Сучасні підходи до діагностики та лікування первинного гіперпаратиреозу. Первинний гіперпаратиреоз Причини, симптоми захворювання

Гіперпаратиреоз - захворювання, якому більше схильні жінки, ніж чоловіки, і зустрічається воно в 2-3 рази частіше. Ця хвороба відноситься до порушень ендокринної системи, і викликана надмірним виробленням паращитовидних залоз паратгормону (ПТГ). Цей гормон призводить до накопичення кальцію в крові, через що страждають кісткові тканини, а також нирки. При діагнозі гіперпаратиреоз, симптоми та лікування у жінок – інформація, яка необхідна всім, у кого зустрічаються порушення у роботі щитовидної залози, особливо якщо дівчина перебуває у групі ризику – віком від 25 до 50 років.

Причини

Здорова щитовидна залоза виробляє нормальну кількість паратгормону, але коли в ній виникають порушення, то кількість може зменшитися і значно вирости. На роботу залози впливають:

Пухлини, що з'явилися в тканинах щитовидки або шиї лімфовузлів. У цьому порушення викликають як злоякісні, і доброякісні новоутворення.
Ниркова недостатність, що перейшла до хронічної стадії.
Спадковий аутосомно-домінантний синдром, що провокує пухлини в одній або кількох залозах внутрішньої секреції Іноді захворювання викликають гіперплазію замість пухлини.
Захворювання, пов'язані з шлунково-кишковим трактом.
Вторинний гіперпаратиреозна фоні дефіциту вітаміну Д - один з рідкісних випадків хвороби, що зазвичай має хронічну форму, що призводить до змін у тканинах внутрішніх органів. Найчастіше порушення у роботі щитовидної залози перестав бути єдиним його симптомом.
Аліментарний гіперпаратиреоз- Захворювання, викликане мізерним харчуванням. Може бути навіть при різноманітному і збалансованому раціоні, якщо організмом не засвоюється частина корисних речовин.

Залежно від причин, що спричинили захворювання, розрізняють:

Первинний гіперпаратиреоз – причиною порушень є захворювання щитовидної залози. Найчастіше це спадкові порушення, які діагностуються у ранньому віці.
Вторинний - з'являється як відповідь організму на тривалу нестачу кальцію, спричиненого убогістю їжі або недоліком вітаміну Д. Іншою причиною вторинного гіперпаратиреозу є захворювання кісткової тканини або органів травлення, а також коли нирки занадто швидко виводять кальцій із тіла.
Третинний - з'являється тільки при тривалому перебігу вторинного гіперпаратиреозу, який без належного лікування провокує появи паращитовидних залоз аденоми.

Крім справжнього захворювання, спричиненого порушеннями в щитовидній залозі, існує псевдогіперпаратиреоз, спричинений виробленням речовини, подібної до функцій з паратгормоном. З'являється таке захворювання через злоякісні пухлини, що виробляють цю речовину. При цьому новоутворення вражають інші залози в тілі і безпосередньо не впливають на секрецію паратгормону.

Симптоми

Гіперпаратиреоз, симптоми якого є специфічними на ранніх стадіях, а деяких випадках хвороба проходить без значних проявів. Тому порушення рідко діагностується у легкій формі, якщо немає значних змін у тканинах щитовидки.

На ранніх стадіях з'являються:

Головний біль та погіршення когнітивних функцій.
Підвищена стомлюваність.
Зниження тонусу м'язів, що призводить до труднощів з пересуванням, особливо важко пацієнтові підніматися сходами, навіть на невелику висоту.
Погіршення в емоційній сфері, поява ознак неврастенії, котрий іноді депресії. У людей зі зниженим імунітетом, а також у дітей та літніх людей можуть з'явитися психічні розлади, які неможливо пояснити генетичною схильністю або зовнішнім впливом.
Зміни кольору шкіри на блідий, а при тривалому порушенні, вона набуває землистого відтінку.
Зміна ходи, яка стає «качиною», що перевалюється, через зниження тонусу м'язів таза або зміни в кістковій структурі стегон.

На пізній стадії виникають порушення в кістковій тканині:

Остеопоротичні— зниження кісткової маси, що розвивається, а також порушення її структури.
Фіброзно-кістозний остеїт- Запалення в кістках, що призводять до появи кістозних пухлинах.

Через порушення кісткової структури, у хворих часто виникають переломи, при звичайних рухах, які не є травмонебезпечними. Так, людина може зламати руку чи ногу, перебуваючи у ліжку. При цій стадії захворювання виникають болючі відчуття без чіткої локалізації, і найчастіше їх характеризують як «ломить кістки». Переломи, що з'явилися в цій стадії, доставляють менше хворобливих відчуттів, ніж у здорової людини, але при цьому вони гірше гояться, і частіше супроводжуються ускладненнями. Зламані кістки нерідко зростаються неправильно, через що відбувається деформація кінцівок.

Проблеми з кістковою структурою викликають не тільки переломи, а й зміни в хребті, через що людина може стати нижчою зростанням або в неї різко зіпсується постава. Частим випадком є порушення цілісності зубів, при якій вони починають хитатися, через порушення в альвеолярній кістці та тканинах ясен. Часто у таких випадках навіть здорові корінні зуби починають випадати.

Гіперпаратиреоз, симптоми якого є неспецифічними, називається висцеропатичним. Він трапляється дуже рідко. Цей випадок хвороби розвивається поступово, через що виникають складнощі з діагностикою. Спочатку у людини з'являються ознаки інтоксикації, блювання або діарея, що часто повторюються, підвищений метеоризм, а також зниження апетиту і швидка втрата маси тіла.

У шлунково-кишковому тракті можуть з'являтися виразки, що супроводжуються кровотечами, у своїй лікування слизової малоефективно, через що виникають часті загострення і рецидиви. Можливе ураження підшлункової залози, печінки або жовчного міхура. А також часто реєструють збільшення кількості сечі, що виділяється більше добової норми, через що у хворих з'являється постійна спрага, яку неможливо вгамувати. При розвитку хвороби в тканинах нирок відкладаються солі кальцію, що спричиняє їх зміну, а згодом і ниркову недостатність.

Діагностика

Спочатку захворювання немає специфічних симптомів, через що його важко діагностувати. Але існує низка загальних аналізів, які можуть показати збільшення вмісту кальцію в організмі:

Загальний аналіз сечі – рідина стає більш лужною, при цьому в ній зустрічаються солі кальцію, а також збільшується кількість фосфору. Іноді у сечі зустрічається білок, що свідчить про запалення у нирках. При цьому густина виділень знижується, але збільшується їх кількість.
Біохімічний аналіз крові дозволяє дізнатися склад крові, точно визначити порушення пропорцій. При гіперпаратиреозі кількість загального та іонізованого кальцію в крові збільшено, а фосфору знижено.

Специфічні аналізи:

Хемілюмінесцентний імуноаналіз- Забір венозної крові для визначення кількості паратгормону.
УЗД щитовидної залози- дозволяє визначити зміни у тканинах, а також виявити порушення у лімфовузлах.
Рентгенографія, КТ чи МРТ— проводять як у ділянці шиї, так і кінцівок, якщо пацієнт скаржиться на біль, несподівані переломи або зміну рухливості.
Сцинтиграфія залози— дає можливість визначити наскільки нормально розташовані паращитовидні залози, а також які тканини входять до їх складу, чи є патологічні зміни, і як орган функціонує.

Крім загальних та специфічних аналізів, лікар може призначити додаткові дослідження, щоб виявити причину захворювання. Це особливо важливо, якщо хвороба має вторинний характер.

Лікування

При виявленні гіперпаратиреозу лікування має бути комплексним, воно залежатиме від першопричини захворювання. Через те, що часто є пухлини або інші порушення структури щитовидної залози, оптимальним вважається поєднання хірургічного втручання та медикаментозної терапії.

При первинній постановці діагнозу гіперпаратиреоз, клінічні рекомендації лікарів найчастіше містять видалення пухлини або дисплазії паращитовидних залоз. Якщо розмір змінених тканин невеликий, використовується спеціальне ендоскопічне обладнання, яке зменшує втручання в організм, що благотворно впливає на швидкість одужання.

Крім цього, лікарі призначають різні заходи, що сприяють зменшенню кальцію у крові. Для цього внутрішньовенно можуть вводити розчин натрію хлориду, а також призначити фуросемід, хлорид калію і розчин глюкози 5%. Але такі заходи необхідні лише за занадто високому вмісті кальцію, що може спровокувати криз. При цьому збільшується навантаження на нирки, тому всі медикаменти необхідно приймати лише під наглядом лікаря, щоб зменшити ймовірність патологічних змін.

Якщо захворювання спричинене злоякісними пухлинами, то після їх видалення проводиться курс променевої або хіміотерапії, підібраний індивідуально, залежно від перебігу хвороби.

Якщо хвороба діагностована на ранніх стадіях, і в організмі відсутні серйозні хронічні захворювання, прогноз лікування досить сприятливий. Коли хвороба почала вражати кісткову тканину, але не зайшла занадто далеко, терапія займає від 4 до 24 місяців. Більш важким випадком вважається ураження нирок через патологічні зміни в органах.

У захворювання гіперпаратиреоз, симптоми та лікування у жінок не відрізняється від тих, що характерні для чоловіків, але через нестійкий гормональний фон, залози внутрішньої секреції більш схильні до змін. Тому статевозрілим жінкам важливо стежити за здоров'ям щитовидної залози та регулярно перевіряти кількість кальцію в крові.

Для цитування:Анциферов М.Б., Маркіна Н.В. Сучасні підходи до діагностики та лікування первинного гіперпаратиреозу // РМЗ. 2014. №13. С. 974

Вступ

Донедавна про первинному гіперпаратиреозі (ПГПТ) говорили як про одне рідкісне ендокринне захворювання, яке супроводжується порушенням фосфорно-кальцієвого обміну зрозвитком сечокам'яної хвороби (МКЛ), ураженням кісткової системи з патологічними (низкотравматичними) переломами.

Донедавна про первинний гіперпаратиреоз (ПГПТ) говорили як про одне з рідкісних ендокринних захворювань, яке супроводжується порушенням фосфорно-кальцієвого обміну з розвитком сечокам'яної хвороби (МКХ), ураженням кісткової системи з патологічними (низкотравматичними) переломами.

Зміни уявленні про істинну поширеність цього захворювання відбулися після широкого впровадження у стандартне біохімічне дослідження крові визначення загального та іонізованого кальцію. Це дозволило говорити про ПГПТ як про найпоширеніше ендокринне захворювання. За даними епідеміологічних досліджень, поширеність ПГПТ коливається від 3,2 випадків на 100 тис. мешканців у Швейцарії до 7,8 випадків на 100 тис. жителів у США. Поширеність ПГПТ серед молодих чоловіків і жінок практично однакова, при цьому з віком у жінок схильність до цього захворювання стає в 3 рази вище в порівнянні з чоловіками. За даними Ендокринологічного диспансеру (ЕД) Департаменту охорони здоров'я м. Москви, ПГПТ поширений у всіх групах населення, проте відзначається його переважання у старшій віковій групі. Найчастіше ПГПТ діагностується у жінок віком від 55 років. Серед 302 пацієнтів, які звернулися до ЕД з вперше виявленим ПГПТ, було 290 жінок та 12 чоловіків.

Діагностика первинного гіперпаратиреозу

Розвиток ПГПТ у 80-85% випадків зумовлено аденомою однієї з чотирьох навколощитовидних залоз (ОЩЗ), у 10-15% випадків спостерігається гіперплазія однієї або кількох ОЩР або множинні аденоми. Топічну діагностику аденоми ОЩЗ проводять за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД). Інформативність цього методу досягає 95%, проте при масі залози менше 0,5 г знижується до 30%. Як правило, аденоми ОЩЗ візуалізуються під час проведення сцинтиграфії з використанням технетрилу. Чутливість цього при аденомі ОЩЖ досягає 100%, а при гіперплазії ОЩЖ — 75%. Ектопована аденома ОЩЗ може спостерігатися у 20% випадків і не завжди виявляється на сцинтиграфії. У цьому випадку додатково проводять мультиспіральну комп'ютерну томографію органів голови та шиї для виявлення аденоми у передньому середостінні, перикарді, позадихарчовому просторі.

Лабораторні методи діагностики ПГПТ ґрунтуються на визначенні паратгормону (ПТГ), вільного та іонізованого кальцію, фосфору, лужної фосфатази, креатиніну, вітаміну D у крові, кальцію та фосфору у добовій сечі.

Патогенез та клінічні прояви кістково-вісцеральних ускладнень первинного гіперпаратиреозу

Основними органами-мішенями, які уражаються при ПГПТ внаслідок надлишкової секреції ПТГ та гіперкальціємії, є кістково-м'язова, сечовидільна системи, шлунково-кишковий тракт (ЖКТ). Виявлено прямий взаємозв'язок між рівнями ПТГ та кальцію та підвищенням захворюваності та смертності від серцево-судинної патології.

Поразка кістково-м'язового апарату при ПГПТ проявляється зниженням мінеральної щільності кісткової тканини (МПКТ) та формуванням вторинного остеопорозу. Розвиток остеопорозу безпосередньо з впливом ПТГ на кісткову тканину. ПТГ бере участь у процесах диференціювання та проліферації остеокластів. Під дією лізосомних ферментів та водневих іонів, що виробляються зрілими остеокластами, відбувається розчинення та деградація кісткового матриксу. В умовах ПГПТ процеси резорбції кісткової тканини переважають над процесами формування нової кісткової тканини та є причиною розвитку низькотравматичних переломів.

Опосередкована дія ПТГ на кісткову тканину пов'язана з дією на ниркові канальці. ПТГ, знижуючи реабсорбцію фосфатів у ниркових канальцях, посилює фосфатурію, що призводить до зниження рівня фосфату в плазмі крові та мобілізації кальцію з кісток.

Остеопоротичні зміни у кістках хребта варіюють від незначної деформації кісток до компресійних переломів. Найбільші зміни виявляються в кістках, що мають кортикальну будову. Як правило, хворі пред'являють скарги на м'язову слабкість, біль у кістках, часті переломи, зменшення зростання за час захворювання. Ризик розвитку переломів при ПГПТ у 2 рази вищий у кістках, що мають як кортикальну, так і трабекулярну будову.

Для виявлення кісткових ускладнень ПГПТ проводиться двоенергетична рентгенівська абсорбціометрія дистального відділу променевої кістки, поперекового відділу хребта, проксимальних відділів стегнових кісток. Необхідність включення до дослідження дистального відділу променевої кістки обумовлена найбільш значним зниженням МПКТ у цій галузі при ПГПТ.

При тяжкому маніфестному перебігу ПГПТ рентгенологічне дослідження дозволяє виявити тяжкі кісткові порушення: кістозно-фіброзну остеодистрофію, субперіостальну резорбцію кісткової тканини. Основною причиною розвитку вісцеральних порушень на фоні ПГПТ є гіперкальціємія. Підвищена екскреція кальцію із сечею призводить до зниження чутливості ниркових канальців до антидіуретичного гормону, що проявляється у зниженні ниркової реабсорбції води та концентраційної здатності нирок. Довго протікає гіперкальціємія призводить до розвитку нефрокальцинозу і, як наслідок цього, до зниження швидкості клубочкової фільтрації та розвитку ХНН. Зниження ШКФ менше 60 мл/хв є показанням до оперативного лікування ПГПТ. Рецидивна МКЛ у пацієнтів з ПГПТ зустрічається більш ніж у 60% випадків. Виявлення нефролітіазу є абсолютним показанням до оперативного видалення аденоми ОЩЖ. Незважаючи на радикально проведене лікування, ризик розвитку нефролітіазу зберігається протягом наступних 10 років.

Усім пацієнтам із ПГПТ проводять УЗД нирок, визначають швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) для виявлення вісцеральних порушень.

Структурні зміни коронарних судин за відсутності симптомів ураження серцево-судинної системи є у пацієнтів із м'якою формою ПГПТ. Артеріальна гіпертензія (АГ) виявляється при ПГПТ у 15–50% випадків. При більш тяжкому перебігу ПГПТ ураження серцево-судинної системи супроводжується кальцифікацією коронарних артерій та клапанів серця, гіпертрофією лівого шлуночка. Поряд з гіперкальціємією у механізмі розвитку АГ бере участь також підвищення вмісту внутрішньоклітинного кальцію, збільшення активності реніну плазми, гіпомагніємія та зниження швидкості клубочкової фільтрації з розвитком хронічної ниркової недостатності. Декілька популяційних досліджень підтвердили пряму залежність між підвищеною захворюваністю та смертністю від серцево-судинних захворювань та рівнем ПТГ та кальцію в крові.

Захворювання ШКТ також безпосередньо пов'язані з гіперкальціємією, що призводить до підвищення секреції гастрину та соляної кислоти. У 50% хворих з ПГПТ відзначається розвиток пептичних виразок шлунка та дванадцятипалої кишки. Перебіг виразкової хвороби у пацієнтів з ПГПТ супроводжується нудотою, блюванням, анорексією, болем в епігастральній ділянці. Для виявлення вісцеральних шлунково-кишкових ускладнень ПГПТ проводять езофагогастродуоденоскопію (ЕГДС).

Ведення та лікування пацієнтів з різними формами первинного гіперпаратиреозу

Залежно від рівня кальцію, наявності кісткових, вісцеральних чи кістково-вісцеральних ускладнень виділяють маніфестну та м'яку форми ПГПТ. М'яка форма ПГПТ, у свою чергу, поділяється на малосимптомну та асимптомну форми.

М'яку форму ПГПТ можна діагностувати:

при нормокальціємії або рівні кальцію в сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більше ніж 0,25 ммоль/л;
за відсутності вісцеральних проявів ПГПТ;
за результатами денситометрії МПКТ знижено за Т-критерієм не більше ніж на 2,5 SD;
в анамнезі відсутні вказівки на низькотравматичні переломи.

Останнім часом частота виявлення пацієнтів із м'якою формою ПГПТ зросла до 80%.

