Причина виникнення фенілкетонурії вроджене порушення обміну. Генетичні захворювання. Ознаки у новонароджених

Фенілкетонурія (ФКУ) – це захворювання, яке безпосередньо пов'язане з порушенням амінокислотного обміну та призводить до ураження ЦНС. Фенілкетонурія переважно зустрічається у дівчаток. Нерідко хворі діти народжуються у здорових батьків (вони є гетерозиготними носіями мутантного гена).

Родинні шлюби лише збільшують кількість дітей, що народжуються з таким діагнозом. Найчастіше фенілкетонурія спостерігається у північній Європі – 1:10000, у Росії із частотою 1:8-10000 та в Ірландії – 1:4560. У чорношкірих ФКУ майже не трапляється.

Що це за хвороба?

Фенілкетонурія - спадкове захворювання групи ферментопатій, пов'язане з порушенням метаболізму амінокислот, головним чином фенілаланіну. При недотриманні низькобілкової дієти супроводжується накопиченням фенілаланіну та його токсичних продуктів, що призводить до тяжкого ураження ЦНС, що проявляється, зокрема, у вигляді порушення розумового розвитку (фенілпіровиноградної олігофренії). Одне з небагатьох спадкових захворювань, що піддаються успішному лікуванню.

Історія

Відкрив фенілкетонурію 1934 року норвезький доктор Івар Асб'єрн Феллінг. Позитивний результат лікування вперше спостерігався у Великій Британії (в Бірмінгемському госпіталі для дітей) завдяки старанням колективу лікарів на чолі з Хорстом Біккелем у першій половині 50-х років XX століття. Однак справді великий успіх у лікуванні цієї хвороби було відзначено в 1958-1961 роки, коли з'явилися перші методи аналізу крові немовлят на вміст у ній високих концентрацій фенілаланіну, які говорять про наявність недуги.

З'ясувалося, що за розвиток хвороби відповідає лише один ген, який отримав найменування РАН (ген фенілаланінгідроксилази).

Завдяки цій знахідці вченим і лікарям по всьому світу вдалося більш детально виділити та описати як саме захворювання, так і його симптоми та форми. Більш того, було знайдено та розроблено абсолютно нові, високотехнологічні та сучасні способи лікування, такі, як генотерапія, яка на сьогодні є зразком ефективної боротьби з генетичними патологіями людини.

Механізм розвитку та причини захворювання

Причина виникнення цього захворювання пов'язана з тим, що у печінці людини не виробляється особливий фермент – фенілаланін-4-гідроксилаза. Він відповідає за перетворення фенілаланіну на тирозин. Останній входить до складу пігменту меланіну, ферментів, гормонів та необхідний для нормальної роботи організму.

При ФКУ фенілаланін, внаслідок побічних шляхів обміну, перетворюється на речовини, яких не повинно бути в організмі: фенілпіровиноградну та фенілмолочну кислоти, фенілетиламін та ортофенілацетат. Ці сполуки накопичуються в крові та надають комплексну дію:

• порушують процеси жирового обміну у мозку;
• надають токсичну дію, отруюючи мозок;
• викликають дефіцит нейромедіаторів, що передають нервовий імпульс між клітинами нервової системи.

Це викликає значне та незворотне зниження інтелекту. У дитини швидко розвивається розумова відсталість – олігофренія.

Захворювання успадковується тільки в тому випадку, якщо обидва батьки передали дитині схильність до хвороби, тому зустрічається досить рідко. У двох відсотків людей є змінений ген, який відповідає за розвиток хвороби. При цьому людина залишається цілком здоровою. Але коли чоловік і жінка, носії гена, що мутував, одружуються і вирішують завести дітей, то ймовірність того, що малюки страждатимуть від фенілкетонурії, становить 25%. А ймовірність того, що діти будуть носіями патологічного гена ФКУ, але самі залишаться практично здоровими, становить 50%.

Симптоми фенілкетонурії

Фенілкетонурія проявляється на першому році життя. Основними симптомами у цьому віці є:

• млявість дитини;
• зригування;
• порушення м'язового тонусу (найчастіше м'язова гіпотонія);
• судоми;
• відсутність інтересу до навколишнього;
• іноді підвищена дратівливість;
• занепокоєння;
• з'являється характерний «мишачий» запах сечі.

При фенілкетонурії характерні такі фенотипічні особливості: гіпопігментація шкіри, волосся, райдужної оболонки очей. У деяких хворих одним із проявів патології може бути склеродермія.

У пізнішому віці для хворих на фенілкетонурію характерна затримка психомовного розвитку, нерідко відзначається мікроцефалія. Епілептичні напади зустрічаються майже у половини хворих на фенілкетонурію і в деяких випадках можуть бути першою ознакою хвороби.

Діагностика

Важливим, як ми вже зазначили, є раннє діагностування захворювання, що дозволить уникнути його розвитку та призвести до низки незворотних та тяжких наслідків. Тому в пологових будинках до 4-5 днів життя (для новонароджених доношених) береться для аналізу кров. У недоношених дітей щодо фенілкетонурії (ФКУ) кров береться на 7 день.

Процедура передбачає взяття капілярної крові після години з моменту годування, нею зокрема просочується спеціальний бланк. Концентрація, що вказує на позначку понад 2,2% фенілаланіну в крові малюка, вимагає направлення його з батьками для огляду до медико-генетичного центру. Там проводиться дообстеження і, власне, уточнення діагнозу.

Як виглядає фенілкетонурія: фото

На фото нижче показано, як проявляється захворювання у дітей та дорослих.

