РТПХ - реакція "трансплантат проти господаря" нерідко зустрічається ускладнення після алогенної трансплантації кісткового мозку. Воно становить велику небезпеку. РТПХ зустрічається практично у половині операцій із пересадки донора родича та майже у 80 відсотках в інших випадках

РТПХ з'являється через імунний конфлікт між донорськими клітинами та клітинами реципієнта. Т-лімфоцити донора спрямовані проти чужих тканин та клітин. Зазвичай атака йде на слизові, кишечник, шкіру та печінку.

Клінічна картина та форми РТПХ

Утворюються висипання у вигляді плям та папул. Локалізація – руки, спина, вуха, груди. З'являються виразки в ділянці рота, помітний наліт білуватого кольору. Часто зустрічаються гарячкові стани. Для ранньої стадії характерна гіпербілірубенемія.

Панцитопенія залишається на всіх етапах хвороби. Іноді з'являється профузна кривава діарея. Смерть відбувається через дегідратацію, патології метаболізму, панцитопенію, втрату крові, печінкову недостатність, синдром порушеного всмоктування.

Розвиток РПТХ відбувається з таких причин:

1. Імунодефіцит і наступне за цим переливання компонентів крові, що не зазнали опромінення. Зустрічається у пацієнтів після пересадки органів, при злоякісних пухлинах та первинних імунодефіцитах. Ризик РПТХ не збільшується у ВІЛ-інфікованих пацієнтів;
2. Іноді РТПХ виникає, якщо переливання компонентів крові, які не зазнали опромінення та сумісних за антигенами HLA, відбувається у пацієнтів з нормальною імунною системою. Іноді траплялися випадки захворювання після переливання крові дітей сумісної з антигенами їхнім батькам. Це може відбуватися, тому що діти гомозиготні за одним геном, а батьки гетерозиготні.
3. Пересаджування внутрішніх органів. Зазвичай хвороба виникає під час пересадки печінки, оскільки у ній велика кількість лімфоцитів. Вона з'являється часто через надмірну схожість донорських антигенів та антигенів пацієнта. Рідше хвороба виникає після пересадки серця або нирки.
4. Пересадка кісткового мозку – найпоширеніша причина. Патологія органів при захворюванні схожа на симптоми відторгнень пересаджених органів. Щоб запобігти захворюванню прописують кортикостероїди, циклоспорин та метотрескат. У будь-якому випадку, хвороба у легкій формі зустрічається досить часто (30-40%), у середньотяжкій та тяжкій формі трохи рідше (від 10 до 20%). При пересадці кісткового мозку пригнічення кровотворення зустрічається негаразд часто, як із пересадці інших органів.

Гостра форма виявляється у освіті на шкірному покриві плям і папул. Локалізація – вуха, верхня частина тулуба, кінцівки, обличчя. Іноді з'являються бульбашки. Гостра форма схожа з токсичним некролізом і нерідко призводить до смерті.

Хронічна РТПХ виражена у локалізованому чи генералізованому шкірному ураженні. Вона поділяється на фази за типом висипу – склеротична та ліхеноїдна фаза. Зазвичай вони йдуть один за одним. Колір ліхеноїдних папул – фіолетовий, вони нагадують лишай. Локалізація – кінцівки, іноді вони поширюються та об'єднуються.

Процес супроводжується свербінням. Після них залишаються осередки неправильної форми. Склеротична фаза виявляється у появі ущільнених утворень, які схожі зі склеродермією. Атрофуються шкірні придатки, починається процес облисіння. Шкіра стає менш еластичною. Імовірність смерті – 58 %.

Залежно від симптоматики розрізняють чотири ступені захворювання:

1. Утворюються висипання на шкірних покривах, патології роботи системи травлення та печінки не простежуються. Якщо терапія буде підібрана правильно, ймовірність смерті зводиться до мінімуму;
2. Висипання на шкірі поширюється на область, що займає більше половини тіла. Помітні патології роботи печінки, можливо пронос і нудота. Якщо підібрати правильне лікування ймовірність смерті - 40%;
3. Третій та четвертий ступінь виражена в глибокому пошкодженні більше половини області тіла. Патологія роботи печінки виражена дуже явно, з'являється жовтяниця, сильне блювання та пронос. Летальний результат відбувається практично завжди, тому що це дуже тяжкий перебіг хвороби.

Діагностика

Діагностується РТПХ за допомогою фізикального дослідження та даних анамнезу. Лімфоцитарні інфільтрати виявляються при біопсії шлунково-кишкового тракту, печінки, рота та шкіри. Апоптоз зазвичай відбувається у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту.

За допомогою однієї біопсії РТПХ діагностувати не вдасться. При вивченні кісткового мозку виявляється аплазія (крім хвороби через пересадку кісткового мозку). Діагноз підтверджується, якщо при отриманні з лімфоцитарного інфільтрату необхідної кількості лейкоцитів виявляється, що вони схожі на лімфоцити пацієнта.

Профілактичні заходи та лікування

До групи причин появи хвороби входить променевий метод лікування та хіміотерапія при пухлинах злоякісного характеру, переливання крові від родичів, внутрішньоутробне переливання. Також вона може виникнути, коли раніше вже була така операція. Щоб не відбулася РТПХ, переливання відбувається лише за допомогою опроміненої еритроцитарної маси.

Не варто здійснювати переливання кров'ю однокровних сестер і братів пацієнтам, які мають імунодефіцит. Якщо процес необхідний, кров проходить опромінення. Методи терапії РТПХ складно назвати ефективними, летальний кінець відбувається практично завжди. Протягом перших 21 днів захворювання смерть відбувається у більш як половини пацієнтів.

Якщо РТПХ сталася через переливання крові, застосування антилімфоцитарного та антитимоцитарного імуноглобуліну не матиме належного ефекту. Імуносупресивне лікування з профілактичною метою може викликати ряд труднощів:

• Загроза опортуністичного інфікування при використанні цитостатиків та кортикостероїдів з метою придушення лімфоцитів донора;
• Якщо послабити імуносупресію, яка відкидає донорські лімфоцити, пересаджений орган може відторгатися.

Терапія РТПХ у перші сто днів після пересадки виражена у великих дозах кортикостероїдів. Якщо лікування не має належного ефекту, виписують антитимоцитарний імуноглобулін. Терапія хронічної форми через сто діб полягає у комбінуванні азатіоприну, циклоспорину та кортикостероїдів.

Після появи у пацієнта імунологічної толерантності до донорських антигенів РТПХ може пройти саме. Іноді вона дає позитивні результати. Наприклад, при лейкозі після пересадки алогенного кісткового мозку та подальшого розвитку РТПХ повернення захворювання відзначається вкрай рідко.

Найбільші шанси на виживання після пересадки кісткового мозку, якщо загальний стан пацієнта гаразд. Якщо є злоякісні пухлини, прогноз залежить від цього, чи спостерігаються рецидиви. Якщо протягом п'ятирічного терміну їх не було, швидше за все, побоюватися нічого. Виживання після пересадки кісткового мозку буде в половині випадків.

Іноді операція стає винятковим шансом на одужання. Якість життя після трансплантації залежить від ступеня РТПХ та дотримання рекомендацій фахівця після процедури.