У 40% пацієнтів із нормокальціємічною формою ПГПТ протягом 3-річного періоду спостереження виявлялася виражена гіперкальціурія з розвитком нефролітіазу, відзначалося зниження МПКТ з розвитком низькотравматичних переломів. У той же час у більшості пацієнтів, які спостерігалися протягом 8 років, не відзначалося розвитку кісткових та вісцеральних ускладнень ПГПТ. Таким чином, рішення про оперативне лікування пацієнта має прийматись для кожного конкретного випадку. При прогресуванні МКЛ, зниженні ШКФ менше 60 мл/хв, розвитку остеопорозу або низькотравматичних переломів, а також при негативній динаміці лабораторних показників (підвищення рівня кальцію та ПТГ у сироватці крові) рекомендовано оперативне лікування.

Ведення пацієнтів з м'якою малосимптомною формою ПГПТ з остеопенією без переломів в анамнезі, як правило, консервативне. Всім пацієнтам рекомендується дієта з обмеженням вживання кальцію до 800-1000 мг на добу та збільшенням споживання рідини до 1,5-2,0 л. Якщо у процесі динамічного спостереження відзначається зниження МПКТ із розвитком остеопорозу, пацієнтам призначають препарати групи бісфосфонатів. Бісфосфонати (БФ) є аналогами неорганічних пірофосфатів. Фосфатні групи БФ мають дві основні функції: зв'язок із клітинним мінералом та клітинно-опосередковану антирезорбтивну активність. Основна клітина-мішень для впливу БФ - остеокласт. При попаданні в остеокласт шляхом ендоцитозу БФ впливають на мевалонатний шлях – блокують фермент фарнезилпірофосфат-синтазу, що призводить до гальмування модифікації сигнальних білків, необхідних для нормальної функції остеокласту, та зниження його резорбтивної активності. Тактика активного спостереження за пацієнтами повинна обов'язково включати контроль таких показників, як ПТГ, загальний та іонізований кальцій, креатинін, добова екскреція кальцію з сечею (1 раз на 3 міс., далі - 1 раз на 6 міс.). Кожні 12 міс. обов'язково проводять УЗД нирок, денситометрію.

Останнім часом з'явилася можливість лікування вторинного остеопорозу у пацієнтів із ПГПТ із застосуванням моноклональних людських антитіл до RANKL (деносумаб). На відміну від інших антирезорбтивних препаратів (бісфосфонатів), деносумаб зменшує утворення остеокластів, не порушуючи при цьому функцію зрілих клітин. Деносумаб (60 мг х 1 раз на 6 міс.) продемонстрував кращий результат у плані підвищення мінеральної щільності кортикальної та трабекулярної кісткової тканини порівняно з алендронатом (70 мг х 1 раз на тиждень). Призначення деносумабу після терапії бісфосфонатами (алендронатом) призводить до подальшого підвищення МПКТ.

Маніфестна форма ПГПТ діагностується, якщо:

рівень загального кальцію в крові більш ніж на 0,25 ммоль/л вище за верхню межу норми;
є кісткові, вісцеральні чи кістково-вісцеральні ускладнення ПГПТ.

При рівні кальцію вище 3,0 ммоль/л у пацієнтів можливий розвиток психозу. Рівень кальцію в діапазоні 3,5-4,0 ммоль/л може спричинити розвиток гіперкальціємічного кризу, при якому летальність досягає 50-60%.

При виявленні маніфестної форми ПГПТ із уточненою локалізацією аденоми ОЩЗ рекомендовано оперативне лікування. При негативних результатах УЗД та сцинтиграфії ОЩЖ, МСКТ органів середостіння та шиї у пацієнтів з високим рівнем кальцію та ПТГ та за наявності кісткових та вісцеральних ускладнень можливе оперативне втручання з ревізією всіх зон можливого розташування ОЩЖ. Для підтвердження успішного видалення аденоми ОЩЗ рекомендується інтраопераційне визначення рівня ПТГ.

Видалення аденоми ОЩЗ є найрадикальнішим методом лікування ПГПТ. Післяопераційним ускладненням ПГПТ є стійка чи транзиторна гіпокальціємія. У зв'язку з цим пацієнти тривалий час потребують прийому активних метаболітів вітаміну D (альфакальцидол, кальцитріол) та препаратів кальцію. У післяопераційному періоді середня доза альфакальцидолу може становити 1,75 мкг/добу, середня доза кальцію – до 2000 мг/добу. При стійкій нормокальціємії дози препаратів поступово знижують до підтримуючих – 1,0-1,5 мкг активних метаболітів вітаміну D та 1000 мг кальцію на добу. Хірургічне лікування та прийом у післяопераційному періоді активних метаболітів вітаміну D та препаратів кальцію призводять до достовірного підвищення МПКТ протягом 12 міс. Жінкам у менопаузі з явищами тяжкого остеопорозу після прийому препаратів кальцію та альфакальцидолу протягом року необхідне призначення препаратів із групи бісфосфонатів.

Консервативне ведення пацієнтів із маніфестною формою ПГПТ проводиться:

при рецидивному перебігу гіперпаратиреозу;
після нерадикально проведеної операції;
за наявності протипоказань до хірургічного лікування (важкі супутні захворювання);
при атипово розташованій аденомі ОЩЗ;
при неможливості візуалізувати аденому на сцинтиграфії ОЩЗ, МСКТ органів середостіння та шиї.

Пацієнти перебувають під динамічним наглядом, візуалізують дослідження аденоми проводяться 1 раз на 12 міс.

При маніфестній формі ПГПТ спостерігається високий рівень кальцію у крові. У зв'язку з цим пацієнтам призначається алостеричний модулятор кальційчутливого рецептора (CaSR) - цинакальцет. Початкова доза препарату становить 30 мг на добу з наступним титруванням кожні 2-4 тижні. до досягнення цільового рівня кальцію Максимальна доза препарату – 90 мг х 4 р./добу. Препарат приймається перорально під час їди або відразу після нього. Доза препарату титрується під контролем рівнів загального та іонізованого кальцію, екскреції кальцію та фосфору із сечею.

На тлі 3-річного застосування цинакальцету (30-90 мг на добу) у 65 пацієнтів з маніфестною формою ПГПТ відмічено не лише зниження рівня кальцію в крові протягом перших 2-х місяців, але й утримання отриманого результату протягом усього періоду спостереження. Середній рівень загального кальцію в крові до лікування становив 2,91 ммоль/л, через 3 роки на фоні лікування – 2,33 ммоль/л (р<0,001; норма — 2,15-2,57 ммоль/л). Также отмечалось уменьшение уровня ионизированного кальция с 1,50 ммоль/л до 1,22 ммоль/л (р<0,001; норма — 1,02-1,30 ммоль/л).

Пацієнтам з маніфестною формою ПГПТ з тяжкими кістковими ускладненнями для запобігання подальшій втраті кісткової маси та зниження ризику переломів призначається антирезорбтивна терапія препаратами групи бісфосфонатів.

Первинний гіперпаратиреоз у складі синдрому множинних ендокринних неоплазій (МЕН-синдром)

Необхідно враховувати, що гіперпаратиреоз, обумовлений аденомою або гіперплазією ОЩЗ, в 1-2% випадків може бути частиною синдрому множинних ендокринних неоплазій (МЕН-синдром).

Синдром МЕН 1-го типу має аутосомно-домінантний тип успадкування та пов'язаний з мутацією в гені супресора пухлинного росту у довгому плечі 11-ї хромосоми. У 90% випадків ПГПТ є першим проявом захворювання, яке тривалий час протікає безсимптомно. Як правило, при синдромі МЕН 1-го типу виявляється ектоповане розташування аденоми ОЩЗ або гіперплазія всіх залоз. При синдромі МЕН 1-го типу ПГПТ поєднується з множинними утвореннями інших ендокринних залоз: у 70% – з пухлинами передньої частки гіпофіза (пролактинома, соматостатинома, кортикотропінома), у 40% випадків – з острівцево-клітинними пухлинами (інсуліна) .

Синдром МЕН 2-го типу – це аутосомно-домінантний, пов'язаний із мутацією гена, RET-синдром. Захворювання характеризується гіперплазією ОЩЗ, розвитком медулярного раку щитовидної залози та феохромоцитоми. У 50% випадків передається у спадок.

Висновок

Таким чином, ПГПТ є важким інвалідним захворюванням. Виявлення ПГПТ на ранніх етапах та оперативне видалення аденоми ОЩЗ дозволяють запобігти розвитку кістково-вісцеральних ускладнень. Разом з цим існує група пацієнтів, які не можуть бути прооперовані за низкою обставин. Консервативне ведення цих пацієнтів включає терапію цинакальцетом. За наявності кісткових ускладнень тривало призначаються препарати групи бісфосфонатів. Пильну увагу слід приділяти молодим пацієнтам із вперше виявленим ПГПТ, тому що він може бути частиною синдрому МЕН 1-го або 2-го типів. Алгоритми диференціальної діагностики та ведення пацієнтів з ПГПТ представлені на схемах 1 та 2.

Література

Прихильна Я.В., Шляхто Є.В., Бабенко А.Ю. Ендокринологія. СПб, 2007. 189 с.
Мокришева Н. Г. Первинний гіперпаратиреоз. Епідеміологія, клініка, сучасні принципи діагностики та лікування: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2011. 23 с.
Рожинська Л.Я., Мокришева Н.Г., Кузнєцов Н. С. Алгоритми обстеження та лікування пацієнтів в ендокринології: методичні рекомендації ФГУ ЕНЦ МОЗ РФ. Частина II, гіперпаратиреоз. М., 2009.
Рожинська Л. Я. Сучасні уявлення про етіологію, патогенез, клінічну картину, діагностику та лікування первинного гіперпаратиреозу // Лікуючий лікар. 2009. -№3. С. 22-27.
AACE/AAES становище стану на diagnosis and management of primary hyperparathyreoidism // Endocr. Прац. 2005. Vol.11. P. 49-54.
SilverbergS.J. та ін. У 10-ті роки виразинауки про первинну hyperparathyroidismwith or without parathyroid surgery //N. Engl. J. Med. 1999. Vol 341. № 17. P. 1249.
Khan A.A. та ін. Альендронат в першому hyperparathyroidism: a double-blind , randomized, placebo-controlled trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89 № 7. P. 3319-3325.
Mack L.A. та ін. Asymptomatic primary hyperparathyroidism: a surgic perspective// Surg. Clin. North Am. 2004. Vol. 84. №3. P. 803-816.
Peacock M.et al. Cinacalcet hydrochloride maintains long-termnormocalcemia в пацієнтів з першимhyperparathyroidism// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. №1. P.135-141.
Coxon F.P., Thompson K., Rogers M. J. Recent advances в підданому міксалізму дії бісфосфанатів // Current Options Pharmacol. 2006.Vol. 6. P.307-312.
Thompson K. та ін. Cytosolic entry bisphosphonate drugs requires acidification of vesicles після fiuid-phaseendocytosis // Mol. Pharmacol. 2006. Vol. 69. № 5. P. 148-152.
Dunford J.E. та ін. Інгібіція proteínу prenylation bisphosphonates causa sustained activation of Rac, Cdc42, і Rho GTPases// J. Bone Mineral Research. 2006. Vol. 21. P. 684-694.
Gennari C., Nami R., Gonelli S. Hypertension в першому hyperparathyroidism: роль аdrenergic і rennin-angiotensin-aldosterone systems // Mineral and Electrolyte Metabolism.1995. Vol. 21. P. 77-81.
Jorde R., Sundsfjord J., Fizgerald P., Bonaa H.K. 1999. Vol. 34. P. 484-490.
Lowe H., Mc Mahon DJ, Rubin M.R. та ін. Normocalcemic primary hyperparathyroidism: подальша характеристика нової клінічної феноtype // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 3001-3005.
Perrier N. D. Asymptomatic hyperparathyroidism: A medical misnomer? // Surgery. 2005. Vol. 137. № 2. P.127-131.
Marcocci C. та ін. Presented at: 10th European Congress of Endocrinology. May 3-7, 2008. Berlin, Німеччина. Abstract 244 and poster
Peacock та ін. Зроблено на: 28th Meeting of American Society for Bone and Mineral Research. September 14-19, 2006; Philadelphia, USA. Abstract 1137/ M
Boonen S.et al. Primary hyperparathyroidism: diagnosis and management in the oldder individual// Eur. J. Endocrinol. 2004. Vol. 151. Iss.3. P.297-304.
Schlutter K. D. PTH і PTHrP: Схожі структури, але різні функції // NewsPhysiol. SCI. 1999. Vol.14. P. 243-249.
Silverberg S. J. Діагностика і управління асимптоматичним першим hyperparathyroidism Silverberg S.J.,Bilezikian J.P. // Nat. Clin. Прац. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 2. Iss.9. P. 494.
Silverberg S.J., Bilezikian J. P. Incipient ""primaryhyperparathyroidism: a" "formefrust" "за old disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol.88. P. 5348-5352.
Bilezikian J.P. et al Summary statement of workshop on asymptomaticprimary hyperparathyroidism: perspective for the21st Century // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002.Vol. 87. № 12. P. 5353-5361.
Shoback D.M. та ін. У calcimimeticcinacalcet normalizes serum calciumin subjects with primary hyperparathyroidism// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. № 12. P. 5644-5649.
Vestergaard P., Mollerup C.L., Frokjaer v. G. та ін. Cohort study risk of fracture before and after surgery for primary hyperparathyroidism // BMJ. 2000. Vol. 321 (7261). P. 598-602.
Weber T., Keller M., Hense I. та ін. Діяльність parathyroidectomy на якість життя і neuropsyhological symptoms in primary hyperparathyroidism // World J. Surg. 2007. Vol. 31. P. 1202-1209.
Kendler D.L., Roux C., Benhamou C.L. та ін. Ефекти з Denosumab на добрі mineral density і bone turnover в postmenopausal women transitioning з alendronate therapy // JBMR. 2010. Vol. 25. P. 837-846.

Первинний гіперпаратиреоз (ПГПТ) - захворювання, розвиток якого пов'язано з надмірною секрецією паратиреоїдного гормону (ПТГ) і внаслідок цього з підвищенням вмісту кальцію в сироватці крові. ПГПТ є однією з причин гіперкальціємії - порушення обміну речовин, що проявляється підвищенням рівня кальцію в сироватці крові і супроводжується різним ступенем вираженості клінічною картиною. Крім ПГПТ гіперкальціємія супроводжуються злоякісні новоутворення (остеолітичні метастази злоякісних пухлин у кістки); псевдогіперпаратиреоз; сімейний ізольований гіперпаратиреоз; третинний гіперпаратиреоз; тиреотоксикоз; хронічна надниркова недостатність; феохромоцитома; ВІПома; захворювання системи крові (лейкоз, лімфома, мієломна хвороба, лімфогранулематоз); медикаментозні гіперкальціємії; переломи кісток; тривала нерухомість; гостра ниркова недостатність та сімейна гіпокальціурична гіперкальціємія.

Епідеміологія ПГПТ

ПГПТ - найчастіша причина гіперкальціємії. Частота народження ПГПТ становить приблизно 25-28 випадків на 100 000 населення. Поширеність ПГПТ становить 0,05-0,1%, причому у жінок він зустрічається в 4 рази частіше, ніж у чоловіків. Приблизно половина всіх випадків захворювання припадає на вікову групу від 40 до 60 років, пік захворюваності - на 60-70 років. Таким чином, у групі жінок старше 50 років поширеність гіперпаратиреозу становить 1-2%. За останні 50 років клінічна картина цього захворювання зазнала суттєвих змін. У країнах Західної Європи та Північної Америки до 1965 р. переважали маніфестні форми ПГПТ: 60% – патологія нирок, 25% – кісткової системи та лише 2% – асимптомна форма ПГПТ. До 1975 р. виявляли близько 50% ниркових форм, 15% - кісткових та 20% асимптомних або малосимптомних; до 1990 18% становила патологія нирок, кісткові прояви зменшилися до 2%, а частка асимптомних і м'яких форм ПГПТ зросла до 80%. У Росії її до 2000 року мало виявляли і лікували асимптомні і м'які форми ПГПТ, тоді як маніфестні, часто важкі форми ПГПТ діагностувалися у 85-90% випадків. За попередніми даними, отриманими у відділенні нейроендокринології та остеопатій ФГУ ЕНЦ Росмедтехнологій, серед 340 пацієнтів, що спостерігаються з приводу ПГПТ, частка маніфестних форм можна порівняти з часткою малосимптомних. Таким чином, простежується тенденція у бік збільшення питомої ваги м'яких та асимптомних форм ПГПТ та в Росії.

Етіологія та патогенез ПГПТ

ПГПТ обумовлений аденомою або гіперплазією та, рідше, карциномою навколощитовидних залоз (ОЩЗ). У більшості випадків виявляється солітарна паратирома (80-89%), рідше – множинні аденоми (2-3%), гіперплазія (2-6%) та рак ОЩЗ (0,5-3%). Гіперпаратиреоз, що супроводжується гіперплазією ОЩЖ або множинними аденомами, як правило, поєднується зі спадковими синдромами: множинними ендокринними неоплазиями 1-го типу (МЕН-1), синдромом гіперпаратиреозу з пухлиною нижньої щелепи, синдромом сімейного ізольованого гіпертензії. Що стосується спорадичних форм, то, крім віку та статі, істотним фактором ризику є опромінення області шиї з діагностичною чи лікувальною метою.

Аденоми ОЩЖ зазвичай доброякісні. Відповідно до сучасних даних розвиток аденоми ОЩЗ пов'язаний з двома типами мутацій: I тип - мутація в мітотичному контролі та II тип - мутація механізму кінцевого контролю секреції ПТГ кальцієм. До моноклональних пухлин ОЩЗ відносять і аденоми, що спостерігаються при МЕН-1, спорадичної (несемейної) гіперплазії та вторинної або третинної гіперплазії ОЩЗ при хронічній нирковій недостатності (ХНН) та уремії.

В інших випадках під впливом різних факторів (низький рівень кальцію або кальцитріолу) виникає популяція швидко проліферуючих клітин ОЩЖ, що може спричинити гіперплазію або гіперпластичну аденому. У таких випадках розвивається поліклональна аденома.

