботичної мікроангіопатії.
В якості необхідного діагностичного тесту рекомендується дослідження Шига-токсину в стільці методом полімеразної ланцюгової реакції або визначення IgM-антитіл до ліпополісахариду Escherichia coli, що продукує Шигатоксин, що є основним етіологічним фактором ГКС (1A).
При розвитку гострої ниркової недостатності з анурією, а також некоригованими гіпергідратацією, електролітними розладами та артеріальною гіпертензією рекомендується негайна ініціація замісної ниркової терапії (перитонеальний діаліз, гемодіаліз, подовжена вено-венозна гемодіафільтр).
Не рекомендується призначення антибіотиків на лікування діареї при ГУС з урахуванням можливого посилення циркуляції Шига-токсину з зруйнованих мікробних клітин (2B).
Для корекції вираженої анемії із симптомами гіпоксемії рекомендуються трансфузії еритроцитарної маси (1A).
За винятком вираженої кровотечі, не рекомендується введення тромбоцитарної маси, оскільки це може призвести до посилення утворення мікротромбів (2B).
Діти, які перенесли ГУС, потребують тривалого спостереження з урахуванням ймовірності віддалених наслідків у вигляді формування хронічної хвороби нирок.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС).

Відсутність попередньої діареї, негативний результат дослідження на Шига-токсин, сімейний і рецидивуючий характер захворювання, ознаки активації альтернативного шляху комплементу, мультиорганність ураження вимагають виключення аГУС - комплементопосредованной тромботичної мікроангіопатії (ТМА), найчастіше спричиненої мутаціями мутаціями.
При підозрі на аГУС рекомендується дослідження активності фактора ADAMTS13 для виключення тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (1A).
Диференціальну діагностику аГУС слід проводити з ТМА при системному червоному вовчаку, застосуванні ряду лікарських препаратів та метилмалонової ацидурії (1B).
Рекомендується дослідження рівня антитіл до фактору Н комплементу (CFH) для виключення антитілоопосередкованої форми АГУС (1B).
Як патогенетична терапія аГУС рекомендується застосування екулізумабу - моноклонального антитіла до С5 компоненту комплементу, що блокує дистальну частину альтернативного шляху його активації (1B).
При виявленні високого рівня антитіл до фактору Н можливе використання імуносупресивної терапії ритуксімабом (2B).
У разі неможливості негайного початку лікування екулізумабом рекомендується плазмотерапія у вигляді плазмообмінів або трансфузій свіжозамороженої плазми (2B).
Для визначення тривалості терапії екулізумабом рекомендуються оцінка його ефекту протягом кількох місяців та проведення молекулярно-генетичного дослідження для виявлення мутацій генів системи комплементу: CFH, CFI, CFB, C3, THBD, MCP (2B).

Вступ

Гемолітико-уремічний синдром є однією з найчастіших причин розвитку гострої ниркової недостатності у дітей; характеризується тріадою симптомів: Кумбс-негативною гемолітичною анемією з наявністю фрагментованих еритроцитів (шизоцитів), тромбоцитопенією та гострою нирковою недостатністю.

Зазначені ознаки є складовими тромботичної мікроангіопатії – генералізованої оклюзії судин дрібного калібру тромбами, що виникли внаслідок ушкодження ендотелію. Внаслідок ураження ендотеліальних клітин відбувається механічне пошкодження еритроцитів, активація агрегації тромбоцитів з утворенням тромбів у мікроциркуляторному руслі, особливо у нирках.

У дітей раннього віку в більшості випадків (90-95%) розвивається так званий типовий або постдіарейний ГУС (Д+ГУС), який вторинний по відношенню до інфекції Escherichia coli, що продукує так званий шига-токсин (Shigatoxine - Stx, що продукує E. coli ;STEC). Рідше інфекційними стимулами служать шигели та пневмококи. Інша форма ГУС, звана атипова, зустрічається набагато рідше (5-10% всіх випадків) і є результатом аномалії (частіше генетичної) білків, що регулюють процес активації комплементу.

