Волоскові клітини вуха. Спосіб стимулювання області волоскових сенсорних клітин. Як влаштований наш слух

Група винаходів відноситься до медицини і може бути використана в отоларингології для лікування нейросенсорної втрати слуху (глухості та глухоти) різних стадій. Для цього запропоновані варіанти засобу лікування, що включають компонент, що активує сигнальний клітинний шлях Sonic hedgehog. Як такий компонент у першому варіанті засобу використовують вітронектин. При цьому воно додатково містить щонайменше один протипухлинний агент. У другому варіанті засобу як такий компонент використовують суміш вітронектину і щонайменше одного глюкокортикоїду. На відміну від першого засобу, воно також додатково містить щонайменше одну речовину, вибрану з групи: вінпоцетин, пентоксифілін і пірацетам. Технічний результат - забезпечення регенерації пошкоджених волоскових клітин внутрішнього вуха, у тому числі їх проліферації, без небезпеки виникнення в організмі раку, зокрема ретинобластоми, а також розширення методів застосування засобу для лікування нейросенсорної втрати слуху. 2 зв. та 5 з.п. ф-ли, 6 іл., 2 ін.

Група винаходів відноситься до біохімії, а саме до області контролю експресії генів, і може бути використана в отоларингології як препарати для лікування нейросенсорної втрати слуху (глухоти та приглухуватості різних стадій).

Для лікування нейросенсорної приглухуватості відоме застосування нейротропних комплексів мильгамма і мильгамма композитум, що містять комбінацію синергічно діючих нейротропних вітамінів B1, В6 і В12 («Ефективна фармакотерапія. Пульмонологія та оториноларингологія», 2011).

Поліпшення слуху при лікуванні цими препаратами пояснюється стимулюванням природного механізму відновлення нервових тканин, зокрема спірального ганглія, проте відновлення волоскових клітин вушного равлика ці препарати не забезпечують.

Відомо використання нейротрофічного фактора лінії гліальних клітин (GDNF) у складі фармацевтичної композиції для профілактики захворювань внутрішнього вуха та/або лікування волоскових клітин та клітин спірального ганглію. Даний білковий продукт GDNF можна вводити у внутрішнє вухо за допомогою операції або через імплантат кохлеарний. Крім цього, цей продукт також може являти собою вушні краплі, олію для втирання або ліки для перорального прийому, наприклад таблетки або суспензію (IL 121790 А, A61K 38/18, 14.08.2002).

Сутність описаного винаходу полягає в тому, що волоскові клітини внутрішнього вуха і слухові нейрони в присутності GDNF здатні чинити опір впливу таких ототоксичних речовин, як цисплатин і неоміцин, проте залишається невідомим, чи можливі в його присутності також відновлення та проліферація пошкоджених волоскових клітин. Крім того, описані в патенті досліди були проведені безпосередньо з вилученими клітинами вбитих піддослідних тварин, у зв'язку з чим немає речового підтвердження, що даний препарат у вигляді ліків для внутрішнього або зовнішнього застосування може бути ефективним.

Відомий спосіб лікування нейросенсорної приглухуватості глюкокортикостероїдами на фоні судинної терапії, при якому в разі раптового виникнення нейросенсорних порушень глюкокортикостероїди, наприклад преднізолон, призначають укороченим курсом протягом 6-8 діб, починаючи з ударної дози з A6 K2 573, 10.09.2002).

Описана схема лікування може розглядатися як патогенетична терапія, що чинить сильну протизапальну дію, при цьому вона не здатна усунути ні причини захворювання, ні відновити пошкоджені волоскові клітини. Незначний ефект дійсного відновлення волоскових клітин, а не зняття симптому втрати слуху, може спостерігатися лише при оперативному втручанні та введенні глюкокортикостероїдів безпосередньо у внутрішнє або хоча б у середнє вухо.

Відомо застосування вінпоцетину (кавінтону), пентоксифіліну, церебролізину, пірацетаму (ноотропілу) для комплексного лікування нейросенсорної приглухуватості (http://otolaryngologist.ru/530, 29.05.2014).

Однак позитивний ефект при лікуванні цими препаратами полягає у покращенні кровопостачання внутрішнього вуха, при цьому усуваються лише симптоми захворювання.

Відомий спосіб генерації диференційованих волоскових клітин внутрішнього вуха, що включає достатню для зростання зазначених клітин інактивацію або зниження експресії гена Rb. З цією метою було запропоновано використовувати Rb-зв'язувальні молекули, такі як антисенсові олігонуклеотиди, RNAi мі-РНК (дволанцюгові РНК-віруси), внутрішньоклітинні антитіла, аденовіруси Е1А або SV40 Т-антигена. Також з цією метою було запропоновано використовувати активатори циклін-залежних кіназ, фосфорилюючих білок pRb, або інгібітори інгібіторів циклін-залежних кіназ, наприклад, гістон ацетилтрансферазу (HAT). Молекула мі-РНК може бути заснована на матриці плазміду (US 2006024278 A1, A61K 48/00, 02.02.2006).

Цей спосіб передбачає безпосередню інактивацію білка ретинобластоми за допомогою важкодоступних сполук. Деякі з них можуть завдати організму непоправної шкоди. Наприклад, відомо, що білок аденовірусу Е1А стимулює апоптоз. Поряд з інактивацією білка ретинобластоми, який запобігає виникненню раку, існує велика ймовірність, що прискорений апоптоз у цих умовах може призвести до швидкого зростання злоякісної пухлини сітківки ока – ретинобластоми, причому настільки, що прийом будь-яких протипухлинних препаратів може виявитися. Використання гістону ацетилтрансферази (HAT), що бере участь у активації транскрипції ДНК, може призвести до надекспресії деяких генів.

Найбільш близьким аналогом є засіб для лікування нейросенсорної втрати слуху, що є білок Shh в суміші з інгібітором Shh-циклопаміном. Даний засіб застосовували в способі інактивації Rb1, описаному в Na Na, Yan Chen параграф 3 на сторінці 701/, за допомогою його введення в колонію волоскових клітин. Проведений досвід включав наступні стадії. Спочатку під анестезією розкривали нейроепітелій вушного равлика щурів на 2-й постнатальний день, переносили судинну смужку, нейроепітелій і частину нервового волокна в чашку з живильним середовищем, додавали неоміцин протягом 24 годин для умертвіння волоскових клітин. Далі протягом наступних 5 днів додавали по черзі речовину, що активує клітинний сигнальний шлях Sonic hedgehog - білок Shh (5 нмоль, виробник "R&D Systems"), циклопамін (2,5 мкмоль, виробник "Sigma-Aldrich"). Для визначення ступеня проліферації до середовища додавали бромдезоксіурідін (BrdU) до кінцевої концентрації 10 мкг/мл. Досвід показав, що цей спосіб провокує проліферацію волоскових клітин.

Згідно з проведеним досвідом, можна припустити, що лікування за допомогою білка Shh (5 нмоль, виробник "R&D Systems") і циклопаміну (2,5 мкмоль, виробник "Sigma-Aldrich") можливе лише оперативним методом, оскільки не показано вплив цих ліків на волоскові клітини, наприклад, прийому всередину. Крім того, інактивацію Rb1 у прототипі проводять за допомогою додавання білка Shh фірми "R&D Systems", який є важкодоступним. Використання циклопаміну може спричинити серйозні порушення. Ця сполука порушує ембріональний розвиток плода і призводить до циклопії. Крім цього воно може інгібувати зростання одночасно і базальноклітинної карциноми на шкірі та медулабластоми у головному мозку. Відсутність на даний момент можливості усунути ці недоліки не дають змоги використовувати засіб-прототип для лікування нейросенсорної втрати слуху.

Таким чином, проаналізувавши відомий рівень техніки, можна зробити висновок, що, незважаючи на актуальність проблеми нейросенсорної втрати слуху, пов'язаної з пошкодженням або відмиранням волоскових клітин, на даний момент не існує ефективного засобу лікування цієї хвороби.

Завданням запропонованої групи винаходів є розробка засобів для лікування нейросенсорної втрати слуху, що не містять небезпечної для здоров'я сполуки циклопаміну і складаються з більш доступних компонентів, ніж входять до складу засобів, що безпосередньо інактивують Rb (не через активацію клітинного сигнального шляху Sonic hedgehog).

Технічний результат запропонованої групи винаходів полягає у забезпеченні регенерації пошкоджених волоскових клітин внутрішнього вуха, у тому числі їх проліферації, без небезпеки виникнення в організмі раку, зокрема ретинобластоми, а також розширення методів застосування засобу лікування нейросенсорної втрати слуху.