Певна роль у мутації гена, що кодує ПТГ, належить специфічному PRAD1-гену, що відноситься до протоонкогенів і локалізується на плечі хромосоми 11q13, на якій також локалізується ген, що кодує ПТГ, - 11p15. В подальшому було доведено, що онкоген PRAD1 відноситься до циклін - регуляторів клітинного циклу. Циклін А бере участь у регуляції S-фази, а циклін В - у регуляції С2-М-фази клітинного циклу. Ген білка PRAD1, або циклін D1, надмірно експресується в аденомах ОЩЗ.

В останні роки встановлено, що крім вищенаведених факторів утворення пухлин ОЩЖ, цьому сприяє мікросателітна нестабільність. Мікросателіти – це короткі тандемні повтори в поліморфних ділянках ДНК (зазвичай СА-повтори). Варіації кількості нуклеотидів, що тандемно повторюються, в пухлинах, але не в нормальній тканині називають мікросателітною нестабільністю. Мікросателітну нестабільність L. A. Loeb визначив як маркер мутагенного фенотипу при раку. Підтвердженням цієї концепції є дослідження, проведене М. Sarquis і співавт., в якому вперше було показано, що велика спорадична аденома ОЩЖ, видалена у дівчинки у віці 8,5 років, містила нестабільність 4 динуклеотидних маркерів в трьох різних локусах 1-й, 10 -й та 11-ї хромосоми.

Висловлюється припущення, що порушення фізіологічної дії вітаміну D є одним із факторів, що привертають до розвитку аденоми ОЩЗ. Це припущення було підтверджено дослідженням Т. Carling та співавт., які вважають, що рівень мРНК рецептора до вітаміну D був достовірно знижений при аденомах або гіперплазії ОЩЗ (42±2,8 та 44,0±4,0% відповідно) порівняно з його змістом у нормальних ОЩЖ. Знижена експресія гена рецептора вітаміну D, ймовірно, погіршує 1,25(ОН)2D3-опосередкований контроль паратиреоїдних функцій, і це має значення в патогенезі не тільки вторинного гіперпаратиреозу при хронічній нирковій недостатності, але й ПГПТ.

Клінічна картина ПГПТ

Клінічно ПГПТ може виявлятися безсимптомною формою, м'якою формою, клінічно маніфестуючою формою без ускладнень та клінічно маніфестуючою формою з розвитком ускладнень.

Розвиток клінічних проявів ПГПТ обумовлено гіперкальціємією, яка є наслідком гіперсекреції ПТГ. При безсимптомній формі гіперкальціємія, як правило, помірна, а клінічні прояви неспецифічні.

Гіперкальціємія проявляється численними симптомами та ознаками захворювання, які можна представити наступними групами:

1) прояви системного характеру (загальна слабкість, дегідратація, кальцифікація рогової оболонки, м'яких та інших тканин);
2) порушення діяльності ЦНС (зниження концентрації уваги, депресія, психози, зміни свідомості - від сутінкової свідомості до коми);
3) патологія кістково-м'язової системи (остеопороз, гіперпаратиреоїдна остеодистрофія, переломи, проксимальна міопатія);
4) розлади функції шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, анорексія, запор, біль у животі при панкреатиті та виразковій хворобі);
5) порушення функції нирок (поліурія, полідипсія, ізостенурія, зниження клубочкової фільтрації, нирковокам'яна хвороба, нефрокальциноз);
6) порушення функції серцево-судинної системи (гіпертензія, скорочення інтервалу QT, підвищення чутливості до препаратів дигіталісу).

Розрізняють кілька клінічних (маніфестних) форм ПГПТ:

кісткову - остеопоротічну, фіброзно-кістозний остеїт, піджетоїдну;
вісцеропатичну - з переважним ураженням нирок, шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної системи;
змішану.

Ураження кісткової системи - один із постійних симптомів гіперпаратиреозу. Кісткові втрати в периферичному скелеті спочатку виявляються в кінцевих відділах трубчастих кісток внаслідок переважання тут губчастої кістки. Ендостальна резорбція грає чільну роль при ПГПТ. Результатом цього процесу є розширення кістковомозкового каналу з витонченням кортикального шару. Раніше вважалося, що одним із найчастіших уражень кісткової системи при гіперпаратиреозі є генералізований фіброзно-кістозний остеїт, який спостерігали більш ніж у 50% хворих. В останні роки у зв'язку з більш ранньою діагностикою захворювання ці ураження кісткової тканини виявляють рідше (10-15%). Кісти та гігантоклітинні пухлини розташовуються, як правило, у довгих трубчастих кістках і виявляються при рентгенографії. Кісти також знаходять у кістках зап'ястя, ребрах, кістках тазу. Гігантоклітинні пухлини на рентгенограмах мають сітчасту структуру та характерний вид бджолиних сот. При гістологічному дослідженні уражень кісткової тканини виявляють зменшення кількості трабекул, збільшення багатоядерних остеокластів та заміщення клітинних та кістковомозкових елементів фіброваскулярною тканиною. Остеопоротичний варіант характеризується прогресуючим зниженням кісткової маси в одиниці обсягу кістки по відношенню до нормального показника в осіб відповідної статі та віку, порушенням мікроархітектоніки кісткової тканини, що призводить до підвищеної крихкості кісток та збільшення ризику їх переломів від мінімальної травми і навіть без такої. При ПГПТ часто фіксують дифузне зниження мінеральної щільності кістки (МПК), яке важко відрізнити від вікового або постменопаузального остеопорозу. Вважається, що найчастіше виявлення остеопорозу пов'язане з ранньою діагностикою гіперпаратиреозу, коли процеси, характерні для фіброзно-кістозного остеїту, сформувалися ще не повністю. Ці дані відображають вплив невисокої концентрації ПТГ, що викликає дифузний остеолізис, а не локалізовану остеокластичну проліферацію. Поряд з цим у окремих хворих виявляють характерну субперіостальну резорбцію кісткової тканини, що найчастіше локалізується у фалангах пальців кисті. При цьому резорбція переважає над остеоутворенням, що знаходить своє відображення у зміні рівнів маркерів кісткової резорбції.

У більшості випадків у хворих з ПГПТ відбуваються зміни в кістках хребта, що характеризуються різним ступенем остеопорозу від незначної деформації хребців до характерного «риб'ячого хребця», іноді з переломами хребців. У цих випадках хворі вказують на зменшення зростання за час захворювання. У багатьох пацієнтів є скарги на біль у спині, що посилюються після фізичного навантаження, при тривалому перебуванні в одному положенні (стоячи або сидячи). Нерідко при ПГПТ спостерігають ураження суглобів – хондрокальциноз (відкладення кристалів фосфатгідрату кальцію).

Вісцеральна форма з переважним ураженням нирок зустрічається більш ніж у 60% випадків первинного маніфестного гіперпаратирозу, іноді ураження нирок може бути єдиним його проявом та частіше протікає у вигляді сечокам'яної хвороби. У 13-15% випадків виявляються поодинокі камені, у 25-30% - множинні та в 30-32% випадків - конкременти в обох нирках. У випадках вісцеральних проявів гіперпаратиреозу, наприклад у вигляді сечокам'яної хвороби, хірургічне видалення каменю не призводить до одужання, конкременти можуть утворитися і в іншій нирці, а нерідко і в оперованій. Однак прогноз сечокам'яної хвороби після видалення аденоми ОЩЗ сприятливий, якщо не розвинулася хронічна ниркова недостатність. Конкременти в нирках при гіперпаратиреозі складаються з оксалату або фосфату кальцію.

При вісцеральній формі з переважним ураженням серцево-судинної системи ПГПТ супроводжується гіпертензією, кальцифікацією коронарних артерій та клапанів серця, гіпертрофією лівого шлуночка та відкладенням солей кальцію у м'яз серця та ін. Відкладення солей кальцію в серцевий м'яз може спричинити некроз міокарда з клінікою гострого інфаркту міокарда. У проспективному дослідженні Т. Stefenelli та ін. встановили, що ПТГ per se відіграє важливу роль у підтримці гіпертрофії міокарда. Після паратиреоїдектомії та нормалізації рівня кальцію в сироватці крові протягом 41 місяця, автори спостерігали регрес гіпертрофії перегородки, задньої стінки та лівого шлуночка на 6-21%.

Гастроінтестинальна симптоматика виявляється у половини хворих із ПГПТ. Хворі скаржаться на анорексію, запори, нудоту, метеоризм, схуднення. Пептичні виразки шлунка та/або дванадцятипалої кишки зустрічаються у 10-15% випадків, панкреатит – у 7-12%, рідше панкреакалькульоз та панкреакальциноз. Розвиток виразки шлунка при гіперкальціємії пов'язаний із підвищенням під впливом гіперпаратиреозу секреції гастрину та соляної кислоти, яка повертається до норми після видалення аденоми ОЩЗ. Перебіг виразки шлунка при ПГПТ характеризується більш вираженою клінічною картиною (часті загострення із сильним больовим синдромом, можливі перфорації), ніж при виразковій хворобі шлунка, зумовленої іншими факторами.

Крім вищеописаних симптомів при ПГПТ спостерігається, в окремих випадках, некроз шкіри внаслідок відкладення солей кальцію, кальцифікація вушних раковин, ободковий кератит (лінійна кератопатія), що розвивається внаслідок відкладення солей кальцію в капсулу рогівки ока.

Одним із серйозних ускладнень ПГПТ є гіперкальціємічний криз. Збільшення вмісту кальцію вище 3,49-3,99 ммоль/л (14-16 мг/100 мл) призводить до розвитку ознак інтоксикації, властивої гіперкальціємії.

Гіперкальціємічний криз є важким ускладненням ПГПТ, що виникає на тлі переломів, інфекційних захворювань, вагітності, іммобілізації, прийому антацидів, що всмоктуються (карбонат кальцію). Він розвивається раптово, при цьому виникають нудота, неприборкане блювання, спрага, гострий біль у животі, біль у м'язах та суглобах, висока лихоманка, судоми, сплутаність свідомості, ступор, кома. Летальність при гіперкальціємічний криз досягає 60%. На тлі анурії з'являється серцево-судинна недостатність. Якщо гіперкальціємія підвищується до 4,99 ммоль/л (20 мг/100 мл), то пригнічується діяльність ЦНС з гальмуванням функції дихального та судинного центрів і розвивається незворотний шок.

Діагностика та диференціальна ПГПТ

Діагноз гіперпаратиреозу базується на даних анамнезу, скаргах хворих, клінічній картині (пептична виразка шлунка, сечокам'яна хвороба, панкреатит, хондрокальциноз, кісткові зміни – остеопороз, кісти кісток) та результати лабораторних досліджень.

Лабораторні дослідження

У ході лабораторного дослідження кардинальною ознакою при підозрі на ПГПТ є підвищення рівня ПТГ, яке в більшості випадків супроводжується гіперкальціємією. Постійною ознакою гіперпаратиреозу є гіперкальціємія; гіпофосфатемія менш постійна, ніж підвищення кальцію у сироватці крові. Вміст лужної фосфатази в сироватці збільшено. Рідше зустрічається гіпомагнезіємія. Поряд з цим підвищено екскрецію кальцію, фосфору із сечею.

У деяких хворих з підвищеним рівнем ПТГ концентрація загального кальцію у сироватці виявляється нормальною. Цей стан називається нормокальціємічним варіантом ПГПТ.

Причини нормокальціємічного варіанта ПГПТ:

ниркова недостатність (порушення канальцевої реабсорбції кальцію);
порушення всмоктування кальцію у кишечнику;
авітаміноз D.

Щоб відрізнити гіперпаратиреоз з авітамінозом D від ізольованого авітамінозу D, проводять пробне лікування вітаміном D. На тлі замісної терапії вітаміном D у хворих із гіперпаратиреозом виникає гіперкальціємія, а у хворих із ізольованим авітамінозом D відновлюється нормокальціємія. Минуща нормокальціємія може зустрічатися на ранніх стадіях розвитку ПГПТ. Щоб підтвердити діагноз гіперпаратиреозу у хворих з рецидивною сечокам'яною хворобою та нормокальціємією, проводять провокаційну пробу з тіазидними діуретиками.

Для кісткової та змішаної форм ПГПТ характерне значне підвищення кісткового метаболізму зі збільшенням частоти активацій та переважанням процесів резорбції. При маніфестній формі ПГПТ середній рівень остеокальцину перевищував нормативні значення у 2,6-20 разів, а також виявлено достовірну кореляцію між активністю лужної фосфатази та ПТГ (r = 0,53, p< 0,01), между уровнем остеокальцина и ПТГ (r = 0,68, p < 0,01). У больных ПГПТ отмечается повышение общей щелочной фосфатазы крови, остеокальцина крови и оксипролина мочи, а также дезоксипиридинолина мочи и тартратрезистентной кислой фосфатазы крови . В исследовании пациентов с ПГПТ были выявлены статистически значимые корреляции между дезоксипиридинолином мочи и сывороточной костной щелочной фосфатазой, а также остеокальцином сыворотки. Кроме того, отрицательные корреляции высокой степени были выявлены между дезоксипиридинолином мочи и минеральной плотностью костной ткани как в позвоночнике, так и в лучевой кости .

Вплив ПТГ на продукцію остеопротогерину (ОЗГ) та ліганду активатора рецептора NF-kappaB (RANKL) у людини повністю не встановлений. Продемонстровано, що ПТГ зменшує продукцію ОЗУ та збільшує продукцію RANKL. Було зазначено, що перед хірургічним лікуванням гіперпаратиреозу RANKL та остеопротогерин корелювали із сироватковим остеокальцином. Відношення RANKL/остеопротогерин зменшувалося після оперативного лікування, що свідчить про можливість їх використання як маркерів стану кісткової тканини при ПГПТ.

Говорячи про роль N-кінцевого телопептиду, слід зазначити, що за даними дослідників високий рівень цього маркера є фактором, що свідчить про найбільшу ефективність оперативного лікування.

Діагноз гіперпаратиреозу підтверджується визначенням вмісту ПТГ у сироватці крові. Розроблено чутливі методи визначення ПТГ у крові: імунорадіометричний (IRMA) та імунохемілюмінометричний (ICMA). Таким чином, підстави для діагнозу ПГПТ – це стійка гіперкальціємія та підвищення рівня ПТГ у сироватці.

Інструментальні дослідження

Для виявлення кісткових змін проводять рентгенографію трубчастих кісток, кісток таза, грудного та поперекового відділу хребта, остеоденситометрію поперекових хребців, проксимальних відділів стегна, променевої кістки.

З'ясування природи гіперкальціємій та встановлення діагнозу гіперпаратиреозу повинні проводитися комплексно, включаючи дослідження з метою визначення локалізації аденоми або гіперплазії ОЩЖ: ультразвукове дослідження (УЗД), артеріографію, сцинтиграфію, селективну катетеризацію вен та визначення вмісту у відтікаючій від залози , магнітно-резонансну томографію (МРТ)

УЗД ОЩЖ. Чутливість методу становить від 34% до 95%, специфічність сягає 99%. Результати дослідження залежать від досвіду спеціаліста з ультразвукової діагностики, маси ОЩЗ (при масі залози менше 500 мг чутливість суттєво знижується до 30%). Метод не інформативний при атипової локалізації ОЩЖ - за грудиною, у позадихарчовому просторі.

Сцинтиграфія. Як правило, виконується з талієм 201Tl, технецьким пертехнатом 99 mТс, які накопичуються в щитовидній залозі та у збільшених ОЩЗ. Одним з останніх методів є сцинтиграфія з використанням Технетрилу-99Тс (99mTc-sestamibi-scintigraphy) - комплексу технеція 99m та метоксиізобутилнітрилу. У порівнянні з 201Tl сцинтиграфія з Технетрилом-99Тс характеризується значно меншим променевим навантаженням і більшою доступністю, чутливість методу досягає 91%. Слід зазначити, що при наявності в кістках гігантоклітинних пухлин, які бувають при важких формах ПГПТ і виявляються рентгенологічно, накопичення 99mТc в осередках ураження цих кісток може дати хибнопозитивний результат топічної діагностики, що слід мати на увазі при оцінці даних сцинтиграфії ОЩЖ результатами рентгенологічного дослідження відповідного відділу кістяка.

КТ дозволяє виявити аденоми ОЩЖ розміром 0,2-0,3 см. Чутливість методу становить від 34 до 87%. Недоліками методу є навантаження у вигляді іонізуючої радіації.

Деякі автори вважають МРТ одним із найбільш ефективних методів візуалізації ОЩЖ, але у зв'язку з високою вартістю та тривалістю часу, що витрачається для отримання зображення, він не застосовується досить широко. Існує думка, що ОЩЗ, розташовані у тканинах щитовидної залози, значно важче диференціювати при МРТ, ніж за допомогою УЗД, але, орієнтуючись на останні дані, можна вважати, що МРТ є досить чутливим методом (50-90%).

До інвазивних методів дослідження відноситься пункція ОЩЗ під контролем УЗД, селективна артеріографія, катетеризація вени та взяття крові, що відтікає від залози для визначення в ній ПТГ. Інвазивні методи використовують у разі рецидиву ПГПТ або після невдалої ревізії ОЩЗ за збереження ознак ПГПТ.

Однак іноді, незважаючи на застосування всіх методів дослідження, підтвердити наявність аденоми неможливо, а перебіг захворювання не дозволяє продовжувати консервативну терапію. У разі рекомендується операція, під час якої проводять ревізію всіх ОЩЖ. Найчастіше (60-75%) аденома розташовується в нижніх ОЩЗ, і виявлення пухлини в одній з них, як правило, виключає аденому в інших ОЩЗ. Проте, ревізія інших залоз є обов'язковою.

Лікування первинного гіперпаратиреозу. Вибір терапії

Вибір методу лікування залежить від наявності або відсутності аденоми ОЩЗ, від ступеня вираженості гіперкальціємії та наявності ускладнень, таких як нефрокальциноз, виразкова хвороба шлунка та ін. За наявності підтвердженої пухлини, гіперкальціємії та ускладнень рекомендується операція. За даними консенсусу з діагностики та ведення хворих з ПГПТ, хірургічне втручання показано в наступних випадках:

1) концентрація загального кальцію у сироватці крові на 0,25 ммоль/л (1 мг%) перевищує норму, встановлену в даній лабораторії для цієї вікової групи;
2) зниження швидкості клубочкової фільтрації більш ніж на 30% порівняно з нормою, встановленою в даній лабораторії для цієї вікової групи;
3) вісцеральні прояви ПГПТ;
4) добова екскреція кальцію понад 400 мг;
5) зниження МПК кортикальних кісток більш ніж на 2,5 SD за Т-критерієм;
6) вік менше 50 років.