Реакція «трансплантат проти господаря» - загрозливий для життя стан, який розвивається після трансплантації алогенного кісткового мозку і може призводити до тяжкого ураження внутрішніх органів. Найчастіше вона виникає у хворих на імунодефіцит. Розпізнавання лімфоцитами донора антигенів реципієнта запускає імунну відповідь, у процесі якої клітини реципієнта піддаються атаці цитотоксичними T-лімфоцитами донора. Характерний прояв реакції "трансплантат проти господаря" - важка панцитопенія.

А.Клінічна картина. Характерна плямисто-папульозна висипка на мочках вух, шиї, долонях, верхній частині грудей і спини. На слизовій оболонці рота утворюються виразки, що надають їй вигляд бруківки, іноді з'являється білий наліт, що нагадує мереживо. Характерна лихоманка. На ранніх стадіях відзначається гіпербілірубінемія. Панцитопенія зберігається протягом усього захворювання. У важких випадках виникає профузний кривавий пронос. Хворі помирають від печінкової недостатності, дегідратації, метаболічних порушень, синдрому порушеного всмоктування, крововтрати та панцитопенії. Реакція «трансплантат проти господаря» розвивається у таких випадках.

1. При переливанні неопромінених компонентів крові при імунодефіциті, наприклад, при злоякісних новоутвореннях (особливо лімфогранулематозі), первинних імунодефіцитах і хворим після трансплантації органів. ВІЛ-інфекція не підвищує ризик реакції "трансплантат проти господаря".

2. При переливанні неопромінених компонентів крові, сумісної з антигенами HLA, хворим на нормальний імунітет реакція «трансплантат проти господаря» виникає рідко. Однак описані випадки реакції «трансплантат проти господаря» після переливання батькам сумісної з антигенів HLA крові їхніх дітей. Очевидно, у випадках реакція «трансплантат проти господаря» зумовлена ​​тим, що батьки гетерозиготны по одному з генів HLA , які діти — гомозиготны.

3. Трансплантація внутрішніх органів. Найчастіше реакція "трансплантат проти господаря" розвивається при трансплантації печінки, оскільки в ній міститься багато лімфоцитів. Реакція «трансплантат проти господаря» зазвичай виникає за високого ступеня подібності антигенів HLA донора і реципієнта. При трансплантації нирки та серця реакція "трансплантат проти господаря" розвивається рідко.

4. Трансплантація алогенного кісткового мозку. Реакція "трансплантат проти господаря" - часте ускладнення трансплантації алогенного кісткового мозку. Поразка внутрішніх органів реципієнта при розвитку реакції подібно до ураженням трансплантованих органів при їх відторгненні. Для попередження реакції призначають циклоспорин, метотрексат та кортикостероїди. Незважаючи на профілактику, поширеність легкої реакції «трансплантат проти господаря» складає близько 30-40%, а середньо- і важкої - 10-20%. Реакція "трансплантат проти господаря" при трансплантації алогенного кісткового мозку рідше супроводжується пригніченням кровотворення, ніж при трансплантації інших органів.

Б.Діагностика. Діагноз припускають на підставі даних анамнезу та фізикального дослідження. При біопсії шкіри, печінки, слизової рота та ШКТ виявляються лімфоцитарні інфільтрати. У слизовій шлунково-кишковому тракті часто відзначається картина апоптозу. Однак, за даними біопсії, діагноз реакції «трансплантат проти господаря» поставити не можна. При дослідженні кісткового мозку виявляється аплазія (за винятком випадків, коли реакція викликана трансплантацією кісткового мозку). Якщо з лімфоцитарного інфільтрату вдається отримати достатню для визначення антигенів HLA кількість лімфоцитів, виявляється, що вони донорського походження і подібні до лімфоцитів реципієнта антигенів HLA . Це підтверджує діагноз.

Ст.Профілактика та лікування. До факторів ризику належать хіміотерапія та променева терапія при злоякісних новоутвореннях, первинні імунодефіцити, попередня трансплантація органів, переливання компонентів крові від близьких родичів, внутрішньоутробне переливання компонентів крові. За наявності факторів ризику для профілактики реакції трансплантат проти господаря переливають тільки опромінену еритроцитарну масу (30 Гр). Слід уникати переливання компонентів крові від рідних братів та сестер хворим на імунодефіцит. Якщо такого переливання уникнути не вдається, компоненти крові опромінюють. Лікування реакції «трансплантат проти господаря» малоефективне, здебільшого вона закінчується смертю: 84% хворих помирають протягом перших 3 тижнів хвороби.

1. Антитимоцитарнийі антилімфоцитарний імуноглобулінипри реакції "трансплантат проти господаря", викликаної переливанням компонентів крові, малоефективні.

2. Під час проведення імуносупресивної терапії для профілактики реакції «трансплантат проти господаря», викликаної трансплантацією внутрішніх органів, виникають такі труднощі.

а.Застосування кортикостероїдів, цитостатиків, антилімфоцитарного імуноглобуліну, муромонаба-CD3 для придушення донорських лімфоцитів на фоні імуносупресії, спричиненої реакцією “трансплантат проти господаря”, підвищує ризик опортуністичних інфекцій.

б.Послаблення імуносупресії, необхідне відторгнення донорських лімфоцитів, може призвести до відторгнення трансплантованого органу.

3. Реакцію "трансплантат проти господаря", що виникає протягом перших 100 діб після трансплантації алогенного кісткового мозку, лікують високими дозами кортикостероїдів. При їхній неефективності призначають антитимоцитарний імуноглобулін або муромонаб-CD3. Хронічну реакцію «трансплантат проти господаря», яка розвивається не раніше ніж через 100 діб після трансплантації, лікують комбінацією кортикостероїдів, азатіоприну та циклоспорину. Згодом, у міру розвитку реципієнта імунологічної толерантності до антигенів донора, реакція «трансплантат проти господаря» може мимоволі припинитися. У деяких випадках вона може бути навіть корисною. Так, у хворих на лейкоз, у яких після трансплантації алогенного кісткового мозку розвивається реакція «трансплантат проти господаря», рідше відзначаються рецидиви.

У клінічній практиці для компенсації вродженої імунологічної недостатності або набутої недостатності іноді змушені вдаватися до пересадки клітин кровотворної та лімфоїдної тканини. Оскільки клітинний трансплантат містить імунокомпетентні клітини, то, як правило, розвивається реакція цих клітин на антигени реципієнта. Реакція одержала назву реакції трансплантат проти господаря (РТПХ).

РТПХ - загрозливий для життя стан, який може призводити до тяжкого ураження внутрішніх органів. Розпізнавання лімфоцитами донора антигенів реципієнта запускає імунну відповідь, у процесі якої клітини реципієнта піддаються атаці цитотоксичними Т-лімфоцитами донора. Характерний прояв РТПХ – важка панцитопенія.

Клінічна картина. Характерна плямисто-папульозна висипка на мочках вух, шиї, долонях, верхній частині грудей і спини. На слизовій оболонці рота утворюються виразки, що надають їй вигляд бруківки, іноді з'являється білий наліт, що нагадує мереживо. Характерна лихоманка. На ранніх стадіях відзначається гіпербілірубінемія. Панцитопенія зберігається протягом усього захворювання. У важких випадках виникає профузний кривавий пронос. Хворі помирають від печінкової недостатності, дегідратації, метаболічних порушень, синдрому порушеного всмоктування, крововтрати та панцитопенії.