Як лікувати фенілкетонурію

Єдиним дієвим методом лікування фенілкетонурії вважається організована з перших днів життя спеціально розроблена дієта, принцип якої полягає в обмеженні фенілаланіну, що міститься в продуктах харчування, для чого виключаються такі продукти харчування як:

• крупи,
• бобові,
• яйця,
• сир,
• хлібобулочні вироби,
• горіхи,
• шоколад,
• риба, м'ясо та ін.

Лікувальний раціон хворих на фенілкетонурію складається зі спеціалізованих продуктів як зарубіжного, так і вітчизняного виробництва. Дітям першого року життя показані продукти, за своїм складом наближені до грудного молока, це такі суміші як Лофенілак і Афенілак. Для дітей трохи старше розроблені такі суміші як "Тетрафен", "Максамум-ХР", "Феніл-Фрі". Хворим на фенілкетонурію вагітним жінкам і дітям старшого віку (після шести років) показаний прийом суміші «Максамум-ХР». Крім спеціалізованих лікувальних продуктів до раціону хворого включають соки, фрукти та овочі.

Своєчасно розпочата дієтотерапія найчастіше дозволяє уникнути розвитку характерних клінічних проявів класичної фенілкетонурії. Лікування обов'язково проводиться до статевого дозрівання, інколи ж і довше. Внаслідок того, що хвора на фенілкетонурію жінка виносити здоровий плід не здатна, проводиться розпочате ще перед зачаттям і спеціальне лікування, що продовжується до самих пологів, спрямоване на виключення ураження плоду фенілаланіном від хворої матері.

Діти, які перебувають на лікуванні, повинні перебувати під невсипущим контролем психоневролога та дільничного педіатра. На початку лікування фенілкетонурією контроль вмісту фенілаланіну проводять щотижня, при нормалізації показників переходять на 1 раз на місяць протягом першого року життя, і 1 раз на два місяці у дітей старше року.

Крім дієтотерапії, дітям з фенілкетонурією лікарі можуть робити наступні призначення:

• мінеральні сполуки;
• ноотропні засоби;
• вітаміни групи В;
• антиконвульсанти.

У комплексній терапії мають бути лікувальна фізкультура, голкорефлексотерапія та масаж.

Зверніть увагу: при атиповій формі фенілкетонурії, яка не піддається корекції дієтотерапією, лікарі призначають гепатопротектори, протисудомні засоби. Таке лікування допоможе полегшити стан дитини.

Фенілкетонурія та материнство

Для вагітних жінок, хворих на ФКУ, дуже важливо утримувати низький рівень фенілаланіну до і під час всієї вагітності, щоб дитина була здоровою. І хоча плід, що розвивається, може бути тільки носієм гена ФКУ, проте внутрішньоутробне середовище може мати дуже високий рівень фенілаланіну, який має здатність проникати через плаценту. Як наслідок, у дитини може розвиватися вроджена вада серця, можлива затримка розвитку, мікроцефалія та розумова відсталість. Як правило, у хворих на фенілкетонурію жінок жодних ускладнень під час вагітності не виникає.

У більшості країн, жінкам з ФКУ, які планують заводити дітей, рекомендується знизити рівень фенілаланіну (як правило до 2-6 мкмоль/л), ще до вагітності та контролювати його протягом усього періоду виношування дитини. Це досягається шляхом проведення регулярних аналізів крові та дотримання суворої дієти, та постійним спостереженням лікаря-дієтолога. У багатьох випадках, як тільки печінка плода починає нормально виробляти PAH, рівень фенілаланіну в крові матері падає, відповідно «необхідно» збільшити його, для утримання безпечного рівня – 2-6 мкмоль/л.

Саме тому щоденна кількість спожитого матір'ю фенілаланіну може подвоїтися або навіть потроїтися до кінця вагітності. Якщо ж рівень фенілаланіну в крові матері нижче 2 мкмоль/л, то іноді у жінок можуть виникати різні ускладнення, пов'язані з дефіцитом цієї амінокислоти, такі як головний біль, нудота, випадання волосся та загальне нездужання. Якщо низький рівень фенілаланіну у хворих на ФКУ підтримується протягом усієї вагітності, то ризик народити хвору дитину не вище, ніж у тих жінок, які не хворі на ФКУ.

Профілактика

Оскільки фенілкетонурія – генетичне захворювання, повністю запобігти його розвитку не можна. Профілактичні заходи спрямовані на запобігання незворотним тяжким порушенням розвитку мозку шляхом своєчасної діагностики та дієтотерапії.

Сім'ям, у яких вже були випадки захворювання, рекомендується проведення генетичного аналізу, здатного передбачити можливий розвиток фенілкетонурії у дитини.

Наслідки та прогноз життя

Вплив надмірної кількості фенілаланіну на нервову систему дитини призводять до стійких психологічних порушень. Вже до 4 років, без належного лікування, хворі на фенілкетонурію діти зараховуються до недоумкуватих і фізично недорозвинених членів суспільства. Вони поповнюють лави інвалідів дитинства та фарби життя меркнуть для них.

Не іскриться щастям і життя батьків хворої дитини. Малюк потребує постійного догляду, і за обмежених фінансових коштів це виливається у загальне погіршення добробуту сім'ї. Біль, що відчувається мамою і татом від неможливості змінити існування дитини на краще пригнічує і тисне, але зневірятися не можна. Допоможіть собі, допоможіть дитині пройти ці випробування з меншими втратами любові та милосердя.