Хірургічні методи лікування

Як правило, при операціях на ОЩЗ з приводу ПГПТ проводять ревізію всіх чотирьох ОЩЗ, оскільки не завжди передопераційна топічна діагностика виявляє численні аденоми та гіперплазії, аденоми додаткових залоз.

За даними J. N. Attie з 1196 хворих, оперованих з приводу гіперпаратиреозу, у 1079 хворих на операції було виявлено одиночну аденому (включаючи одного хворого з синдромом МЕН-2); у 41 хворого – дві аденоми; у 4 - три аденоми; у 23 - первинна гіперплазія; у 30 - вторинна гіперплазія; у 6 - третинна гіперплазія; у 12 - рак ОЩЗ і у 1 хворого - в одній ОЩР рак і в другій - аденома. Цікаво, що з 1158 хворих, оперованих зазначеним автором з приводу ПГПТ, у 274 (23,7%) одночасно були виявлені і захворювання щитовидної залози: у 236 пацієнтів зміни в тканинах щитовидної залози були доброякісними і у 38 виявлено папілярний або фолікулярний рак залози. З 38 хворих на злоякісні пухлини щитовидної залози у 26 пухлини пальпувалися до операції; у 2 хворих вони були виявлені на УЗД та у 10 - виявлені випадково під час операції з приводу видалення аденоми ОЩЗ.

У разі встановлення діагнозу ПГПТ під час вагітності, паратиреоїдектомія допустима у II триместрі вагітності.

Певними особливостями характеризується оперативна тактика щодо раку ОЩЗ. Рак ОЩЖ, зазвичай, повільно зростає і рідко дає метастази. При повному видаленні залози без пошкодження капсули прогноз є сприятливим. У деяких випадках рак ОЩЖ агресивніший, і вже при першій операції виявляють метастази в легені, печінку та кістки. Не завжди можна відразу визначити, що первинна пухлина є саме раком; при гістологічному дослідженні неінвазивної пухлини можна виявити збільшення числа фігур мітозів та фіброз строми залози. Рак ОЩЖ часто діагностується ретроспективно. Гіперпаратиреоз, зумовлений раком ОЩЗ, часто неможливо відрізнити від інших форм ПГПТ. У той самий час відомо, що рак ОЩЖ часто супроводжується тяжкою гиперкальциемией. Тому при рівні кальцію в крові більше 3,5-3,7 ммоль/л хірургу треба бути особливо уважним, щоб уникнути пошкодження капсули при видаленні ураженої залози.

Частота ускладнень та смертність при хірургічному лікуванні ПГПТ не великі, а одужання настає більш ніж у 90% випадків. При успішному втручанні післяопераційний період протікає, як правило, без ускладнень. Необхідно 2 рази на добу визначати вміст кальцію у крові; при його швидкому зниженні рекомендується прийом препаратів кальцію. Проводять постійний контроль ЕКГ.

До найпоширеніших післяопераційних ускладнень відносяться: пошкодження зворотного гортанного нерва, транзиторна або стійка гіпокальціємія, дуже рідко гіпомагніємія, у хворих, які страждали до операції важкої гіперкальціємії, може розвинутися «синдром голодних кісток».

Лікування післяопераційної гіпокальціємії («синдрому голодних кісток»)

Більшість клінічних симптомів ПГПТ після успішного оперативного втручання піддаються зворотному розвитку. Після хірургічного лікування ПГПТ, тобто після усунення гіперпродукції ПТГ, відзначається досить швидкий зворотний розвиток клінічної симптоматики та біохімічних показників. Після адекватно проведеного хірургічного лікування у ряді випадків має місце гіпокальціємія, яка потребує застосування вітаміну D або його активних метаболітів та препаратів кальцію. Для ліквідації синдрому «голодних кісток» при кістковій формі гіперпаратиреозу в післяопераційному періоді призначаються препарати кальцію в дозі 1500-3000 мг (по кальцію-елементу) у поєднанні з альфакальцидолом (Етальфа, Альфа Д3-Тева) по 1,5-3,0 мкг на день та/або дигідротахістеролом (Дігідротахістерол, А.Т. 10) по 20-60 крапель на день. При стійкій нормокальціємії дози поступово знижуються до підтримуючих: 1000 мг кальцію та 1-1,5 мкг альфакальцидолу на 0,5-2 роки. У нашій практиці частіше призначається Кальцій-Д3 Нікомед Форте (в 1 жувальній таблетці 500 мг кальцію та 400 МО вітаміну D3) у поєднанні з альфакальцидолом. Ці препарати добре переносяться, зручні у застосуванні та безпечні.

Лікування пацієнтів із м'якими формами ПГПТ

Пацієнтів старше 50 років з легкою гіперкальціємією, нормальною чи злегка зниженою масою кісток та нормальною чи незначно порушеною функцією нирок можна лікувати консервативно. У цих випадках рекомендується:

збільшити прийом рідини;
обмежити прийом натрію, білка та кальцію;
приймати діуретики;
приймати препарати, що знижують швидкість резорбції кісткової тканини.

За даними 10-річного проспективного дослідження 120 пацієнтів з ПГПТ, які піддавалися або не піддавалися оперативному лікуванню, автори дійшли висновку про відсутність значних відмінностей у біохімічних показниках та показниках мінеральної щільності кісткової тканини у неоперованих пацієнтів при малосимптомному та безсимптомному гіперсимптомі. Однак було виявлено низку пацієнтів, у яких у процесі спостереження виникли показання до хірургічного лікування (виникнення або прогресування сечокам'яної хвороби, негативна динаміка мінеральної густини кістки, малотравматичні переломи). При цьому якщо у пацієнтів з ПГПТ погіршення ознак захворювання не відзначається, від хірургічного лікування можна утриматися.

При м'яких формах ПГПТ з помірним зниженням МПК у жінок у період менопаузи рекомендують призначення препаратів естрогенів або бісфосфонатів для запобігання прогресуванню остеопорозу. Останніми роками найчастіше призначають бісфосфонати. Метою призначення бісфосфонатів для тривалого застосування є корекція остеопорозу, а не зниження рівня ПТГ, але можливе зменшення гіперкальціємії. При терапії бісфосфонатами застосовуються памідронова кислота (мідронат медак), ризедронат, алендронат. С. A. Reasner та співавт. використовували для лікування хворих з остеопорозом та ПГПТ ризедронат, який протягом 7 днів нормалізував рівень кальцію у сироватці крові при одночасному зниженні не лише вмісту лужної фосфатази в крові, а й екскреції гідроксипроліну, а також збільшенні ниркової канальцевої реабсорбції кальцію. Хороші результати були відзначені також при застосуванні алендронату.

Слід наголосити, що ефективність перерахованих методів лікування сильно варіює залежно від патогенетичного різновиду гіперкальціємії та індивідуальної чутливості хворого до того чи іншого препарату. У лікувальній тактиці повинна обов'язково враховуватись динаміка лабораторних показників та можливість зменшення гіперкальціємії.

Висновок

Таким чином, наведений огляд літератури, присвячений етіології, патогенезу, діагностиці та лікуванню ПГПТ, свідчить як про значні досягнення, так і про низку невирішених проблем у цій галузі. У зв'язку з наявністю складнощів у ранній діагностиці ПГПТ, нормокальціємічних варантів ПГПТ на фоні дефіциту вітаміну D, відсутністю повсюдного визначення кальцію в крові та сечі в рутинній клінічній практиці, погано виявляються пацієнти з м'якою чи безсимптомною формами. Продовжує обговорюватися питання про показання до хірургічного лікування, консервативну терапію пацієнтів з м'якою формою ПГПТ. Все це зумовлює необхідність подальшого вивчення клінічних проявів захворювання та удосконалення методів диференціальної діагностики та оптимізації лікування хворих на ПГПТ.

З питань літератури звертайтесь до редакції.

Л. Я. Рожинська, доктор медичних наук
ЕНЦ Росмедтехнологій, Москва

a CJ 1^ ® Післядипломна освіта

/Postgraduate Education/

International journal of endocrinology

СИМПОЗІУМ «ГІПЕРПАРАТИРЕОЗ: ДІАГНОСТИКА, , СУЧАСНІ ПІДХОДИ ДО ЛІКУВАННЯ»

Донецький національний медичний університет ім. М. Горького. Рекомендовано: ендокринологам, терапевтам, сімейним лікарям.

ПАНЬКІВ В.І.

Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України

ГІПЕРПАРАТИРЕОЗ: ДІАГНОСТИКА, КЛІНІЧНІ ОЗНАКИ І СИМПТОМИ, СУЧАСНІ ПІДХОДИ ДО ЛІКУВАННЯ

Гіперпаратиреоз (ГПТ) - клінічний синдром з характерними симптомами та ознаками, зумовленими підвищенням продукції паратгормону (ПТГ) навколощитовидними залозами (ОЩЗ), ПТГ-індукованої кісткової резорбції та порушеннями обміну кальцію і фосфору.

Поширеність ГПТ становить 1: 1000, співвідношення жінок і чоловіків – 2-3: 1. Захворюваність збільшується з віком, жінки у постменопаузі страждають на ГПТ у 5 разів частіше за чоловіків.

Загальна класифікація ГПТ за етіопатогенетичним принципом:

Первинний ДПТ;

Вторинний ДПТ;

третинний ГПТ;

Псевдогіперпаратиреоз.

Класифікація ГПТ за ступенем вираженості клінічних проявів:

Маніфестна форма;

Малосимптомна (м'яка) форма;

Безсимптомна форма.

Первинний гіперпаратиреоз

Епідеміологія

Частота народження первинного гіперпаратире-озу (ПГПТ) становить, за даними різних авторів, від

0,0022 до 0,52%. Істотна різниця показників захворюваності обумовлена складнощами у діагностиці ранніх форм ПГПТ, наявністю нормо- та гіпокальціє-мічних форм, рівнем діагностики ПГПТ, наявністю або відсутністю скринінгу серед населення на наявність гіперкальціємії. Середні значення становлять 25-28 на 100 000 населення на рік, пік захворюваності посідає вік 40-50 років. При цьому ПГПТ у 2 рази

частіше зустрічається у жінок, у віковій групі старше 60 років співвідношення досягає 1:3 (страждають приблизно 190 жінок старше 60 на 100 000 на рік).

Етіологія

ПГПТ розвивається внаслідок аденоми, гіперплазії чи раку ОЩЗ. Встановлено, що найчастішою причиною ПГПТ є аденома ОЩЗ (80-85% випадків), гіперплазія зустрічається у 15-20%, частота раку ОЩЗ, за різними даними, становить 1-5%.

Патогенез

При ПГПТ порушено механізм пригнічення секреції ПТГ у відповідь на гіперкальціємію. Надмірна продукція ПТГ зумовлює зниження ниркового порогу реабсорбції фосфатів, що провокує розвиток гіпофосфатемії та гіперфосфатурії. Надлишок ПТГ та гіперфосфатурія стимулюють синтез кальцитріолу 1,25(0Н)^03 у ниркових канальцях, який значно посилює всмоктування кальцію в кишечнику.

Крім вищеописаного шляху, надлишок ПТГ прискорює процеси кісткової резорбції та кісткоутворення за рахунок активації остеобластів та опосередкованої ци-токінами індукції остеокластів. Також вважається, що підвищений рівень ПТГ зумовлює посилену проліферацію клітин – попередників остеокластів (несуть рецептори до ПТГ). В результаті тривалого впливу ПТГ процеси кісткової резорбції переважають над процесами костеутворення, що призводить до остеопенії, генералізованого остеопорозу, фіброзно-кістозної дисплазії, формування бурих пухлин, остеомаляції та остеодистрофії.

©Паньків В.І., 2013

В основі формування численних органних уражень при ПГПТ лежить гіперкальціємія, що зумовлює розвиток нефролітіазу та нефрокальцинозу. У розвитку ураження ШКТ крім гіперкальціємії, що супроводжується атеросклерозом та кальцифікацією судин, має значення підвищення рівня ПТГ, посилення секреції соляної кислоти та пепсину.

Поряд із гіперкальціємією, надмірна кількість ПТГ впливає на розвиток наступних патологічних станів серцево-судинної системи: артеріальної гіпертензії (АГ), гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ), клапанних, міокардіальних, коронарних кальцинатів, підвищення скоротливості серцевого м'яза, аритмій. При тривало існуючої гіперкальціємії спостерігається відкладення кальцинатів у нирках, м'язах, міокарді, стінках великих артерій, поверхневих шарах рогівки та передній прикордонній платівці ока.

Клінічні ознаки та симптоми

Початковий період:

Загальна слабкість;

нездужання;

Втрата апетиту;

Диспептичні явища;

Полідипсія;

Поліурія, гіпоізостенурія;

Адинамія;

Болі у м'язах та кістках;

Психічні розлади;

Погіршення пам'яті.

Кісткова форма ПГПТ:

а) остеопоротична:

Прогресуюче зниження кісткової маси;

Порушення мікроархітектоніки кісткової тканини;

б) фіброзно-кістозний остеїт;

в) педжетоїдна.

Вісцеропатична форма ПГПТ:

а) гастроінтестинальна симптоматика:

Анорексія;

Нудота;

метеоризм;

Схуднення;

Виразки шлунка та/або дванадцятипалої кишки;

панкреатит;

Панкреакалькульоз;

панкреакальциноз;

б) ураження серцево-судинної системи:

Артеріальна гіпертензія;

Аритмії;

Гіпертрофія лівого шлуночка;

Кальцифікація міокарда, серцевих клапанів та коронарних артерій;

в) ураження нирок:

Нефролітіаз;

Нефрокальциноз;

Прогресуюча ниркова недостатність.

Змішана форма ПГПТ

Гіперкальціємічний криз (розвивається раптово):

Нудота;

Неприборкане блювання;

Гострий біль у животі;

Біль у м'язах та суглобах;

Висока лихоманка;

Судоми;

а) огляд:

У важких випадках – деформація скелета;

- «качина» хода;

Патологічні переломи кісток;

Розхитування та випадання зубів;

Деформація кісток грудної клітки, хребта;

Корінцеві розлади (симптоми натягу, паралічі м'язів тазового пояса, нижніх кінцівок, парастезії);

б) лабораторна діагностика:

Визначення рівня загального та іонізованого кальцію в крові;

Визначення рівня фосфору та активності загальної лужної фосфатази (ЩФ) у крові (гіпофосфа-темія та підвищення активності ЛФ у 1,5-6 разів);

Визначення ПТГ у крові;

Аналіз сечі: гіпер- та нормокальціурія, гіпер-фосфатурія, підвищення екскреції гідроксипроліну та підвищення рівня цАМФ;

Визначення рівня остеокальцину, N- та С-тіло-пептидів, піридиноліна, дезоксипіридиноліна;

в) інструментальні методи:

Рентгенографія різних областей скелета;

Рентгенівська остеоденситометрія;

г) передопераційна топічна діагностика:

Неінвазивні методи: УЗД, сцинтиграфія, KT, МРТ;

Інвазивні методи: пункція ОЩЗ під контролем УЗД, селективна ангіографія, флебографія, лімфографія, селективне та неселективне взяття крові при ангіографії з визначенням рівня ПТГ;

Інтраопераційні методи: запровадження барвників, визначення щільності віддаленої тканини.

Диференційна діагностика:

Злоякісні новоутворення;

Вторинний та третинний ГПТ.

а) метод вибору: хірургічне видалення патологічно змінених ОЩЗ;

б) консервативне руйнування ОЩЖ:

Введення рентгеноконтрастної речовини до артерії, що забезпечує ОЩЗ;

Введення рентгеноконтрастної речовини у паренхіму ОЩЗ;

Черезшкірна абляція етанолом;

в) медикаментозна терапія:

фосфати;

Естрогени (монотерапія/у поєднанні з гестагенами) у жінок з «м'якою» формою ПГПТ у ранній постменопаузі;

Біфосфонати;

Кальциміметики.

Клінічні ознаки та симптоми

Клінічні прояви ПГПТ досить поліморфні: від майже безсимптомного носійства (за даними досліджень, проведених у країнах із розвиненою системою скринінгових досліджень) до тяжких уражень кісткової тканини, хронічної ниркової недостатності, панкреатитів, депресій, явищ гіперкальціємічного кризу.

В даний час виділяють такі клінічні форми ПГПТ:

а) кісткова:

Остеопоротична;

Фіброзно-кістозний остеїт;

Педжетоїдна;

б) вісцеропатична:

Ниркова;

Шлунково-кишкова;

Нервово-психічна;

в) змішана.

Деякі автори наполягають на виділенні рідкісних клінічних варіантів: суглобової, серцево-судинної, міалгічної, шкірно-алергічної, ревматоподібної форм. Окремо розглядають гіперкальціємічний криз.

Нині діагноз ПГПТ більш як 50 % випадків встановлюється при випадково виявленої гиперкальциемии. Симптоматика ПГПТ переважно складається з наступних синдромів:

Кістного;

Ниркового;

Нейром'язовий;

Гастроінтестинальний;

Нецукровий діабет.

У початковому періоді хвороби, при атиповому чи безсимптомному перебігу скарги хворих неспецифічні та дуже різноманітні, що не дозволяє припускати діагноз ПГПТ лише на цій підставі. Як правило, пацієнти, які страждають на ПГПТ, пред'являють такі скарги:

на загальну слабкість;

нездужання;

Втрату апетиту;

Диспептичні явища;

Полідипсію;

Поліурію (часто супроводжується гіпоізостенурією);

Адинамію;

Невизначені болі в м'язах та кістках;

Психічні розлади, аж до депресивних станів та суїцидальних спроб;

Погіршення пам'яті.