Для досягнення технічного результату запропоновано засіб для лікування нейросенсорної втрати слуху, що включає речовину, що активує клітинний сигнальний шлях Sonic hedgehog, при цьому воно додатково містить щонайменше один протипухлинний агент, а речовина, що активує клітинний сигнальний шлях Sonic hedgehog, є вітронектин.

Вищезазначений засіб може додатково містити щонайменше одну речовину, вибрану з групи: вінпоцетин, пентоксифілін та пірацетам.

Для досягнення технічного результату також запропоновано засіб для лікування нейросенсорної втрати слуху, що включає речовину, що активує клітинний сигнальний шлях Sonic hedgehog, при цьому воно додатково містить щонайменше один протипухлинний агент, щонайменше одна речовина, вибрана з групи: вінпоцетин, пентоксифілін та пірацетам а речовина, що активує клітинний сигнальний шлях Sonic hedgehog, являє собою суміш вітронектину і щонайменше одного глюкокортикоїду.

Зазначений вище засіб може додатково містити пальмітинову кислоту.

Вищезгаданий засіб може додатково містити ламінін.

Більшість проблем зі слухом виникає через пошкодження структур внутрішнього вуха. Так, сенсоневральна втрата слуху займає 90% від усіх випадків приглухуватості та глухоти.

Типовими причинами цього є: надмірна дія шуму, токсична дія ліків, алергічні реакції, процес природного старіння організму та травми голови. Відбувається пошкодження тонких волоскових клітин, що виконують функцію перетворення механічної енергії на електричну та передають сигнали до слухового нерва. Досі вважалося, що в більшості випадків такі порушення є незворотними через відсутність у волоскових клітин ссавців функції відновлення, і єдине, за допомогою чого вдавалося компенсувати сенсоневральну глухоту, це використанням слухових апаратів.

Нейросенсорне порушення слуху відбувається через втрату чутливості спірального органу равлика внутрішнього вуха або порушень у роботі слухових нервів. Такі порушення можуть призводити до приглухуватості всіх ступенів - від легкої до тяжкої і навіть до повної глухоти.

У більшості випадків нейросенсорна втрата слуху у людей спричинена аномаліями волоскових клітин у кортієвому органі равлика. Іноді зустрічається нейросенсорна втрата слуху, викликана порушеннями у VIII черепно-мозковому нерві (переддверно-равликовому) або у відділах мозку, що відповідають за слух. У вкрай поодиноких випадках такого типу порушень слуху страждають тільки слухові центри мозку (центральне порушення слуху), у разі чого хворий чує звуки зі звичайною гучністю, але їхня якість настільки погана, що він не в змозі розібрати мову.

Аномалії волоскових клітин можуть бути вродженими або набутими за життя самим індивідом. Вони можуть бути як генетичні аномалії, так і травми від інтенсивного шуму і ураження внаслідок інфекційних захворювань.

Відомим є факт, що в той час як у ссавців нейросенсорна втрата слуху є невиліковним захворюванням, клітини внутрішнього вуха у риб, птахів та рептилій мають можливість самовідновлення. Це дозволило припустити наявність у ссавців певного гена, що є молекулярним перемикачем, який блокує відновлення даних клітин і за рахунок цього паралельно виконує іншу функцію, необхідну для нормального функціонування організму.

Вченими з Масачусетського університету було виявлено ген, який відповідає за цю функцію. Йому дали назву Rbl (Charles Q. Choi "Hope for Fixing Gene Defects", SCIENTIFIC AMERICAN, Volume 293, Number 6, December 2005, page 65). Ген Rb1 експресує білок ретинобластоми (pRb), який запобігає надмірному зростанню клітин шляхом інгібування клітинного циклу доти, доки клітини не будуть готові до поділу. Коли клітина готова до поділу, pRb фосфорилюється, стає неактивним і дозволяє прогресувати клітинному циклі.

На підставі вищесказаного можна зробити висновок, що своєчасна інактивація гена Rb1 може забезпечити відновлення волоскових клітин вушного равлика.

Білок ретинобластоми в організмі фосфорилюється певними циклін-залежними кіназами і таким чином стає неактивним. Пригнічення Rb можливе за рахунок активації сигнального шляху Sonic hedgehog (Shh), в ході якого сам білок ретинобластоми фосфорилюється, а транскрипція відповідного гена знижується (Na Lu, Yan Chen. Biophysical Research Communications, Volume 430, Issue 2, 11 January 2013: 6-7 lines of abstract on the page 700; column 1, paragraph 2 on page 701).

У ссавців ген Shh входить до групи генів сімейства Hedgehogs (Hh) - Sonic hedgehog (Shh), Indian hedgehog (Ihh) та Desert hedgehog (Dhh). Секретовані глікопротеїни Hedgehogs діють за допомогою трансмембранних білків Patched 1 (Ptc1) та Smoothened (Smo), щоб активувати внутрішньоклітинний шлях передачі сигналів.

Дослідниками науково-дослідного центру нейробіології в Іспанії – Інституту нейробіології ім. Сантьяго Рамон-і-Кахаля (Institute de Neurobiologia Ramon у Cajal) було вперше виявлено взаємозв'язок між активністю сигнального шляху Shh та вітронектином.

У статті /Martinez-Morales JR, Barbas JA, Marti E, Bovolenta P, Edgar D, Rodriguez-Tebar A. «Vitronectin expressed in the ventral region of neural tube and promotes the differentiation of motor neurons». Розвиток. 1997 р. Dec; 124(24): pages 5139-5147/ була описана здатність вітронектину стимулювати диференціювання рухових нейронів у пробірці та в природних умовах, було зроблено висновок, що вітронектин може діяти або як нижчележачий ефектор у сигнальному каскаді, викликаному Shh, або як синенергетичний Shh-індуковане диференціювання рухових нейронів.

У статті /Pons S, Marti Е. «Sonic hedgehog synergizes with extracellular matrix protein vitronectin to induce spinal motor neuron differentiation». Розвиток. 2000 р. Jan; 127(2): pages 333-342/ було показано, що диференціювання рухових нейронів посилюється за рахунок синергетичної дії N-Shh і вітронектину і що вітронектин може бути необхідний для доставки морфогена N-Shh до клітин-мішеней - диференційних рухових нейронів.

У статті /Pons S, Trejo JL, Martinez-Morales JR, Marti E. "Vitronectin regulates Sonic hedgehog activity during cerebellum development through CREB phosphorylation". Розвиток. 2001 р. May; 128(9): pages 1481-1492/ наводилися результати дослідження процесу розвитку мозочка за допомогою фосфорилювання транскрипційного фактора CREB. Разом з тим, як і в дослідженнях диференціювання рухових нейронів, було виявлено взаємодію між Shh та компонентами позаклітинного матриксу - глікопротеїнами (насамперед вітронектином), що регулює наступні етапи розвитку гранулярних клітин - нейронів малого розміру, що зустрічаються у гранулярному шарі мозочка. Таким чином, було встановлено, що диференціювання гранулярних клітин регулюється вітронектин-індукованим фосфорилюванням CREB, критична подія якого завершується Shh-опосередкованою проліферацією даних клітин і уможливлює здійснення програми диференціювання клітин у даний тип.

Вченими кафедри клітинної біології з Університету Вандербільта (США) під час досліджень індукування рухових нейронів за допомогою зміни активності сигнального шляху Shh також було виявлено збільшення активності Shh під впливом вітронектину, полегшення транспортування Shh до клітин-мішеней (стаття Litingtung Y, Chiang С. Shh activity and signaling in the neural tube». Developmental dynamics. 2000 Oct;

Щодо механізму активації сигнального шляху Shh відомо, що він може бути спровокований збільшенням ядерної концентрації Gli (Gli2 та Gli3). Секретовані глікопротеїни Hh (Shh, Ihh і Dhh) діють за допомогою трансмембранних білків Patched 1 (Ptc1) і Smoothened (Smo), щоб активувати хитромудрий внутрішньоклітинний шлях передачі сигналів. Hh зв'язує білок Ptcl з 12-ю трансмембранними доменами, що обумовлює базову репресію, яку Ptcl робить на білок Smo з 7-ма трансмембранними доменами, який є гомологом G-protein-coupled рецепторів. Всередині клітини мультимолекулярний комплекс, що включає Costal2 (Cos2), Fused (Fu) та suppressor of Fused (Su(Fu)), відповідає на активацію Smo таким чином, щоб модифікувати активність білків Gli (Stecca B, Ruiz i Altaba A. «The therapeutic потенційні modulators of the Hedgehog-Gli signaling pathway» (J Biol. 2002 Nov 6; 1(2): pages 9).

