Генні захворювання, пов'язані з порушенням ліпідного обміну. Спадкові хвороби, пов'язані з порушенням ліпідного обміну Спадкові форми порушень ліпідного обміну

Ферментопатії (фермент[и]+ Грецька. pathos страждання, хвороба; синонім ензімопатії) - хвороби та патологічні стани, обумовлені повною відсутністю синтезу ферментів або стійкою функціональною недостатністю ферментних систем органів та тканин.

Спадкові ферментопатії. Генетично детерміновані порушення обміну речовин внаслідок ферментопатії лежать в основі багатьох спадкових хвороб.При цьому може бути повністю відсутнім ген ,контролюючий синтез білкової молекули ферменту (апоферменту) або апофермент синтезується, але активність ферменту відсутня або різко знижена. В результаті генних мутацій може змінюватися послідовність амінокислот у структурі активного центру ферменту або в регіоні зв'язування апоферменту з коферментом (найчастіше вітаміном чи металом). Крім того, можуть синтезуватися нестабільні молекули ферментів, що легко розпадаються. Всі ці зміни структури білків-ферментів називають молекулярними хворобами чи молекулярною патологією. Відомо більше 150 спадкових ферментопатій, для яких встановлена ​​сутність генної мутації, визначені помилки в синтезі білкової молекули ферменту, а відповідні мутантні гени картовані на хромосомах (тобто встановлена ​​їх локалізація на одній з 22 аутосом) або Х-хромосомі. Приблизно 75% генних мутацій, що ведуть до розвитку ферментопатії, є заміною основ у молекулі ДНК, що призводить до зміни генетичного коду і відповідно до заміни однієї амінокислоти на іншу в поліпептидному ланцюгу ферменту.

Випадання каталітичної функції ферменту створює метаболічний блок відповідної біохімічної реакції. Патологічні прояви блоку можуть бути пов'язані з накопиченням речовин, що утворюються до блоку, або з дефіцитом продуктів реакції, які синтезуються в результаті впливу ферменту. Існує велика група ферментопатій, які отримали назву хвороб накопичення ,або тезауризмозів, при яких речовини - попередники реакції депонуються в клітинах (наприклад, глікоген при глікогенозах,глікопротеїни, гліколіпіди при ряді лізосомних хвороб, мукополісахариди при мукополісахаридозах). Багато патологічних станів обумовлені дефіцитом кінцевих продуктів реакції, зупиненої в результаті ферментопатії, що призводять до зниження біосинтезу гормонів ( вроджена дисфункція кори надниркових залоз, гіпотиреоз, гіпопаратиреозта ін.). З'єднання, що накопичуються до метаболічного блоку, нерідко стають токсичними в результаті їх перетворення в обхідних біохімічних реакціях. При недостатності фенілаланін-гідроксилази в крові та тканинах накопичується не тільки фенілаланін, але і продукт його переамінування - фенілпіровиноградна кислота, що токсично впливає на мозок дитини при фенілпіровиноградній олігофренії (див. Фенілкетонурія). Ферментопатіїсинтезу сечовини ведуть до накопичення аміаку в крові та тканинах, що супроводжується токсичною поразкою ц.н.с.

Ферментопатіїможуть бути пов'язані з патологічними змінами клітинних рецепторів. Так, спадкова недостатність мембранних рецепторів ліпопротеїнів низької щільності призводить до порушення регулювання активності ферментів синтезу холестеринута гіперхолестеринемії (див. Дисліпопротеїнемії). Деякі ферментопатії виявляються порушеннями активного мембранного транспорту (наприклад, транспорту амінокислот та цистину при цистінурії,глюкози при глікогеновій хворобі, глюкуронової кислоти при вродженій гіпербілірубінемії).

За принципом провідних порушень обміну речовин спадкові ферментопатії поділяють такі типи: I. ферментопатіїобміну амінокислот(алкаптонурія, альбінізм, гіпервалінемія, гістидинемія, гомоцистинурія, гіперлізинемія, лейциноз, тирозиноз, фенілкетонурія, цистатіонінурія, цистиноз); ІІ. обміну вуглеводів ( галактоземія,глікогенози, лактат-ацидоз,непереносимість фруктози); ІІІ. обміну липвдів ( ліпідози) - плазматичні (спадкова гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, недостатність лецитин-холестеринацилтрансферази) та клітинні (гангліозидози, муколіпідози, сфінгомієлінози, цереброзідози); IV обміну пуринів та піримідинів ( подагра ,синдром Льоша – Найхана, оротова ацидурія); V. біосинтезу кортикостероїдів (адреногенітальний синдром, гіпоальдостеронізм); VI. порфіринового ( порфірії) та білірубінового) обміну (див. Гепатози); VII. сполучної тканини ( Марфана синдром , Елерса - Данлоса синдром)", VIII. обміну металів - гепатоцеребральна дистрофіята хвороба Менкеса (обмін міді), гемохроматоз(Обмін заліза), сімейний періодичний параліч (обмін калію); IX. ферментопатії еритрону - гемолітичні анемії,недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та глютатіонредуктази в еритроцитах, анемія Фанконі (недостатність супероксиддисмутази); X. ферментопатіїлімфоцитів та лейкоцитів – імунодефіцитні стани при недостатності аденозин-деамінази, пурин-нуклеотид-фосфорилази, септичний гранулематоз; XI. ферментопатії транспортних систем нирок ( тубулопатії) - нирковий канальцевий ацидоз, хвороба де Тоні – Дебре – Фанконі, фосфат-діабет (див. Рахітоподібні хвороби), XII. ферментопатії шлунково-кишкового тракту - мальабсорбції синдромпри недостатності дисахаридаз, патологія кишкового транспорту глюкози та галактози, вроджена хлоридна діарея.