Типовий постдіарейний гус

Д+ ГУС як наслідок STEC-інфекції є найчастішою формою ГУС у дітей. Відзначається переважно у віці до 3 років і рідко – до 6 міс. Частота становить ~2-3 випадки на 10 000 дітей віком до 3 років.

Патогенез

STEC-інфекція виявляється приблизно в 85% випадків Д+ ГУС за допомогою посіву випорожнень або ректального мазка в живильне середовище Мак-Конки (Mac Conkey) з сорбітолом. Найчастіше зустрічається серотипом є 0157:H7 (рідше O111, O103, 0121 та ін). Іншими варіантами діагностики STEC-інфекції є виявлення гена Шига-токсину в стільці методом полімеразної ланцюгової реакції, або, рідше, визначення IgM-антитіл до ліпополісахариду серогруп мікроорганізму, що найчастіше зустрічаються в сироватці крові.

Резервуаром інфекції є кишечник та фекалії великої рогатої худоби. Можливими переносниками можуть бути також вівці, кози, коні, олені, кішки, собаки, птахи та мухи. Людина заражається при вживанні напівсирої рубаної яловичини, непастеризованого некип'яченого молока, сиру, фруктів, соків, овочів, зараженої води з колодязя та водойм, а також при несправності водопроводу. Прямий контакт дітей з тваринами чи їх випорожненнями і від людини до людини є іншими серйозними джерелами зараження.

Д+ ГУС може бути спорадичним або, у разі зараження з одного джерела, маніфестувати з проміжком у кілька днів або тижнів у сибсов. Часто члени сім'ї мають STEC-діарею без розвитку ГКС.

Епідемії діареї чи геморагічного коліту внаслідок інфікування STEC з єдиного джерела, що охоплювали сотні людей, відзначені у різних країнах, частота ГУС серед них становила 10-20%.

Патогенетичний зв'язок між кишковою контамінацією STEC та ГУС не повністю зрозумілий. Мікроорганізм прикріплюється до ворсинок слизової оболонки товстої кишки та виділяє шига-токсин. Залишається незрозумілим, як Шига-токсин переміщається з кишечника до своєї мети - ендотеліальним клітинам судин. Транспортерами Шига-токсину можуть бути полінуклеарні нейтрофіли, моноцити або тромбоцити. Токсин прикріплюється до свого рецептора (глоботріаосилцераміду, Gb3) на судинних ендотеліальних клітинах нирок, центральної нервової системи (ЦНС) та інших органів.

Після зв'язування з Gb3 активна частина Шига-токсину проникає в клітину, пригнічуючи синтез білків, що, своєю чергою, призводить до смерті клітин ендотелію. Шигатоксин індукує також місцеву продукцію цитокінів, які запускають каскад запальних та прокоагуляційних подій.

клінічна картина

У продромальній фазі Д+ ГУС відзначаються діарея (у 90-95%), блювання (у 30-60%) та біль у животі. У 70% випадків через 1-2 дні від початку захворювання у стільці з'являється кров. Маніфестація ГУС починається загалом через 6 (2-14) днів. Блідість шкірних покривів, загальне нездужання, слабкість, летаргія, зміна поведінки, невелика жовтушність, зменшення кількості сечі після «кривавої» діареї повинні насторожити лікаря щодо ГКС.

ГУС починається раптово та характеризується типовою комбінацією ознак.

Гемолітична анемія: рівень гемоглобіну, як правило,< 80 г/л, имеются шизоциты (2-10%); 70% пациентов нуждаются в трансфузии крови.
Тромбоцитопенія (~ 50 000-70 000х10 * 9/л) не є достатньо вираженою, щоб викликати кровотечі без хірургічних втручань, хоча у деяких дітей з'являється шкірний геморагічний синдром.
Лейкоцитоз більше 20,0х10 * 9/л у важких випадках ГКС є частою знахідкою.
Гостра ниркова недостатність із підвищенням рівня сироваткового креатиніну та сечовини. Приблизно половина пацієнтів мають важку олігурію або анурію, 50-60% потребують гострого діалізу.