Таким чином, можна припустити, що вітронектин активує сигнальний шлях Shh через те, що в його присутності кількість транскрипційних факторів Gli збільшується.

У процесі фібронолізу вітронектин здатний регулювати активацію плазміногену. Він має дві ділянки зв'язування з інгібітором активатора плазміноген-1 (PAI-1). Головний з них розташований з N-кінця - соматомедин В-подібний домен. За допомогою нього вітронектин зв'язує та стабілізує молекулу PAI-1 (Zhou A, Huntington JA, Pannu NS, Carrell RW, Read RJ "How vitronectin binds PAI-1 до modulate fibrinolysis and cell migration". Nat Struct Biol. 2003 Jul; 10( 7): pages 541-544).

Цілком імовірно, аналогічно вітронектин пов'язує деякі гомеопротеїни, що репресують Gli.

На підставі вищеописаних відомих досліджень щодо впливу вітронектину на активацію сигнального шляху Shh у рухових нейронах та гранулярних клітинах було висунуто припущення, що аналогічний ефект може проявлятися і щодо волоскових клітин.

Загальновідомим є факт, що, незважаючи на те, що кожна клітина організму має один і той же геном, всі вони являють собою клітини різного типу і мають індивідуальні особливості, зокрема виражені тією чи іншою реакцією на ті самі умови і речовини.

З метою дослідження реакції волоскових клітин внутрішнього вуха на вітронектин, вивчення чинників, які могли б спричиняти іншу їхню поведінку під впливом вітронектину, ніж поведінку рухових нейронів і гранулярних клітин, були вивчені морфологічні зміни саме волоскових клітин під його впливом. Так, електронна растрова та конфокальна мікроскопії продемонстрували відновлення, зокрема проліферацію даного типу клітин.

Проведено кількісний аналіз експресії генів методом високопродуктивного паралельного секвенування РНК (RNA-Seq) з використанням програми Scripture, який показав, що вітронектин потенціює активність гена Shh в культурі волоскових клітин вушного равлика сірого щура. Швидка інактивація Rb1 при цьому пояснюється властивістю вітронектину дифундувати білок Shh і доставляти його до клітин-мішеней, що є істотною перевагою порівняно з використанням в якості інактивуючого Rb1 речовини у вигляді суміші білка Shh та інгібітора Shh циклопаміну (прототипу), щодо якого дане виявлено не було.

Описані вище дослідження дозволяють стверджувати, що активність гена Shh підвищується в присутності вітронектину не тільки в рухових нейронах та гранулярних клітинах, а й волоскових клітинах вушного равлика.

Таким чином, враховуючи раніше описані наукові публікації Массачусетського технологічного інституту та Науково-дослідного інституту слуху м.Шанхай про можливість відновлення волоскових клітин вушного равлика за рахунок активації сигнального шляху Sonic hedgehog (Shh), можна зробити висновок, що запропоновані засоби забезпечують регенерацію волоскових клітин вушної равлики з допомогою активації зазначеного сигнального шляху.

Фармакологічно ефективні дози вітронектину залежать від ступеня нейросенсорної втрати слуху, індивідуальних особливостей пацієнта (вид, вік, маса тощо), лікарської форми препарату (краплі, крем, олія, бальзам, таблетки, розчин, суспензія, порошок) та способу його застосування. Так, наприклад, при оперативному лікуванні невеликої тварини необхідні дози можуть становити менше 0,001 г/мл клітинного середовища, а при пероральному прийомі засобу похилого віку вони повинні бути на кілька порядків більше.

Вітронектин є глікопротеїном, у великих кількостях присутнім у тваринній сироватці та у тромбах. Також він входить до складу позаклітинного матриксу багатьох тканин.

Розчин вітронектину може бути виділений із сироватки людини з використанням моноклональних антитіл.

Відомий нескладний спосіб одержання вітронектину з людської плазми шляхом афінної хроматографії з гепарином. Сироватку одержують із плазми шляхом додавання кальцію, а потім центрифугування. Гепарин, який зв'язує активний вітронектин, у сироватці крові людини можна активувати за допомогою сечовини. Активований вітронектин специфічно зв'язується з гепарин-сефарозою в сечовині та елюює у розчині 0,5 моль/л NaCl, що містить 8 моль/л сечовини. В результаті даної процедури зі 100 мл плазми людини протягом 2-х діб можливо отримати 3-6 мг чистого вітронектину (Takemi Yatohgo, Masako Izumi at al. , volume 13, pages 281-292, 1988).

Аналогічним чином можна отримувати витронектин з бичачої сироватки (І.Г. Швикова, Т.А. Муранова «Протеолітична специфічність плазміну по відношенню до адгезійних білків», Біоорганічна хімія, том 26, №5, сторінка 353, колонка 1, аб00 ).

Щоб потенціювати активність білка Shh, необхідно активувати його N-кінець. Цього можна досягти за допомогою пальмітинової кислоти, яка за допомогою модифікації N-кінця потенціює функцію білка Shh, обмежуючи при цьому його дифузію.

Однак обмеження дифузії білка Shh пальмітиновою кислотою компенсується наявністю вітронектину, який на противагу може дифундувати цей білок.

Оскільки пальмітинова кислота може надходити в організм людини разом з деякими продуктами харчування (вершки, сметану, вершкове масло, сир і т.д.), її наявність у варіантах запропонованого засобу, призначених для застосування внутрішньо, не обов'язково.

Разом з тим варто відзначити, що без вітронектину пальмітинова кислота не здатна впливати на волоскові клітини внутрішнього вуха з тієї причини, що модифікуючи N-кінець білка Shh, вона обмежує його дифузію, і таким чином білок не досягає клітин-мішеней (волоскових клітин) . Крім того, наявність вітронектину обов'язково, як згадувалося вище, через здатність потенціювати активність гена Shh та провокувати запуск сигнального шляху Shh.

Також варто відзначити, що поряд з цим вітронектину, що присутня в крові, сильно недостатньо для запуску сигнального шляху Shh, і, ймовірно, через це волоскові клітини не можуть відновлюватися тільки під дією присутнього в крові вітронектину і вступає в організм з продуктами харчування. пальмітинової кислоти.

Дослідження мишей з нестачею ядерного гормонального рецептора вітаміну D3 (VDR), а також експлантатів мишачої шкіри показали, що слабка експресія гена VDR призводить до збільшення експресії кількох компонентів шляху Hh, таких як Shh, Smo, Gli1, Gli2 та Ptch1.

З відомою, що зв'язаний VDR пригнічує транскрипцію гена VDR за механізмом негативного зворотного зв'язку.

Експресію VDR у всіх тканинах здатні знижувати глюкокортикоїди, основними представниками яких є такі речовини, як фуроат флутиказону, мометазон, фуроат мометазону, метилпреднізолону ацепонат, триамцинолон, гідрокортизон, бетаметазон, будесонід, алклометазон, алклометазон , гідрокортизон, кортизон, флуметазон, преднізолон, флуоцинолон ацетонід.

Таким чином, глюкокортикоїди в суміші з вітронектином можуть утворювати речовину, що активує клітинний сигнальний шлях Sonic hedgehog більшою мірою, ніж окремо вітронектин, що підвищить ефективність засобу. Однак застосування окремо глюкокортикоїдів не дає видимого лікувального результату щодо волоскових клітин і є скоріше патогенетичною терапією, що має сильну протизапальну дію. Це може бути пов'язано з недостатньою вивченістю умов для підвищення ступеня інактивації Rb1 глюкокортикоїдами за допомогою VDR-механізму, відсутністю їх дифузії в пошкоджені волоскові клітини і недостатньою дифузією білка Shh до клітин-мішеней. При цьому незначний ефект дійсного відновлення волоскових клітин, а не лише зняття симптому втрати слуху, спостерігається лише при оперативному втручанні та введенні глюкокортикоїдів безпосередньо у внутрішнє або хоча б у середнє вухо. Ці обставини на даний момент не дозволяють використовувати глюкокортикоїди як самостійний дієвий засіб лікування нейросенсорної втрати слуху.

Ефективність запропонованого засобу також збільшує наявність пальмітинової кислоти.

Для подальшого збільшення його ефективності за допомогою стимулювання активації сигнального шляху Shh у волоскових клітинах необхідно покращити мікроциркуляцію в ділянці вушного равлика, що можна забезпечити наявністю в ліках таких доступних та ефективних компонентів, як вінпоцетин, пентоксифілін та пірацетам.