Залежно від клінічної форми переважатимуть скарги з боку опорно-рухового апарату (м'язова слабкість, біль у кістках, порушення ходи), гастроентерологічного (гострі біль в епігастрії, зниження апетиту, нудота, іноді картина гострого живота) чи урологічного характеру.

При безсимптомному чи малосимптомному ПГПТ клінічні та лабораторні ознаки ПГПТ не схильні до прогресування та мають незначну динаміку у часі.

Ниркова симптоматика є найчастішим проявом ПГПТ (зустрічається у 40-50% випадків), характеризується розвитком нефролітіазу, значно рідше – нефрокальцинозу (останній зазвичай призводить до прогресуючої ниркової недостатності).

Такі суттєві зміни кісткової тканини, як фіброзно-кістозний остеїт, гігантоклітинні пухлини, кісти та епуліди, виявляються у 5-10 % випадків. В рамках кісткової форми виділяють остеопо-ротичний варіант, фіброзно-кістозний остеїт та педжетоїдний варіант. Остеопоротичний варіант характеризується прогресуючим зниженням кісткової маси в одиниці обсягу кістки по відношенню до нормального показника в осіб відповідної статі та віку, порушенням мікроархітектоніки кісткової тканини, що призводить до підвищеної крихкості кісток та збільшення ризику їх переломів від мінімальної травми і навіть без такої.

Останнім часом багато авторів приділяють особливу увагу ураженням серцево-судинної системи при ПГПТ. Такі зміни, як АГ, аритмії, гіпертрофія ЛШ та меншою мірою кальцифікація міокарда, серцевих клапанів та коронарних артерій, спостерігаються навіть у осіб з мінімальним або безсимптомним перебігом ПГПТ.

Нудота;

Неприборкане блювання;

Гострий біль у животі;

Біль у м'язах та суглобах;

Висока лихоманка;

Судоми;

Сплутаність свідомості, ступор, кома.

Летальність при гіперкальціємічний криз досягає 60%.

Деякі автори звертали особливу увагу на особливості перебігу ПГПТ у жінок на постменопаузі. Виразність остеопорозу значно вища у жінок, хворих на ПГПТ, у ранній постменопаузальний період порівняно з аналогічною групою без ПГПТ.

Діагностика ПГПТ починається насамперед із визначення рівня кальцію в крові. У нормі вміст загального кальцію у межах 2,5-2,85 ммоль/л. При визначенні загального кальцію не можна забувати про залежність цього від концентрації загального білка і альбуміну. Причиною виявлення нормокальціємії при ПГПТ також може бути недостатня чутливість методів лабораторного визначення кальцію в крові, особливо у випадку відносно невеликої маси аденоми ОЩЗ, ниркової недостатності, порушення всмоктування кальцію в кишечнику, недостатності вітаміну D, ранньої стадії ПГПТ.

На відміну від загального кальцію рівень іонізованого кальцію менше схильний до впливів статевих та вікових факторів. При нормокальціємії, обумовленої гіпопротеїнемією, підвищення рівня іонізованого кальцію достовірно свідчить про ПГПТ.

З загальнодоступних та інформативних лабораторних тестів слід зазначити визначення рівня фосфору та активності загальної ЛФ у крові. Для ПГПТ характерні гіпофосфатемія та підвищення активності ЛФ у 1,5-6 разів.

До безпосередніх показників, що свідчать про гіперфункцію ОЩЗ, відноситься визначення ПТГ у крові. ПТГ визначається в плазмі крові у вигляді декількох фракцій: більша частина - близько 80% - представлена біологічно інертним імуногенним С-термінальним фрагментом, 10-15% - інтактним ПТГ, 5% - К-термінальним фрагментом. Достовірно важливе діагностичне значення має насамперед виявлення інтактної молекули ПТГ, чутливість методів визначення якої у хворих з аденомою ОЩЗ наближається до 100%. Найбільш висока діагностична чутливість характерна для іммунорадіометричного або імуноферментного методу оцінки ПТГ -95,9 та 97% відповідно. Також пропонується застосовувати високочутливий (понад 90%) імунохемілюмінометричний метод. У більшості випадків для встановлення діагнозу ПГПТ достатньо одночасного визначення ПТГ та іонізованого кальцію.

В аналізах сечі при ПГПТ, як правило, виявляється гіпер- або нормокальціурія, гіперфосфатурія, підвищення екскреції гідроксипроліну та підвищення рівня цАМФ. Однак такі зміни спостерігаються не у всіх випадках.

Значно підвищені при маніфестних формах ПГПТ рівні остеокальцину, К- та С-телопептидів, піридиноліна та дезоксипіридиноліна, що свідчать про високу швидкість кісткового обміну.

Для виявлення кісткових порушень при ПГПТ основними методами є рентгенографія різних областей скелета та рентгенівська остеоден-ситометрія, необхідна для кількісної діагностики ранніх втрат маси кістки та моніторингу мінеральної щільності кісткової тканини (МПКТ) у процесі лікування та реабілітації пацієнтів з ПГПТ.

Виражені відмінності в щільності кортикальної та губчастої кісткової тканини, що перевищують 20 %, є характерною рисою ПГПТ і не зустрічаються при остеопорозі іншого генезу. МПКТ при ПГПТ, як правило, знижена в дистальних відділах променевої кістки, проксимальних відділах стегнової кістки. Значно менше її зниження спостерігається в поперекових відділах хребта.

ПГПТ характеризується певною рентгенологічною семіотикою. Втрати кісткової маси в периферичному відділі скелета спочатку виявляються в кінцевих відділах трубчастих кісток внаслідок переважання губчастої кістки. Ендостальна резорбція грає визначальну роль при ПГПТ. Результатом цього процесу є розширення кістковомозкового каналу з витонченням кортикального шару.

Найбільш загальною рентгенологічною ознакою є дифузна остеопенія, що частіше зустрічається в трубчастих кістках - у 65-70 % випадків і значно рідше в кістках хребта - у 10-20 %. При тяжкій формі ПГПТ може виявлятися субперіостальна резорбція, особливо характерна для фаланг пальців кисті, акроостеоліз кінцевих фаланг (особливо середніх і кінцевих). Іншою характерною ознакою може бути поява в довгих кістках ділянок просвітлення, які називаються літичними полями або кістами. Кісти в кістках тазу, зливаючись, можуть утворювати малюнок великопухирчастої мильної піни (як правило, у виражених пізніх стадіях ГПТ).

У важких випадках розвиваються деформація скелета, качина хода, патологічні переломи кісток. Відбувається розхитування та випадання зубів, деформація кісток грудної клітки, хребта, виникають корінцеві розлади, що призводять до появи симптомів натягу, паралічів м'язів тазового поясу, нижніх кінцівок, парестезій.

Для передопераційної топічної діагностики захворювань ОЩЗ використовують безліч сучасних методів, які умовно можна розділити на неінвазивні та інвазивні. До неінвазивних методів належать УЗД, сцинтиграфія, КТ, МРТ. Всі ці методи мають свої переваги, так і недоліки. Використання того чи іншого методу залежить від ситуації: характеру патологічного процесу (аденома, множинна аденома, гіперплазія ОЩЗ), особливостей локалізації змінених ОЩР, первинної операції або рецидиву ПГПТ.

Чутливість УЗД становить від 34 до 95%, специфічність сягає 99%. Результати дослідження значною мірою залежать від досвіду спеціаліста з ультразвукової діагностики, маси ОЩЗ (при масі залози менше 500 мг чутливість суттєво знижується – до 30 %). Метод неінформативний при атипової локалізації ОЩЖ - за грудиною, у позадихарчовому просторі.

Сцинтиграфія зазвичай виконується з талієм 201Т1 або технеція пертехнетатом 99тТс, які накопичуються як у щитовидній залозі, так і у збільшених ОЩЗ. Одним з останніх методів є сцинтиграфія з використанням технетрилу-99тТс (99тТс-8е81ат1Ь1-8с1п^гарЬу) - комплексу 99тТс і метоксиізобутілізонітрилу. У порівнянні з Т1-201 сцинтиграфія з технетрилом-99тТс характеризується значно меншим променевим навантаженням і більшою доступністю, чутливість методу досягає 91%. На цей час сцинтиграфія з техне-трилом-99тТс є ефективним методом передопераційної локалізації аденом з масою більше 1 г, локалізованих у типових та атипових місцях.

Чутливість методу КТ становить від 34 до 87% (залежно від розмірів та локалізації ОЩЗ). Недоліками методу є навантаження у вигляді іонізуючої радіації, використання контрастних матеріалів, хірургічні затискачі та інші артефакти, що імітують ОЩЖ.

застосовується досить широко. Існує думка, що ОЩЗ, розташовані в тканинах щитовидної залози, значно важче диференціювати при МРТ, ніж за допомогою УЗД, але, орієнтуючись на останні дані, можна сказати, що МРТ є досить чутливим методом (50-90%).

До інвазивних методів діагностики відносяться пункція ОЩЖ під контролем УЗД, селективна ангіографія, флебографія, лімфографія, селективне та неселективне взяття крові при ангіографії з визначенням рівня ПТГ, а також різні інтра-операційні методи: введення барвників, визначення. Інвазивні методи використовують у разі рецидиву ПГПТ або після невдалої ревізії ОЩЖ за збереження ознак ПГПТ.

Диференційна діагностика

У зв'язку з тим, що основним проявом ПГПТ є гіперкальціємія, диференціальну діагностику проводять з іншими станами, що супроводжуються гіперкальціємією (табл. 1). Найчастішими причинами гіперкальціємії є ПГПТ та злоякісні новоутворення. Гіпер-кальціємія при злоякісних новоутвореннях може бути пов'язана з продукцією пухлиною ПТГ-подібного гормону, званого ПТГ-подібним (або спорідненим) пептидом (ПТГрП). Диференціальна діагностика ПГПТ з вторинним та третинним ГПТ представлена в табл. 2. Алгоритм діагностики та диференціальної діагностики хвороб кісток при ПГПТ представлений на рис. 1.

Таблиця 1. Патологічні стани, що характеризуються гіперкальціємією

Стани, що супроводжуються розвитком гіперкальціємії Причини станів, що супроводжуються розвитком гіперкальціємії

Первинне ураження околощитовидних залоз Первинний гіперпаратиреоз (аденома, рак або гіперплазія паращитовидних залоз) Гіперпаратиреоз в рамках синдрому множинної ендокринної неоплазії

Злоякісні новоутворення Остеолітичні метастази злоякісних пухлин у кістці Псевдогіперпаратиреоз при ектопічній секреції ПТГ пухлиною Гематологічні злоякісні процеси (мієломна хвороба, лімфома, лейкоз, лімфогранулематоз)

Ниркова недостатність Адинамічна кісткова хвороба Третічний гіперпаратиреоз

Захворювання ендокринної системи Тиреотоксикоз Акромегалія Феохромоцитома Хронічна недостатність надниркових залоз

Сімейна гіпокальціурична гіперкальціємія

Медикаментозні гіперкальціємії Передозування вітамінів D та А Препарати літію Тіазидові діуретики Молочно-лужний синдром

Іммобілізація Переломи кісток Соматичні захворювання, що приковують хворого до ліжка на тривалий термін

В даний час виділяють хірургічні та терапевтичні підходи до лікування ПГПТ. Методом вибору є хірургічне видалення патологічно змінених ОЩЗ. Ефективність методу становить 95-98%.

В якості альтернативи хірургічного лікування пропонувалося консервативне руйнування ОЩЖ наступними методами: введенням рентгеноконтрастної речовини в артерію, що забезпечує кров'ю ОЩЖ, через ангіографічний катетер або під контролем УЗД безпосередньо в паренхіму ОЩЖ; черезшкірною абляцією етанолом. Дані методики не набули широкого поширення через високу частоту ускладнень, зокрема, через неможливість точ-

ної дозування етанолу та його виходу в оточуючі тканини з формуванням паралічу голосової зв'язки, фіброзом навколо ОЩЗ і досить низькою порівняно з загальноприйнятими методиками ефективністю (66-86%).

Досі обговорюється питання, чи всім пацієнтам з діагностованим ПГПТ необхідна операція. Залишаються спірними показання видалення ОЩЖ.

У Європі та США вироблені суворі показання для хірургічного лікування ПГПТ, оскільки приблизно у 50-60% пацієнтів із ПГПТ у розвинених країнах спостерігається м'який перебіг цього захворювання. Хірургічне лікування проводиться пацієнтам, у яких є відповідність одному і більше із зазначених критеріїв:

Таблиця 2. Концентрація ПТГ, кальцію та фосфору в крові при різних формах гіперпаратиреозу

Гіперпаратиреоз ПТГ Кальцій Фосфор

Первинний tH t і

Вторинний tt ІН tHi

Третинний ttt t tH

Примітки: - знижена концентрація; Н – нормальний показник; Т – підвищений вміст; ТТ – значне підвищення; ТТТ – різке підвищення (у 10-20 разів).

Cat; PN; ПТГ 4-N

Болі в кістках, патологічні переломи

Аграфія поз тазу, кіст< (по пока зонков, костей эй,черепа заниям)

Мієломна

Метастази в кістці ■ г

R-ознаки

Дифузний

остеопороз

C03t; CaNt; PN; М-градієнт (кров); білок Бенс-Джонса в сечі

Гіперпаратиреоїдна остеодистрофія

CaNt 11; PN; ЛФ N; CaMtN; ПТГ N

Остеоден-

ситометрія

Остеомаляція

Cat; Pi; ЛФГ; CaMt; mTt

1 До- г 1,5 SD -1,5-2 ,5 SD<2 ,£ SD

Спостереження Профілактика ВП Лікування ВП

Cai; PtN; ЛФ; ПТГ t; є ХНН

Операція

Топічна Топічна

Cal] PtN; ЛФ; СаМі; ПТГ t CatN; PN; I4®t; CaM Nt; ПТГ N

Лікування вітаміном D+Са

Біфосфонати,

кальцитонін

Операція

Консервативне Активні

лікування метаболіти

за показаннями вітаміну О

Малюнок 1. Схема алгоритму діагностики та диференціальної діагностики кісткової форми первинного гіперпаратиреозу з іншими остеопатіями

Рівень загального кальцію у крові понад 3 ммоль/л;

Екскреція кальцію із сечею за добу понад 400 мг;

наявність нефролітіазу, фіброзного остеїту, рецидивуючої виразки шлунка або дванадцятипалої кишки та інших вісцеральних проявів ПГПТ;

Зниження МПКТ кортикальних кісток більш ніж на 2 SD по/-критерію;

Зменшення кліренсу креатиніну за відсутності інших причин, крім ПГПТ;

Вік менше 50 років.

Незважаючи на безумовне переважання (95-98%) одностороннього ураження ОЩЗ та деякі переваги одностороннього доступу (зниження частоти післяопераційних ускладнень, відносне зменшення часу операції), більшість дослідників схиляються до обов'язкової двосторонньої ревізії ОЩЖ, оскільки існує ризик пропустити двосторонні або множинні аденоми, і цим піддати пацієнта повторної операції з приводу персистуючого або рецидивуючого ПГПТ.

У разі встановлення діагнозу ПГПТ під час вагітності паратиреоїдектомія допустима у II триместрі вагітності.

До найпоширеніших післяопераційних ускладнень відносяться:

ушкодження зворотного гортанного нерва;

Транзиторна чи стійка гіпокальціємія;

гіпомагніємія (дуже рідко);

- «синдром голодних кісток» (може розвинутися у хворих, які страждали до операції тяжкою гіперкальціємією).

Консервативне лікування

Медикаментозне лікування, як правило, призначається після безуспішної операції при протипоказаннях до оперативного втручання. Також воно може проводитися хворим старше 50 років з помірною гіперкальціємією, нормальною або незначною мірою зниженою кістковою масою та несуттєво порушеною функцією нирок, крім того - у разі рішучої відмови пацієнта від операції.

При медикаментозному лікуванні застосовуються фосфати, які можуть усунути гіперкальціємію і попередити утворення ниркових каменів з оксалату кальцію і гідроксіапатиту. Це лікування протипоказане при нирковій недостатності, концентрації загального кальцію у сироватці більше 3 ммоль/л, дегідратації. Використання фосфатів нерідко підвищує рівень ПТГ та може сприяти утворенню каменів із фосфату кальцію. В Україні фосфати для корекції гіперпаратиреозу не використовуються.

Естрогени у поєднанні з гестагенами або як монотерапія застосовуються у жінок з м'якою формою ПГПТ у ранній постменопаузі.

Біфосфонати пригнічують резорбцію кістки. Так, одноразове внутрішньовенне введення памідронової кислоти дозволяє нормалізувати рівень кальцію на строк до кількох тижнів у 80-100% хворих.

Біфосфонати (алендронова кислота внутрішньо натщесерце 10 мг 1 р/добу або 70 мг 1 р/тиждень або памідронова кислота внутрішньовенно 60 мг 1 раз на 4-6 тижні) застосовуються тривало, протягом 2-5 років, під контролем МПКТ 1 Щорічно, біохімічних показників (кальцію, фосфору, активності ЛФ, креатиніну) 1 разів у 3 місяці. Біфос-фонати не знижують рівень ПТГ, але перешкоджають прогресу остеопорозу та виникненню нових переломів кісток.

Відносно нещодавно у схему медикаментозного лікування ГПТ було введено новий клас лікарських засобів – так звані кальціміметики, які суттєво пригнічують рівень ПТГ у осіб із первинним та вторинним ГПТ. На поверхні головних клітин ОЩЖ знаходяться кальційчутливі рецептори, які є основним регулятором ПТГ секреції. Кальційміметики прямо пригнічують рівень ПТГ, збільшуючи чутливість кальційсенсорного рецептора до позаклітинного кальцію. Проведені плацебо-контрольовані дослідження цинакальцету в дозі від 30 до 180 мг щодня на 1000 пацієнтів із вторинним ГПТ, які отримують лікування гемодіалізом, та на 10 хворих з карциномою ОЩЗ показали суттєве зниження рівня ПТГ та кальцію в крові. Цей клас лікарських засобів поки що не зареєстрований в Україні для клінічного застосування.