За наявності сечі постійно визначаються мікро-або макрогематурія та протеїнурія. Оскільки анурія діагностується із запізненням, у пацієнтів прогресує гіпергідратація, тому першими проявами ГКС можуть бути гіпонатріємія та гіперволемія з артеріальною гіпертензією. В інших випадках відзначається зневоднення через діарею та блювання. Рівень сироваткового калію, який спочатку може бути низьким через кишкові втрати, швидко підвищується. Часто відзначаються ацидоз, гіпокальціємія, гіперфосфатемія та гіперурикемія.

Екстраренальні прояви

Поразка центральної нервової системи, яка є основною причиною смерті, відзначається ~ у 20% дітей: частими симптомами є фокальні або генералізовані судоми, стридор, порушення свідомості; можливі геміпарестезія або геміплегія, кіркова сліпота, кома, іноді децеребрація із залученням стовбура головного мозку.

Спочатку результати комп'ютерного чи магнітно-резонансного сканування можуть бути нормальними або виявляти ділянки зниженої густини. У разі обмеженого та оборотного ішемічного ураження можливе повне відновлення нервової системи. Дифузні або локалізовані в стовбурі мозку некротичні зміни можуть призвести до смерті або важких неврологічним наслідків.

Серйозне ураження шлунково-кишкового тракту (~ у 10%): важкий геморагічний коліт з постійною меленою, біль, блювання, стан часткової непрохідності; рідше токсичний мегаколон, інвагінація, перфорація товстої кишки або виражений некроз, вторинний стеноз товстої кишки.

Набряк підшлункової залози при ультразвуковому дослідженні у поєднанні з підвищенням рівня амілази та ліпази (~10% пацієнтів). Рідко розвивається некротизуючий панкреатит. Внаслідок некрозу острівцевих клітин можливий розвиток транзиторного або перманентного інсулінзалежного цукрового діабету.

Ураження печінки (у 40%): проявляється гепатомегалією, підвищенням рівня трансаміназ та має відносно доброякісний перебіг.

Серцево-судинні ускладнення (за винятком серцевої недостатності внаслідок гіперволемії та гіпертензії) трапляються рідко (2%) і включають ішемію міокарда з серцевою недостатністю, аритмією, міокардитом або тампонадою серця.

Прогноз

Смертність у 2000-ті роки. (В основному в результаті ураження ЦНС) склала 1-5%.

У більшості випадків протягом< 1-2 нед исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в среднем в течение 4 мес катамнестического наблюдения ~10% детей достигают терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). ХПН иногда развивается уже в острой стадии после транзиторного частичного улучшения функции почек. В дополнение у 25% детей отмечаются остаточные изменения почек: снижение клубочковой фильтрации (70-80 мл/1,73 м2 в мин), гипертензия или протеинурия.

До факторів ризику перманентного ураження нирок у гострій стадії відносяться необхідність у гемодіалізі більше 5 днів, тривалість олігоанурії більше 10 днів, кількість полінуклеарів > 20,0х10 е/л, ураження ЦНС, тяжкі кишкові ускладнення. У більшості пацієнтів цієї групи через 20-30 років розвивається термінальна ХНН.

Ведення дитини з Д+ГУС

Вкрай необхідне своєчасне підтвердження факту STEC-інфекції та визначення основних ознак тромботичної мікроангіопатії, показників азотемії, електролітів та основних вітальних параметрів. При розвитку олігурії слід передбачити можливість початку діалізу.

Корекція водно-електролітного обміну

Необхідний розрахунок рідини з її обмеженням при гіпергідратації і, навпаки, компенсацією втрат зі стільцем, блювотою та збереженим діурезом, оскільки дегідратація може посилити ішемічне пошкодження нирок та інших органів. Ознаками гіпергідратації можуть бути збільшення маси тіла, артеріальна гіпертензія, набряки, гіпонатріємія.