Інактивація Rb, що здійснюється запропонованим засобом через активацію сигнального шляху Shh, який попереджає виникнення раку, створює ймовірність виникнення злоякісної пухлини, зокрема ретинобластоми. Щоб уникнути цього до складу засобу, необхідно ввести щонайменше один протипухлинний агент (алкілуючі антинеопластичні препарати, антиметаболіти, алкалоїди рослинного походження, протипухлинні антибіотики, сполуки платини - цисплатин, оксоплатин, карбоплатин, оксаліплатин, циклоплати). Можна вводити такі сполуки, як мелфалан, хлорамбуцил, бендамустин, проспідин, спіробромін, манномустин, преднімустин, естрамустин, новембіхін, пафенцил, лофенал, циклофосфамід, іфосфамід, мафосфамід, трофосфамід, аза, фторурацил.

Варто зазначити, що інактивація Rb не завжди призводить до ретинобластоми. Звичайно, більшість лікарських форм запропонованих засобів, включаючи всі призначені для прийому внутрішньо, повинні містити протипухлинний агент, що запобігає саме розвитку ретинобластоми, але лікарські форми, наприклад, для оперативного лікування, коли відсутня дія засобу на сітківку ока, як протипухлинний агент можуть містити такі речовини, наприклад, як алкалоїди (еліптіцин, вінбластин, вінкрістин), що мають природне походження, або протипухлинні антибіотики, причому в набагато менших концентраціях. Разом з тим наявність протипухлинного агента, що запобігає розвитку саме ретинобластоми, все ж таки переважно, так як у будь-якому випадку виникнення будь-якого раку при активації сигнального шляху Shh буде пов'язане з інактивацією гена Rb1. Проте залежно від способу лікування та індивідуальних особливостей пацієнта (схильності до раку) як протипухлинний агент можуть застосовуватися абсолютно різні речовини.

При помірних дозах вітронектину та нетривалих курсах лікування як протипухлинні агенти рекомендується застосовувати нешкідливі алкалоїди рослинного походження, такі як еліптицин.

До складу засобу можна ввести ламінін, який сприяє проліферації клітин.

Запропонований засіб можна вводити у внутрішнє вухо за допомогою операції або через імплантат кохлеарний. Воно також може являти собою вушні краплі, крем, масло або бальзам для втирання або ліки для прийому всередину (таблетки, розчин, суспензія, порошок).

При тяжких стадіях нейросенсорної втрати слуху незалежно від виду застосування (всередину, зовнішнє, за допомогою оперативного втручання) засіб повинен містити суміш вітронектину і щонайменше одного глюкокортикоїду, протипухлинний(і) агент(-и) і щонайменше одна речовина, обрана з групи: вінпоцетин, пентоксифілін та пірацетам.

Необхідність додавання до пальмітинової кислоти залежить від раціону пацієнта, оскільки, з одного боку, небажано допустити надлишку в організмі даної кислоти, а з іншого - її наявність є бажаною для активації сигнального шляху Shh.

Досягнення необхідного результату за допомогою запропонованого засобу показано на фіг. 1-6.

На фіг. 1 наведено порівняння комп'ютерних аудіограм, знятих за допомогою аудіометра автоматизованого АА-02, слухової системи собаки до курсу лікування та через 3 дні після закінчення курсу лікування.

Крива 1-AD являє собою аудіограму правого вуха собаки, що страждає на нейросенсорну приглухуватість, зняту до курсу лікування.

Крива 1-AS являє собою аудіограму лівого вуха собаки, що страждає на нейросенсорну приглухуватість, зняту до курсу лікування.

Крива 2-AD є аудіограмою правого вуха собаки, знятою після курсу лікування за прикладом 1.

Крива 2-AS є аудіограмою лівого вуха собаки, знятою після курсу лікування за прикладом 1.

На фіг. 2 наведено порівняння комп'ютерних аудіограм, знятих за допомогою аудіометра автоматизованого АА-02, слухової системи людини до курсу лікування та через 3 дні після закінчення курсу лікування.

Крива 3-AD є аудіограмою правого вуха людини, що страждає на нейросенсорну глухоту, зняту до курсу лікування.

Крива 3-AS є аудіограмою лівого вуха людини, що страждає на нейросенсорну глухоту, зняту до курсу лікування.

Крива 4-AD є аудіограмою правого вуха людини, знятою після курсу лікування за прикладом 2.

Крива 4-AS є аудіограмою лівого вуха людини, знятою після курсу лікування за прикладом 2.

На фіг. 3 наведена фотографія нейроепітелію вушного равлика сірого щура, що страждав явно вираженої сенсоневральної приглухуватістю, зроблена за допомогою растрового електронного мікроскопа.

На фіг. 4 наведена фотографія нейроепітелію вушного равлика сірого щура після 5-денного впливу вітронектин-засобу, що містить за допомогою растрового електронного мікроскопа.

На фіг. 5 наведена фотографія нейроепітелію вушного равлика сірого щура, що страждав на явно виражену сенсоневральну приглухуватість, зроблена методом конфокальної мікроскопії після додавання імуногістохімічного маркера бромдезоксиуридину.

На малюнку 6 наведена фотографія нейроепітелію вушного равлика сірого щура після 5-денного впливу витронектин-засобу, що містить методом конфокальної мікроскопії після додавання імуногістохімічного маркера бромдезоксиуридина.

Приклади здійснення

З сироватки, одержаної з розмороженої плазми бичачої крові, шляхом афінної хроматографії з гепарин-сефаразою виділяли вітронектин.

Готували 420 мл водного розчину запропонованого засобу за допомогою змішування компонентів у наступному співвідношенні, мг/100 мл розчину:

Приготовлений розчин був випробуваний на собаці (маса 43 кг, вік 9 років), яка страждала на нейросенсорну приглухуватість середнього ступеня.

Тричі на день їй давали невеликий шматок м'яса, просочений 10 мл розчину запропонованого засобу.

Тривалість курсу лікування становила 14 днів.

На фіг. 1 наведено порівняння комп'ютерних аудіограм, знятих за допомогою аудіометра автоматизованого АА-02, слухової системи собаки до лікування (крива 1-AD - для правого вуха, крива 1-AS - для лівого вуха) та через 3 дні після закінчення лікування (крива 2- AD – для правого вуха, крива 2-AS – для лівого вуха).

Непрямолінійність кривих 1-AD і 1-AS, а також низький поріг чутності, який вони відображають, вказують на виражену сенсоневральну приглухуватість.

Поряд з цим криві 2-AD і 2-AS мають практично прямолінійний характер і відображають нормальний поріг чутності.

Ці дані дозволяють зробити висновок про відновлення слуху за рахунок лікування від сенсоневральної приглухуватості.

Магнітно-резонансна томографія та ультразвукове дослідження, проведені через 1 та 3 місяці з моменту завершення курсу лікування, не виявили ознак виникнення ретинобластоми, а також інших видів раку.

Оскільки досвід за прикладом 1 передбачає лише регенерацію волоскових клітин під дією запропонованого препарату, для з'ясування можливості їх проліферації було проведено клінічне випробування на літній людині (маса 71 кг, вік 64 роки), що страждає на сенсоневральну глухоту.

Пацієнт деякий час носив кохлеарний імплантат, який передавав звукову інформацію у вигляді електричних сигналів, що надходять безпосередньо до слухового нерва, минаючи пошкоджені/загиблі волоскові клітини равлики, проте згодом це призвело до запальних процесів у місцях проходження імплантату. Оскільки його носіння дозволяло пацієнту чути, можна зробити висновок, що сенсоневральна втрата слуху була пов'язана саме із загибеллю волоскових клітин равлики, які загибель, своєю чергою, свідчить про неможливості відновлення слуху лише з допомогою регенерації пошкоджених, але з відмерлих клітин.

Для лікування захворювання після виділення вітронектину із сироватки, отриманої з розмороженої плазми бичачої крові, шляхом афінної хроматографії з гепарин-сефаразою була приготовлена ​​порошкова суміш компонентів запропонованого засобу з фармацевтично прийнятним носієм. З порошкової суміші було виготовлено 84 таблетки масою 1,5 г кожна.

Одна таблетка містила, мг:

Пацієнт приймав тричі на день по одній таблетці. Тривалість курсу лікування становила 28 днів.