Наука поспішає, вона робить семимильні кроки у напрямку виключення захворювання з важких рангу. Величезне значення має діагностика фенілкетонурії в утробі матері, але поки що такого методу не винайдено. «поки» не означає «ніколи», чекатимемо і віритимемо

Природа як мудра, а й щедра. Вона обдаровує людей багатьма радощами, виконуючи їхні заповітні бажання мати здорових дітей, хоча іноді підносить «сюрпризи», молоді сім'ї, що застають, зненацька. Один із них належить до сфери генетичних закономірностей. Без спадковості та мінливості, завдяки яким у потомства з'являються нові ознаки, неможлива була б еволюція життя на Землі, проте при цьому людство обтяжується вантажем різноманітних мутацій, тобто змін у спадкових структурах. Хвороби, що передаються потомству у спадок, є частиною загальної спадкової мінливості людини. Вони виявляються у новонароджених у зовні цілком благополучних сім'ях. У цих випадках практично здорові батьки мають патологічний задаток того чи іншого спадкового захворювання, про що вони не знають.

Наталія Копилова
Лікар-психіатр вищої категорії, к.м.н. Республіканський центр неонатального скринінгу

Рідкісне захворювання фенілкетонурія(ФКУ)- Одна з форм спадкових дефектів обміну амінокислот. У нашій країні частота цього захворювання невелика: одна хвора дитина припадає на сім тисяч здорових новонароджених. Малюк народжується з генетичним дефектом, через який амінокислота фенілаланін, що надходить в організм з харчовим білком, не може перетворюватися на тирозин, як це буває в нормі. В результаті фенілаланін та його похідні накопичуються в тканинах та органах малюка, надаючи токсичну дію на нервову систему. Якщо не діагностувати ФКУ у період новонародженості і, відповідно, нічого не робити, хвороба призведе до дуже серйозних наслідків: у дитини розвинеться виражена розумова відсталість – олігофренія, аж до крайнього ступеня – ідіотії. За відсутності своєчасного лікування хворі все життя залишаться глибокими інвалідами, оскільки повернути хворобу «назад» неможливо. Однак недаремно говориться, що береженого Бог береже. Тому батьки кожного новонародженого повинні розуміти, наскільки важливо вчасно обстежити дитину, щоб не прогаяти час початку лікування у разі встановлення діагнозу ФКУ.

Причини захворювання

Хвора дитина з ФКУ може народитися лише в тій сім'ї, де батьки практично здорові, але обидває носіями патологічного задатку, у разі - носіями гена ФКУ.

Визначити носійство гена ФКУ у батьківської пари можливо при генетичному обстеженні на гетерозиготне носійство, яке проводиться у деяких федеральних медико-генетичних центрах країни. Якщо в сім'ї вже є хвора дитина з ФКУ, носій гена ФКУ у батьків очевидний.

Однак навіть якщо обоє батьків є носіями гена ФКУ, їхні діти не обов'язково будуть хворі. Якщо прийняти за 100% всіх дітей, які гіпотетично можуть народитися в цій сім'ї, можна говорити про такий ризик виникнення захворювання на ФКУ:

• ризик народження хворих дітей із ФКУ становить 25%;
• ризик народження дітей, які є, подібно до їхніх батьків, носіями гена ФКУ становить 50%;
• у решті 25% випадків народяться здорові діти (див. рис.).

Відомо, що носійство мутантного гена ФКУ серед населення становить 2-3%. Однак, як було сказано вище, ризик народження дитини з ФКУ з'явиться лише в тому випадку, якщо обидваБатьки є носіями патологічного гена. Тому це захворювання зустрічається досить рідко.

Симптоми

Дитина з ФКУ народжується без будь-яких проявів захворювання. Однак з початком годування, при вступі в організм білка грудного молока або його замінників виникають перші мікросимптоми, що важко розпізнаються не тільки батьками, а й педіатрами.

Так, у періоді новонародженості до початку лікування у дитини з ФКУ можливі необґрунтована млявість чи занепокоєння; привертають увагу розсіяний, блукаючий погляд, відсутність посмішки, слабке рухове пожвавлення. До 6 місяців у нього виявляється затримка психомоторного розвитку: він перестає активно реагувати на те, що відбувається; втрачає здатність впізнавати матір; не перевертається на живіт; не намагається сісти.

У другому півріччі життя батьки вже не можуть не помітити нерозуміння мови дорослого, невміння висловлювати голосом та мімікою дитини свої переживання. Діти старше трьох років наростають розумова відсталість, збудливість, підвищена стомлюваність; порушується поведінка, що проявляється у розгальмованості, психотичних розладах.

Часто у нелікованих хворих на ФКУ сеча має своєрідний «мишачий» запах. Іноді виникають судомні напади різного ступеня виразності; екземативні зміни на шкірі.

Діагностика

З перших днів після появи на світ здорова дитина повинна дуже швидко набирати темп розвитку, набуваючи різноманітних фізіологічних навичок. Слідкуйте за його психомоторним розвитком, постійно консультуйтеся у лікаря-педіатра.

З численних спадкових захворювань обміну речовин (а їх налічується не менше 700) фенілкетонурія – «найсприятливіше», оскільки при ранній діагностиці можлива повна реабілітація хворого та його повноцінна адаптація до соціального життя, чого не можна досягти при багатьох інших видах спадкової патології.

До сьогоднішнього дня питання ранньої діагностики у новонароджених захворювання ФКУ вирішено. Протягом останніх 10 років відшліфувалася методика масового обстеження (скринінгу) всіх новонароджених у нашій країні щодо виявлення захворювання на фенілкетонурію. Наказом МОЗ РФ №316 від 30.12.1993 р. організовано забезпечення масового скринінгу новонароджених на фенілкетонурію по всій території Росії. На службі у програми скринінгу знаходяться всі допоміжні заклади країни, дитячі районні поліклініки, понад 80 медико-генетичних центрів, консультацій та кабінетів.