Спроби застосування високих доз фуросеміду (2-5 мг/кг) рідко дозволяють досягти ефекту, так само як і гіпотензивна терапія периферичними вазодилататорами, тому перевага надається діалізу, особливо при наявності вираженої гіперкаліємії та метаболічного ацидозу, корекція яких введенням розчинів бікарбонату та глюкози .

живлення

Харчування так само, як воду та електроліти, краще забезпечувати перорально, за необхідності – через шлунковий зонд. Кількість калорій та білка має становити 100% рекомендованої добової потреби. Необхідність у парентеральному харчуванні виникає у разі блювання діареї і симптомів коліту.

Переливання крові

Еритроцитарну масу вводять при рівні гемоглобіну нижче 70 г/л. З метою запобігання анти-HLA-імунізації трансфузію рекомендується проводити через спеціальні фільтри (затримуючі лейкоцити та тромбоцити). За відсутності серйозних кровотеч та показань до інвазивних заходів (встановлення центрального або перитонеального катетера, абдомінальні хірургічні втручання) немає потреби у введенні тромбоцитарної маси. Більше того, запровадження тромбоцитів може посилити процес тромбоутворення.

Діаліз

Необхідність діалізу визначається насамперед наявністю чи відсутністю олігурії. Діаліз (зазвичай перитонеальний за допомогою катетера Tenckhoff) бажано розпочати до розвитку ускладнень гострої ниркової недостатності.

Терапія ускладнень

Діти навіть з помірними неврологічними симптомами потребують пильного спостереження та частих досліджень, нерідко у відділенні інтенсивної терапії: погіршення може розвинутися стрімко.

Для забезпечення своєчасного оперативного втручання при перфорації/некрозі кишечнику або вторинному стенозі у веденні пацієнта повинен брати участь хірург. За наявності цукрового діабету потрібна інсулінотерапія. У дітей із кардіомегалією та серцевою недостатністю рекомендується ретельний моніторинг серцевої діяльності.

Специфічна терапія

Немає доведеного варіанта терапії, здатного вплинути протягом Д+ ГУС. Гепарин, тромболітики та антиагреганти, стероїди та свіжозаморожена плазма (СЗП) не мають суттєвого ефекту. У тяжких випадках, особливо при поразці ЦНС, проводять замінне переливання плазми (ЗПС). Метою є видалення факторів згортання, тромбоутворення та заміщення за допомогою СЗП потенційно корисних речовин, головним чином антитромбінів.

Трансплантація нирки

Ризик розвитку зворотного Д+ ГУС після трансплантації нирки відсутній. Необхідно обговорити можливість трансплантації від живого родинного донора. Циклоспорин не протипоказаний. На підставі аналізу перебігу захворювання повинен бути виключений атиповий ГКС, при необхідності шляхом молекулярно-генетичного дослідження.

Запобігання інфікуванню STEC та профілактики розвитку ГУС

Слід ознайомити батьків маленьких дітей із правилами запобігання контамінації STEC:

рубана яловичина має бути добре просмажена до появи сірого кольору на розрізі;
діти до 3 років повинні вживати непастеризовані продукти (молоко, сир, фруктові соки);
до приготування їжі, особливо після маніпуляцій із рубаною яловичиною, необхідно мити руки;
діти, які торкалися великої рогатої худоби та інших тварин, повинні вимити руки і вмитися після цього, а також перед їжею;
для запобігання контамінації м'яса кишковим вмістом необхідний контроль забою худоби. Важливим є належний нагляд та догляд за системою водопостачання;
Антибіотики: численними дослідженнями показано, що антибіотикотерапія в період діареї збільшує ризик розвитку ГКС, можливо, через звільнення Шига-токсину внаслідок лізису бактерій. Проте цей ризик поки що не доведений. Необхідно також уточнити, чи варто призначати антибіотики, які не викликають бактеріальний лізис, такі як макроліди (азитроміцин), сибси пацієнтів із STEC-позитивним ГУС.