На фіг. 2 наведено порівняння комп'ютерних аудіограм, знятих за допомогою аудіометра автоматизованого АА-02, слухової системи пацієнта до лікування (крива 3-AD - для правого вуха, крива 3-AS - для лівого вуха) та через 3 дні після закінчення лікування (крива 4- AD – для правого вуха, крива 4-AS – для лівого вуха).

Непрямолінійність кривих 3-AD і 3-AS, а також низький поріг чутності в діапазоні частот звуку 125-4000 Гц і практично повна глухота в діапазоні 4000-8000 Гц вказують на явно виражену у пацієнта сенсоневральну глухоту, зумовлену ураженням волоскових клітин.

Поряд з цим криві 4-AD і 4-AS мають практично прямолінійний характер і відображають нормальний поріг чутності.

Ці дані дозволяють зробити висновок про відновлення слуху за рахунок лікування від сенсоневральної глухоти.

Якщо ж сенсоневральна глухота полягала в ураженні волоскових клітин вушного равлика пацієнта, про що говорив позитивний ефект від носіння кохлеарного імплантату пацієнтом, це також підтверджує їх проліферацію, оскільки в іншому випадку неможливе відновлення слуху після повної сенсоневральної глухоти.

Магнітно-резонансна томографія та ультразвукове дослідження, проведені через 1 та 3 місяці з моменту завершення курсу лікування, не виявили ознак виникнення ретинобластоми, а також інших видів раку. Самопочуття пацієнта було нормальним.

Оскільки раніше було доведено відновний вплив вітронектину на волоскові клітини, а характер аудіограм пацієнтів до та після лікування, описаного в прикладах 1 та 2, свідчить саме про лікування від сенсоневральної втрати слуху, з цього випливає, що найімовірніше запропоновані засоби лікують у слуховій системі саме волоскові клітини. Про це також говорить позитивний ефект відношення кохлеарного імплантату пацієнтом, який проходив курс лікування за прикладом 2. Крім того, у більшості випадків сенсоневральна втрата слуху пов'язана з ураженням саме цього типу клітин. Разом про те, щоб достовірно переконатися у цьому разом із тим зрозуміти справжню причину поліпшення слуху, необхідно було провести вивчення їх морфологічних змін.

З цією метою було досліджено волоскові клітини вушного равлика загиблого сірого щура, який раніше проживав на будівництві в місцях, де шум від ремонтних робіт був тривалим і часто перевищував 120 дБ.

На початку зробили розтин внутрішнього вуха. З кортієва органу було вилучено судинну смужку (капілярну мережу) разом з розташованим на ній нейроепітелієм і поміщено в живильне середовище.

Після видалення текторіальної мембрани за допомогою скануючого електронного мікроскопа було вивчено будову колонії волоскових клітин. На фіг. 3 видно, що більшість із них загинули або перебували в критичному стані, їх стереоцилії були сильно пошкоджені. Етіологія цього захворювання була зрозуміла: тривале перебування у місцях, де шум перевищує допустимі норми, часто призводить до нейросенсорної втрати слуху.

З метою перевірки колонії клітин на проліферацію до їхнього середовища додавали бромдезоксиуридин до концентрації на одиницю об'єму клітинного середовища 0,00002 г/мл, після чого вони були вивчені за допомогою конфокального мікроскопа Nikon A1+/A1R+. Ознак проліферації волоскових клітин немає (фіг. 5).

Була приготовлена ​​водна суспензія для лікування нейросенсорної втрати слуху, що містить г/мл:

Цю суспензію додавали в колонію клітин протягом 5 днів кожні 12 годин у кількості 0,001-0,0015 г/мл клітинного середовища.

На фіг. 4 видно, що після закінчення цього терміну багато клітин відновилися, з'явилися нові, їх стереоцилії були повноцінними.

Після додавання бромдезоксиуридину в кількості 0,00002 г/мл клітинного середовища колонію було вивчено за допомогою конфокального мікроскопа Nikon A1+/A1R+. Імуногістохімічне фарбування окремих ділянок нейроепітелію, зображене на фіг. 6 явно свідчить про наявність проліферуючих клітин.

Слід зазначити, що двадцятиденне спостереження не виявило ознак канцерогенезу в нейроепітелії, про що свідчило відсутність клітинної атипії та, як наслідок, клітинної дисплазії. Відхилення нормальної структури всього тканинного комплексу протягом зазначеного терміну не спостерігалися.

Таким чином, було вперше встановлено, що вітронектин або його суміш з одним або більше глюкокортикоїдів дозволяють активувати сигнальний шлях Shh конкретно у волоскових клітинах внутрішнього вуха і таким чином регенерувати їх, зокрема, за допомогою активації процесу проліферації, при цьому за рахунок його полегшеної дифузії не тільки при оперативному втручанні та безпосередньому впливі на них, як у прототипі, але й іншими (не оперативними) способами, що значно розширює методи застосування запропонованих засобів. Здатність вітронектину дифундувати також білок Shh і доставляти його до клітин-мішеней забезпечує відчутний ефект відновлення волоскових клітин, на відміну від глюкокортикоїдів, у яких ця здатність не була виявлена. Дані факти дозволяють дійти невтішного висновку про відповідність запропонованих винаходів умові патентоспроможності «винахідницький рівень».

Запропоновані засоби є першими і зараз єдиними ефективними засобами лікування сенсоневральної втрати слуху, пов'язаної з пошкодженням волоскових клітин. До їхньої розробки в медицині був широко відомий факт, що «волоскові клітини людини ніяким чином відновити неможливо» (стаття /Ч. Ліберман «Прихована втрата слуху». Світ науки. 2015 жовтень; №10: сторінка 59, стовпець 2, абзац 3 стаття /Edge AS, Chen ZY (2008).«Hair cell regeneration». , 05.04.2009).

Компоненти для приготування різних варіантів запропонованих засобів є доступними, а для важкодоступного вітронектину, як згадувалося вище, існує кілька відомих і нескладних способів отримання.

Подальше освоєння області контролю експресії генів відкриє нові можливості відновлення організму. Крім гена Rbl існує також багато інших генів, що грають подвійну роль: як їх експресія, так і їх придушення для певних частин і функцій організму відіграють позитивну роль і одночасно для інших частин і функцій - негативну. За аналогією з тим, як грамотним придушенням гена Rb1 можна посприяти відновленню волоскових клітин і водночас не спровокувати при цьому утворення злоякісних пухлин, таким же чином у живому організмі можна відновити і все інше, включаючи зір, чутливість, рухи, систему травлення, мозок , зуби. Крім того, управлінням активністю генів можна навіть відновити втрачені кінцівки та органи, проте дана сфера практично не вивчена. Внести ясність у дане питання допоможе вивчення генофонду рептилій, птахів та риб, у яких крім волоскових клітин внутрішнього вуха також можуть відновлюватися кінцівки, зуби та зір, у зв'язку з чим існує припущення, що саме ці фактори забезпечували деяким видам динозаврів велику тривалість життя.

Одним з найбільш важливих аспектів даної галузі також є досконале вивчення всіх функцій того чи іншого гена та експресованих ним білків, оскільки, як зазначалося вище, активація або придушення певного гена з метою відновлення однієї функції організму може призвести до незворотних та руйнівних наслідків, пов'язаних із зміною чи відключенням інших функцій організму.

1. Засіб для лікування нейросенсорної втрати слуху, що включає речовину, що активує клітинний сигнальний шлях Sonic hedgehog, відрізняється тим, що воно додатково містить щонайменше один протипухлинний агент, а речовина, що активує клітинний сигнальний шлях Sonic hedgehog, являє собою вітронектин.

2. Засіб за п. 1, який відрізняється тим, що він додатково містить щонайменше одну речовину, вибрану з групи: вінпоцетин, пентоксифілін та пірацетам.

3. Засіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що він додатково містить ламінін.

4. Засіб за п. 1, який відрізняється тим, що він додатково містить пальмітинову кислоту.

5. Засіб для лікування нейросенсорної втрати слуху, що включає речовину, що активує клітинний сигнальний шлях Sonic hedgehog, що відрізняється тим, що воно додатково містить щонайменше один протипухлинний агент, щонайменше одна речовина, вибрана з групи: вінпоцетин, пентоксифілін і пірацетам, а речовина, що активує клітинний сигнальний шлях Sonic hedgehog, є сумішшю вітронектину і щонайменше одного глюкокортикоїду.

6. Засіб за п. 5, який відрізняється тим, що він додатково містить пальмітинову кислоту.

7. Засіб за п. 5 або 6, який відрізняється тим, що він додатково містить ламінін.