За клінічними проявами спадкові ферментопатії можуть бути поділені на нейром'язові (міопатії), ендокринні, печінкові, ферментопатіїобміну сполучної тканини, кишкові, еритроцитарні та лейкоцитарні, Ф. репарації ДНК (синдроми з високим ризиком злоякісних захворювань), лізосомні ферментопатії.

Розпізнавання ферментопатії за клінічними ознаками дуже важко, один і той же симптомокомплекс може бути викликаний різними ферментопатіями (наприклад, гемолітична анемія, молочнокислий ацидоз,гіпоглікемія, олігофренія,рахітоподібні хвороби). З іншого боку, дефіцити в системі одного ферменту можуть призвести до різних клінічних проявів. Так, дефіцит фосфофруктокінази є причиною одного з типів глікогенової хвороби, але також і ліпоматозу. Існують спадкові хвороби, пов'язані з дефектами багатьох ферментів (муколіпідоз II, так звана I-клітинна хвороба – I-cell disease). Незважаючи на значне різноманіття клин. проявів спадкових ферментопатії можна виділити такі загальні ознаки, які дозволяють припускати наявність метаболічної хвороби у дитини для цілеспрямованого біохімічного обстеження. До таких ознак відносяться: затримка розумового розвитку, атетози та атаксія, судомний синдром, повторні коматозні стани та синдром Рейє, рецидиви кетоацидозу, специфічний запах сечі або тіла (спітних ніг, котячої сечі, мишачий запах, запах солоду або кленового сиропу), міопатії, аномалії скелета, нез'ясовні лейко- та тромбоцитопенії, імунодефіцит, зміни волосся та шкіри, катаракта, збільшення розмірів печінки та селезінки, синдром мальабсорбції, незрозумілі випадки смерті сібсів.

Багато ферментопатії проявляються вже в періоді новонародженості, але нерідко трактуються лікарями як наслідки пре-і постнатальної гіпоксії, внутрішньочерепної родової травми (див. Родова травмановонароджених), фетального респіраторного дистресу. Відмінною особливістю спадкових ферментопатій у новонароджених є наявність безсимптомного періоду (2-3 діб. після народження). Стан погіршується раптово з проявами енцефалопатії (нейродистрес-синдрому). Різні аномалії обміну, зумовлені багатьма ферментопатіями, рідко мають специфічні риси, але за клінічними проявами можуть бути об'єднані в енцефалопатії токсичного та гіпоенергетичного типів.

Енцефалопатії токсичного типу ( табл. 1 ) пов'язані з накопиченням токсичних продуктів до ферментативного блоку метаболічного ланцюга. Ними можуть бути органічні кислоти (кетокислоти з розгалуженим вуглецевим ланцюгом, метилмалонова, пропіонова, ізовалеріанова кислоти), аміак, галактозо-1-фосфат і галактитол та ін. та печінкова недостатність, гіпертонія та клонус м'язів, дегідратація, ацидоз, кетоз, гіперамоніємія.

Таблиця 1

Найбільш часті ферментопатії, що зумовлюють розвиток метаболічної енцефалопатії (нейродистрес-синдрому) у періоді новонародженості

Енцефалопатії гіпоенергетичного типу обумовлені або виснаження запасів енергетичних субстратів, або неможливістю їх використання організмом внаслідок ферментативного блоку. Це спостерігається при ферментопатії глюконеогенезу, гліколізу, окиснення жирних кислот, недостатності мітохондріальних дегідрогеназ, коли розвивається така ж клінічна симптоматики, як і при токсичних енцефалопатіях (блювота, сонливість, кома), але з вираженою м'язовою гіпотонією, содомозом, гіпорефлексією, , раптовою смертю.