Оцінка ефективності лікування

Після хірургічного втручання. Зникнення або зменшення болю в кістках протягом 3-6 місяців, приріст МПКТ через 6-12 місяців на 3-20% від вихідного рівня, відсутність рецидивів виразкової хвороби та нефролітіазу. Нормалізація рівня кальцію, ПТГ відбувається безпосередньо після хірургічного лікування, нормалізація вмісту фосфору та активності ЛФ – протягом 6 місяців після операції. У 70% пацієнтів з маніфестними формами ПГПТ після видалення парааденом спостерігається гіпокальціємія, що вимагає прийому кальцію та вітаміну D, що опосередковано є ознакою радикальності проведеної операції.

На тлі консервативного лікування м'яких форм ПГПТ в осіб середнього віку та літніх людей. Стабілізація рівня кальцію до 3 ммоль/л, активності ЛФ до 300 ОД/л (при нормі 0-270), стабілізація МПКТ (допускається зниження протягом року спостереження на 3-4 % у різних відділах скелета), відсутність нових нетравматичних переломів кісток.

До найпоширеніших післяопераційних ускладнень відносяться пошкодження зворотного гортанного нерва, транзиторна або стійка гіпокальціємія. Рідко виникають післяопераційні кровотечі.

Основні помилки в діагностиці ПГПТ пов'язані з різноманіттям клінічної картини та недостатньою доступністю методів визначення рівня іонізування.

ванного кальцію та фосфору в крові при рецидивуючій виразковій хворобі, сечокам'яній хворобі, синдромі нецукрового діабету. Досить часто у літніх хворих ПГПТ не діагностується при наявності дифузного остеопорозу, пацієнти тривало лікуються з приводу останнього, необґрунтовано отримуючи препарати кальцію та вітаміну D. У пацієнтів з кістковою формою ПГПТ при наявності кісткових кіст та епулідів невірно припускають наявність кісткових опух лікування.

Більшість клінічних симптомів ПГПТ після успішного оперативного втручання піддається зворотному розвитку. Після хірургічного лікування ПГПТ, тобто. після усунення гіперпродукції ПТГ, відзначається досить швидкий зворотний розвиток клінічної симптоматики та біохімічних показників. Так, рівень кальцію в крові повертається до норми за кілька годин (максимум за кілька днів) після операції. Після адекватно проведеного хірургічного лікування у більшості випадків протягом 6-12 місяців (і більше) має місце гіпокальціємія, яка потребує застосування вітаміну D або його активних метаболітів та препаратів кальцію. Гіпофосфатемія та висока активність ЛФ нормалізуються протягом 6-8 місяців. У 90% пацієнтів, які мали нефролітіаз, камнеутворення припиняється. Значне покращення спостерігається з боку кісткової системи. Протягом року після ліквідації ПГПТ спостерігається значне збільшення МПКТ (на 14-25%), у третини хворих ці показники нормалізуються, а решта пацієнтів із розряду хворих, які мають остеопороз, переходять у категорію осіб з остеопенією. Працездатність відновлюється, якщо до лікування не було виражених деформацій скелета або тяжкого ураження нирок, що призвело до ХНН.

Вторинний гіперпаратиреоз

Етіологія

ВГПТ характеризується надмірною секрецією ПТГ у відповідь на гіпокальціємію, гіперфосфатемію та низький рівень кальцитріолу. Все це має місце при хронічній нирковій недостатності, яка є найчастішою причиною ВГПТ. Інші, рідкіші причини ВГПТ - маль-абсорбція харчового кальцію при патології ШКТ, дефіцит вітаміну D або порушення його метаболізму, висока екскреція кальцію нирками.

Патогенез

Зменшення маси діючих нефронів при хронічній нирковій недостатності веде до гіперфосфатемії, що супроводжується зниженням іонів кальцію в крові. Гіпокальці-

емія та гіперфосфатемія стимулюють синтез ПТГ ОЩЖ. Кальцій впливає на процеси синтезу ПТГ через кальцієві рецептори, представлені в ОЩЗ, кількість та чутливість яких зменшується. При наростанні хронічної ниркової недостатності виникає дефіцит синтезованого в нирках кальцитріолу, зменшується кількість рецепторів до кальцитріолу в ОЩЗ. В результаті слабшає супресивний ефект кальцитріолу на синтез та секрецію ПТГ і виникає резистентність скелета до кальціємічної дії, що також супроводжується гіперсекрецією ПТГ. Дефіцит кальцитріолу зменшує всмоктування кальцію в кишечнику, веде до гіпокальціємії та розвитку остеомаляції. Гіпокальціємія додатково стимулює вироблення ПТГ, що сприяє посиленій кістковій резорбції та руйнуванню кістки. Тривала стимуляція ПТГ призводить до гіперплазії ОЩЗ.

Клінічні ознаки та симптоми Вторинний гіперпаратиреоз Форми ниркових остеодистрофій, пов'язаних з розвитком ВГПТ:

а) Фіброзний остеїт:

Довго безсимптомно;

Болі у кістках;

Шкірний свербіж;

Міопатія;

Дифузна кальцифікація;

Кальцифілаксія;

Переломи кісток;

Кісткові деформації;

Рівень ПТГ > 500 нг/мл;

Висока активність ЛФ;

Гіперфосфатемія

б) Остеомаляція (при ХНН, гемодіалізі):

порушення мінералізації;

Різко уповільнено ремоделювання кісткової тканини;

Інтенсивні осалгії;

часті патологічні переломи;

Ураження ЦНС (аж до діалізної деменції та пригнічення кровотворення).

Третичний гіперпаратиреоз:

Протікає як виражена форма ВГПТ.

Визначення в крові рівня фосфору, іонізованого кальцію, ЛФ, ПТГ:

а) Визначення показників кісткового метаболізму:

Маркери кісткової освіти: остеокальцин, ЛФ;

Маркери кісткової резорбції.

б) Методи виявлення кісткових порушень:

Остеоденситометрія (рентгенівська абсорбціо-метрія з вимірюванням МПКТ у проксимальних відділах стегнової кістки та кістках передпліччя);

Рентгенологічне обстеження.

в) Візуалізація ОЩЖ:

Радіонуклідні методи.

г) Золотий стандарт діагностики ниркових остеодистрофій:

Кісткова біопсія з морфометрією, тетрацикліновим тестом і забарвленням на алюміній.

д) Перехід ВДПТ до ТГПТ:

Спонтанна зміна гіпонормокальціємії на гіперкальціємію;

Диференційна діагностика:

Первинний ДПТ;

Вторинний ДПТ;

Вторинний гіперпаратиреоз:

Обмеження споживання фосфору із їжею;

Препарати кальцію;

Зв'язуючі фосфат антациди;

активні метаболіти вітаміну D;

Кальциміметики;

Лікарські засоби, що пов'язують фосфати.

При неефективності консервативної терапії:

Хірургічна ПТЕ;

Нехірургічна ПТЕ (надшкірні ін'єкції кальцитріолу/етанолу в гіперплазовані ОЩЗ під контролем УЗД).

Третичний гіперпаратиреоз:

Хірургічна ПТЕ.

Клінічні ознаки та симптоми

Основними формами ниркових остеодистрофій, пов'язаних з розвитком ВГПТ, є фіброзний остеїт та остеомаляція.

Фіброзний остеїт. Захворювання тривалий час протікає безсимптомно. З прогресуванням захворювання можуть з'являтися болі в кістках, свербіж шкіри, міопатія, дифузна кальцифікація, кальці-філаксія, при тяжкому гіперпаратиреозі посилюється анемія, обумовлена фіброзом кісткового мозку, виникають переломи кісток, кісткові деформації. Характерні високий рівень ПТГ (понад 500 нг/мл), висока активність ЛФ, гіперфосфатемія.

Остеомаляція характеризується насамперед порушеннями мінералізації, процеси ремоделювання кісткової тканини різко уповільнені. Максимальної виразності ВГПТ досягає у хворих, які тривалий час перебувають на гемодіалізі, тоді як перші ознаки остеомаляції виявляються вже на початкових стадіях хронічної ниркової недостатності. Під час гемодіалізу додатковий несприятливий вплив на скелет має акумуляція в організмі алюмінію, який потрапляє туди при прийомі містять алюміній гелів, деяких розчинів і з не очищеною від алюмінію.

водопровідною водою, що використовується для гемодіалізу. Алюмінієвий генез остеомаляції нині зустрічається рідко. Для клінічної картини характерні інтенсивні осалгії, часті патологічні переломи у поєднанні з ураженням ЦНС – від безсимптомних змін на електроенцефалограмі до діалізної деменції та пригнічення кровотворення.

Визначення в крові рівня фосфору, загального та іонізованого кальцію, ЛФ, ПТГ. Дослідження дозволяють оцінити тяжкість порушень фосфорно-кальцієвого обміну, їх спрямованість є обов'язковими для вибору лікувальної тактики та контролю терапії. При ВГПТ спостерігається помірна гіпокальціємія чи нормальний рівень загального кальцію. Враховуючи можливість гіпопротеї-немії, порушень кислотно-лужної рівноваги при захворюваннях, що призводять до ВГПТ (ХНН, синдром мальабсорбції та ін.), доцільно дослідити і рівень іонізованого кальцію. Вміст фосфору в крові при ВГПТ, обумовленому хронічною нирковою недостатністю, частіше підвищено. При ВГПТ, спричиненому патологією ШКТ, рівень фосфору у крові нормальний чи знижений.

Важливим показником компенсації фосфорнокальцієвого обміну та прогнозу ВГПТ є добуток концентрації кальцію на концентрацію фосфору, який у нормі має бути нижчим за 4,5 ммоль/л.

Найбільш інформативним для прогнозу тяжкості ВГПТ є визначення ПТГ та ЛФ, а також добуток концентрації кальцію на концентрацію фосфору в крові.

Визначення показників кісткового метаболізму:

Маркери кісткової освіти (остеокальцин, ЛФ та її кістковий ізофермент, пропептид колагену І типу) завжди підвищені при термінальній ХНН. Найбільш інформативним маркером, придатним для оцінки динаміки кісткових змін, є кісткова ЛФ;

Маркери кісткової резорбції, що визначаються в крові, - кисла тартратрезистентна фосфатаза, кар-бокси- та амінотермінальні телопептиди колагену I типу - визначаються у значно підвищених концентраціях у пацієнтів з термінальною стадією ХНН. Їх дослідження поки що має лише теоретичне значення.

Методи, що виявляють кісткові порушення:

Остеоденситометрія виявляє зниження кісткової густини при втратах маси кістки 3-5 %, є раннім діагностичним тестом. Найбільш інформативна двоенергетична рентгенівська абсорбціометрія з вимірюванням МПКТ у проксимальних відділах стегнової кістки та кістках передпліччя, тобто. у ділянках скелета з величезним переважанням кортикальной кісткової тканини;

Рентгенологічне обстеження - рентгенографія кистей, кісток таза, хребців, трубчастих ко-

стей – дозволяє виявити ознаки ГПТ, остеопорозу або остеомаляції та таким чином допомагає при диференціальній діагностиці ниркових остеодистрофій у стадії клінічних проявів.

Візуалізація ОЩЗ при підозрі на їхню гіперплазію або третинний гіперпаратиреоз проводиться за допомогою УЗД, КТ, МРТ, радіонуклеїдних методів.

Оскільки виконання інвазивного дослідження важко, у діагностиці порушень кісткового обміну радіоімунним методом визначають кісткову фракцію ЛФ. При її значенні > 27 ОД/л прогностична цінність підвищення ПТГ більш ніж 260 пг/мл у діагностиці високообмінної кісткової патології (характерної для ВГПТ) зростає з 84 до 94%.

Ціль лікування:

Запобігання чи уповільнення розвитку кісткових ускладнень ВГПТ;

Запобігання або уповільнення розвитку судинних ускладнень ВДПТ;

Досягнення нормального (при патології ШКТ) або оптимального (при хронічній нирковій недостатності) рівня ПТГ;

Нормалізація вмісту кальцію та фосфору в крові, добутку концентрацій кальцію та фосфору до 4,5.

Терапія гіперфосфатемії при хронічній нирковій недостатності

Однією з важливих завдань є профілактика та лікування гіперфосфатемії.

Обмеження споживання фосфору із їжею. До продуктів, що містять велику кількість фосфору, належать молоко та його похідні, боби, соя, квасоля, соєві продукти, сухий горох, сочевиця, овочеві суміші, білкові продукти, яйця, печінка, лівер, лососеві риби, сардини, тунець, хлібні та круп'яні. вироби (кукурудзяний хліб, ячмінь, висівки, вафлі, хліб із висівками), деякі напої (пиво, кола, кава), шоколад, горіхи.

Крім того, зниження рівня фосфору в крові сприяє прийому карбонату кальцію: внутрішньо під час або після їди, запиваючи 200 мл води, 500-1000 мг 3 р/добу, потім 1250-2500 мг 3 р/добу, тривало. Дозу можна збільшувати кожні 2-4 тижні під контролем рівня фосфору до оптимальної дози – 4 г на добу (максимальна доза – 6 г на добу). Не слід застосовувати цитрат кальцію та інші лікарські засоби, до складу яких належить цитрат, т.к. вони сприяють всмоктуванню алюмінію у кишечнику.

Новий лікарський засіб, що зв'язує фосфати, – севеламер. Його механізм дії полягає у зв'язуванні фосфатів у ШКТ. За рахунок цього знижується вміст фосфору в крові пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на лікуванні гемодіалізом. Крім того, севеламер знижує рівень загального холестерину та холестерину ліпопротеїнів низької щільності. Наразі севеламер в Україні не зареєстрований.

Можливе призначення зв'язуючих фосфат ан-тацидів (нині застосовуються рідко) при вираженій гіперфосфатемії та неефективності інших лікарських засобів терміном на 1 місяць.

У процесі терапії слід уникати розвитку гіпофосфатемії.

Активні метаболіти вітаміну D показані:

При гіпокальціємії;

остеомаляції;

ХНН у дітей;

ХНН та протисудомної терапії;

Проксимальної міопатії.

Дози активних метаболітів вітаміну D залежать від тяжкості ВГПТ, виникнення побічних ефектів та підбираються індивідуально. Застосовують як альфакальцидол, і кальцитриол. Розрізняють такі режими введення: щоденний (постійний), інтермітуючий, пульс-терапію – тижнева доза лікарського засобу вводиться 1-2 р/тиждень. Пульс-терапія може здійснюватися за допомогою пероральних форм, так і лікарських засобів для внутрішньовенного введення. За даними різних авторів, постійна та інтермітуюча схеми лікування однаково ефективні для зниження рівня ПТГ. Внутрішньовенна пульс-терапія найбільш ефективна при важких формах ВГПТ та рівні ПТГ понад 600 нг/мл.

Ефективні тижневі дози для досягнення оптимального рівня ПТГ залежать від вихідного рівня ПТГ і складають при ПТГ від 260 до 400 пг/мл 1,5 мкг альфакальцидолу, при ПТГ від 400 до 800 пг/мл - 2,5 мкг/тиж, більше 800 пг/мл – до 4 мкг/тиж.

На початку терапії альфакальцидолом або кальці-тріолом та при доборі дози необхідно контролювати рівень загального та іонізованого кальцію та фосфору плазми кожні 2 тижні, ПТГ – 1 раз на 3 місяці. Підбір дози зазвичай займає 4-8 тижнів, протягом яких спостерігається тенденція до підвищення рівня кальцію в плазмі.

При виникненні помірної гіперкальціємії слід зменшити дозу активних метаболітів вітаміну D у 2 рази, при вираженій гіперкальціємії – тимчасово відмінити. У процесі лікування моніторування рівня кальцію, фосфору, ЛФ у плазмі проводять 1 раз на місяць, ПТГ - 1 раз на 6 місяців.

Нові препарати вітаміну D – 22-оксикальці-тріол, парикальцитріол, 1а-гідроксивітамін D2 – в Україні не зареєстровані.

Кальциміметики - модулятори кальційчутливих рецепторів - ефективно знижують рівень ПТГ при незначних змінах рівня кальцію і фосфору. В експериментах на тваринах було показано, що кальціміметики через кальцієві рецептори на клітинах кістки викликають зворотний розвиток фіброзного остеїту. Проведені плацебо-контрольовані дослідження цинакальцету в дозі від 30 до 180 мг щодня.

1000 пацієнтів із ВГПТ, які отримують лікування гемодіалізом, показали суттєве зниження рівня ПТГ та кальцію в крові. Цей клас лікарських засобів не зареєстровано в Україні для клінічного застосування.

Хірургічне лікування

При неефективності консервативної терапії ВГПТ застосовується як хірургічна, так і нехірургічна паратиреоїдектомія (ПТЕ). До нехірургічної ПТЕ відносять черезшкірні ін'єкції кальці-тріолу або етанолу до гіперплазованих ОЩЗ під контролем УЗД.

При ВГТП з рентгенологічними кістковими проявами та гіперплазією ОЩЗ хірургічне втручання показано у таких випадках:

Постійно підвищений рівень кальцію в крові (перехід вторинного ГПТ у третинний);

Збільшення добутку концентрації кальцію на концентрацію фосфору в сироватці крові до 6-6,9 ммоль/л або вище у поєднанні з прогресуючою кальцифікацією м'яких тканин, незважаючи на жорстке обмеження споживання фосфату;

Прогресуюча поразка скелета, спричинена ВГПТ;

Постійний, болісний свербіж, що не піддається звичайним методам лікування;

Кальцифілаксія.

Оцінка ефективності лікування

Оптимальний рівень ПТГ залежно від стадії ХНН:

а) при зниженні ШКФ від 50 до 20 мл/хв – підвищується в 1-1,5 раза від верхньої межі норми;

б) при зниженні ШКФ< 20 мл/мин - повышается в 1,5-2 раза;

в) при проведенні гемодіалізу або перитонеального діалізу – підвищується у 2-3 рази;

Нормалізація рівнів кальцію, фосфору в крові та добуток концентрації кальцію на концентрацію фосфору в межах 4-5;

Ліквідація сверблячки, зменшення м'язової слабкості;

Стабілізація МПКТ за даними денситометрії та відсутність нових патологічних переломів кісток.

Ускладнення та побічні ефекти лікування

Побічні прояви терапії солями кальцію:

запори, загострення сечокам'яної хвороби, рідко – гіперкальціємія.