РТПХ розвивається у таких випадках:

При переливанні неопромінених компонентів крові при імунодефіциті, наприклад, при злоякісних новоутвореннях (особливо лімфогранулематозі), первинних імунодефіцитах і хворим після трансплантації органів. ВІЛ-інфекція не підвищує ризику РТПХ.

При переливанні неопромінених компонентів крові, сумісної з антигенами HLA, хворим на нормальний імунітет РТПХ виникає рідко. Однак описані випадки РТПХ після переливання батькам сумісної з антигенів HLA крові їхніх дітей. Очевидно, у випадках РТПХ обумовлена ​​тим, що батьки гетерозиготны одному з генів HLA, які діти - гомозиготны.

При трансплантації внутрішніх органів. Найчастіше РТПХ прищеплюється при трансплантації печінки, оскільки міститься багато лімфоцитів. РТПХ зазвичай виникає за низького ступеня подібності антигенів HLA донора. При трансплантації нирки та трансплантації серця РТПХ розвивається рідко.

Послаблення імуносупресії, необхідне відторгнення донорських лімфоцитів, може призвести до відторгнення трансплантованого органу.

РТПХ, що виникає протягом перших 100 діб після трансплантації алогенного кісткового мозку, лікують високими дозами кортикостероїдів. При їхній неефективності призначають антитимоцитарний імуноглобулін або муромонаб-CD3.

Хронічну РТПХ, яка розвивається не раніше ніж через 100 діб після трансплантації, лікують комбінацією кортикостероїдів, азатіоприну та циклоспорину. Згодом, у міру розвитку реципієнта імунологічної толерантності до антигенів донора, РТПХ може мимоволі припинитися. У деяких випадках РТПХ може бути навіть корисною. Так, у хворих на лейкоз, у яких після трансплантації алогенного кісткового мозку розвивається РТПХ, рідше відзначаються рецидиви.

Для експериментального відтворення РТПХ необхідне дотримання наступних умов:

Мишам (А * В) F1 вводять лімфоцити одного з батьків (А або В) в подушечку однієї з лап. Реципієнт імунологічно толерантний до введених клітин, оскільки антигени батьків повністю представлені у гібриді. Через 7 днів визначають масу або кількість клітин у підколінному (регіонарному до місця введення клітин) лімфатичному вузлі. Відношення числа клітин у "дослідному" лімфатичному вузлі до клітин у "контрольному" вузлі дає індекс РТПХ. При відношенні досвід: контроль, що дає індекс понад 1,3, реакція вважається позитивною.

Введені чужорідні лімфоцити розпізнають неспоріднені антигени реципієнта та формують антигенспецифічну реакцію. У процес розпізнавання включаються дві субпопуляції лімфоцитів: попередники CD8 T-клітин і попередники CD4 T-клітин. Результатом реакції є накопичення зрілих CD8 Т-клітин.

Число клітин у селезінці або лімфатичному вузлі збільшується не тільки за рахунок проліферації введених лімфоцитів, а й у результаті залучення до зони реакції власних клітин реципієнта.

Резюме Трансплантат проти господаря (graftversus-host, лат. transplantare- пересаджувати) - - відторгнення у реципієнта трансплантованого органу внаслідок атаки на нього Т-лімфоцитів через відмінності в білках головного комплексу гістосумісності між донором та реципієнтом. Реакція "Трансплантат проти господаря", що розвивається, напр., після трансплантації кісткового мозку, проявляється в атрофії лімфоїдної тканини, еритриті та ін. патологіях. Термін «Трансплантат проти господаря» запроваджено М. Сімонсеном у 1957 р.

Catad_tema Педіатрія - статті

Хронічна реакція трансплантату проти господаря у дітей. Клінічні поради.

Хронічна реакція трансплантат проти господаря у дітей

МКБ 10: D89.8

Рік затвердження (частота перегляду): 2016 (перегляд кожні 3 роки)

ID: КР528

Професійні асоціації:

• Національне товариство дитячих гематологів та онкологів

Затверджено

Узгоджено

Науковою радою Міністерства Охорони Здоров'я Російської Федерації__ __________201_ р.

Хронічна реакція трансплантат проти господаря

Список скорочень

РТПХ – реакція трансплантат проти господаря

ТГСК - трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин

ІЧ – індекс Карновського

ІЛ – індекс Ланського

BSA – площа поверхні тіла

ШКТ – шлунково-кишковий тракт

ММФ - мікофенолату мофетил

ЕКФ-екстракорпоральний фотоферез

ЦсA - циклоспорин А

ІКН – інгібітори кальциневрину

АсТ - аспартатамінотрансфераза

АлТ – аланінамінотрансфераза

ГГТП - гамма-глютамілтранспептидаза

ЕКГ – електрокардіограма

УЗД -ультразвукове дослідження

ФЗД – функція зовнішнього дихання

КТ-комп'ютерна томографія

ВВІГ – внутрішньовенні імуноглобуліни

терміни та визначення

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітинметод лікування деяких спадкових та набутих гематологічних, онкологічних та імунних захворювань, заснований на заміні власного, патологічного кровотворення хворого на нормальне кровотворення донора.

Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин- вид трансплантації, коли як трансплантат використовується гемопоетичні стовбурові клітини від спорідненого або неспорідненого донора.

Коментар: існує також аутологічна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. На відміну від алогенної, при такому варіанті терапії використовуються власні, заздалегідь заготовлені, гемопоетичні стовбурові клітини.

Гемопоетичні стовбурові клітиниГемопоетичні стволові клітини-кровотворні стволові клітини, здатні ділитися і диференціюватися в різні популяції зрілих еритроїдних клітин (лейкоцити, еритроцити, тромбоцити та ін); трансплантовані ГСК здатні відновлювати систему кровотворення при її ураженні внаслідок хвороби чи хіміотерапії основного захворювання.

Внутрішньовенні імуноглобуліни –препарати, які містять переважно нормальний людський IgG. Виготовляються із пульованої плазми тисяч здорових донорів, із застосуванням спеціальних методів очищення та вірусінактивації.

Тест Ширмера- метод дослідження сльозопродукції, що використовується в офтальмології

1. Коротка інформація

1.1 Визначення

Хронічна реакція трансплантат проти господаря– мультисистемне ало- та аутоімунне захворювання, що виникає після алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин та характеризується імунною дисрегуляцією, імунодефіцитом, ураженням та порушенням функції різних органів.

1.2 Етіологія та патогенез

Реакція «трансплантат проти господаря» (РТПХ) є важким клінічно значущим ускладненням після алогенної? трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) Хронічна РТПХ виникає, як правило, на термінах більше 3 місяців від моменту ТГСК і є складним захворюванням із залученням безлічі органів і систем. Нерідко вона стає причиною тяжкої інвалідизації пацієнтів, а також є фактором ризику розвитку тяжких інфекційних ускладнень на тлі глибокої імунної дисрегуляції.