ГУС внаслідок інфекції Shigella dysenteriae тип 1

S.dysenteriae тип 1, що продукує Шига-токсин, є основною причиною ГКС в ендемічних регіонах, таких як Бангладеш або Африка. Цей тип ГУС протікає важче ніж STEC-ГУС. У 20% випадків відзначається бактеріємія, часто з розвитком септичного шоку та внутрішньосудинної коагуляції. Смертність коливається не більше 20-40%. У 40% розвивається хронічна ниркова недостатність, яка протягом декількох років досягає термінальної стадії. Раннє призначення антибіотиків (цефалоспорини 3-го покоління або хінолони) знижує ризик розвитку ГКС у дітей, інфікованих S. dysenteriae тип 1.

ГУС, вторинний по відношенню до Streptococcus pneumoniae

Виділяють особливу форму ГУС, яка розвивається безпосередньо після інфекції S. pneumoniae (пневмонія та/або емпієма та менінгіт), в основному у дітей віком до 2 років.

Механізм розвитку цієї форми ГУС особливий. Нейрамінідаза S. pneumoniae атакує N-ацетил-нейрамінову кислоту поверхні клітин, оголюючи при цьому холодовий T-антиген (криптантіген; Thomsen-Friedenreich antigen) - компонент клітинних мембран еритроцитів, тромбоцитів, ендотеліальних клітин клубочків. У людини є природні антитіла до Т-антигена, які призводять до аглютинації еритроцитів і запуску процесів, що призводять до розвитку ГУС. При пневмококовій інфекції позитивний тест на Т-активацію свідчить про підвищений ризик розвитку ГКС. Прямий тест Кумбса зазвичай також є позитивним. Смертність, переважно зумовлена менінгітом, становить ~10%. Інші 10% пацієнтів швидко розвивають термінальну ниркову недостатність; 20% мають залишкові явища – порушення ниркової функції, гіпертензію.

Введення плазми та невідмитих еритроцитів протипоказане, оскільки вони містять анти-Т IgM-антитіла, які можуть спровокувати рецидив ГКС. Окремі роботи свідчать про ефективність ЗПС із наступним заміщенням альбуміном.

Атиповий гус

Загальновизнаного визначення АГУС немає. Одне з наявних говорить, що аГУС - це ГУС без супутньої хвороби. Під супутньою хворобою розуміють гемоколіт, викликаний STEC-інфекцією, пневмококову пневмонію, системний червоний вовчак, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, спадкові порушення обміну кобаламіну, патогенний вплив ліків та інші патологічні стани, здатні викликати ТМА. У вужчому та традиційному розумінні аГУС - це ГУС, опосередкований дисфункцією системи регулювання комплементу з неконтрольованою активацією його альтернативного шляху.

Атиповий варіант становить 5-10% всіх випадків ГУС у дітей та в основному є наслідком порушення регуляції системи комплементу. Окремі рідкісні випадки у немовлят (метилмалонова ацидемія) – це результат спадкової аномалії внутрішньоклітинного метаболізму кобаламіну (вітамін B12). За даними різних досліджень, поширеність аГУС коливається від 1 до 7 випадків на 1000000 населення.

Патогенез

Система комплементу є основним чинником захисту мікроорганізмів. При нормальній регуляції активація комплементу специфічно спрямована поверхню мікроба, проте пригнічується лежить на поверхні клітин господаря. При активації комплементу утворюється конвертаза C3bBb, що призводить до перетворення C3 C3b.

В результаті відбувається відкладення C3b на поверхні мікробів (опсонізація) та формування мембраноатакуючого комплексу (МАК, або C5b9), що призводить до лізису мікробної клітини. На поверхні клітин господаря цей процес суворо контролюється білками-регуляторами, до яких відносяться комплементарний фактор H (CFH), фактор I (CFI) і CD46, або мембранний кофакторний протеїн, протеїн, що не циркулює, закріплений на поверхні клітин (MCP). Ці три фактори, діючи спільно, запобігають активації та депозиції C3b на клітинах.