Для раннього виявлення ФКУ всім новонародженим проводиться скринінг-тест (аналіз крові). Це найнадійніший спосіб подбати про здоров'я малюка з перших днів його народження.

Скринінг-тест полягає в наступному:

1. У новонародженого не пізніше ніж на четвертий-п'ятий день його життя натщесерце (через 3 години після годування) береться кілька крапель крові з п'яти.
2. Кров наноситься на спеціальний паперовий бланк, виданий лабораторією скринінгу у медико-генетичному центрі регіону за місцем народження дитини. Необхідно, щоб краплі крові були нанесені на бланк трьома наскрізь просоченими кров'ю кружальцями діаметром щонайменше 12 мм.
3. Бланк з кров'ю якнайшвидше має бути повернуто до лабораторії скринінгу для проведення аналізу крові на вміст у ній амінокислоти - фенілаланіну (ФА).
4. Аналіз крові на ФА виконується через добу після надходження бланку до лабораторії.
5. Результат скринінг-тесту заноситься в обмінну картку дитини у пологовому будинку у вигляді штампу: «На ФКУ та ВГ 1 обстежено».

При виписці з пологового будинку обов'язково перевірте, чи було проведено скринінг-тест на ФКУ.

Якщо пологи відбувалися поза пологовим будинком (у звичайній лікарні, будинки тощо) і скринінг-тест не проводився, батькам самостійно без зволікання слід звернутися до регіональної медико-генетичної консультації.

У Москві скринінг-тест та консультація лікаря-генетика проводяться в Московському центрі неонатального скринінгу за адресою: 119334, 5-й Донський проїзд, д.21 а. Телефони: 952-22-28, 954-41-27.

Якщо скринінг-тест виявиться позитивним, вас сповістять і запросять на консультацію до лікаря-генетика. При повторному позитивному результаті аналізу на ФА слід негайно розпочати лікування дитини.

Діагноз ФКУ має бути поставлений (або відкинутий) не пізніше тритижневого віку дитини!

Батькам не слід піддаватися паніці: ймовірність того, що захворювання буде виявлено саме у вашої дитини, дуже невелика, але навіть якщо це станеться, - не хвилюйтеся: розвитку хвороби можна запобігти при своєчасному лікуванні.

Лікування

Єдиним ефективним методом лікування хворих на ФКУ є спеціалізована дієтотерапія з моменту встановлення діагнозу. Сенс дієтичного лікування зводиться до різкого обмеження білка тваринного походження, що надходить з їжею, і заміні його спеціалізованими лікувальними продуктами. Лікувальний продукт - це суха суміш амінокислот без фенілаланіну, що є практично єдиним джерелом харчового білка в раціоні, необхідним для зростання та розвитку дитини. Батьки дітей, хворих на ФКУ, отримують лікувальні продукти у медико-генетичній консультації безкоштовно.

У разі виявлення захворювання фенілкетонурії у новонародженого батьки негайно отримують кваліфіковану консультативну допомогу та спеціалізовану літературу у лікаря-генетика у медико-генетичному центрі, консультації чи кабінеті за місцем проживання. Госпіталізації дитини не потрібно.

Перебіг вагітності у жінки, яка є носієм гена ФКУ, нічим не відрізняється від перебігу вагітності здорової жінки.

Бажаю вам благополучних пологів та виконання заповітної мрії – народження здорової дитини.

Ця хвороба характеризується дефіцитом печінкового ферменту фенілаланін гідроксилази (інша назва якого – фенілаланін-4-монооксигенази). Цей фермент каталізує перетворення амінокислоти фенілаланіну ("Phe) на тирозин. При дефіциті фенілаланін гідроксилази, фенілаланін не розщеплюється, а накопичується і перетворюється на фенілпіровіноградну кислоту, яка при цьому захворюванні виявляється в сечі.

З моменту першого опису захворювання з'явилося багато нових методів лікуванняі сьогодні хворобу можна контролювати практично без виникнення будь-яких побічних ефектів та незручностей, пов'язаних із лікуванням.Однак, якщо розлад не лікувати, то його прогрес може призвести до виникнення різних проблем, особливо з нервовою системою та мозком зокрема, що у свою чергу веде до розумової відсталості, пошкодження головного мозку та викликає появу епілептичних нападів.

Раніше лікування ФКУ здійснювалось шляхом обмеження вживання фенілаланіну. Однак, згідно з останніми дослідженнями, тільки дієтичного харчування може бути недостатньо для подолання всіх негативних наслідків захворювання. Оптимальне лікування полягає у зниженні рівня фенілаланіну до безпечного рівня і включає постійний контроль за харчуванням та когнітивним розвитком. Зниження рівня фенілаланіну може бути досягнуто за рахунок комбінованого застосування продуктів з низьким вмістом фенілаланіну та білкових добавок. На сучасному етапі немає жодних ефективних ліків від цього захворювання, проте є певні препарати, призначені для усунення симптомів, але позитивний вплив від їх використання є індивідуальним у кожному окремому випадку.

Зазвичай фенілкетонурію визначають у процесі та при генетичних дослідженнях. Спеціалізовані клініки для хворих на фенілкетонурію існують у всьому світі, саме в них забезпечується постійний догляд за хворими, контролюється рівень фенілаланіну, розумовий розвиток пацієнтів та забезпечується оптимальне харчування.