Важливу роль у патогенезі цього ускладнення відіграє розвиток імунологічного конфлікту між зрілими Т-лімфоцитами донора та антиген-презентуючими клітинами реципієнта. Сучасне уявлення про хронічний патогенез? РТПХ виглядає так: 1) Дозрівання Т-клітин з донорських клітин-попередників у тимусі реципієнта призводить до дефекту центральної? негативною? селекції; 2) Активація та експансія Т-клітин, які розпізнають та атакують неполіморфні епітопи; 3) Формування аутореактивних клонів на тлі аллореактивності та імуносупресії; 4) Постійна (хронічна) антигенна стимуляція сприяє персистенції та посиленню патологічного процесу.
В-лімфоцити, поряд з Т-лімфоцитами, роблять значний внесок у розвиток патологічного процесу, оскільки саме вони презентують антигени CD4+ Т-клітин. .

1.3 Епідеміологія

Зустрічаємось хронічною РТПХ становить 25-80% протягом перших 2-х років після ТГСК. Навіть при трансплантації від HLA-ідентичного сиблінгу частота хронічної РТПХ реєструється у 40% випадків. 5-річне загальне виживання при екстенсивних формах даного ускладнення не перевищує 40%.

Крім HLA-несумісності, факторами високого ризику розвитку хронічної РТПХ є наявність в анамнезі гострої РТПХ та старшого віку пацієнта. Доведено збільшення ризику хронічної РТПХ при трансплантації стовбурових клітин периферичної крові на відміну трансплантації кісткового мозку: 67 проти 54% відповідно . Це може бути обумовлено пересадженням значно більших доз зрілих імунокомпетентних Т-клітин.

Найчастішими локалізаціями патологічного процесу є порожнина рота (89%), шкірний покрив (81%), гастроінтестинальний тракт (48%), печінка (47%), очі (47%).

У 60% випадків клінічні прояви хронічної РТПХ з'являються після періоду «уявного» добробуту на тлі ремісії гострої РТПХ. У 13% ​​пацієнтів хронічна РТПХ трансформується із проявів гострої РТПХ. У 27% випадків виникає de novo, тобто без попередньої гострої РТПХ.

1.4 Кодування за МКХ-10

D89.8– Інші уточнені порушення із залученням імунного механізму, не класифіковані в інших рубриках

1.5 Класифікація

1.5.1 Класифікація хронічної РТПХ на підставі поширеності патологічного процесу :

Локалізована форма - ураження шкіри та/або функціональні порушення печінки.

Екстенсивна форма – залучення до патологічного процесу інших органів та систем (на додаток до шкіри та печінки), таких як слизова оболонка ротової порожнини, склери, м'язи, фасції, суглоби, гастроінтестинальний тракт, піхва, легені та ін.)

1. .5.2 Класифікація ступеня тяжкості хронічної РТПХ*,** . :

1. Легка форма хронічної РТПХ характеризується залученням 1-2 органів або локалізацій (крім легень), без клінічно значущого функціонального порушення (максимально 1 бал у всіх уражених органах).

2. Помірна - залучення щонайменше одного органу або ділянки з клінічно значущою, але не великою дисфункцією (максимально 2 бали), або трьох і більше органів без порушення клінічної функції (максимально 1 бал у кожному органі).

3. Виражена - значна дисфункція (3 бали у кожному органі) чи поразка легких (2 бали і більше).

*Тяжкість ураження окремих органів та систем оцінюється за спеціальною шкалою на підставі бальної системи (див. додаток Б)

** Допоміжний матеріал для визначення тяжкості хронічної РТПХ представлений у додатку Б

2. Діагностика

Скарги та анамнез

Наявність у пацієнта будь-яких скарг, у тому числі проблемою ТГСК, що не є на перший погляд, має бути оцінена з точки зору ймовірності розвитку хронічної РТПХ, що проводить огляд лікарем.

У початковій стадії захворювання пацієнт може пред'являти скарги на сухість та лущення шкірних покривів, сухість та надмірна ламкість волосся, передчасне посивіння волосся, сухість у роті, чутливість до прийому кислої та гострої їжі. Поразка очей супроводжується скаргами на сухість, свербіж та відчуття «піску» в очах і світлобоязнь. При ураженні ШКТ зазвичай пацієнти сильно втрачають у вазі, можуть пред'являти скарги на анорексію, нудоту, блювання, порушення випорожнень. Характерними скаргами при ураженні легеневої тканини є швидка стомлюваність, задишка при невеликому, раніше долати, фізичному навантаженні. Тугорухливість суглобів, больовий синдром у суглобах та м'язах, неможливість виконання рухів у повному обсязі можуть свідчити про ураження опорно-рухового апарату. Жінки, які перенесли ТГСК, можуть мати скарги на сухість і больові відчуття в піхву.

Крім описаних вище характерних скарг, пацієнт може пред'являти й інші менш специфічні, але водночас свідчать про ті чи інші функціональні проблеми, що також має залишитися поза увагою і оцінки з погляду течії посттрансплантаційних проблем у пацієнта.

2.2 Фізичне обстеження

Фізикальний огляд є важливим етапом для постановки хронічного діагнозу РТПХ. Вже на початковому етапі огляду та оцінки фізичного стану дані про зниження маси може стати приводом для подальшого більш поглибленого обстеження пацієнта.

При огляді шкірних покривів можуть бути виявлені осередки гіпер- та гіпопігментації, сухість та лущення шкіри. Рання фаза ураження шкіри може нагадувати плоский лишай. Ушкодження можуть бути плоскими або виступаючими, варіюють від полігональних папул до типових висипів. У пізнішій фазі спостерігається розвиток пойкілодерми. Тяжке ураження шкіри може бути представлене склеродермою, яка нерідко призводить до формування контрактур суглобів та обмеження рухів. Можливий розвиток алопеції та втрата нігтьових пластинок.

Наявність у пацієнта склеротичних змін шкіри може спричинити неможливість широкого відкриття рота для огляду. При огляді ротової порожнини можуть бути виявлені гіперкератоїдні бляшки та ліхеноїди, а також явища стоматиту або виразкове ураження.

Огляд очей можуть бути виявлені явища блефариту у вигляді еритеми та набряку повік, а також явища кератокон'юнктивіту, що має стати приводом для більш поглибленого обстеження та консультації офтальмолога для виявлення повного спектра проблем та призначення специфічної терапії.

Зміна геометрії суглобів і порушення рухливості чи обмеження обсягу рухів може бути наслідком як склеродермії, а й, у тяжких випадках, ураження суглобів.

При ураженні легень можлива поява жорсткого дихання, аускультативні ознаки бронхіоліту.

При наявності у пацієнта полісерозитів можуть бути виявлені ознаки, що свідчать про наявність випоту у плевральних порожнинах, приглушення серцевих тонів при гідроперикардитах, наявність вільної рідини у черевній порожнині.

При гінекологічному огляді можуть бути виявлені явища атрофії слизової оболонки піхви, можливі рубцеві зміни.

Як правило, важка хронічна РТПХ є патологічним симптомокомплексом, що складається з безлічі проблем. Однак, можливе й ізольоване ураження окремих органів і систем, у зв'язку з чим кожне з перелічених вище порушень, що виявляються при фізикальному обстеженні, може бути самостійним клінічним проявом хронічної РТПХ.

2 .3 Лабораторна діагностика

Рекомендовано виконання біохімічного аналізу крові для оцінки функціонального стану печінки на підставі визначення рівнів загального білірубіну та його фракцій (прямий та непрямий білірубін), лужної фосфатази, АлТ та АсТ, ГГТП.