Мутації цих білків призводять до втрати захисту від ендотеліальних клітин від пошкодження кінцевими продуктами активації альтернативного шляху комплементу. Іншими словами, порушується процес придушення надлишкової активності системи комплементу, що призводить до реалізації шкідливої дії кінцевих продуктів його альтернативного шляху на клітини ендотелію з розвитком ТМА.

аГУС асоціюється з мутаціями CFH у 20-25% пацієнтів, MCP – 15% та CFI – 10%. Мутації фактора (CFB) зустрічаються вкрай рідко (1%), тоді як мутації C3 фракції комплементу - у 10% пацієнтів. Рідкісними є мутації гена тромбомодуліну (THBD). Приблизно 10% дітей мають поєднані мутації. На додаток 10% дітей мають набутий функціональний дефіцит CFH у зв'язку з наявністю анти-CFH антитіл. Лише 30% захворювань аГУС не знаходить належного пояснення з позицій молекулярної генетики.

Діагностика

Виходячи з визначення аГУС, для встановлення його діагнозу у дитини повинні бути виключені інші причини розвитку ТМА, насамперед Д+ ГУС (постдіарейний). У ряді випадків у дебюті аГУС також відзначається діарея, тому необхідно своєчасне виключення STEC-інфекції, так само як і інфекції S. pneumoniae.

Крім цього, слід виключити системний червоний вовчак, ВІЛ-інфекцію, інфекцію вірусом H1N1, що передує злоякісну гіпертонію, HELLP-синдром у породіль, прийом ліків (циклоспорин А), метилмалонову ацидурію як можливі причини ТМА.

Особливу увагу слід приділити виключенню тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП). Необхідне дослідження рівня фактора ADAMTS13, відповідального за інактивацію фактора Віллебранда у всіх хворих із картиною ТМА, виражений дефіцит якого (ADAMTS13< 5% нормы) приводит к определенной форме ТТП. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. У детей ТТП чаще носит врожденный характер и ассоциируется с наследственным полным дефицитом ADAMTS13. Приобретенные формы в результате наличия анти-ADAMTS антител у детей встречаются исключительно редко. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек.

Оскільки багато мутацій швидше призводять до порушення функції білків системи комплементу, ніж до зміни їх плазматичної концентрації, рівень CFH, CFI, C3 і CFB може залишатися нормальним навіть за наявності мутацій. А сам молекулярно-генетичний аналіз вимагає значного часу, і його результатів у гострої фазі захворювання майже неможливо. Водночас він вкрай бажаний у процесі спостереження за хворими для визначення стратегії їхньої довгострокової терапії.

Клінічні прояви

Дуже раніше початок (навіть у період новонародженості) характерний для аГУС, пов'язаного з мутаціями CFH та CFI (середній вік 6 та 2 міс, відповідно).

Навпаки, при мутації MCP захворювання завжди починається після 1 року життя. Варіанти аГУС із неідентифікованими мутаціями можуть розпочатися у будь-якому віці. Анти-CFH антитіла частіше відзначаються ближче до підліткового періоду.

Деякі інфекції (верхніх дихальних шляхів, лихоманка, гастроентерити) запускають перший епізод ГКС та рецидиви, незалежно від генетичного варіанту, у 2/3 пацієнтів. Діарея провокує аГУС у 1/3 пацієнтів, що інколи ускладнює диференціацію з Д+ ГУС (типовим).

У 1/4 пацієнтів аГУС має сімейний характер (сибси, батьки, бабусі та дідусі мають захворювання). Необтяжений сімейний анамнез не відкидає можливості генетичної передачі захворювання. Лише половина носіїв мутації у ній протягом життя мають маніфестацію захворювання.

Прогноз

Загалом прогноз аГУС несприятливий. Смертність у гострій стадії становить 5-10%. Приблизно у 50% пацієнтів розвивається термінальна хронічна ниркова недостатність, частіше протягом 1 року від початку маніфестації. Екстраренальні прояви, частіше ураження ЦНС (судоми, кома, ішемічні вогнища при магнітно-резонансній томографії) відзначаються більш ніж у 20% пацієнтів.