Як правило, ферментопатії успадковуються за аутосомно-рецесивним типом (за винятком окремих форм подагри, синдрому Льоша – Найхана, гемолітичної анемії, обумовленої дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогнази, мукополісахаридозу типу Гунтера, успадкованих у зчепленні). Це не дозволяє отримати необхідних відомостей із аналізу родоводів хворих з двох причин: батьки та їх родичі, як правило, не мають ознак хвороби; обмежена кількість дітей у сучасних сім'ях не дозволяє виявити випадків аналогічних захворювань у сібсів. Більш надійна доклінічна діагностика здійснюється за допомогою скринінг-тестів, що дозволяє здійснювати заходи превентивної терапії (дієта, вітаміни) до розвитку тяжких проявів при таких захворюваннях як фенілкетонурія, лейциноз, гістидинемія, тирозиноз, галактоземія, адреногенітальний синдром.

Розроблено методи допологової діагностики спадкових ферментопатій (антенатальна діагностика), що ґрунтується на визначенні активності ферментів у клітинах хоріону або амніотичної рідини, отриманої при амніоцентезі на 16-му тижні вагітності. Для діагностики використовуються також геноспецифічні зонди (клоновані молекули ДНК або синтезовані послідовності нуклеотидів, що відповідають структурі гена) або непрямі методи, якщо структура гена відповідного ферменту не встановлена, - дослідження поліморфізму довжин рестриктів (фрагментів) ДНК, що ймовірно включають цей ген, або прикордонних ділянок (фланкуючі послідовності). Прямі методи генно-інженерної діагностики вже розроблені для таких ферментопатій, як септичний гранулематоз, синдром Льоша – Найхана, недостатність орнітин-транскарбамілази, зчеплений зі статтю іхтіоз, сімейна гіперхолестеринемія. Непрямі методи використовуються для діагностики фенілкетонурії, адренолейкодистрофії, адреногенітального синдрому. Методи генно-інженерної діагностики ферментопатії охоплюють дедалі ширший перелік захворювань й у найближчому майбутньому займуть чільне місце, хоч і виключають необхідність дослідження активності ферментів біохімічними прийомами.

Провідне значення у лікуванні спадкових ферментопатій має дієтотерапія, основою якої покладено принцип виключення з харчування попередників токсичних продуктів, що утворюються в результаті метаболічного блоку. Запропоновано безліч продуктів лікувального харчування, що призначаються відразу після виявлення ферментопатії, включаючи перехід на безмолочне харчування. Дієтотерапія дає змогу зберегти нормальний фенотип, тобто. забезпечити задовільний нервово-психічний та фізичний розвиток дитини. При ферментопатії ендокринної системи вдається досягти моделювання нормативного фенотипу шляхом призначення відповідних гормональних препаратів. Деякі ферментопатії піддаються лікуванню високими дозами вітамінів (піридоксину – при синдромі Комровера – Кнаппа, при цистатіонінурії, гомоцистинурії; вітаміну D – при фосфат-діабеті, біотину – при карбоксилазній недостатності та ін.). Терапія ферментопатії шляхом введення очищених ферментів зазвичай безуспішна внаслідок імунологічних реакцій організму на чужорідні білки, що вводяться парентерально. Деякий ефект отримано від парентерального введення очищених плацентарних ферментів (церамід-тригексозидази при хворобі Фабрі, глюкоцереброзідази при хворобі Гоше) при легких формах патології.

Альтернативою є введення здорових клітин, пересадка кісткового мозку, трансплантація органів. Застосування підсадок фібробластів під шкіру при мукополісахаридоз II призводило до зниження екскреції мукополісахаридів, але не впливало на клінічні прояви хвороби: патологічний фенотип був уже сформований. Переливання еритроцитарної маси відновлюють активність аденозиндезаміназ при важкому імунодефіциті, пов'язаному з дефіцитом даного ферменту. Пересадка нирки при хворобі Фабрі забезпечує клінічне та біохімічне покращення. Продовжуються спроби удосконалення методів ферментотерапії. Щоб захистити ферменти від інактивації, запропоновано укладати їх у ліпосоми та в такому вигляді вводити хворим. Ліпосоми, що надходять у кровотік, захоплюються печінкою та селезінкою, тому введення ферментів у ліпосомах обґрунтовано при хворобах накопичення. Ліпосоми не проникають через гематоенцефалічний бар'єр, тому такий шлях введення ферментів не є ефективним при ураженні мозку.

Ведуться розробки в галузі генної терапії ферментопатії. Нуклеотидні послідовності, що відповідають мутантному гену ферменту, вводяться за допомогою вектора (ретровірус) до геному культури клітин хворого (лейкоцити, фібробласти), і після цього проводиться їх реімплантація цьому хворому. Запропоновано, зокрема, методи пересадки синтезованих аденозиндсамінази, супероксиддисмутази.