Коментарі: Основними діагностичними критеріями ураження печінки при хронічній реакції трансплантату проти господаря є лабораторні тести, що свідчать про її функціональний стан. Рівень біохімічних показників також є критерієм оцінки тяжкості ураження печінки, що може впливати на ступінь тяжкості хронічної РТПХ (див. Додаток Б).

Коментарі: дане дослідження має бути регулярним (1 раз на 14 днів) у пацієнтів, які отримують терапію РТПХ інгібіторами кальциневрину (такролімус, циклоспорин А) з метою своєчасної діагностики токсичної нефропатії та вжиття заходів для зміни алгоритму терапії РТПХ.

Рекомендовано вимірювання концентрації інгібіторів кальциневрину (такролімус, циклосопорин А). Необхідно виконання 1 раз на 2 тижні (не рідше 1 разу на 30 днів) для пацієнтів, які отримують терапію даною групою препаратів. Дане дослідження необхідне для корекції дози та забезпечення лікувальної концентрації препаратів.

Рекомендовано виконання загального клінічного аналізу крові. Оцінка стану гемопоезу є необхідним етапом лабораторної діагностики у пацієнта із хронічною РТПХ. Одним із несприятливих факторів перебігу даного ускладнення є тромбоцитопенія

Коментарі: Оцінка стану гемопоезу має важливе значення у пацієнта з хронічною РТПХ, проте не завжди має вирішального значення, оскільки майже у 50% пацієнтів у клінічному аналізі крові відсутні будь-які зміни.

Аналіз крові визначення рівня імуноглобулінів G .

Коментарі: дослідження є необхідним у першу чергу для пацієнтів, які отримують терапію щодо встановленого діагнозу РТПХ. Інтенсивна імуносупресивна терапія є фактором, що негативно впливає на імунологічну реконституцію. У зв'язку з цим необхідний контроль рівня імуноглобулінів G 1 раз на місяць з метою своєчасної діагностики зниження їх кількості нижче за норму, що має стати приводом для замісної терапії препаратами внутрішньовенних імуноглобулінів.

2.4 Інструментальна діагностика

• Для підтвердження діагнозу або для диференціальної діагностики з іншими патологічними станами рекомендовано проведення наступних методів інструментальної діагностики:

ФГДС з біопсією слизової шлунка та 12-ти палої кишки. Ендоскопічне дослідження є важливим дослідженням для оцінки стану слизової оболонки, а також для гістологічного підтвердження діагнозу та тяжкості ураження ШКТ за біопсійним матеріалом.

Колоноскопія з біопсією слизової оболонки. При гістологічному дослідженні біоптату виявляється дегенерація залоз, фіброз власної пластини, субмукози та серози.

Оцінка ФЗД. Поразка легень супроводжується зниженням ФОВ і ФЖЕ, і навіть зниженням середньої сили видиху.

Комп'ютерна томографія. Однією з характерних КТ-графічних ознак ураження легень у симптомокомплексі хронічної РТПХ є ознаки бронхіоліту. Згодом можлива поява вторинних змін у вигляді фіброзу легень.

Дослідження очного дна за допомогою щілинної лампи. Зернистість рогівки є характерною ознакою патологічного процесу у симптомокомплексі хронічної РТПХ.

Тест Ширмер. Діагностика ступеня "сухості" ока.

Коментарі: Кожен із наведених нижче інструментальних методів виконується для діагностики ураження окремих органів та систем і у зв'язку з цим результати, отримані при проведенні кожного з них є достатніми для підтвердження хронічної РТПХ та верифікації локалізації патологічного процесу.

3. Лікування

3.1 Консервативне лікування

Основною метою терапії хронічної РТПХ є лікування від цього ускладнення.

У ряді випадків у пацієнтів залишається необхідність тривалої (іноді довічної) терапії, у зв'язку з чим ставиться контролю РТПХ з використанням мінімального комплексу імуносупресивних препаратів (опцій), по можливості без використання глюкокортикостероїдів як пролонгованої терапії.

3.1.1 Перша лінія терапії хронічної РТПХ

• Як перша лінія терапії рекомендовано призначення комбінації інгібіторів кальциневрину і глюкокортикостероїдів (метилпреднізолон).

Коментарі:

Блокатори кальциневрину (такролімус чи циклоспорин А).

Циклоспорин А (ЦСА). Пероральний прийом препарату починається з дози 3 мг/кг двічі на добу (сумарна добова доза 6 мг/кг); при необхідності використання внутрішньовенної форми препарату циклоспорин призначається у дозі 2 мг/(кг?добу) (продовжена добова інфузія протягом 24 годин).

Такролімус. Пероральний прийом препарату починається з дози 0,03 мг/кг двічі на добу (сумарна добова доза 0,06 мг/кг); при необхідності використання внутрішньовенної форми препарату такролімус призначається в дозі 0,015 мг/кг на добу (продовжена добова інфузія протягом 24 годин).

Преднізолон призначають у дозі 1 мг/кг протягом 2 тижнів, у разі клінічного поліпшення терапія поступово скасовується після вирішення симптомів. Скасування поступове протягом 6 тижнів

після призначення блокаторів кальциневрину необхідний контроль концентрації препарату та біохімічних показників (сечовина, креатинін, білірубін, АлТ, АсТ) для дотримання терапевтичної концентрації та контролю токсичності терапії. Терапевтична концентрація циклоспорину – 100–400 нг/мл; Терапевтична концентрація такролімусу – 5–15 нг/мл.

3.1.2 Друга лінія терапії хронічної РТПХ

Широкий спектр опцій терапії другої лінії пов'язаний із необхідністю підбору ефективної та безпечної терапії для конкретного пацієнта.

Причини призначення терапії другої лінії:

погіршення стану,

маніфестації ураження нового органу,

відсутність клінічного поліпшення через 1 місяць від початку терапії,

неможливості редукувати дозу преднізолону менше 1 мг/кг через 1 місяць

Препарати другої лінії терапії:

Коментарі: при призначенні ММФ необхідно пам'ятати про високу ймовірність реактивації вірусних інфекцій (в першу чергу ЦМВ), а також про можливість розвитку РТПХ-подібної ентеропатії, клінічні та гістологічні зміни, при якій мімікують, тобто можуть бути помилково розцінені як прояви РТПХ.

Коментарі: при розвитку цитопенії рекомендується перерва у терапії до нормалізації (або повернення до вихідних значень) показників крові.

При хронічній РТПХ з ураженням шкіри у вигляді склеродерми при нечутливості до блокаторів кальциневрину рекомендовано призначення Сиролімусу у дозі 0,25-0,5 мг на добу.

Коментарі: При проведенні терапії вориконазолом доза сиролімусу має бути знижена до 0,1 мг на добу.

Рекомендовано проведення терапії, спрямованої на ерадикацію В-клітинної субпопуляції для контролю хронічної РТПХ. Режим дозування ритуксимабу – 375 мг/м2 х 1 раз на тиждень, курс 4 введення.

Ррекомендовано призначення низьких доз метотрексату 5-10 мг/м2 1 раз на тиждень можуть при шкірній та інтестинальній формах хронічної [ РТПХ11, 23].