Група винаходів стосується лікування та/або профілактики вестибулярних порушень. Запропоновано застосування селективного антагоніста H4-гістамінових рецепторів, вибраних із групи, що складається з 1-[(5-хлор-1H-бензімідазол-2-іл)карбоніл]-4-метилпіперазину, 1-[(5-хлор-1H-індол-) 2-іл)карбоніл]-4-метилпіперазину, 4-((3R-)-3-амінопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-5H-бензоциклогептапіримідин-2-іламіну або цис-4-(піперазин-1 -іл)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-октагідробензофурохіназолін-2-аміну для лікування та/або профілактики вестибулярних порушень та композиція того ж призначення, що включає зазначені сполуки.

Винахід відноситься до медицини, а саме оториноларингології, і може бути використане для лікування ексудативного середнього отиту. Для цього здійснюють фармакопунктурний вплив на корпоральні точки: IG4(вань-гу), IG17(тянь-жун), VB2(тин-хуей), VB8(шуай-гу), VB10(фу-бай), VB11(тоу-цяо- інь), VB12(вань-гу), Т14(так-чжуй), Т20(бай-хуей), Т22(синь-хуей), GI4(хе-гу), Е36(цзу-сань-лі), TR20(цзяо -Сунь), TR21 (ер-мень).

Винахід відноситься до медицини, а саме до акушерства та гінекології, і може бути використане в рамках передімплантаційної підготовки ендометрію до програми ЕКЗ.

Винахід відноситься до галузі біотехнології, безпосередньо до способу збільшення періоду часу до рецидиву пухлини, і може бути використане в медицині. Одержують антагоністи неврегуліну, що являють собою анти-NRG1 антитіло, siPHK або shPHK, націлені на NRG1, або імуноадгезин до NRG1 для введення пацієнту, який раніше отримував протиракову терапію, у комбінації з терапевтичним засобом, вибраним з паклітакселу, цисплатину або їх рецидиву пухлини або запобігання розвитку резистентності ракових клітин до лікування терапевтичним агентом.

Винахід відноситься до медицини, а саме до пульмонології, і може бути використане для лікування пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень, анемією, що ускладнилася.

Винахід відноситься до галузі біохімії, біотехнології та генетичної інженерії, зокрема до лікарського засобу для лікування фіброзу печінки на основі суміші двох невірусних плазмідних конструкцій. Перша невірусна плазмідна конструкція є pC4W-HGFopt і містить ген, що кодує фактор росту гепатоцитів людини. Друга - pVax1-UPAopt і містить ген, що кодує урокіназу людини. У зазначеному лікарському засобі плазмідні конструкції містяться в наступних концентраціях: pC4W-HGFopt – від 0,5 до 0,7 мг/мл; pVax1-UPAopt – від 0,3 до 0,5 мг/мл, причому сумарна концентрація ДНК становить 1±0,01 мг/мл. Даний винахід розкриває спосіб отримання зазначеного лікарського засобу та спосіб лікування фіброзу печінки з використанням зазначеного лікарського засобу у фармацевтично прийнятній кількості. Даний винахід дозволяє отримати лікарський засіб для лікування фіброзу печінки, що має підвищену ефективність, що є безпечним і спрощеним в отриманні. 3 зв. та 9 з.п. ф-ли, 28 іл., 4 табл., 9 ін.

Група винаходів стосується медицини і може бути використана в отоларингології для лікування нейросенсорної втрати слуху різних стадій. Для цього запропоновані варіанти засобу лікування, що включають компонент, що активує сигнальний клітинний шлях Sonic hedgehog. Як такий компонент у першому варіанті засобу використовують вітронектин. При цьому воно додатково містить щонайменше один протипухлинний агент. У другому варіанті засобу як такий компонент використовують суміш вітронектину і щонайменше одного глюкокортикоїду. На відміну від першого засобу, воно також додатково містить щонайменше одну речовину, вибрану з групи: вінпоцетин, пентоксифілін і пірацетам. Технічний результат - забезпечення регенерації пошкоджених волоскових клітин внутрішнього вуха, у тому числі їх проліферації, без небезпеки виникнення в організмі раку, зокрема ретинобластоми, а також розширення методів застосування засобу для лікування нейросенсорної втрати слуху. 2 зв. та 5 з.п. ф-ли, 6 іл., 2 ін.

І будете гаразд.

Як улаштований наш слух.

Вуха відкривають світ голосів, звуків, мелодій. Складний механізм передає в мозок звуки, приємні та не дуже. У вусі також орган, що допомагає нам вільно орієнтуватися в просторі і зберігати рівновагу.
Орган слуху - це хитромудра система, що складається з найтонших мембран, порожнин, маленьких кісточок і волоскових слухових клітин. Вухо сприймає невидимі звукові коливання, що хвилеподібно поширюються в повітрі. Їх ловить вушна раковина, у вусі коливання перетворюються на нервові імпульси, які мозок реєструє як звуки. Вушна раковина та зовнішній слуховий прохід утворюють зовнішнє вухо. Залізи в шкірі слухового проходу виділяють спеціальне мастило - вушну сірку, щоб бактерії, бруд і вода не могли проникнути у високочутливі області внутрішнього вуха, розташовані в глибині черепа.
Слуховий прохід закінчується еластичною барабанною перетинкою, яка під дією звукових коливань починає вібрувати, передаючи коливальні імпульси на слухові кісточки середнього вуха. Ці три маленькі кісточки – молоточок, ковадло та стремечко – отримали свої назви завдяки специфічній формі. Вони розташовані своєрідним ланцюжком, за допомогою якого коливання діафрагми перетворюються на енергію тиску і передаються у внутрішнє вухо.

Равлик – орган, де виникає слух.

У внутрішньому вусі знаходиться так званий равлик, в якому міститься кінцевий апарат слухового нерва - кортієвий орган. У спіралеподібному каналі равлика, заповненого в'язкою рідиною, розташовуються приблизно 20 тисяч мікроскопічних волоскових клітин. Вони шляхом складних хімічних процесів перетворюють коливання на нервові імпульси, які по слуховому нерву прямують до центру слуху головного мозку. Тут вони сприймаються вже як слухове відчуття, чи то мова, чи музика, чи інші звуки. У внутрішньому вусі знаходиться вестибулярний апарат. Він складається із трьох півкружних каналів, розташованих під прямим кутом один до одного. Вони наповнені лімфою. При кожному русі голови виникають легкі течії, які вловлюються волосковими клітинами і передаються у вигляді нервових імпульсів у великі півкулі мозку. Якщо людина починає втрачати рівновагу, ці імпульси викликають рефлекторні реакції мускулатури та очей, і відбувається корекція положення тіла.

Причини послаблення слуха.

Шум - одна з найпоширеніших причин порушень слуху. Сила звуку вимірюється у децибелах (дБ). Звук силою 85-90 дБ і вище (такий шум створює стандартний кухонний комбайн або вантажівка, що проїжджає в безпосередній близькості), що впливає на вуха людини щодня протягом тривалого часу, може викликати порушення слуху. Постійний шум викликає надмірне подразнення, яке згубно впливає на чутливі клітини. Гучні звуки, наприклад гуркіт вибуху, можуть спричинити тимчасову втрату слуху.
З віком гострота слуху знижується. Цей процес зазвичай починається після 40 років. Причина вікового ослаблення слуху – зниження працездатності волоскових клітин.
Шум, стрес, прийом деяких медикаментів, вірусні інфекції та недостатнє кровопостачання можуть призвести до порушень слуху.
Слух може також постраждати від неправильного становища шийних хребців та щелепи, від надмірно високого артеріального тиску. Всі ці фактори можуть - викликати і різке зниження слуху - односторонню або двосторонню глухоту, що несподівано наступає. Вони також нерідко є причиною шуму у вухах, коли чується якийсь шелест, шипіння, свист або дзвін. Це явище зазвичай тимчасове, але буває і так, що шум у вухах непокоїть людину постійно. При будь-яких болючих відчуттях у вухах негайно звертайтеся до лікаря, оскільки вони можуть призвести до приглухуватості і навіть глухоті.

Поліпшення слуху – допомога при порушенні слуху.

Приблизно 20% людей у ​​промислово розвинених країнах страждають на порушення слуху і потребують його поліпшення.
При перших скаргах на зниження слуху звертайтеся до лікаря: чим раніше буде проведено обстеження, тим ефективнішим може бути лікування.
Існують різні моделі слухових апаратів. Поряд із моделями, у яких мікрофон прикріплений за вухом, є апарати, які вставляються у вушну раковину та майже непомітні. В останні роки розроблені прилади-імплантанти, які вживлюються людям, які страждають на повну глухоту.
Слуховий апарат повинен підбирати лікар або фахівець-акустик. Прилади не тільки повинні посилювати звуки, а й фільтрувати їх.