Придбані ферментопатії можуть бути наслідком токсичного впливу ксенобіотиків та мутагенів зовнішнього середовища, вони відповідальні за різноманітні прояви так звані екопатології людини. Токсична дія на багато ферментів надають важкі метали (свинець, ртуть та ін), широко поширені у зовнішньому середовищі. Свинець викликає стійке пригнічення ферменту амінолевулінатдегідрази, що бере участь у синтезі порфобіліногену та гему, що проявляється розвитком анемії у дітей міст (джерело свинцю – вихлопні гази автотранспорту). Сполуки ртуті пригнічують активність ферментів дихання тканинного,зв'язуючи SH-угруповання молекул. В результаті інтоксикації розвивається токсична енцефалопатія («дивна» хвороба Мінамати). Вільні радикали кисню, перекису, озон, що утворюються при фотохімічному смозі в містах, ушкоджують фермент аденозиндезаміназ лімфоцитів: у результаті у дітей формуються ознаки вторинної імунної недостатності. Мутагенні та генотоксичні фактори, в т.ч. іонізуюче випромінювання у навколишньому середовищі, викликають соматичні мутації гена гіпоксантин-гаунін-фосфорибозил-трансферази. Спадкова патологія даного ферменту вкрай рідкісна (синдром Льоша – Найхана), тоді як набута зустрічається часто. Однак остання проявляється не в нервово-психічних розладах, як при синдромі Льоша – Найхана, а у підвищенні концентрації сечової кислоти в крові та сечі, розвитку імунодефіциту, а також ризиком злоякісних пухлинних захворювань. Фосфорорганічні пестициди (хлорофос, метафос та ін) вибірково пошкоджують ацетилхолінестеразу, що може призводити до м'язової слабкості, нейровегетативної дистонії. Дія поліциклічних вуглеводнів, що утворюються при згорянні твердого та рідкого палива (бензпірени, бензантрацени та ін) реалізується через систему монооксигеназ (цитохромоксидаз) і проявляється як парціальний імунодефіцит та схильність клітин до злоякісного зростання.

Останніми роками стали відомі нормальні варіації активності ферментів, що у інактивації токсичних продуктів як екзогенних, і утворюються у процесі обміну речовин. Ці варіації успадковуються відповідно до законів Менделя та визначають існування у популяції фенотипів швидких та повільних інактиваторів. Вони встановлені для таких ферментів, як арилвуглеводень-гідроксилаза (швидкість окислення поліциклічних вуглеводнів), параоксоназа (гідроліз фосфоорганічних пестицидів), сімейство цитохром Р-450-оксидаз (чутливість організму до дії багатьох лікарських препаратів), N-ацетилтрансбіотизу (N-ацетилтрансфероту) трансферазу глюкуронової кислоти (глікозилювання ендогенних та екзогенних сполук) та ряду ін. Такі генетично детерміновані варіанти ферментативної активності вивчають екогенетика та фармакогенетика людини.

Ферментопатіїможуть бути обумовлені вітамінною недостатністю,т.к. вітаміни виконують функції кофакторів багатьох ферментів. При цьому низька активність ферментів визначається як дефіцитом вітамінів, так і порушенням зв'язування їх апоферментом з білковою молекулою ферменту. Ф., як наслідок гіповітамінозів, представлені в табл. 2.

Таблиця 2

Ферментопатії як наслідок гіповітамінозів

Ферментопатіїу дітей формуються також при білковому голодуванні, коли виникають глибокі порушення анаболічних процесів або всмоктування білкових сполук (амінокислот) з кишківника у хворих з хронічним розладом травлення, інфекційною патологією шлунково-кишкового тракту. Причиною ферментопатії може бути дефіцит біомікроелементів. Більше 180 ферментів людського організму є металопротеїни, тобто. мають у складі молекули іони металів. Мідь входить до складу церулоплазміну (мідь-оксидази), лізилоксидази, тирозинази, цитохромоксидази та ін ферментів. Цинк - найважливіший елемент вугільної ангідрази, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, альдолази , полімераз нуклеїнових кислот. Багато ферментів мають у складі молекули марганець, магній, молібден, кобальт, селен. Дефіцит біомікроелементів може бути обумовлений геохімічними особливостями довкілля, але частіше пов'язаний з порушеннями всмоктування або транспортування металів. Це виявлено при таких ферментопатіях як дефіцит церулоплазміну (хвороба Менкеса), молібденового кофактора при недостатності сульдент-оксиду. Ферментопатії, в основі яких лежать білкове голодування, гіповітамінози, дефіцит біомікроелементів, названі аліментарними, тому вирішальне значення в їхньому лікуванні мають методи дієтичної корекції.

Найбільшу проблему становлять спадкові ферментопатії, відомості про які представлені в табл. 3.

Таблиця 3

Спадкові ферментопатії

Бібліогр.:Вельтіщев Ю.Є. та ін Обмін речовин у дітей, М., 1983; Вроджені та набуті ензімопатії, під ред. Т. Ташева, пров. з болг., М., 1980; Дитячі хвороби, за ред. А. Ф. Тура та ін, с. 564, М., 1985; Посібник з педіатрії, під ред. Р.Є. Бермака та В.К. Вогана, пров. з англ., т. 6, М., 1989.