Коментарі: У разі зниження рівня лейкоцитів нижче 2 тис/мкл та рівня тромбоцитів нижче 50 тис/мкл необхідно зробити паузу до нормалізації показників. Надалі доза метотрексату може бути знижена з метою профілактики мієлотоксичності.

• При бронхолегеневому ураженні рекомендовано призначення Етанерцепту за схемою: Доза 0,8 мг/кг х 1 раз на тиждень.

3.1.3 Інше лікування

Коментарі: Даний метод терапії може проводитися лише у спеціалізованій клініці, що має досвід та відповідне технічне забезпечення. Ефективність терапії оцінюється не раніше 8 процедур ЕКФ. Технологія заснована на екстракорпоральному ультрафіолетовому опроміненні мононуклеарної фракції клітин крові після сенсебілізації 8-метоксипсорален. Механізм активності методу полягає в індукції апоптозу нуклеарних клітин, інгібіції продукції прозапальних цитокінів, збільшення продукції протизапальних цитокінів, зниження активації Т-лімфоцитів та індукція диференціювання попередників лімфоцитів у бік Т-регуляторних клітин

При фасціїті та ураженні слизової ротової порожнини та стравоходу рекомендовано проведення торакоабдомінального опромінення.

Коментарі: Даний метод терапії може проводитися лише у спеціалізованій клініці, що має досвід та відповідне технічне забезпечення.

3.2 Супровідна терапія

• Рекомендовано проведення рутини супровідної терапії, спрямованої насамперед на профілактику інфекційних ускладнень, ризик яких на тлі імуносупресивної терапії надзвичайно високий.

Коментарі: метою лікування є стабілізація стану та запобігання нових інфекційних епізодів на період підготовки до ТГСК.

Наявність імуносупресивної терапії навіть за відсутності вогнищ інфекції є приводом для:

Протигрибкова терапія флюконазолом у дозі 4-6 мг/кг

Профілактика пневмоцистної інфекції ко-тримоксазол доза 5 мг\кг

Антибактероїальна терапія антибіотиками широкого спектра дії. Препарат вибору – азитроміцин 5 мг/кг.

Препарати внутрішньовенних імуноглобулінів при зниженні рівня імуноглобулінів сироватки не менше 4 г/л. Разова доза – 400 мг/кг

4. Реабілітація

Хронічна РТПХ часто спричиняє обмеження функції пацієнта. Таким хворим рекомендовано обмеження фізичних навантажень. Дозволяється проведення лікувальної фізкультури, спрямованої на профілактику контрактур суглобів, дихальної гімнастики. Відпочинок та відновлювальні процедури можна проводити в санаторіях тієї ж географічної лінії, де проживає пацієнт. Інсоляція, засмага, купання у відкритих водоймах протипоказані. Лікар-реабілітолог прописує індивідуальну програму відновного лікування, до якої можуть входити – лікувальна фізкультура, масаж, плавання, фізіотерапія, кінезітерапія, психотерапія, музикотерапія та інше.

Для окремих груп пацієнтів, наприклад, з неврологічним та/або когнітивним дефіцитом, лікар-невролог визначає курс відновної терапії. Те саме стосується пацієнтів з кардіологічними проблемами (курс кардіотрофічної терапії), остеопенією та асептичними некрозами (бісфосфонати, ЛФК). Для пацієнтів із селективним імунодефіцитом В-клітинної ланки передбачено проведення замісної трансфузії ВВІГ. Для хворих на неінфекційні пізні легеневі ускладнення заплановані курси інгаляційної терапії, ЛФК та ​​дренажного масажу.

Блок рухової корекції, особливо важливий для пацієнтів з хронічною РТПХ, включає діагностичну та корекційну частини. До діагностичної частини входять:

Тест рухових навичок Брунінкса-Озерецького,

Стабілометричне дослідження,

Динамометрія.

Корекційна частина містить різноманітні заходи, спрямовані на:

Моторну корекцію рухових навичок,

Розвиток рівноваги та координації,

Підвищення рівня толерантності до анаеробних навантажень,

Підвищення рівня пропріорецепції.

Вона включає кінезотерапію в групі та індивідуально, руховий моторний тренінг, заняття в плавальному басейні, заняття в залі Лікувальної Гімнастики з використанням тренажерів, роботизовану механотерапію з БОС.

Диспансерне спостереження за пацієнтом із хронічною РТПХ передбачає роботу лікаря у кооперації з наступними службами:

клініко-діагностичною лабораторією,

відділенням функціональної діагностики,

консультуючими спеціалістами,

відділенням ЛФК та ​​масажу,

відділенням фізіотерапії,

відділом психологічної підтримки,

Алгоритм застосування медичних послуг – під час вступу пацієнта першорядним є огляд лікарем ТГСК з модифікацією спектра обстежень кожного конкретного пацієнта.

Як обов'язкові обстеження для пацієнтів з хронічною РТПХ у процесі диспансерного спостереження є –

загальний аналіз крові (з лейкоцитарною формулою, ШОЕ),

розгорнутий біохімічний аналіз (що включає показники функції нирок та печінки, електроліти, ліпідограму, ЛДГ)

загальний аналіз сечі,

аналіз крові на сироваткові імуноглобуліни G,

коагулограма;

ЕКГ, УЗД черевної порожнини та нирок, малого тазу (для дівчаток), УЗД щитовидної залози, ФЗД (при змінах на ФЗД показано проведення КТ легень),

Консультуючі спеціалісти: окуліст, стоматолог, ендокринолог, гінеколог, гастроентеролог, психолог, реабілітолог.

Потреба у консультації пацієнта іншими фахівцями та лабораторно-діагностичні методи визначає лікар-гематолог індивідуально для кожного хворого.

5. Профілактика та диспансерне спостереження

Специфічних профілактичних заходів щодо пацієнтів із хронічною РТПХ не розроблено. Єдиною профілактичною опцією є підбір адекватної стримуючої терапії з максимально безпечним профілем.

6. Додаткова інформація, що впливає на перебіг та результат захворювання

Вимоги до дієтичних призначень та обмежень

Під час проведення комбінованої імуносупресивної терапії пацієнтам рекомендується низькобактеріальна дієта.

При розвитку гіпотрофії та порушень харчування лікарем-нутриціологом передбачається використання наступних схем нутритивної підтримки та корекції нутритивного статусу (відповідно до вихідних показників нутритивного статусу та стану гастроінтестинального тракту):

Нормальний вихідний нутритивний статус.

Нутритивна підтримка та корекція не проводиться

Нутритивна недостатність.