Побічні прояви терапії препаратами вітаміну D: гіперкальціємія, підвищення рівня сечовини або креатиніну, розлади випорожнень, нудота, сонливість.

Побічні ефекти застосування севеламеру: здуття живота, запори, біль у животі, нудота, алергічні реакції.

Помилки та необґрунтовані призначення

ВГПТ може починатися на досить ранніх, до-діалізних стадіях розвитку хронічної ниркової недостатності, вже при зниженні кліренсу креатиніну (швидкості клубочкової фільтрації) нижче 60 мл/хв; це недооцінюється багатьма інтерністами, у зв'язку з чим вчасно призначається профілактичне лікування активними метаболітами вітаміну D.

Виявлення тільки гіперплазії ОЩЗ при помірно підвищених значеннях ПТГ, які можуть регулюватися терапією активними метаболітами вітаміну D, не є показанням до ПТЕ.

Неприпустиме призначення активних метаболітів вітаміну D (альфакальцидолу та кальцитріолу) при гіперфосфатемії та гіперкальціємії. Добуток кальцію на фосфор не повинен перевищувати 6 ммоль/л, інакше різко зростає ризик метастатичної кальцифікації.

Прогноз ВГПТ залежить від перебігу, тривалості та адекватності терапії основного захворювання. Своєчасно розпочате та адекватне лікування ВГПТ з добре організованим моніторингом дозволяє покращити якість життя пацієнтів та запобігти розвитку переломів кісток.

Прогноз після ПТЕ сприятливий: зникають болі в кістках, свербіж, покращується трофіка шкіри в місцях ішемічних некрозів внаслідок кальцифікації. Ускладнення: гіпокальціємія, яка потребує постійного призначення препаратів кальцію, аль-факальцидолу або кальцитріолу; рідко – післяопераційна кровотеча, пошкодження поворотного нерва, інфекція. Частота рецидивів ВГПТ після ПТЕ коливається від 15 до 40%, т.к. за допомогою операції не усувається основна причина захворювання і при залишенні навіть невеликого обсягу паратиреоїдної тканини можливий повторний розвиток гіперплазії ОЩЗ.

Третичний гіперпаратиреоз

Етіологія та патогенез

Спонтанна зміна низького або нормального рівня кальцію на гіперкальціємію при ВГПТ вказує на перехід вторинного ГРПТ у третинний. При третинному ГПТ (ТГПТ) вміст ПТГ у крові перевищує нормальний у 10-20 разів.

Зрідка у пацієнтів з ВГПТ, які мали гіпокальціємію на фоні ХНН, спостерігається гіперкальціємія, що виникає після трансплантації нирки. Добре функціонуюча нова нирка нормалізує концентрацію фосфору, що призводить до підвищення рівня кальцію. Крім того, у відповідь на підвищення рівня ПТГ гіперплазованими ОЩЗ, що залишилися, і зниження рівня фосфору нова нирка активно продукує кальцитріол. З часом, зазвичай, відбувається інволюція гіперплазованих ОЩЖ. Цей процес може тривати місяці, інколи ж роки.

Клінічні ознаки та симптоми

Клінічно ТГПТ протікає як виражена форма ВГПТ.

Якщо підвищені рівні кальцію та ПТГ не нормалізуються, прогресують клінічні ознаки ВГПТ, а також ТГПТ розвинувся на тлі ХНН, терапії перитонеальним діалізом або гемодіалізом, єдиним методом лікування є ПТЕ.

Ускладнення та побічні ефекти лікування

До найпоширеніших післяопераційних ускладнень відносять пошкодження зворотного гортанного нерва, транзиторну або стійку кальціємію. Рідко виникають післяопераційні кровотечі.

Помилки та необґрунтовані призначення

Відсутність ретельного пошуку при клініко-лабораторних ознаках ТГПТ аденоми чи гіперплазії ОЩЗ не дозволяє своєчасно та адекватно провести необхідну при цьому стані ПТЕ.

Продовження терапії активними метаболітами вітаміну D при стійкій тенденції до гіперкальціємії та гіперфосфатемії (не відстежується перехід ВГПТ у ТГПТ).

Сприятливий за своєчасно проведеної ПТЕ.

Список літератури

1. Ендокринологія/За ред. П.М. Боднар. – Вінниця: Нова книга, 2007. – 344 с.

2. Дідов І.І., Мельниченко Г.А., Фадєєв В.В. Ендокринологія: Підручник. - 2-ге вид. – М.: Медіа, 2009. – 432с.

3. Раціональна фармакотерапія захворювань ендокринної системи та порушень обміну речовин / За ред. І.І. Дідова, Г.А. Мельниченко. - М.: Літерра, 2006. - С. 406-428.

4. Черенько С.М. Первинний гіперпаратиреоз: основи патогенезу, діагностики та хірургічного лікування. – К., 2011.

5. Швед М.І., Пасєчко Н.В., Мартинюк Л.П. та ін. Клінічна ендокринологія у схемах та таблицях. – Тернопіль: ТДМУ «Укрмедкнига», 2006. – 344 с.

6. AACE/AAES Task Force on Primary Hyperparathyroidism. American Association of Clinical Endocrinologists and American Association of Endocrine Surgeons position statement on diagnosis and management of primary hyperparathyroidism // Endocr Pract. – 2005. – Vol. 11. – P. 49-54.

7. Bringhurst F.R., Demay M.B., Kronenberg H.M. Hormones and disorders ofmineral metabolism/Ed. by Kronenberg H.M., Schlo-mo M, Polansky KS, Larsen PR // Williams Textbook of Endocrinology. - 12h ed. - Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap. 28.

8. Eastell R. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: процедури з 3-ї міжнародної workshop / R. Eastell, A. Arnold, M.L. Brandi// J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol. 94 (2). – P. 340-350.

9. Nussey S.S., Whitehead S.A. Endocrinology. An integrated approach. – BIOS Scientific Publishers Limited, 2001. – 358p.

10. Wysolmerski JJ, Insogna K.L. Паратироидні гланди, hypercalcemia, і hypocalcemia / Ed. Goldman L., Schafer A.I. // Cecil Medicine. - 24th ed. - Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap. 253. П

Шановні колеги!

Відповісти на тестові завдання до симпозіуму ви можете лише он-лайн на сайті www.mif-ua.com до 31.12.2013 та отримати сертифікати учасників.

Питання до симпозіуму № 83 Гіперпаратиреоз: діагностика, клінічні ознаки та симптоми, сучасні підходи до лікування

ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ

1. Дефіцит паратгормону характеризується наявністю:

□ а) тонічних судом;

□ б) підвищеної температури;

□ в) діареї;

□ г) спраги;

д) підвищеної судомної активності головного мозку.

2. Для первинного гіперпаратиреозу характерно:

□ а) зниження кальцію у сироватці крові;

□ б) підвищення кальцію у сироватці крові;

□ в) підвищення фосфору у сироватці крові;

□ г) зниження фосфору, що виділяється нирками;

д) зниження активності лужної фосфатази.

3. Первинний гіперпаратиреоз розвивається:

□ а) за наявності аденоми паращитовидної залози;

□ б) аплазії паращитовидних залоз;

□ в) метастазах пухлин у паращитовидну залозу;

□ г) амілоїдозі паращитовидних залоз;

д) крововиливах у паращитовидну залозу.

4. У кістках при гіперпаратиреозі відзначаються всі перелічені зміни, крім:

□ а) кіст;

□ б) остеопорозу;

□ в) стоншення кіркового шару кістки;

□ г) звуження кістковомозкового каналу;

□ д) переломів.

5. Вторинний гіперпаратиреоз відзначається при всіх перерахованих станах, крім:

□ а) синдрому порушеного всмоктування у кишечнику;

□ б) хронічної ниркової недостатності;

□ в) лактації;

□ г) хвороби Іценка – Кушинга;

д) виразкової хвороби дванадцятипалої кишки.

6. При первинному гіперпаратиреозі найчастіше уражаються всі перелічені системи та органи, крім:

□ а) кісткової системи;

□ б) нирок;

□ в) підшлункової залози;

□ г) шлунка;

□ д) печінки.

7. Гіперпаратиреоз найчастіше з'являється у віці:

□ а) до 20 років;

□ б) від 20 до 50 років;

□ в) від 60 до 65 років;

□ г) від 70 до 75 років;

□ д) від 80 до 85 років

8. До найбільш ранніх симптомів гіперпаратиреозу відносяться всі ці симптоми, крім:

□ а) загальної м'язової слабкості;

□ б) швидкої стомлюваності;

□ в) зниження нервово-м'язової збудливості та розвитку гіпотонії в окремих групах

□ г) появи болю у стопах;

□ д) переломів кісток.

9. Внаслідок розвитку гіперпаратиреозу у хворих може спостерігатися все перераховане, за винятком:

□ а) виснаження;

□ б) грубої, сухої, шорсткої шкіри;

□ в) викривлення хребта;

□ г) дзвоноподібної грудної клітки;

д) збільшеного в об'ємі живота через накопичення в ньому рідини.

10. Поразка кісток у хворих на гіперпаратиреоз може виявлятися за допомогою рентгенологічного дослідження лише при втраті кісткової речовини в кількості не менше:

11. Нирковій формі гіперпаратиреозу притаманне все перераховане, крім:

□ а) двостороннього каменеутворення;

□ б) рецидивного каменеутворення;

□ в) каменевиділення;

□ г) клінічних проявів гіперкальціємії;

□ д) відсутності гіперкальціємічних кризів.

12. Провідним симптомом при вторинному гіперпаратиреозі є:

□ а) гіперкальціємія;

□ б) гіперфосфатемія;

□ в) гіперкаліємія;

□ г) гіпернатріємія;

□ д) гіперхлоремія.

13. Вторинний гіперпаратиреоз може мати місце при всіх перелічених захворюваннях, крім:

□ а) рахіту;

□ б) множинної мієломи;

□ в) саркоїдозу кісток та метастазів раку в кістки;

□ г) гострої та хронічної ниркової недостатності;

□ д) дифузного токсичного зобу.

14. Про ефективність лікування первинного гіперпаратиреозу може свідчити:

□ а) зникнення спраги;

□ б) припинення нудоти та блювання;

□ в) нормалізація фосфорно-кальцієвого обміну;

□ г) зникнення болю в кістках;

□ д) збільшення у вазі.

15. Поразка кісткової системи при гіперпаратиреозі проявляється всіма переліченими симптомами, за винятком:

□ а) болю в кістках;

□ б) тривалого загоєння переломів;

□ в) хворобливості переломів;

□ г) деформації кісток внаслідок нерівного зрощення перелому;

□ д) множинних вивихів кісток.

16. При гіперпаратиреозі найчастіше спостерігаються всі такі ниркові симптоми, крім:

□ а) зниження концентраційної здатності нирок;

□ б) оксалатурії;

□ в) спраги та поліурії;

□ г) уратурії;

□ д) фосфатурії.

17. При гіперпаратиреозі хворі можуть пред'являти всі такі скарги з боку шлунково-кишкового тракту, крім:

□ а) нудоти;

□ б) блювання;

□ в) зниження апетиту;

□ г) запорів;

д) шлунково-кишкових кровотеч.

18. При зовнішньому огляді хворих на гіперпаратиреоз можна виявити все перераховане, за винятком:

□ а) переломів або деформацій кінцівок та хребта;

□ б) наявності вогнищ крововиливів у м'яких тканинах шиї;

□ в) епулідів верхньої та нижньої щелепи;

□ г) сіро-землистого кольору шкірних покривів;

д) невідповідності ваги хворого росто-ваговим нормам.

19. У хворого з гіперпаратиреоз на рентгенограмах кісткової системи виявляються всі наступні зміни, крім:

□ а) наявності системного остеопорозу;

□ б) наявності виїденості кінцевих фаланг пальців, субперіостальної резорбції основних та

середніх фаланг пальців;

□ в) наявності дрібноназдріватої структури черепа;

□ г) витончення кортикального шару довгих трубчастих кісток, їх переломів, наявності кіст і

бурих пухлин;

д) склеротичних змін кісток із зменшенням їх розмірів.

20. Найбільш цінними тестами у діагностиці гіперпаратиреозу є всі перелічені, за винятком встановлення:

□ а) гіперкальціємії у поєднанні з гіперфосфатемією;

□ б) гіперкальціурії, гіпоізостенурії на фоні поліурії;

□ в) високого рівня 17-КС та 17-ОКС;

□ г) підвищеної активності лужної фосфатази;

д) характерної рентгенологічної картини з боку кісткової системи.

РЦРЗ (Республіканський центр розвитку охорони здоров'я МОЗ РК)
Версія: Клінічні протоколи МОЗ РК – 2018

Первинний гіперпаратиреоз (E21.0)

Ендокринологія

Загальна інформація

Короткий опис

Схвалений
Об'єднаною комісією з якості медичних послуг
Міністерства охорони здоров'я Республіки Казахстан
від «18» квітня 2019 року
Протокол №62

Первинний гіперпаратиреоз- первинне захворювання паращитовидних залоз, що проявляється гіперпродукцією ПТГ та ураженням кісткової системи та/або внутрішніх органів (насамперед, нирок та ШКТ).

ВСТУПНА ЧАСТИНА

Код(и) МКБ-10:
Дата розробки/перегляду протоколу: 2013 рік (перегляд 2018 р.)

Скорочення, що використовуються в протоколі:
Користувачі протоколу:ендокринологи, лікарі загальної практики, терапевти

Шкала рівня доказовості:

Таблиця 1. Співвідношення між ступенем переконливості доказів та видом наукових досліджень

А	Високоякісний мета-аналіз, систематичний огляд РКІ або велике РКІ з дуже низькою ймовірністю (++) систематичної помилки, результати яких можуть бути поширені на відповідну популяцію.
У	Високоякісний (++) систематичний огляд когортних або досліджень випадок-контроль або Високоякісний (++) когортний або досліджень випадок-контроль з дуже низьким ризиком систематичної помилки або РКІ з невисоким (+) ризиком систематичної помилки, результати яких можуть бути поширені на відповідну популяцію .
З	Когортне або дослідження випадок-контроль або контрольоване дослідження без рандомізації з невисоким ризиком систематичної помилки (+), результати яких можуть бути поширені на відповідну популяцію або РКД з дуже низьким або невисоким ризиком систематичної помилки (++ або +), результати яких не можуть бути безпосередньо поширені відповідну популяцію.
D	Опис серії випадків чи неконтрольоване дослідження чи думка експертів.
GPP	Найкраща клінічна практика. Рекомендована належна клінічна практика базується на клінічному досвіді членів робочої групи з розробки КП

Класифікація

Класифікація

Таблиця 2. Клінічна класифікація первинного гіперпаратиреозу:

Діагностика

МЕТОДИ, ПІДХОДИ І ПРОЦЕДУРИ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ

Скарги:на біль у кістках, слабкість, зниження апетиту, зменшення зростання.

Анамнез:наявність частих, неадекватних навантажень та погано консолідованих переломів, сечокам'яної хвороби, депресивних станів, поліурії, полідипсії

Фізичне обстеження:
Огляд: деформації кістяка, кісткові розростання в області кісток лицьового черепа, великих суглобів, трубчастих кісток, млявість, блідість, сухість шкіри.

Основні клінічні прояви :
- Кістково-м'язова система: біль у кістках, деформації кісток, патологічні переломи, подагра, псевдоподагра, атрофія м'язів, кальцинати м'яких тканин.
- рецидивуючий нефролітіаз, нефрокальциноз,
- Хронічний панкреатит, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки.
- Диспептичні розлади, схуднення.
- Зміни психіки – депресія, астенічний синдром
- Інсипідарний синдром
- Порушення ритму серця, артеріальна гіпертензія

Лабораторні дослідження:
Таблиця 3. Біохімічні показники в крові та сечі при ПГПТ

Загальний Са крові	>2,6 ммоль/л (норма 2,2-2,6)
Іонізований Са крові	>1,3 ммоль/л (норма 1,1-1,3)
Паратгормон	Підвищений у 1,5-3 рази
Загальний фосфор крові	< 0,7 ммоль/л (норма 0,87-1,45)
Активність кісткової лужної фосфатази	підвищення у 1,5 - 5 разів
Кальціурія	Підвищення понад 10 ммоль/добу, або 250 мг/добу – у жінок близько 300 мг на добу - у чоловіків
Маркери кісткового ремоделювання в крові: остеокальцин та СТх	Підвищення від 1,5 до 20 разів
Альбумінемія	Гіпоальбумінемія та зниження альбумін/глобулінового коефіцієнта
25-ОН-вітамін D	Зниження рівня менше ніж 30 нг/мл

Інструментальні дослідження:
Таблиця 4 Інструментальні дослідження та зміни при ПГПТ

Вигляд дослідження	Характеристика змін
УЗД області щитовидних залоз та ПЩЗ (інформативність 50 - 90%)
КТ області шиї з контрастуванням (інформативність 34 – 87%)	Дозволяє оцінити розміри та локалізацію ПЩЖ як у разі їх нормального числа та розташування, так і за наявності додаткових ПЩЖ та їх ектопії, у тому числі у середостіння.
МРТ області шиї з контрастуванням (інформативність 50 – 70%)	Виявлення освіти в області шиї та середостіння. Не рекомендується широке використання МРТ: дорожнеча, менша чутливість, труднощі інтерпретації отриманих даних.
Сцинтиграфії з технецієм, селен-метіоніном (МІБІ, технетрилом), чутливість методів до 90%	Виявлення освіти в галузі шиї
Сцинтиграфія у поєднанні з однофотонною емісійною комп'ютерною томографією (ОФЕКТ, SPECT).	ОФЕКТ-зображення забезпечують хорошу топографію та тривимірну реконструкцію, що значно покращує визначення вогнища поглинання радіофармпрепарату.
Мультиспіральна комп'ютерна томографія (МСКТ) із контрастуванням.	Застосовується у спірних випадках, при розбіжності результатів вищезгаданих методів або при підозрі на наявність множинних або ектопованих об'ємних утворень
Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ)	рекомендується в окремих випадках у пацієнтів з персистенцією захворювання або з рецидивом ПГПТ за відсутності візуалізації ПЩЗ за допомогою інших методів
Пункційна біопсія утворення ПЩЖ під контролем УЗД з визначенням ПТГ у змиві з голки	є методом топічної діагностики та рекомендується лише за встановленого діагнозу ПГПТ. Показання до застосування методу – диференціальний діагноз між паратиреоїдною тканиною та іншими утвореннями (лімфатичними вузлами, метастазами раку щитовидної залози), а також для підтвердження або виключення інтратиреоїдних паратирів.
Рентгенографія кісток	Ознаки субперіостальної резорбції, особливо в кінцевих фалангах кистей («лізис нігтьових фаланг), в кістках тазу, довгих трубчастих кістках кісти, дифузна остеопенія та витончення кортикального шару кісток
Рентгенівська денситометрія	Зниження мінеральної щільності кісток грудного та поперекового відділів хребта, променевої та стегнової кістки
УЗД нирок	Нефролітіаз, нефрокальциноз, виявлення коралоподібних каменів
ЕФГДС	Рецидивна виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки, ерозії та виразки слизової оболонки, кальцинати

Показання для консультації фахівців:
Таблиця 6. Показання для консультацій спеціалістів при ПГПТ

Фахівець	Показання для консультації
Консультація нефролога	При ураженні нирок, сечокам'яної хвороби
Консультація гастроентеролога	При підозрі на виразкову хворобу панкреатит
Консультація психіатра	При депресивних станах
Консультація хірурга	Для вирішення питання про оперативне лікування – видалення освіти ПЩЖ
Консультація генетика	При діагностиці сімейних форм ПГПТ для виключення синдромів МЕН1 та МЕН2.