Двотижнева програма покращення слуху.

Рух для покращення слуху
«Санаторна програма» для ваших вух покращить слух та роботу вестибулярного апарату. Вона включає:

• для покращення кровообігу.
• Вправи йоги для розвитку почуття рівноваги.

Розслаблення для покращення слуху
Тілесний та духовний затискач заважає нам добре чути.

• Зніміть напругу та , у тому числі точкового.
• Навчіться слухати тишу, щоб покращити сприйняття звуків.

Харчування для покращення слуху

• Підтримайте свій слух правильним вибором продуктів харчування, які мають містити багато вітаміну В6. Це покращить кровообіг.
• Протидія закупорки судин у вухах, відмовившись від їжі, що містить насичені жирні кислоти.

Перешкода шуму. Федір, 48 років, багато років страждав на головні болі і . Лікар ніяк не міг збагнути причину. Якось лікар прийшов до Федора додому і почув безперервний шум інтенсивного руху на вулиці. Лікар порекомендував встановити на вікна віконниці. Через кілька тижнів симптоми практично зійшли нанівець.

Пройдіть , якщо ви помітили, що забуваєте деякі речі.

Реєстрація двох сенсорних модальностей – слуху та рівноваги – відбувається у вусі. Обидва органи (слуху та рівноваги) формують у товщі скроневої кістки переддень (Vestibulum)та равлик (cochlea)- Переддверно-равликовий орган. Рецепторні (волоскові) клітини (рис. 11-1) органу слуху розташовані в перетинчастому каналі равлика (кортієвий орган), а органу рівноваги (вестибулярний апарат) у структурах присінка - напівкружних каналах, маточці (utriculus)та мішечку (Sacculus).

Рис. 11-1. Переддверно-равликовий орган та рецепторні області(праворуч вгорі, зачорнені) органів слуху та рівноваги. Рух перилимфи від овального до круглого вікна позначені стрілками

СЛУХ

ОРГАН СЛУХАанатомічно складається із зовнішнього, середнього та внутрішнього вуха.

Зовнішнє вухопредставлено вушною раковиною та зовнішнім слуховим проходом.

Середнє вухо.Його порожнина повідомляється з носоглоткою за допомогою євстахієвої (слухової) труби і відокремлена від зовнішнього слухового проходу барабанною перетинкою діаметром 9 мм, а від присінка і барабанних сходів равлика - овальним і круглим вікнами відповідно. Барабанна перетинкапередає звукові коливання на три маленькі взаємопов'язані слухові кісточки:молоточок прикріплений до барабанної перетинки, а стремінце - до овального вікна. Ці кісточки вібрують в унісон та підсилюють звук у двадцять разів. Слухова труба підтримує тиск повітря у порожнині середнього вуха на рівні атмосферного.

Внутрішнє вухо.Порожнина присінка, барабанні та вестибулярні сходи равлики (рис. 11-2) заповнені перилімфою, а напівкружні канали, що знаходяться в перилімфі, матка, мішечок і равликова протока (перетинчастий канал равлика) - ендолімфою. Між ендолімфою та перилімфою існує електричний потенціал - близько +80 мВ (внутрішньоравликовий, або ендокохлеарний потенціал).

❖ Ендолімфа- в'язка рідина, заповнює перетинчастий канал равлика та з'єднується через спеціальний канал (ductus reuniens)з ендолімфою вестибулярного апарату Концентрація K+ в ендолімфі в 100 разів більша, ніж у спинномозковій рідині (лікворі) та перилимфі; концентрація Na+ в ендолімфі в 10 разів менша, ніж у перилимфі.

❖ Перилимфаза хімічним складом близька до плазми крові та ліквору і займає проміжне положення між ними за вмістом білка.

❖ Ендокохлеарний потенціал.Перетинчастий канал равлика заряджений позитивно (+60-80 мВ) щодо двох інших сходів. Джерело цього (ендокохлеарного) потенціалу – судинна смужка. Волоскові клітини поляризовані ендокохлеарним потенціалом до критичного рівня, що підвищує їхню чутливість до механічного впливу.

Улигка і кортієвий орган

Равлик- спірально закручений кістковий канал – утворює 2,5 завитка довжиною близько 35 мм. Базилярна (основна) та вестибулярна мембрани, розташовані всередині каналу равлики, ділять

Рис. 11-2. Перетинчастий канал та спіральний (кортієвий) орган. Канал равлика розділений на барабанні та вестибулярні сходи та перетинчастий канал (середні сходи), в якому розташований кортієвий орган. Перетинчастий канал відокремлений від барабанних сходів базилярною мембраною. У її складі проходять периферичні відростки нейронів спірального ганглія, що утворюють синаптичні контакти із зовнішніми та внутрішніми волосковими клітинами.

Порожнина каналу на три частини: барабанні сходи (scala timpani),вестибулярні сходи (scala vestibuli)та перетинчастий канал равлика (scala media,середні сходи, равликовий хід). Ендолімфа заповнює перетинчастий канал равлика, а перилимфа - вестибулярні та барабанні сходи. У перетинчастому каналі равлика на базилярній мембрані розташований рецепторний апарат равлика - кортієвий (спіральний) орган. Кортієв орган(Мал. 11-2 і 11-3) містить кілька рядів клітин, що підтримують і волоскових. Всі клітини прикріплені до базилярної мембрани, клітини волосків своєю вільною поверхнею пов'язані з покривною мембраною.

Рис. 11-3. Волоскові рецепторні клітини кортієва органу

Волоскові клітини- рецепторні клітини органу Корті. Вони утворюють синаптичні контакти з периферичними відростками чутливих нейронів спірального ганглію. Розрізняють внутрішні та зовнішні волоскові клітини, розділені вільним від клітин простором (тунель).

❖ Внутрішні волоскові клітиниутворюють один ряд. На їхній вільній поверхні знаходиться 30-60 нерухомих мікровідростків - стереоцилій, що проходять через покривну мембрану. Стереоцилії розташовані півколом (або у вигляді літери V), відкритим у бік зовнішніх структур кортієва органу. Загальна кількість клітин близько 3500 вони утворюють приблизно 95% синапсів з відростками чутливих нейронів спірального ганглія.

❖ Зовнішні волоскові клітинирозташовані в 3-5 рядів і також мають стереоцилію. Їх число сягає 12 тис., але разом вони утворюють трохи більше 5% синапсів з аферентними волокнами. Однак, якщо зовнішні клітини пошкоджені, а внутрішні клітини інтактні, все одно відбувається помітна втрата слуху. Можливо, зовнішні волоскові клітини контролюють чутливість внутрішніх волоскових клітин для різних звукових рівнів.

Базилярна мембранарозділяє середні та барабанні сходи, містить до 30 тис. базилярних волокон, що йдуть від кісткового стрижня равлики (Modiolus)до її зовнішньої стінки. Базилярні волокна - тугі, еластичні, очеретяноподібні - прикріплені до стрижня равлика тільки одному кінці. В результаті, базилярні волокна можуть гармонійно вібрувати. Довжина базилярних волоконзбільшується від основи до верхівки равлика - гелікотреми. В області овального та круглого вікон їх довжина становить близько 0,04 мм, в області гелікотреми вони довші у 12 разів. Діаметр базилярних волоконзменшується від основи до верхівки равлика приблизно 100 разів. У результаті короткі базилярні волокна біля овального вікна вібрують найкраще на високі частоти, тоді як довгі волокна поблизу гелікотреми краще вібрують на низькі частоти (рис. 11-4). Отже, високочастотний резонанс базилярної мембрани спостерігається біля основи, де звукові хвилі входять у равлик через овальне вікно, а низькочастотний резонанс виникає біля гелікотреми.

Проведення звуку до равлика

Ланцюжок передачі звукового тиску вглядає так: барабанна перетинка - молоточок - ковадло - стремено - мембрана овального вікна - перилимфа - базилярна і текторіальна мембрани - мембрана круглого вікна (див. рис. 11-1). При зміщенні стремена перилимфа переміщається вестибулярними сходами і потім через гелікотрему по барабанних сходах до круглого вікна. Рідина, зрушена усуненням мембрани овального вікна, створює надлишковий тиск у вестибулярному каналі. Під впливом цього тиску базилярна мембрана зміщується убік барабанних сходів. Коливальна реакція як хвилі поширюється від базилярної мембрани до геликотреме. Усунення текторіальної мембрани щодо волоскових клітин при дії звуку викликає їх збудження. Виникаюча електрична реакція (Мікрофонний ефект)повторює форму звукового сигналу.