Призначається гіперкалорічна полімерна лікувальна суміш (при переносимості)

Призначається ізокалорічна полімерна лікувальна суміш (при непереносимості гіперкалорічної)

Призначається олігомерна лікувальна суміш (при наявних порушеннях травлення/всмоктування)

Тканинний дисбаланс (прихована білково-енергетична недостатність чи приховане ожиріння). Показники м'язової маси та соматичного пулу білка знижено щодо відносно високих значень жирової маси тіла

Надмірна маса тіла або ожиріння

Можливе призначення ізокалорічної або гіперкалорічної (при переносимості) полімерної суміші

Критерії оцінки якості медичної допомоги

Список літератури

Sullivan K.M. Graft-versus-Host disease. In: Forman SJ, et al., eds. Bone marrow transplantation. Boston: Blackwell scientific publications; 1994; 339-62. Zecca M., Prete A., Rondelli R., та інші. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, ризик factors, і impact on outcome. Blood 2002; 100 (4): 1192-200

Zecca M., Prete A., Rondelli R., та інші. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, ризик factors, і impact on outcome. Blood 2002; 100 (4): 1192-200

Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P., et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 2459-64

Sullivan K.M., Agura E., Anasetti C., et al. Chronic graft-versus-host disease й інші короткі complications of bone-marrow transplantation. Semin Hematol 1991; 28: 250-259

Shulman H.M, Sullivan K.M., Weiden P.L. Chronic graft versus host syndrome in man – A long-term clinopathologic study of 20 Seattle pacient. Am J Med 1980; 69: 204-217

Filipovich A, Weisdorf D, Pavletic S, e t al. Національні інститути здоров'я консенсусу розвитку проекту на Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report. Біологія з Blood and Marrow Transplantation. 2005; 11:945-955

Schubert M.M., Sullivan K.M., Morton T.H., et al. Oral manifestations of chronic graft-versus-host disease. Arch Intern Med 1984; 144: 1591-5

Vogelsang G.B. Chronic graft versus host disease. British Journal of Hematology 2004, 125, 435-454

Akpek G., Chinratanalab W., Lee L., et al. Гастроінтерактивний запобігання в хронічній graft-versus-host disease: a clinicopathological study. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2003; 9, 46-51

Pavletic S, Lee S, Socie G, et al. Chronic graft versus host disease: implications of National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials. Bone Marrow Transplantation 2006, 38(10):645-51

Wolf D, Schleuning M, von Harsdorf S, et al. Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17: 1-17

Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications серед hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15 (10): 1143-238

Рум'янцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантація гемопоетичних стволових клітин у дітей. Посібник для лікарів. М: МІА, 2003

Lee SJ, Vogelsang G, Gilman A, et al. A survey of diagnosis, management, і grading of chronic GVHD. Biol Blood Marrow Transplant. 2002; 8:32-39

Mookerjee B, Altomonte V, Vogelsang G. Захист терапії для рефракторів хроматографічний versus-host disease with mycophenolate mofetil and tacrolimus. Bone MarrowTransplant. 1999; 24:517-520

Mayer J, Krejci M, Doubek M, et al. Плюс cyclophosphamide for corticosteroid-рефракторний графт-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2005; 35:699-705

Jedlickova Z, Burlakova I, Cook A, Baurmann H, Schwerdtfeger R, Schleuning M. mTOR inhibitors для зміни clerodermatous chronic graft-versus-host disease following allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2009;43(Suppl):123

Marty FM, Lowry CM, Cutler CS, et al. Voriconazole і sirolimus coadministration після allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006; 12:552-559

Szabolcs P, Reese M, Yancey KB, Hall RP, Kurtzberg J. Спільний похід з bullous pemphigoid з анти-CD20 і anti-CD25 antibodies в пацієнта з хронічним graft-versus- host disease. Bone Marrow Transplant. 2002; 30:327-329

Canninga-van Dijk MR, van der Straaten HM, Fijnheer R, Sanders CJ, van den Tweel JG, Verdonck LF. Anti-CD20 mono-clonal antibody treatment в 6 пацієнтів з терапія-рефрактори хронічний graft-versus-host disease. Blood. 2004; 104: 2603-2606

Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds C, et al. Treatment of chronic graft-versus-host disease with anti-CD20 chimeric mono-clonal antibody. Biol Blood Marrow Transplant. 2003; 9:505-511

Cutler C, Miklos D, Kim HT, та інші. Rituximab for steroid-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood. 2006; 108: 756-762

de Lavallade H, Mohty M, Faucher C, Furst S, El Cheikh J, Blaise D. Низький dose-methotrexate як агресивна терапія для рефрактора graft-versus-host disease po reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Haematolog-ica. 2006; 91: 1438-1440

Busca A, Locatelli F, Marmont F, Ceretto C, Falda M. Recombinant людського soluble tumor некросії factor receptor fusion protein є доцільність для steroid refractory graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplan-tation. Am J Hematol. 2007; 82: 45-52

Apisarnthanarax N, Donato M, Korbling M, et al. Bone Marrow Transplant. 2003; 31:459-465

Bisaccia E, Palangio M, Gonzalez J, Adler KR, Rowley SD, Goldberg SL. Застосування рефракторної хроматографії versus-host disease with extracorporeal photochemotherapy. Bone Marrow Transplant. 2003; 31:291-294

Couriel DR, Hosing C, Saliba R, та ін. Екстракорпоральні photochemotherapy для лікування steroid-resistant chronic GVHD. Blood. 2006; 107: 3074-3080

Dall’Amico R, Messina C. Екстракорпоративна photochemotherapy для лікування graft-versus-host disease. Ther Apher. 2002; 6:296-304

Foss FM, DiVenuti GM, Chin K, et al. Проспективне вивчення екскурсійної photopheresis в steroid-refractory або steroidresistant extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of response and survival incorporation prognostic factors. Bone Marrow Transplant. 2005; 35:1187-1193

Gorgun G, Miller KB, Foss FM. Імунологічні механізми extracorporeal photochemotherapy в хронічній graft-versus-host disease. Blood. 2002; 100: 941-947

Greinix HT, Volc-Platzer B, Kalhs P, et al. Екстракорпоративна photochemotherapy в дослідженні severe steroidrefractory загострення graft-versus-host disease: a pilot study. Blood. 2000; 96: 2426-2431

Бульорський EO, Shanley CM, Stemmelin GR, et al. Total lym- phoid irradiation for treatment of drug resistant chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. 1993; 11:75-76

Bredeson C, Rumble R.B., Varela NP, et al. Екстракорпоративна photopheresis в management of graft-versus-host disease. Curr Oncol, Vol 21: e310-325

Рум'янцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова О.В. Обґрунтування супровідної терапії у пацієнтів після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Супровідна терапія та контроль інфекцій при гематологічних та онкологічних захворюваннях; Медпрактик, Москва 2006, стор 109-118

Додаток А1. Склад робочої групи

Румянцев Олександр Григорович – Генеральний директор ФНКЦ ДГОІ ім. Дмитра Рогачова; Академік РАН, доктор медичних наук, професор

Масчан Олексій Олександрович - Заступник генерального директора з наукової роботи, директор Інституту гематології, імунології та клітинних технологій (ІДІКТ), доктор медичних наук, професор

Балашов Дмитро Миколайович – завідувач відділення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин ФНКЦ ДГОІ ім. Дмитра Рогачова, доктор медичних наук

Скворцова Юлія Валеріївна – заступник завідувача відділення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин ФНКЦ ДГОІ ім. Дмитра Рогачова, кандидат медичних наук

Конфлікт інтересівВідсутнє.

Гематологи 14.01.21

Педіатри 14.01.08

Лікарі загальної практики 31.08.54

Терапевти 31.08.49

Таблиця П1– рівні достовірності доказів

Таблиця П2– рівні переконливості рекомендацій

Додаток Б. Алгоритми ведення пацієнта

Алгоритм застосування лікарських засобів при хронічній РТПХ.