Історія
Вперше фенілкетонурія була виявлена ​​норвезьким лікарем Іваром Асбьорн Феллінгом (Ivar Asbjørn Følling) у 1934 році, коли він помітив, що гіперфенілаланінемія (HPA) викликає затримку психічного розвитку. У Норвегії, фенілкетонурія, відома під назвою хвороба Феллінга. Д-р. Феллінг був одним із перших лікарів, які почав застосовувати детальний хімічний аналіз щодо захворювання. Його обережність і точність при проведенні аналізу сечі хворих на брата і сестри, призвели до того, що багато інших лікарів (які працювали неподалік Осло), почали звертатися до нього з проханням проаналізувати склад сечі їхніх пацієнтів. При проведенні цих досліджень, він виявив у сечі восьми пацієнтів одну і ту ж речовину. Для аналізу знайденої речовини необхідним було проведення ґрунтовнішого дослідження та елементарного хімічного аналізу. Провівши різні досліди, Феллінг виявив наявність реакцій, характерних для бензальдегіду та бензойної кислоти,що дозволило йому припустити, що досліджувана речовина містить бензольне кільце. Подальша перевірка показала, що температура плавлення досліджуваної речовини - така сама як у фенілпіровиноградної кислоти, що вказувало саме на її наявність у сечі. Так, ретельні дослідження цього вченого надихнули багатьох інших дослідників проводити аналогічні детальні дослідження щодо інших розладів.

Скринінг, ознаки та симптоми
Зазвичай, для виявлення ФКУ використовують високоефективну рідинну хроматографію (HPLC), але в деяких клініках ще використовують тест Гатрі(який раніше застосовувався у рамках національної програми біохімічного скринінгу). У розвинених країнах дослідження на ФКУ проводять дітям одразу після народження.

Якщо дитина не проходить звичайної процедури, яка зазвичай виконується на 6 -14 день після народження (з використанням зразків крові, отриманих із п'яти новонародженої дитини), то першими проявами захворюванняможуть бути напади судом, альбінізм (дуже світле волосся і шкіра), "зацвілий запах" дитячого поту та сечі (виникає через наявність фенілацетату, одного з кетонів, що утворюються). Для підтвердження або спростування діагнозу у віці 2 тижнів необхідно здійснити повторне дослідження.

У новонароджених, хворих на фенілкетонурію, при народженні немає жодних видимих ​​відхилень, але за відсутності належного лікування від самого початку, вони не розвиваються належним чином, крім того, у них спостерігається і прогресивне погіршення мозкової діяльності (і, відповідно, розвитку).Надалі основними клінічними ознаками є: гіперактивність, відхилення на електроенцефалограмі (ЕЕГ), епілептичні напади та труднощі під час навчання. Запах шкіри, волосся, поту та сечі (через накопичення фенілацетату) – нагадує мишачий (затхлий) запах. Крім того, у багатьох хворих спостерігається гіпопігментація та часто виникає екзема.

У дітей, у яких захворювання було виявлено, а лікування розпочато відразу після народження, ймовірність розвитку неврологічних проблем, розумової відсталості чи появи нападів судом значно нижче. Хоча іноді такі клінічні порушення також можуть виникати.

Патофізіологія
Класична ФКУ , як правило, виникає у зв'язку з , що кодує фермент фенілаланін гідроксилази (PAH). Цей фермент забезпечує перетворення амінокислоти фенілаланіну на інші важливі для організму сполуки. Однак фенілкетонурія може виникнути і внаслідок інших мутацій, які не пов'язані з геном PAH. Це є прикладом неалельного генетичної гетерогенності.

Класична ФКУ
Ген PAH знаходиться на 12 (його 12q22-q24.1). Відомо понад 400 мутацій цього гена, які спричиняють появу різних захворювань. Порушення діяльності PAH є однією з основних причин для цілого спектру захворювань, включаючи класичну фенілкетонурію (ФКУ) та гіперфенілаланінемію (менш тяжке захворювання, обумовлене накопиченням фенілаланіну).

ФКУ - це аутосомно-рецесивний генетичний розлад. Це означає, що для того, щоб дитина успадкувала захворювання їй необхідно, успадкувати по одній мутованій копії гена від кожного з батьків. Тобто батьки мають бути носіями цих дефектних генів. Однак, якщо тільки один із батьків є носієм, а в іншого обидві копії гена – нормальні, ймовірно, що дитина може народитися цілком здоровою.

Фенілкетонурія може виникати і у мишей, які широко використовуються при дослідженнях різноманітних препаратів для лікування ФКУ. Нещодавно було встановлено послідовність геному макаки, ​​при дослідженні якої вчені виявили, що ген, що кодує фенілаланін гідроксилази, має ту ж послідовність, що й ген, який у людей відповідає за виникнення ФКУ.

Гіперфенілаланінемія, яка пов'язана з дефіцитом тетрагідробіоптерину
Цікаво, що ще одна форма гіперфенілаланемії, яка зустрічається дуже рідко і виникає коли ген PAH функціонує нормально, але є певні недоліки в процесах біосинтезу або рециркуляції кофактору тетрагідробіоптеріну (BH4). Цей кофактор необхідний для нормального функціонування ферменту фенилаланин-4-монооксигеназы. Для лікування цього порушення можливе використання коензиму, що називається біоптерин.

Для того щоб встановити відмінностіміж двома вище описаними розладами необхідно визначити рівень дофаміну в організмі. Як було зазначено, тетрагидробиоптерин необхідний перетворення фенілаланіну на тирозин, проте він грає дуже важливу роль при перетворенні тирозину в дигидроксифенилаланин (скорочення допа, який каталізується ферментом тирозин гидроскилазой), який своєю чергою є попередником. Якщо в організмі низький рівень дофаміну, то рівень пролактину – зростає. Саме такий процес характерний для гіперфенілаланінемії, пов'язаної з дефіцитом тетрагідробіоптерину, тоді як при класичній ФКУ рівень пролактину залишається нормальним. Дефіцит тетрагідробіоптерину може бути викликаний мутаціями у чотирьох різних генах. Відповідно до назви яких, називаються типи захворювання. Це:HPABH4A, HPABH4B, HPABH4C та HPABH4D.