Рецидиви аГУС спостерігаються при всіх варіантах, частіше у пацієнтів із мутацією MCP. Провокуючі інфекції при цій мутації супроводжуються гострим гемолізом, тромбоцитопенією та гострою нирковою недостатністю внаслідок гемоглобінурії. У більшості випадків функція нирок повністю відновлюється. Проміжок часу між рецидивами коливається іноді від кількох тижнів багато років.

Найбільш сприятливий прогноз відзначається при MCP, найбільш несприятливий – при CFH та поєднаних мутаціях. У французькому дослідженні смерть або термінальна ХНН у терміни менше 1 року від початку захворювання відзначені у 60% з мутацією CFH, у 37% з мутацією CFI, у 33% з мутацією С3, у 60% з комбінованими мутаціями, у 32% у групі з невідомою етіологією та 0% з мутацією MCP. У хворих з анти-CFH антитілами у разі раннього лікування плазмообміном захворювання має сприятливий перебіг.

Лікування

Плазма

Введення СЗП тривалий час залишалося першою лінією терапії. Проте її ефективність, за даними ретроспективних досліджень, не запобігає розвитку термінальної ХНН. СЗП є джерелом нормальних CFH, CFI, C3 та CFB, а також великої кількості інших функціональних білків. За допомогою плазмообміну видаляються мутантні CFH, CFI, C3, CFB та анти-CFH антитіла. Попереднє видалення плазми при ЗПП запобігає гіперволемії та ризику розвитку серцевої недостатності внаслідок введення великої кількості СЗП.

Плазмотерапія ефективна найбільше при мутаціях CFH. При мутаціях MCP її ефективність практично відсутня, так як білок, що кодується, експресується на клітинних мембранах, тобто в твердій фазі, а не в циркуляції.

Переважним є мембранний плазмаферез з об'ємом заміщення 50-60 мл кг маси тіла. Альтернативний варіант - інфузії СЗП обсягом 10-20 мл/кг.

Екулізумаб

Терапевтичний підхід до аГУС був радикально вдосконалений із відкриттям та впровадженням у клінічну практику екулізумабу – гуманізованого моноклонального антитіла до С5-фракції термінальної стадії каскаду комплементу. Препарат запобігає розщепленню С5, що веде до утворення прозапального С5а та протромботичного С5Ь-9 компонентів, тим самим усуваючи їхню патогенну дію. На даний момент опубліковано результати лікування екулізумабом понад 189 пацієнтів з АГУС; препарат схвалений у багатьох країнах, зокрема у Росії.

Додаткове введення препарату рекомендується при одночасному застосуванні плазмаферезу, оскільки останній видаляє частину препарату з циркуляції. З урахуванням поодиноких повідомлень про ризик розвитку менінгококового менінгіту на фоні застосування екулізумабу рекомендується попередня вакцинація та/або профілактичне застосування антибіотиків.

В опублікованих результатах контрольованих досліджень продемонстровано швидку ліквідацію активності гемолізу (в середньому за 7-14 днів) та ознак активної ТМА у 88% хворих з гематологічною ремісією протягом усього курсу лікування у більшості пацієнтів. Відзначено підвищення швидкості клубочкової фільтрації в середньому на 32 мл/1,73 м2 за хв від вихідного з найбільшою виразністю при ранньому початку лікування. У дітей підвищення швидкості клубочкової фільтрації було більш вираженим (64 мл/1,73 м2 за хв). У ряді випадків спостерігали повільне покращення ниркової функції (протягом 2 років). Більшість пацієнтів позбулися потреби у діалізі.

При порівнянні груп хворих, які отримували і не отримували екулізумаб, відзначена достовірна різниця в кількісному відношенні досягли термінальної стадії хронічної ниркової недостатності до 1 року спостереження (25 і 63%, відповідно).

При патогенетичній обґрунтованості довічної терапії у носіїв мутацій генів системи комплементу тривалість терапії екулізумабом залишається дискутабельною. У поодинокому повідомленні про відміну екулізумабу у 10 дорослих хворих у трьох відзначені рецидиви ТМА з прогресуючим зниженням ниркової функції.