До числа ліпідів входять холестерол (холестерин), тригліцериди, ефіри холестеролу, фосфоліпіди, сфінголіпіди та ін.

Спадкові хвороби обміну ліпідів (ліпідози) поділяються на два основні типи: 1) внутрішньоклітинні, при яких відбувається накопичення ліпідів у клітинах різних тканин та 2) хвороби з порушенням метаболізму ліпопротеїдів, що містяться в крові.

До найбільш вивчених спадкових захворювань ліпідного обміну першого типу належать хвороба Гоше, хвороба Німанна-Піка та амавротична ідіотія (хвороба Тея-Сакса).

Хвороба Німанна - Піка обумовлена ​​зниженням активності ферменту сфінгомієлінази. В результаті відбувається накопичення сфінгомієліну в клітинах печінки, селезінці, мозку, ретикуло-ендотеліальній системі. Внаслідок дегенерації нервових клітин порушується діяльність нервової системи.

Виділяють кілька форм захворювання, що різняться клінічно (час початку, перебіг та тяжкість неврологічних проявів). Проте є й загальні всім форм симптоми.

Хвороба частіше проявляється у ранньому віці. У дитини збільшуються лімфатичні вузли, розміри живота, печінки та селезінки; відзначаються блювання, відмова від їжі, м'язова слабкість, зниження слуху та зір. У 20-30% дітей на сітківці ока виявляється пляма вишневого кольору (симптом вишневої кісточки). Поразка нервової системи веде до відставання нервово-психічного розвитку, глухоті, сліпоті. Різко знижується стійкість до інфекційних захворювань. Діти гинуть у ранньому віці.

Спадкування хвороби – аутосомно-рецесивне. Ген сфінгомієлінази картований на хромосомі 11.

Діагностика хвороби Німанна-Піка заснована на виявленні в плазмі крові та спинномозкової рідини підвищеного вмісту сфінгомієліну. У периферичній крові виявляються великі зернисті пінисті клітини Піка. Лікування симптоматичне.

Амавротична ідіотія (хвороба Тея-Сакса) також відноситься до захворювань, пов'язаних із порушенням ліпідного обміну. Для неї характерне відкладення у клітинах мозку, печінки, селезінки та інших органах ліпіду гангліозиду. Причина – зниження активності ферменту гексозамінідази А в організмі. Через війну відбувається руйнація аксонів нервових клітин.

Хвороба проявляється у перші місяці життя. Дитина стає млявою, малорухливою, байдужою до оточуючих. Затримка психічного розвитку призводить до зниження інтелекту до ступеня ідіотії. Відзначається м'язова гіпотонія, судоми, характерний симптом вишневої кісточки на сітківці ока. До кінця першого року життя настає сліпота. Причина - атрофія зорових нервів. Пізніше розвивається повна знерухомленість. Смерть настає у 3-4 роки.

Тип успадкування хвороби – аутосомно-рецесивний. Ген локалізовано на довгому плечі 15-ї хромосоми.

особи з великими губами та язиком, пупкові та пахвинні грижі, вади серця, порушення психічного розвитку з відставанням від норми.

Тип успадкування хвороби – аутосомно-рецесивний. Ген картований на короткому плечі 4-х хромосоми.

Усього виділяють 8 основних типів мукополісахаридозів залежно від зниження активності різних ферментів та особливостей клінічних ознак. Для визначення типу захворювання досліджуються біохімічні показники кислих глікозаміноглюканів у крові та сечі хворих.

1. Хвороби накопичення(Тезаурісмози) - внутрішньоклітинні ліпідози, при яких спостерігається переважне ураження клітин мозку і вдруге в процес залучаються провідні шляхи.

* Амавротичні ідіотії(E75.4) - група ліпідозів, що характеризуються наявністю у різних вікових періодах наступних загальних ознак: прогресуюче зниження зору; розвиток деменції; спаcтичні паралічі; симптом "вишневої кісточки" - вишнево-червона пляма на сітківці ока.

1. Вроджена форма Нормана-Вуда;

2. Раннедетская (інфантильна) форма Тея-Сакса (15q23-24 – HEXA);

3. Пізньодитяча форма Більмівського-Янського;

4. Юнацька форма Баттена-Шпільмейєра Фогта-Шегрена;

5. Пізня форма Куфса.

* Хвороба Німана-Піка (сфінгомієліновий ліпідоз) (E75.2)

(11p15.4-15.1 - SMPD1, дефект сфінгомієлінази))

Відбувається накопичення ліпіду сфінгомієліну і вдруге мієліну в клітинах нервової тканини (переважно в головному мозку) та паренхіматозних органах (печінці, селезінці).