Метаболічний шлях
Зазвичай фермент фенілаланін гідроксилаза бере участь у перетворенні амінокислоти фенілаланіну в амінокислоту тирозин. Якщо цього перетворення немає, то фенілаланін накопичується в організмі і, відповідно, виникає дефіцит тирозину. Надмірна кількість фенілаланіну може швидко розкладатися на феніл-кетони в процесі трансамінування глутамату. Метаболітами,які утворюються при цій реакції, є: фенілоцтова кислота, фенілпіровиноградна кислота та фенілетиламін. Саме тому для правильної діагностики фенілкетонурії необхідно визначити рівень фенілаланіну в крові, якщо ж він підвищений, а в сечі наявні фенілкетони, то діагноз ясний.

Фенілаланін – це велика, нейтральна амінокислота (LNAA). Ці амінокислоти «конкурують» між собою за транспортування через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) за допомогою системи активного транспорту великих нейтральних амінокислот (нейтрального транспортера) (large neutral amino acid transporter, LNAAT). Підвищений рівень фенілаланіну в крові відповідно збільшує кількість його в транспортері. Що, своєю чергою, призводить до того, що рівень інших нейтральних великих амінокислот у мозку - знижується. Але, як відомо, всі ці амінокислоти необхідні для синтезу білків та нейротрансмітерів (нейромедіаторів), саме тому накопичення фенілаланіну порушує процес розвитку мозку, викликаючи розумову відсталість.

Лікування
Якщо ФКУ виявили у дитини одразу після народження, то ця особа може рости і розвиватися цілком нормально, проте це можливо лише у разі постійного контролю за рівнем фенілаланіну (Phe) та підтриманням його в межах допустимих норм. Цей процес здійснюється за допомогою особливої ​​дієти, або шляхом поєднання дієтичного харчування і вживання медичних препаратів. Як було сказано вище, коли фенілаланін не засвоюється нормально організмом, його накопичення в крові токсичне для мозку. Якщо ФКУ не лікувати, то захворювання може спричинити появу наступних ускладнень: тяжку розумову відсталість, порушення функцій мозку, мікроцефалію, часті зміни настрою, порушення функцій моторно-рухового апарату та такі неврологічні розлади поведінки, як СДВГ (синдром дефіциту уваги та гіперактивності ).

Всі хворі на ФКУ повинні дотримуватися спеціальної дієти, при якій обмежується вживання фенілаланіну, принаймні перші 16 років їхнього життя. З раціону слід виключити (або обмежити вживання) продуктів, які містять високий рівень фенілаланіну, переважно це: м'ясо, курка, риба, яйця, горіхи, сир, бобові, коров'яче молоко та інші молочні продукти. Вживання продуктів із високим рівнем крохмалю, таких як картопля, хліб, макаронні вироби, кукурудза, також має контролюватись. Маленькі діти можуть продовжувати вживати грудне молоко (для отримання всіх корисних речовин та переваги від грудного харчування), проте його кількість потрібно контролювати і, крім того, дитині необхідно забезпечити надходження в організм усіх поживних речовин, що відсутні, за допомогою різноманітних харчових добавок. Варто відзначити, що вживання багатьох дієтичних продуктів харчування та дієтичних напоїв, що містять підсолоджувач аспартам, теж слід уникати, адже аспартам складається з двох амінокислот: фенілаланіну та аспарагінової кислоти.

Новонародженим дітям слід вводити до раціону спеціальні харчові добавки , які дозволяють забезпечити організм необхідними амінокислотами та іншими поживними речовинами, які за низько-фенілаланінової дієти не потрапляють в організм з продуктами харчування.Коли дитина підростає, ці спеціальні добавки можуть бути замінені таблетками і спеціально розробленим раціоном, у якому враховуватимуться всі особливості хворого.

Оскільки фенілаланін необхідний для синтезу багатьох білків, то він, безперечно, потрібен в організмі, для того, щоб забезпечити повноцінний розвиток людини, проте її рівень (у хворих на ФКУ) необхідно ретельно контролювати. Особливу увагу слід звернути на добавки, що містять тирозин, адже саме ця амінокислота є похідною від фенілаланіну.

Пероральне застосування тетрагідроптерину (або BH4) (який є кофактором для окислення фенілаланіну) у деяких пацієнтів може зменшити рівень цієї амінокислоти у крові. Фармацевтична компанія BioMarin Pharmaceutical випустила препарат, що діє в якому є сапроптерин дигідрохлорид (Kuvan), який є однією з форм тетрагідроптерину.

Куван - це перший препарат, який може забезпечити організм BH4 у хворих на фенілкетонурію (згідно з підрахунками лікарів - це близько половини всіх хворих на ФКУ), що призведе до зниження рівня фенілаланіну до рекомендованого кордону. При співпраці з дієтологом, деякі особи, хворі на фенілкетонурію (ті, організм яких реагує на лікування Kuvan) можуть збільшити рівень різних природних білків у своєму раціоні. Після великих клінічних досліджень Kuvan був схвалений FDA для використання при лікуванні ФКУ. Деякі дослідники та лікарі, які працюють з хворими на фенілкетонурію вважають Kuvan безпечним та ефективним доповненням до дієтичного харчування і, відповідно, корисним для пацієнтів з ФКУ.