У разі розвитку хронічної РТПХ після її правильного діагностування призначається терапія залежно від ступеня ураження: при лімітованому процесі можливе лише місцеве лікування або один базовий препарат (наприклад, такролімус або циклоспорин), але при екстенсивному ураженні обов'язкова комбінована імуносупресивна терапія (ІСТ) за наведеним нижче планом. :

Інгібітори кальцинуреїну (ЦсA або такролімус) + преднізолон у дозі 1 мг/кг (не більше) 2 тижні, у разі клінічного поліпшення - перехід на альтернуючий курс (0,5 мг/кг через день) та поступове скасування після вирішення симптомів (тривалість відміни) - Мінімум 6 тижнів). Хронічна РТПХ чутлива до низьких доз стероїдів.

У разі погіршення стану, маніфестації ураження нового органу, відсутності клінічного поліпшення через 1 місяць від початку терапії, неможливості редукувати дозу преднізолону менше 1 мг/кг через 2 місяці терапії – застосування мікофеноляту мофетилу в дозі 40 мг/кг як 3-й компонент терапії .

За наявності прогностично несприятливих симптомів (ураження більше 50% шкірних покривів, наявність лейкоплакії, тромбоцитопенії менше 100 тис/мкл, підвищення білірубіну вище 30 мкмоль/л) обов'язковим є початкове проведення потрійної імуносупресії (стероїди, ІКН, МММ).

При ураженні суглобів та/або легень перспективним є застосування циклофосфаміду в дозі 200-400 мг/м2 щотижня (доза та кратність варіюють залежно від гемопоезу).

У всіх випадках комбінованої терапії хронічної РТПХ тривалість лікування повинна становити від 3 до 6 міс, редукція імуносупресії починається з відходу від стероїдів, далі за відсутності повторної маніфестації РТПХ проводиться поступова відміна ІКН (на 10% на місяць), по 10% на тиждень; закінчення прийому ВКН за відсутності негативної динаміки.

При прогресуванні симптомів на фоні потрійної імуносупресії – заміна циклоспорину А або додавання сиролімусу. Ізольоване ураження шкіри - показання до проведення екстракорпорального ЕКФ;

При приєднанні бронхо-облітеруючого ураження легень – раціонально використання комбінованої імуносупресії з додаванням етанерцепту 0,8 мг/кг щотижня або метотрексату 10 мг/м2 щотижня. Можливе застосування циклофосфаміду та екстракорпорального фотоферезу.

При розвитку екстенсивного ураження показаний екстракорпоральної фотохіміотерапії ЕКФ

При резистентних формах нині допустиме застосування Ритуксимабу у дозі 375 мг/м2 №4 щотижня з наступним переходом на щомісячне введення;

Наявність фасціїту та ураження слизових стравоходу – показання до проведення торако-абдомінального опромінення (поля опромінення – від підборіддя до середини стегон) у дозі 2 Гр. Після опромінення протягом двох тижнів скасовують прийом ММФ (ризик агранулоцитозу).

Таблиця П 3. Шкала оцінки ступеня ураження при хронічній реакції трансплантат проти господаря

Таблиця П4

Визначення тяжкості хронічної РТПХ на підставі даних, отриманих зшкали оцінки ступеня ураження при хронічній реакції "трансплантат проти господаря" (див. додаток I).

Додаток В. Інформація для пацієнтів

Реакція трансплантат проти господаря (РТПХ) є одним із клінічно значущих ускладнень після алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).

Терапія хронічної РТПХ є тривалим процесом і не завжди закінчується одужанням. У таких випадках пацієнту тривалий час (іноді довічно) проводиться імуносупресивна терапія після підбору максимально ефективного лікування з мінімальним (наскільки це доступно) профілем побічних ефектів.

Крім імуносупресивної терапії, проводиться також тривала супровідна терапія, спрямована на профілактику інфекційних ускладнень. Додаткові терапевтичні заходи можуть змінюватись в залежності від проблем, які є у пацієнта, та завдань, які ставляться на перспективу.

Надання медичних послуг пацієнтам з хронічною РТПХ проводиться як в амбулаторно-поліклінічних, так і в стаціонарних умовах, залежно від завдань, які ставляться на тому чи іншому етапі спостереження/лікування.

Найчастіше саме амбулаторний режим спостереження є достатнім надання послуги. Однак, у деяких випадках госпіталізація до стаціонару є абсолютно необхідною, зокрема в тих випадках, коли приймається рішення про терапію, проведення якої неможливо (або не може бути адекватно) виконати амбулаторно.

При пересадці кісткового мозку організм потрапляють клітини імунної системи донора. Кістковий мозок донора розпізнає клітини нового господаря як чужорідні та реагує на це. У цьому випадку говорять про реакцію "трансплантат-проти-господаря", що є калькою англійського терміна "Graft-versus-Horst". Реакція "трансплантат-проти-господаря" зустрічається тільки після алогенної трансплантації.

Найчастіше реакції «трансплантат-проти-господаря» схильні до шкіри, шлунково-кишкового тракту та печінки:

Шкіра

Після пересадки кісткового мозку необхідно ретельно стежити за станом шкіри на долонях рук, підошвах ніг та спині. При цьому важливо не тільки як виглядає шкіра на вказаних ділянках, а й які відчуття відчуває пацієнт. Тому пацієнту необхідно відразу повідомити медичний персонал про наявність болю, про печіння, підвищене відчуття тепла, почуття стягнутості шкіри в долонях або підошвах.

При підозрі на реакцію «трансплантат-проти-господаря» під час пересадки кісткового мозку в Німеччині беруть невелику пробу шкіри та проводять гістологічне дослідження.

Шлунково-кишковий тракт

При реакції «трансплантат-проти-господаря» з'являється пронос - рідкий стілець зеленого кольору без запаху. При появі перших ознак проносу необхідно повідомити про це медичний персонал і випорожнюватися в спеціальну ємність, щоб було можливо стежити, скільки рідини пацієнт втрачає з рідким випорожненням. Це важливо для того, щоб відшкодувати цю втрату за допомогою додаткової крапельниці.

Печінка

Поразка печінки при реакції «трансплантат-против-хозяина» залишається пацієнта практично непомітним. Однак воно легко розпізнається щодо зміни спеціальних показників крові.

Хронічна реакція «трансплантат проти господаря» при пересадці кісткового мозку в Німеччині

Хронічна реакція "трансплантат-проти-господаря" (Graft-versus-Horst) може виникнути в період від 3-х до 24-х місяців після алогенної трансплантації кісткового мозку майже у половини пацієнтів.

На хронічну реакцію, що починається, «трансплантат-проти-господаря» можуть вказувати:

• Висипання на шкірі, зміна її кольору (червоно-коричнева пігментація), почуття стягнутості, поява лусочок
• Сухість і біль у роті, біль при ковтанні
• Дискомфорт у травному тракті, нудота, пронос, відсутність апетиту, втрата ваги
• Сухість, подразнення та почервоніння очей
• Порідження волосся
• Ломкість і крихкість нігтів
• Болі у суглобах
• Постійно підвищена температура
• Швидка стомлюваність

Про будь-яку з цих змін необхідно відразу повідомити лікаря для призначення відповідного лікування, яке зможе зупинити реакцію «трансплантат-проти-господаря» при пересадці кісткового мозку в Німеччині.