Синдром МЕН 1- це рідкісне аутосомно-домінантне захворювання. Причина – мутація гена МЕN1, розташованого на довгому плечі 11-ї хромосоми (11q13).
МЕН 1 – найчастіша причина спадкового ПГПТ (2-4% всіх випадків ПГПТ). Саме ПГПТ часто буває першим проявом синдрому МЕН 1 (85%) Інші компоненти МЕН1:
1) ентеропанкреатичні пухлини (60-70%): гастриноми (синдром Золлінгера-Еллісона), інсуліноми, гормонально-неактивні пухлини; пухлини, що секретують возактивний інтестинальний поліпептид (ВІПоми), панкреатичний поліпептид;
2) аденоми гіпофіза (пролактиноми, соматотропіноми, соматопролактиноми, кортикотропіноми та гормонально-неактивні аденоми);
3) пухлини у понад 20 інших ендокринних та неендокринних тканинах (пухлини кори наднирника, лицьові ангіофіброми, колагеноми, нейроендокринні пухлини (НЕО) шлунково-кишкового тракту, бронхопульмональні, тимуси та ін.).

Синдром МЕН 2А- Рідкісне аутосомно-домінантне захворювання. Зумовлений мутацією в гені RET, розташованому у центроміри 10-ї хромосоми і кодує тирозинкіназу RET. ПГПТ зустрічається у 20-30% випадків МЕН-2А.
Інші компоненти синдрому:
1) медулярний рак ЩЗ (МРЩЗ), 97-100%;
2) феохромоцитома (50%).
Середній вік маніфестації – 38 років. ПГПТ ніколи не буває першим проявом синдрому, а діагностується значно пізніше діагностики та лікування МРЩЗ, вкрай рідко – під час проведення тиреоїдектомії. У разі синдрому МЕН 2 пріоритетним є хірургічне лікування МРЩЗ

Діагноз ПГПТ можна вважати підтвердженимза наявності гіперкальціємії у поєднанні зі стійким підвищенням рівня ПТГ (виключивши третинний гіперпаратиреоз). Крім того, рівень ПТГ на верхній межі референсного інтервалу, але не виходить за його межі, за наявності гіперкальціємії також відповідає діагнозу ПГПТ.

Діагностичний алгоритм ПГПТ при випадково виявленій гіперкальціємії:

Диференціальний діагноз

Диференціальний діагнозта обґрунтування додаткових досліджень:

Таблиця 7. Диференціальний діагноз ПГПТ

Патологія	Диференційно-діагностичні критерії
Паранеопластична гіперкальціємія	Є первинна пухлина (рак легень, яєчників, лімфої та ін.), ПТГ знижений
Метастатичний процес	Може супроводжуватися розвитком патологічних та компресійних переломів хребців, підвищенням рівнів кальцію, фосфору та лужної фосфатази у крові. Рентгенологічно виявляються чітко окреслені вогнища просвітлення і натомість незміненої структури кісткової тканини.
Мієломна хвороба Рустицького-Калера (плазмоцитома)	Відрізняється від ПГПТ гостротою процесу, збільшенням ШОЕ, наявністю білка Бенс-Джонса в сечі, парапротеїнемії, плазмоцитарної інфільтрації кісткового мозку, швидким розвитком амілоїдозу, відсутністю поднадкостничной ре- зорбції кісток скелета
Гранулематози (туберкульоз, саркоїдоз)	Кашель, температура, задишка, рентгенологічні ознаки, зниження ПТГ, підвищення ШОЕ, лімфоцитоз крові.
Гіпервітаміноз Д	В анмнезі прийом великих доз вітаміну Д. Підвищення рівня 25-гідроксивітаміну Д, ПТГ знижений.
Тиреотоксикоз	Клініка гіпертиреозу (тахікардія, пітливість, зоб), підвищення св Т4 та Т3, зниження ТТГ, ПТГ нормальний.
Гіпотиреоз	Клініка гіпотиреозу (сухість шкіри, збільшення маси тіла, уповільнення мови, пастозності та набряки, сонливість, порушення менструальної та статевої функції), підвищення ТТГ, зниження ПТГ, свT 4
Акромегалія	Акромегалоїдні риси (зміна зовнішності: укрупнення кінцівок, огрубіння рис обличчя, макроглоссія, діастема; порушення менструального циклу), головний біль, можливо, бітемпоральна геміанопсія, звуження полів зору - при великих розмірах пухлини, збільшення розмірів турецького сідла на рент на МРТ, збільшення соматотропного гормону (СТГ), ІФР-1, зниження ПТГ
Надниркова недостатність	Гіперпігментація шкіри та слизових, вітіліго, значне зниження маси тіла, артеріальна гіпотензія, гіпоглікемічні напади, гіперкаліємія, гіпонатріємія, знижений плазмовий рівень кортизолу та екскреція вільного кортизолу із сечею, знижений ПТГ
Феохромоцитома	Симпато-адреналові кризи, головний біль, підвищений плазмовий рівень катехоламінів та їх метаболітів (метанефринів та норметанефринів), топічна діагностика пухлини надниркових залоз методами КТ, МРТ
Застосування тіазидних діуретиків	В анамнезі - прийом тіазидних діуретиків, помірне підвищення Са та зниження ПТГ у плазмі, нормалізація показників після відміни препаратів
Хвороба Педжету	Захворювання розвивається у літньому та старечому віці, не супроводжується системним остеопорозом, функції нирок не порушені, вміст кальцію та фосфору в крові не змінено, рівень лужної фосфатази підвищений. На рентгенограмі – множинні ділянки ущільнення з характерним «ватним» малюнком. Збільшується мозкова частина черепа при нормальних розмірах лицьового, деформуються хребет та трубчасті кістки.
Недосконалий остеогенез («синдром блакитних склер»)	Генетичне захворювання, що виявляється у дитячому віці. Характеризується низькорослістю, підвищеною рухливістю суглобів, патологічною ламкістю кісток з розвитком дома переломів пишних кісткових мозолів.

Таблиця 8. Диференційно-діагностичні ознаки різних форм гіперапаратиреозу

Лікування за кордоном

Пройти лікування в Кореї, Ізраїлі, Німеччині, США

Отримати консультацію з медтуризму

Лікування

Препарати (діючі речовини), що застосовуються при лікуванні

Лікування (амбулаторія)

ТАКТИКА ЛІКУВАННЯ НА АМБУЛАТОРНОМУ РІВНІ

Ціль лікуванняПГПТ:
- Ліквідація джерела гіперпродукції ПТГ
- Нормалізація або зниження вмісту Са та ПТГ у крові
- Ліквідація та/або запобігання прогресу кістково-вісцеральних порушень
Консервативне ведення у пацієнтів з ПГПТ застосовується за наявності медичних протипоказань для паратиреоїдектомії; відмові пацієнта від хірургічного лікування; у пацієнтів з асимптомними формами захворювання без достатніх показань для паратиреоїдектомії.

Немедикаментозне лікування:
Дієтотерапія:стіл №9, адекватна регідратація.
Фізична активність:Обмеження фізичних навантажень, профілактика переломів.

Медикаментозне лікування
Показано при:
- наявності легких кісткових порушень та незначної гіперкальціємії або
нормокальціємії
- відсутність ремісії після оперативного лікування
- маніфестному гіперпаратиреозі та наявності протипоказань до оперативного лікування або при відмові хворого від операції.

Таблиця 9. Медикаментозне лікування ПГПТ

Препарати	Механізм дії	Дози	Рівень доказовості
Олендронова кислота	Бісфосфонат, що пригнічує остеокластичну кісткову резорбцію, збільшують мінеральну щільність кісток, сприяють формуванню кісткової тканини з нормальною гістологічною структурою, знижують Са	Всередину натще по 70 мг 1 раз на тиждень	У
Ібандронова кислота		внутрішньовенно 3 мг 1 раз на 3 місяці	У
Золедронова кислота		внутрішньовенно, крапельно, 5 мг 1 раз на 12 місяців.	У
Денозумаб	Людське моноклональне антитіло (IgG2), що володіє афінністю та специфічністю до ліганду рецептора активатора ядерного фактора κВ (RANKL), пригнічує резорбцію кісткової тканини, збільшує масу та міцність кортикального та трабекулярного шарів кістки.	Підшкірно 60 мг 1 раз на 6 міс	У
Кальциміметик (цинакальцет)	Стимулюють кальцієві рецептори, підвищують чутливість до кальцію, знижують ПТГ та кальціємію.	Всередину 30-50 мг двічі на добу. Максимальна доза – 90 мг 4 рази на добу	У

Хірургічне втручання:ні.

- нормалізація рівня ПТГ, Са, фосфору, лужної фосфатази, відсутність рецидивів.

Лікування (стаціонар)

ТАКТИКА ЛІКУВАННЯ НА СТАЦІОНАРНОМУ РІВНІ

Карта спостереження пацієнта, маршрутизація пацієнта:ні.

Немедикаментозне лікування:дивіться Амбулаторний рівень

Медикаментозне лікування: дивіться Амбулаторний рівень

Хірургічне втручання :паратиреоїдектомія, ефективність 95-98%.
«Золотим» стандартом хірургічного лікування ПГПТ вважається паратиреоїдектомія із застосуванням місцевої анестезії. Залежно від обсягу ураження ПЩЗ виконується парціальна, субтотальна або тотальна паратиреоїдектомія.

Абсолютні показання до хірургічного лікування:
- вік менше 50 років
- неможливість тривалого спостереження під контролем лікаря
- Перевищення вмісту загального кальцію в крові більш ніж на 0,25 ммоль/л вище за верхню межу норми
- Екскреція кальцію із сечею понад 400 мг на добу при звичайному раціоні.
- Зниження ШКФ менше 60 мг/хв
- наявність нефрокальцинозу
- Мінеральна щільність кістки - Т-критерій менше -2,5 у будь-якій зоні та/або перелом в анамнезі
- рак навколощитовидних залоз

Ускладнення після оперативного лікування
- Пошкодження зворотного гортанного нерва
- транзиторна або стійка гіпокальціємія, гіпомагніємія, «синдром голодних кісток».

Лікування гіпокальціємічного кризу:
1. 1500-2000 мг Са та альфакальцидол 1-3 мг/добу;
2. При судомах – глюконат кальцію 80 мл із 0,9% розчином NaCl щодня.

Подальше ведення:У післяопераційному періоді відновлення кальцієвого обміну відбувається не відразу, і пацієнти потребують додаткового прийому препаратів кальцію та вітаміну D3.
При досягненні ремісії:
- клінічне спостереження у ендокринолога, лікування остеопорозу.
- Контроль активності лужної фосфатази у сироватці крові 1 раз на 3-6 місяців.
- Рентгенологічний контроль 1 раз на 3 роки
При рецидиві – повторні курси лікування.
Частота рецидивів:
Спорадичний гіперпаратиреоз – 5-10%
При гіперпаратиреозі у складі МЕН-синдромів – 15-25%.
При раку паращитовидних залоз – 32%

Індикатори ефективності лікування:
- Нормалізація рівня ПТГ, Са та фосфору крові, лужної фосфатази, відсутність рецидивів.

Госпіталізація

ПОКАЗАННЯ ДЛЯ ГОСПІТАЛІЗАЦІЇ З ВКАЗІВКОЮ ТИПУ ГОСПИТАЛІЗАЦІЇ

Показання для планової госпіталізації:
1. При вираженій гіперкальціємії у випадках відмови від хірургічного лікування госпіталізувати пацієнта для регідратації та лікування кардіоваскулярних та неврологічних ускладнень ПГПТ. Регідратація проводиться введенням 0,9% розчину хлориду натрію для зниження токсичної дії гіперкальціємії на органи-мішені, збільшення екскреції кальцію із сечею.
2. Проведення планової операції з видалення аденоми або карціноми паращитовидної залози

Показання для екстреної госпіталізації:гіперкальціємічний криз.
Гіперкальціємічний криз- гостре ускладнення ПГПТ, являє собою важку, загрозливу для життя інтоксикацію кальцієм. Розвивається при рівні кальцію у плазмі, що перевищує 3,5 ммоль/л.
Провокується:
- груба пальпація щитовидної залози та ПЩЖ
- вагітність
- прийом тіазидних діуретиків, препаратів кальцію та вітаміну D
- переломи
- інфекції
- тривалий постільний режим
Клініка розвивається дуже швидко, наростають симптоми зневоднення, ураження ЦНС (психоз, ступор, кома) і шлунково-кишкового тракту (нудота, неприборкане блювання, спрага, біль в епігастрії, що нерідко імітують картину «гострого живота»). Відзначається гіпертермія до 40 ° С, тромбози різної локалізації, ДВС-синдром, гостра ниркова, дихальна та серцево-судинна недостатність. Симптоми наростають лавиноподібно, приєднується анурія, розвивається кома.
Лікуваннягіперкальціємічний криз:
- відновлення ОЦК (інфузійна терапія 0,9% розчином NaCl в обсязі 3000-4000 мл/добу з підтриманням осмоляльності плазми на рівні 280-290 мОсм/кг у поєднанні з діуретиками).
– Паралельно проводиться нормалізація рівня кальціємії (використовуються бісфосфонати).
- Після нормалізації стану пацієнта рекомендовано паратиреоїдектомію патологічно змінених ПЩЗ.

Інформація

Джерела та література

Протоколи засідань Об'єднаної комісії з якості медичних послуг МОЗ РК, 2018
1. 1. Дідов І.І., Мельниченко Г.А., Ендокринологія національне керівництво, Москва, «ГЕОТАР – Медіа», 2018, с.817-832. 2. Первинний гіперпаратиреоз: клініка, діагностика, диференціальна діагностика, методи лікування. Клінічний протокол. ФДБУ «Ендокринологічний науковий центр» МОЗ Росії, Москва. Проблеми ендокринології, №6, 2016, с.40-77 3. Первинний гіперпаратиреоз: Сучасні підходи до діагностики та лікування. Навчально-методичний посібник, Мінськ БДМУ 2016, 21 с. 4. Перший hyperparathyroidism: review and recommendations on evaluation, diagnosis, and management. A Canadian and international consensus. Osteoporos Int., 2017; 28(1): P.1–19. 5. American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA Surg. 2016; 151 (10): P.959-968. 6. Guidelines for Management з Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement four Fourth International Workshop. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, V, 99, Issue 10, 1 October 2014, P.3561–3569.

Інформація

ОРГАНІЗАЦІЙНІ АСПЕКТИ ПРОТОКОЛУ

Список розробників протоколу із зазначенням кваліфікаційних даних:

Нурбекова Акмарал Асилівна – доктор медичних наук, професор кафедри ендокринології АТ «Національний медичний університет»;
Базарбекова Римма Базарбеківна – доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри ендокринології АТ «Казахський медичний університет безперервної освіти», Голова РГО «Асоціація лікарів ендокринологів Казахстану».
Таубалдієва Жаннат Сатибаївна – кандидат медичних наук, керівник відділу ендокринології, АТ «Національний науковий медичний центр».
Калієва Шолпан Сабатаєвна – кандидат медичних наук, доцент, завідувач кафедри доказової медицини та фармакології АТ «Медичний університет Караганди».

Вказівка на відсутність конфлікту інтересів:ні.

Рецензент:
Досанова Айнур Касімбеківна – кандидат медичних наук, доцент кафедри ендокринології АТ «Казахський медичний університет безперервної освіти», секретар РВВ АВЕК.

Вказівка умов перегляду протоколу:перегляд протоколу через 5 років після його опублікування та дати його набуття чинності або за наявності нових методів з рівнем доказовості.

Прикріплені файли

Увага!

Займаючись самолікуванням, ви можете завдати непоправної шкоди своєму здоров'ю.
Інформація, розміщена на сайті MedElement та в мобільних додатках "MedElement (МедЕлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Захворювання: довідник терапевта", не може і не повинна замінювати очну консультацію лікаря. Обов'язково звертайтеся до медичних закладів за наявності будь-яких захворювань або симптомів, що вас турбують.
Вибір лікарських засобів та їх дозування повинен бути обумовлений з фахівцем. Тільки лікар може призначити потрібні ліки та його дозування з урахуванням захворювання та стану організму хворого.
Сайт MedElement та мобільні програми "MedElement (МедЕлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Захворювання: довідник терапевта" є виключно інформаційно-довідковими ресурсами. Інформація, розміщена на цьому сайті, не повинна використовуватись для самовільної зміни приписів лікаря.
Редакція MedElement не несе відповідальності за будь-які збитки здоров'ю або матеріальні збитки, які виникли в результаті використання даного сайту.