Хвороба проявляється у 4-6 місяців;

Гепатоспленомегалія;

Вторинна гіпотрофія внаслідок повторних блювот та відмови від прийому їжі;

Шкіра кофеїно-жовтого забарвлення;

Відставання у нервово-психічному розвитку;

Глухота, сліпота;

У 20-30% дітей симптом "вишневої кісточки";

Зниження резистентності до інфекційних захворювань;

Летальний кінець до 3 років;

Спадкування аутосомно-рецесивне.

* Хвороба Гоше (цереброзидоз) (E75.1)

(1q21 - GBA, дефект глюкоцереброзідази)

Накопичення ліпіду глюкоцереброзиду в ретикуло-ендотеліальній системі.

Гепатоспленомегалія;

При цитологічному дослідженні – виявлення клітин Гоше – ретикулярні клітини, гістіоцити;

Поразка нервової системи – судомний синдром;

Зміни в крові (зниження кількості лейкоцитів, тромбоцитів у кістковому мозку – виявляються клітини Гоше);

Артрити;

Спадкування – аутосомно-домінантний тип.

2. Лейкодистрофія (E75.2)- група захворювань нервової системи, що характеризуються прогресуючою демієлінізацією білої речовини мозку внаслідок порушення метаболізму ліпідів, що беруть участь у синтезі та обміні мієліну

Клінічні ознаки: наростаючі пірамідні, мозочкові, екстрапірамідні розлади, бульбарні та псевдобульбарні симптоми; зниження зору та слуху; епілептичні напади; прогресуюче недоумство.

Захворювання частіше починається у дошкільному віці, деякі форми у перші місяці та роки життя.

Описані такі форми:

* Глобоїдноклітинна лейкодистрофія (хвороба Краббе)

(14q21-31 - GALC, дефект галактозилцерамідази)

Захворювання проявляється у 4-6 місяців, відзначається підвищена дратівливість, гіперрефлексія м'язів нижніх кінцівок, під час крику – ознаки децеребраційної ригідності. До 6-8 місяців з'являється ністагм, можливий розвиток сліпоти за рахунок атрофії зорового нерва. Пізніше розвивається м'язова гіпотонія, зникають сухожильні рефлекси. Летальний кінець до 2 років.

* Метахроматична лейкодистрофія

(22q13.31-qter - ARSA, дефіцит арилсульфатази А)

Інфантильна форма клінічно проявляється у 12-16 місяців, діти перестають ходити, сидіти – втрачають набуті навички, відзначається розбовтаність суглобів, дисфагія, ністагм.

При ювенільній формі провідним симптомом є мозочкова атаксія.

У дорослих захворювання може протікати з ураженням базальних гангліїв.

Тип успадкування – аутосомно-рецесивний.

* Лейкодистрофія Пеліцеуса-Мерцбахера

(Хq13-22 - PLP, ліпофілін-протеоліпідний білок мієліну)

Захворювання проявляється з 4-6 місяців розвитком ознак мозочкової атаксії, ністагму, спастичних парезів та контрактур суглобів нижніх кінцівок. Розумовий розвиток не страждає. Середня тривалість життя – 16-25 років.

Тип успадкування – Х-сц. рецесивний.

3. Гіперліпопротеїдемії (E78.1)характеризуються ожирінням, раннім розвитком атеросклерозу та серцево-судинною патологією. Найбільш поширені гіперліпопротеїдемії І, ІІ, V типів. Частота I: 50 – 1: 1 000.

Клінічні прояви:

Розвивається ксантоматоз з відкладенням ліпідів у тканинах та органах (в області ахіллового сухожилля, ліктьових та колінних суглобів, кистей рук, на сідницях);

Абдомінальна колька, гарячкові стани;

Лейкоцитоз;

Гепатоспленомегалія;

Ліпемія, підвищення холестерину, ліпідів, тригліцеридів.

Групи ризику розвитку гіперліпопротеїдемії:

Сім'ї, де:

1) Родичі з молодих років страждали на серцево-судинні захворювання.

2) Зустрічається вегето-судинна дистонія

3) Зустрічається шкірний ксантоматоз (горбики жовто-охряного кольору, плоскі, від шпилькової головки до 1,5 -2 см у діаметрі, зливаються).

Діагностика гіперліпопротеїдемії:

1. Визначення ліпідів (метод хроматографії);

2. Визначення холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів.

3. Метод ультрацентрифугування.

4. Метод імунохімічний.

Зустрічаються:

· Сімейна гіперхолестеринемія

Частота – I: 500. Аутосомно-домінантний тип успадкування.

Характеризується раннім атеросклерозуванням коронарних судин (на 3-4 роки життя), ксантомами на сухожиллях, рогівці.

· Сімейна гіперліпідемія

Частота – I: I00. Аутосомно-домінантний тип наслідування.

Характеризується ожирінням, серцево-судинною патологією.

· Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бідля(Q87.8)

Характерні: ожиріння (з'являється на першому році життя і з віком прогресує), пігментна дегенерація сітківки з результатом у нічну сліпоту і повну втрату зору, розумова відсталість, полідактилія, гіпогонадизм (частіше у хлопчиків). Можлива наявність патології внутрішніх органів (частіше нирок та серця).