На сьогодні інші методи лікування ФКУ ще досліджуються, у тому числі, заміщення великих нейтральних амінокислот та відповідних ферментів фенілаланіну аміак ліазою (PAL). Раніше хворим ФКУ дозволялося харчуватися без обмежень через 8 років, пізніше через 18 років. Проте сьогодні більшість лікарів рекомендують хворим ФКУ дотримуватися дієтичного харчування і контролювати рівень фенілаланіну в організмі протягом усього життя.

Фенілкетонурія та материнство
Для вагітних жінок, хворих на ФКУ, дуже важливо утримувати низький рівень фенілаланіну до і під час всієї вагітності, щоб дитина була здоровою. І хоча плід, що розвивається, може бути тільки носієм гена ФКУ, проте внутрішньоутробне середовище може мати дуже високий рівень фенілаланіну, який має здатність проникати через плаценту. Як наслідок, у дитини може розвиватися вроджена вада серця, можлива затримка розвитку, мікроцефалія та розумова відсталість. Як правило, у хворих на фенілкетонурію жінок жодних ускладнень під час вагітності не виникає.

У більшості країн, жінкам з ФКУ, які планують заводити дітей, рекомендується знизити рівень фенілаланіну (як правило до 2-6 мкмоль/л), ще до вагітності та контролювати його протягом усього періоду виношування дитини. Це досягається шляхом проведення регулярних аналізів крові та дотримання суворої дієти, та постійним спостереженням лікаря-дієтолога. У багатьох випадках, як тільки печінка плода починає нормально виробляти PAH, рівень фенілаланіну в крові матері падає, відповідно «необхідно» збільшити його, для утримання безпечного рівня – 2-6 мкмоль/л. Саме тому щоденна кількість спожитого матір'ю фенілаланіну може подвоїтися або навіть потроїтися до кінця вагітності. Якщо ж рівень фенілаланіну в крові матері нижче 2 мкмоль/л, то іноді у жінок можуть виникати різні ускладнення, пов'язані з дефіцитом цієї амінокислоти, такі як головний біль, нудота, випадання волосся та загальне нездужання. Якщо низький рівень фенілаланіну у хворих на ФКУ підтримується протягом усієї вагітності, то ризик народити хвору дитину не вище, ніж у тих жінок, які не хворі на ФКУ.

Діти з ФКУ можуть харчуватися грудним молоком у поєднанні з їх спеціальними метаболічними добавками.Згідно з результатами досліджень, харчування новонароджених (хворих на ФКУ) тільки грудним молоком може змінити (полегшити) наслідки дефіциту потрібних речовин, але тільки в тому випадку, коли під час годування груддю мати дотримується суворої дієти, для утримання низького рівня фенілаланіну в організмі. Однак для підтвердження цих даних необхідні додаткові дослідження.

У червні 2010 року американські вчені заявили, що вони будуть проводити детальне дослідження для виявлення мутацій генів у . Їх основним завданням є вивчення природи фенілкетонурії, яка на сьогодні зустрічається все частіше. Поширення захворювання пов'язане також з тим, що хворі на ФКУ часто живуть понад 60 років і, відповідно, часто народжують дітей, які теж можуть бути уражені цією хворобою, або бути її носіями.

Поширеність

Фенілкетонурія зустрічається приблизно у 1 людини на 15000 новонароджених. Але частота захворюваності на різних популяцій - відрізняється. Так, 1 хвора дитина серед 4500 новонароджених серед населення Ірландії, у Норвегії це співвідношення становить 1:13000, у Фінляндії цей показник ще нижчий – менш ніж одна особа на 100.000 новонароджених. Найчастіше захворювання зустрічається в Туреччини, адже на них хворіє кожна дитина з 2600 народжених. Хвороба також найбільш поширена в Італії, Китаї та серед населення Ємену.

Дізнавшись, що це за захворювання - фенілкетонурія, діагностування якого проводиться ще в період новонародженості, при його виявленні потрібно негайно розпочати лікування. Раннє виявлення та терапія дозволяють досягти сприятливих результатів.

Фенілкетонурія – що це за хвороба?

Фенілкетонурія, або хвороба Феллінга, є важкою патологією, вперше описаною в 1934 році норвезьким ученим Феллінгом. Тоді Феллінг провів обстеження кількох дітей і виявив у них присутність у сечі фенілпірувату – продукту розпаду феніланіну, що надходить з їжею амінокислоти, яка в організмі хворих не розщеплюється. Фенілкетонурія - захворювання, пов'язане з порушенням обміну речовин вродженого характеру, відкрите одним з перших.

Фенілкетонурія – тип успадкування

Хвороба Феллінга є хромосомно-генетичною, спадковою, що передається дітям від батьків. Винуватцем розвитку патології виступає ген, що знаходиться на 12 хромосомі. Він відповідальний за виробництво печінкового ферменту фенілаланін-4-гідроксилази, за рахунок якого відбувається перетворення фенілаланіну в іншу речовину – тирозин (вона потрібна для нормальної роботи організму).

Встановлено, що фенілкетонурія успадковується як рецесивна ознака. Приблизно 2% людей є носіями дефектного гена, але при цьому не страждають на фенілкетонурію. Патологія розвиває тільки тоді, коли і мати, і батько передають ген дитині, а це може статися з ймовірністю 25 %. Якщо фенілкетонурія успадковується як рецесивна ознака, дружина гетерозиготна, а чоловік гомозиготний за нормальним алелем гена, то ймовірність того, що діти будуть здоровими носіями гена фенілкетонурії, дорівнює 50%.