Підтримуюча терапія

При варіантах аГУС, опосередкованих антитілами до CFH, крім терапії екулізумабом, ефективність якої підтверджена, можливе використання імуносупресивної терапії. Описано позитивні результати щодо гематологічних змін та показників функції нирок на фоні застосування пульсових введень циклофосфаміду у дозі 0,5 г/1,73 м2, кортикостероїдів та ритуксимабу. Позитивна клінічна динаміка супроводжувалася зниженням титру антитіл до CFH. Для підтримуючої терапії поряд із кортикостероїдами застосовувався мікофенолат мофетил.

Профілактика інфекцій

Більшість епізодів аГУС запускаються за допомогою інфекцій, що зумовлює необхідність ерадикації хронічних вогнищ аденоїдної, тонзилярної та зубної інфекції. В окремих хворих рецидиви відмічені після вакцинації. Проте користь імунізації істотно переважає ризик. Ми рекомендуємо проведення всіх вакцинацій, включаючи протигрипозну.

Трансплантація нирки при aГУС

Серед дітей із потребою у трансплантації нирки, що виникла в результаті перенесеного ГУС, частка хворих з атиповим варіантом може досягати половини. Ризик повернення аГУС відразу після трансплантації надзвичайно високий у пацієнтів із мутаціями CFH (~80%), CFI та С3 (> 50%). Трансплантація проведена лише 3 пацієнтам із мутацією CFB: усі втратили нирки внаслідок зворотного аГУС.

Оскільки трансплантована нирка не містить мутованого MCP-білка, ймовірність повернення АГУС за цих мутацій дуже мала. Більшість хворих при поверненні АГУС втрачають нирки менш як через 1 рік. Іншою причиною втрати нирки у дітей є тромбоз.

Лише у поодиноких пацієнтів вдалося запобігти зворотному аГУС шляхом проведення сеансів ЗПС до операції та у посттрансплантаційному періоді. Більш оптимістичні перспективи пов'язані з використанням екулізумабу у до- та післяопераційному періоді трансплантації. Є повідомлення про 13 пацієнтів із втратою попереднього трансплантату, у яких введення екулізумабу за кілька годин до пересадки та протягом 24 годин після неї з поступовим переходом на стандартний режим лікування сприяло запобіганню відторгнення та повернення ТМА.

Оскільки CFH, як і CFI, CFB і C3, синтезуються в печінці, комбіновану трансплантацію печінки і нирки або ізольовану трансплантацію печінки у разі збереження функції нирок можна як варіант терапії. Однак, попередні результати показали, що даний метод поступається ефективності застосування екулізумабу.

Висновок

Гемолітико-уремічний синдром є серйозною терапевтичною проблемою в педіатрії та дитячій нефрології, будучи однією з провідних причин гострої ниркової недостатності з потенційною трансформацією в термінальну хронічну ниркову недостатність у різні терміни від початку захворювання.

Незважаючи на те, що найбільш поширена STEC-асоційована форма ГУС з типовою діарейною продромою, потрібне ретельне підтвердження інфекційної етіології для того, щоб у максимально ранні терміни виключити атиповий ГУС та ГУС, пов'язаний з пневмококовою інфекцією.

Щодо STEC-ГУС (типового) рекомендується адекватна симптоматична терапія зі своєчасним підключенням діалізу за необхідності. Прогноз при цьому в основному залежить від тривалості ануричного періоду та супутніх ушкоджень ЦНС.

Атипова ГУС найчастіше має в основі генні мутації, що призводять до дисфункції каскаду комплементу з неконтрольованою активацією альтернативного шляху. При загальному несприятливому прогнозі цієї схильної до рецидиву форми перспективним є лікування екулізумабом, що блокує термінальні компоненти каскаду комплементу.

О.М. Цигін, Т.В. Вашуріна, Т.В. Маргієва, П.В. Ананьїн,

А.М. Мазо, А.А. Пушков, К.В. Савостьянов