Тип успадкування - аутосомно-рецесивний, але передбачається аутосомно-домінантне або мультифакторіальне успадкування. Частота популяції не відома.

Ензімопатії (ферментопатії) -спадкові захворювання, зумовлені відсутністю будь-якого ферменту чи зміною його активності. Ензімопатія (ферментопатія) - це захворювання, що характеризуються порушенням вмісту ферментів в організмі. Вони поділяються на:

1. Спадкові. Пов'язані з порушенням біосинтезу ферментів.

2. Токсичні. Зумовлені вибірковим пригніченням активності окремих ферментів.

3. Аліментарні (харчові, трофічні). Пов'язані з дефіцитом харчових речовин.

4. Викликані порушенням нейрогуморальної регуляції.

Спадкові захворювання обумовлені мутаціями, переважно хромосомними чи генними, відповідно до цього умовно виділяють хромосомні та власне спадкові (генні) хвороби. До останніх відносяться, наприклад, гемофілія, дальтонізм, багато пороків розвитку, так звані "молекулярні" хвороби.

Однією із причин спадкових дефектів обміну вуглеводів, амінокислот, білків, ліпідів, нуклеїнових кислот в організмі є ферментопатія.

9.1. Спадкові захворювання, пов'язані з порушенням вуглеводного обміну

Фруктоземія- ферментопатія, пов'язана з відсутністю або недостатністю ферменту фруктокінази, що каталізує перетворення фруктози на фруктозо-1-фосфат.

Наслідок - накопичення фруктози через неможливість включення її в метаболізм.

Симптоми - судоми, непритомність, ураження печінки, нирок.

Галактоземія- Викликається відсутністю або недостатністю одного з трьох ферментів:

Глюкозо-1-фосфату УДФ-галактози;

Галактокінази, що перетворює галактозу за рахунок АТФ на галактозо-1-фосфат;

УДФ-галактозо-4-епімерази.

Глікогенози- Ферментопатії, пов'язані з недостатністю або повною відсутністю ферментів розпаду глікогену.

Наслідок - порушення мобілізації глікогену, внаслідок чого він накопичується в клітинах печінки або м'язів у великих кількостях і не може бути використаний для покриття енергетичних потреб організму.

Найбільш загальні симптоми – збільшення печінки або м'язів, м'язова слабкість, гіпоглюкоземія натще.

Аглікогенози-Ферментопатії, пов'язані:

З дефектом глікогенсинтази;

З недостатністю ферменту УДФ-глюкозопірофосфорілази. Наслідок - порушення синтезу глікогену, зниження вмісту глікогену у клітинах печінки та м'язів.

Симптоми - різка глюкоземія натще (як наслідок постійне голодування мозку, що призводить до відставання в розумовому розвитку, непритомності), блювання, судоми, втрата свідомості.

Глікозидози -спадкова відсутність у лізосомах клітин глікозидаз – ферментів розщеплення гетерополісахаридів. Наслідок - накопичення в клітинах гетерополісахаридів. Існує кілька форм глікозидозів. Найбільш поширеними є:

- хвороба Сла– дефект β-глюкуронідази, внаслідок чого в клітинах організму накопичуються хондроїтинсульфати;

- хвороба Моркіо-Ульріха– відсутність ферменту хондроїтинсульфат-N-ацетилгалактазамін-6-сульфатсульфатази, внаслідок чого в клітинах організму накопичуються кератан-6-сульфат та хондроїтин-6-сульфат.

Симптоми цих захворювань загальні – зроговіння епітелію шкіри, накопичення хондроїтинсульфатів у хрящах дисків хребта, рогівці.

Вроджена відсутність ферменту,забезпечує пенто-зофосфатний шлях розпаду глюкози - глюкозо-6-фосфатдегідрогенази НАДФ + -залежної (НАДФ + -ДГ-синдром), в результаті чого не утворюються НАДФН + + Н + .

Наслідок – порушення цілісності мембран еритроцитів, внаслідок чого мають місце гемоліз та гемолітична анемія.

9.2. Спадкові захворювання, пов'язані з порушенням обміну амінокислот та білків

Фенілкетонурія– молекулярна хвороба, пов'язана з дефектом ферменту фенілаланінгідроксилази, що перетворює фенілаланін на тирозин.

Наслідок – накопичення в крові та сечі фенілаланіну та продуктів його перетворень (фенілпірувату, феніллактату та фенілацетату), які токсичні для клітин мозку. В результаті у дітей розвивається важке відставання у розумовому розвитку (фенілпіро-виноградна олігофренія).

Альбінізм– молекулярна хвороба, пов'язана з дефектом тирозинази (порушено перетворення тирозину на діоксифенілаланін (ДОФА) та ДОФА-хінон), що призводить до порушення біосинтезу пігменту меланіну (пігменту чорного кольору). Альбінізм (від лат. аlbus-білий) - вроджена відсутність пігментації шкіри, волосся, райдужної оболонки очей у людини та тварин; у рослин – відсутність зеленого забарвлення.