Форми фенілкетонурії

Розглядаючи, у кого може розвинутися фенілкетонурія, що це за захворювання, найчастіше йдеться про класичну форму патології, яка зустрічається приблизно у 98% випадків. Інші випадки – кофакторна фенілкетонурія, обумовлена ​​дефектом тетрагідробіоптерину внаслідок порушення його синтезу або відновлення активної форми. Дана речовина служить кофактором ряду ферментів, і без неї неможливий прояв їхньої активності.

Фенілкетонурія – причини

Хвороба Феллінга є патологією, при якій через мутації в гені, що викликають дефіцит або відсутність фенілаланін-4-гідроксилази, відбувається накопичення в тканинах та фізіологічних рідинах фенілаланіну, а також продуктів його неповного розщеплення. Частина надлишкового фенілаланіну перетворюється на фенілкетони, що виводяться із сечею, що й зумовило назву хвороби.

Порушення обмінних процесів позначається переважно на головному мозку. На його тканині виробляється отруйна дія, порушуються процеси жирового обміну, відбувається збій мієлінізації нервових волокон, зниження утворення нейромедіаторів. Так розпочинається запуск патогенетичних механізмів затримки розумового розвитку у дитини.

Фенілкетонурія – симптоми

При народженні дитина з цим діагнозом виглядає здоровою, і лише через 2-6 місяців виявляються перші симптоми. Фенілкетонурія ознаки починає проявляти тоді, коли в дитячому організмі накопичується фенілаланін, що надходить разом з грудним молоком або сумішами для штучного вигодовування. Можуть відзначатися такі, поки що не специфічні симптоми:

• надмірна млявість чи занепокоєння;
• безпричинні крики;
• часті відрижки;
• порушення сну.

Крім цього, хворі малюки мають світліший шкірний покрив, волосся та очі, ніж у здорових членів сім'ї, що пов'язано з порушенням вироблення в організмі пігменту меланіну. Ще одна діагностична ознака, яку можуть помітити медики або уважні батьки, – своєрідний «мишачий» запах, що викликається виділенням феніланіну із сечею та згодом.

Більш явними клінічні прояви стають приблизно у піврічному віці після введення першого прикорму:

• нездатність фокусування погляду окремих предметах;
• байдужість щодо всього, що відбувається;
• відсутність міміки, посмішки;
• тремор рук і таке інше.

Помітні й фізичні відхилення: невеликий розмір голови, видатна вперед верхня щелепа, відставання у рості. Хворі дітки пізно починають тримати голову, повзати, сідати, вставати. Характерна особлива поза в положенні сидячи - поза "кравця", при якій ручки постійно зігнуті в ліктях, а ніжки - в колінах. У віці трьох років, якщо так і не розпочато лікування, симптоматика наростає.

Фенілкетонурія – діагностика

Фенілкетонурія у дітей виявляється найчастіше ще в пологовому будинку, що дозволяє вчасно розпочати лікування та не допустити розвитку низки незворотних наслідків. На 4-5 добу після народження у малюків беруть капілярну кров натще для визначення деяких важких генетичних захворювань, серед яких – фенілкетонурія. Якщо витяг з пологового будинку відбувся раніше, аналіз роблять у поліклініці за місцем проживання протягом перших 10 діб життя.

З урахуванням того, що в окремих випадках бувають помилкові результати, діагноз ніколи не встановлюється за підсумками першого аналізу. Для підтвердження наявної патології призначається низка інших досліджень, серед яких:

• аналіз сечі на виявлення фенілпірувату;
• кількісне визначення фенілаланіну та тирозину в плазмі;
• визначення активності печінкових ферментів;
• електроенцефалографія та магнітно-резонансна томографія головного мозку.

Генетичний дефект, що призводить до розвитку патології, може бути виявлений у плода при інвазивній пренатальній діагностиці. І тому відбираються проби клітин з ворсинок хоріону чи амніотичної рідини, та був проводиться ДНК-анализ. Рекомендується таке дослідження у сім'ях з високим ризиком захворюваності, у тому числі, якщо вже є дитина з фенілкетонурією.

Фенілкетонурія – лікування

Коли виявляється фенілкетонурія у новонароджених, обов'язково хворих мають спостерігати лікарі таких спеціальностей як генетик, педіатр, невропатолог, дієтолог. Тим, кому відомо, фенілкетонурія – що це за захворювання, буде зрозуміло, чому основою його лікування є дотримання дієти з обмеженням фенілаланіну. Крім того, призначається медикаментозне лікування, масаж, лікувальна фізкультура, психолого-педагогічні методики для соціалізації дитини, підготовки її до навчання.

При постановці діагнозу «фенілкетонурія» дієта для дитини призначається негайно. З раціону виключаються продукти, багаті на білок (м'ясо, риба, молочні продукти, бобові, горіхи та інші). Потреба у білках відшкодовується за рахунок спеціальних дієтичних сумішей та інших продуктів з берлофеном – напівсинтетичним гідролізатом білка, повністю позбавленим фенілаланіну (Тетрафен, Лофеналак, Нофелан). Хворі вживають безбілковий хліб, макаронні вироби, крупи, муси тощо. Грудне годування проводять у обмежених дозах.

Найсуворіше дотримання дієти з регулярним контролем вмісту фенілаланіну в крові протягом перших 14-15 років життя запобігає розвитку розумових відхилень. Далі раціон дещо розширюється, але багато фахівців рекомендують довічне дотримання спеціального раціону. Кофакторна форма фенілкетонурії за допомогою дієти не лікується, а коригується лише введенням препаратів тетрагідробіоптерину.