Характерні ознаки:

Слабка пігментація шкіри та волосся;

Червоні зіниці очей, оскільки немає пігментів у райдужній оболонці та просвічують кровоносні судини очного дна.

Алкаптонурія- Ферментопатія, пов'язана з дефектом оксидази гомогентизинової кислоти. При цій хворобі порушено окислення гомогентизинової кислоти в тканинах, внаслідок чого вміст її в рідинах організму та виділення із сечею підвищується. У присутності кисню гомогентизиновая кислота полімеризується із заснуванням чорного пігменту – алкаптону.

Симптоми – загальна пігментація сполучної тканини (охроноз), темна сеча, темні плями на шкірі.

Хвороба Хартнупа- Спадкове захворювання, пов'язане з дефектом ферменту триптофандіоксигенази, що перетворює триптофан на формилкинуренін, в результаті чого порушується синтез НАД +.

Симптоми - так званий комплекс трьох Д: дерматит, демен-ція (недоумство), діарея (симптоми пелагри, так як не синтезується вітамін РР); розлад психіки; негативний баланс азоту.

Цістінурія– захворювання, пов'язане з порушенням процесу зворотного всмоктування у канальцях нирок лізину, аргініну, орнітину та цистину, при цьому екскреція цистину із сечею у 20–50 разів перевищує норму.

Симптоми – утворення цистинових каменів у ниркових канальцях, оскільки цистин слаборозчинний.

Цістіноз- Спадкова хвороба, пов'язана з повним блокуванням реабсорбції в канальцях нирок майже всіх амінокислот і особливо цистину, а також з порушенням функції лізосом.

Наслідки:

Формування кристалів цистину в багатьох тканинах та органах, особливо в РЕМ;

Збільшення екскреції цистину та цистеїну із сечею у 20-30 разів, інших АК – у 5-10 разів.

Симптоми – загальна аміноацидурія, порушення функції нирок.

9.3. Спадкові захворювання, пов'язані з порушенням обміну ліпідів

До лізосомних хвороб, викликаних відсутністю або недостатністю лізосомних ферментів, внаслідок чого йде накопичення гліколіпідів у клітинах, найчастіше у нервових, належать такі.

Хвороба Німанна-Піка- Ферментопатія, пов'язана з дефектом розщеплення сфінгомієліну в клітинах РЕМ, головного мозку, кісткового мозку, печінки та інших внутрішніх органів.

Симптоми – недоумство, поступова втрата слуху та зору, ураження печінки.

Хвороба Тея-Сакса- Ферментопатія, пов'язана з відсутністю або недостатністю одного або трьох ферментів, що розщеплюють гангліозиди.

Наслідок – накопичення гангліозидів у лізосомах клітин центральної нервової системи (особливо головного мозку).

Симптоми – розумова відсталість, сліпота, м'язова слабкість, паралічі.

9.4. Спадкові захворювання, пов'язані з порушенням обміну холестерину та ліпопротеїнів

Одним з основних захворювань цієї групи є гіперхолестеринемія (ГХС), яка може бути обумовлена:

- Генетичним недоліком білків-рецепторівліпопротеїдів у плазматичних мембранах клітин позапечінкових тканин

Наслідок - клітини позапечінкових тканин не отримують холестерину, тому в них відбувається посилений його біосинтез, тобто накопичення холестерину в крові.

- Генетичним недоліком апобелка,наслідком чого є накопичення холестерину у крові.

- Генетичним недоліком апобілку А,внаслідок чого холестерин не виноситься з клітин позапечінкових тканин у печінку.

- Генетичним дефектом апобілкуЗ 2 (активатора позапечінкової ліпопротеїнліпази), що також веде до збільшення холестерину в крові, відкладення холестерину в тканинах та відкладення жирів у тканинах (ксантоматози).

Загальним наслідком гіперхолестеринемії є розвиток атеросклерозу, що призводить до ішемічної хвороби серця (ІХС), інсультів та інших тяжких захворювань.

9.5. Спадкові захворювання, пов'язані з порушенням обміну нуклеїнових кислот

До цієї групи захворювань належить синдром Льоша-Ніхана- Спадкова хвороба, пов'язана з дефектом ферменту гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (ГГФТ), що каталізує перетворення гіпоксантину та гуаніну на інозинмонофосфат (ІМФ) та гуанозинмонофосфат (ГМФ).

Наслідок – гіпоксантин та гуанін не використовуються повторно для синтезу нуклеотидів, а перетворюються на сечову кислоту, що веде до гіперурикемії та утворення кристалів сечової кислоти. Симптоми – агресивність, церебральні паралічі, порушення інтелекту, спроби завдавати собі ран (укуси губ, пальців).