Рух звукових хвиль у равлику

Коли підошва стремена рухається всередину проти овального вікна, кругле вікно випинається назовні, тому що равлик з усіх боків оточений кістковою тканиною. Початковий ефект звукової хвилі, що входить у овальне вікно, проявляється у прогинанні базилярної мембрани в області основи равлика у напрямку круглого

Рис. 11-4. Характер хвиль вздовж базилярної мембрани.На А, Б і В зображені вестибулярні (зверху) та барабанні сходи (знизу) у напрямку від овального (зліва вгорі) через гелікотрему (праворуч) до круглого (зліва внизу) вікна; базилярна мембрана на А-Г - горизонтальна лінія, що розділяє названі сходи. Середні сходи в моделі не враховані. Ліворуч:рух хвиль високо- (А),середньо- (Б)та низькочастотних (В)звуків вздовж базилярної мембрани Праворуч:кореляція між частотою звуку та амплітудою коливань базилярної мембрани залежно від відстань від основи равлика

вікна. Однак еластична напруга базилярних волокон створює хвилю рідини, яка пробігає вздовж базилярної мембрани у напрямку гелікотреми (рис. 11-4).

Кожна хвиля спочатку відносно слабка, але стає сильнішою, коли досягає тієї частини базилярної мембрани, де власний резонанс мембрани стає рівним частоті звукової хвилі. У цьому точці базилярна мембрана може вільно вібрувати вперед і назад, тобто. енергія звукової хвилі розсіюється, хвиля переривається у цій точці і втрачає здатність просуватися вздовж базилярної мембрани. Таким чином, звукова хвиля високої частоти проходить коротку відстань уздовж базилярної мембрани, перш ніж вона досягне своєї резонансної точки та зникне; звукові хвилі середньої частоти проходять приблизно половину шляху і потім припиняються; нарешті, звукові хвилі дуже низької частоти проходять вздовж мембрани майже гелікотреми.

Активація волоскових клітин

Нерухомі та пружні стереоцилії спрямовані догори від апікальної поверхні волоскових клітин та проникають у покривну мембрану (рис. 11-3). У той же час базальна частина волоскових рецепторних клітин фіксована до базилярних волокон, що містять.

мембрані. Волоскові клітини збуджуються, як тільки базилярна мембрана починає вібрувати разом із прикріпленими до неї клітинами та покривною мембраною. І це збудження волоскових клітин (генерація рецепторного потенціалу) починається у стереоциліях.

Рецепторний потенціал.Натяг стереоцилій, що виникло, викликає механічні перетворення, що відкривають від 200 до 300 катіонних каналів. Іони K+ з ендолімфи надходять усередину стереоцилії, викликаючи деполяризацію мембрани волоскової клітини. У синапсах між рецепторною клітиною та аферентним нервовим закінченням виділяється швидкодіючий нейромедіатор – глутамат, відбувається його взаємодія з глутаматними рецепторами, деполяризація постсинаптичної мембрани та генерація ПД.

Дирекціональна чутливість.Коли базилярні волокна згинаються у напрямку вестибулярних сходів, волоскові клітини деполяризуються; але при русі базилярної мембрани в протилежному напрямку вони гіперполяризуються (така ж дирекціональна чутливість, що визначає електричну відповідь рецепторної клітини, характерна для волоскових клітин органу рівноваги, див. рис. 11-7А).

Детектування характеристик звуку

Частотазвукова хвиля жорстко «прив'язана» до конкретної ділянки базилярної мембрани (див. рис. 11-4). Більше того, існує просторова організація нервових волокон протягом усього слухового шляху – від равлика до кори великих півкуль. Реєстрація сигналів у слуховому тракті мозкового стовбура та у слуховому полі кори великих півкуль показує, що є спеціальні нейрони мозку, які порушуються конкретними звуковими частотами. Отже, головним методом, що використовується нервовою системою для визначення звукових частот, є встановлення тієї ділянки базилярної мембрани, яка найбільше стимульована, - так званий «принцип місця».

Гучність.Слухова система використовує визначення гучності кілька механізмів.

❖ Гучний звук підвищує амплітуду коливань базилярної мембрани, що збільшує кількість збуджених волоскових клітин, а це призводить до просторової сумації імпульсів та передачі збудження по багатьох нервових волокнах.

❖ Зовнішні волоскові клітини не збуджуються до тих пір, поки вібрація базилярної мембрани не досягне високої інтенсивності.

сивності. Стимуляція цих клітин може оцінюватися нервовою системою як показник справді гучного звуку. ❖ Оцінка гучності.Між фізичною силою звуку і його гучністю немає прямої пропорційної залежності, тобто. Відчуття збільшення гучності звуку не слід суворо паралельно зростанню сили звуку (рівню звукової потужності). Для оцінки рівня звукової потужності використовують логарифмічний показник реальної сили звуку: 10-кратне збільшення енергії звуку – 1 біл(Б). 0,1 Б називається децибел(дБ) 1 дБ - збільшення звукової енергії в 1,26 рази - інтенсивність звуку по відношенню до порогової (2х10 -5 дин/см 2) (1 дин = 10 -5 Н). При звичайному сприйнятті звуку під час спілкування людина може розрізняти зміни інтенсивності звуку 1 дБ.

Слухові шляхи та центри

На рис. 11-5А показано спрощену схему основних слухових шляхів. Аферентні нервові волокна від равлика входять у спіральний ганглій і від нього надходять у дорсальні (задні) та вентральні (передні) равликові ядра, розташовані у верхній частині довгастого мозку. Тут висхідні нервові волокна утворюють синапси з нейронами другого порядку, аксони яких

Рис. 11-5. А. Основні слухові шляхи(вид на стовбур мозку ззаду, мозок і кора великих півкуль видалені). Б. Слухова кора

частиною переходять на протилежну сторону до ядра верхньої оливи, а частиною закінчуються на ядрах верхньої оливи цієї сторони. Від ядер верхньої оливи слухові шляхи піднімаються вгору через латеральний лемнісковий шлях; частина волокон закінчується в латеральних лемніскових ядрах, а більшість аксонів минає ці ядра і йде до нижнього двоолмію, де всі або майже всі слухові волокна утворюють синапси. Звідси слуховий шлях проходить до медіальних колінчастих тіл, де всі волокна закінчуються синапсами. Остаточно слуховий шлях завершується в слуховій корі, що розташовується головним чином у верхній звивині скроневої частки (рис. 11-5Б). Базилярна мембрана равлика на всіх рівнях слухового шляху представлена ​​у формі певних проекційних карток різних частот. Вже лише на рівні середнього мозку з'являються нейрони, детектирующие за принципами латерального і зворотного гальмування кілька ознак звуку.

Слухова кора

Проекційні області слухової кори (рис. 11-5Б) розташовуються не лише у верхній частині верхньої скроневої звивини, але й простягаються на зовнішню сторону скроневої частки, захоплюючи частину острівцевої кори та тім'яної покришки.

Первинна слухова корабезпосередньо отримує сигнали від внутрішнього (медіального) колінчастого тіла, тоді як слухова асоціативна областьвдруге збуджується імпульсами з первинної слухової кори та таламічних областей, що межують з медіальним колінчастим тілом.

Тонотопічні карти.У кожній із 6 тонотопічних карт звуки високої частоти збуджують нейрони в задній частині карти, тоді як звуки низької частоти збуджують нейрони в передній її частині. Припускають, кожна окрема область сприймає свої специфічні особливості звуку. Наприклад, одна велика карта в первинній слуховій корі майже цілком дискримінує звуки, які суб'єкту здаються високими. Інша карта використовується визначення напряму надходження звуку. Деякі області слухової кори виявляють спеціальні якості звукових сигналів (наприклад, несподіваний початок або модуляції звуків).

Діапазон звукової частоти,на яку відповідають нейрони слухової кори вже, ніж для нейронів спірального ганглія та мозкового стовбура. Це пояснюється, з одного боку, високим ступенем спеціалізації нейронів кори, а з іншого боку - феноменом латерального та зворотного гальмування, що посилює раз-

вирішальну здатність нейронів приймати необхідну частоту звуку.

Визначення напрямку звуку

Напрямок джерела звуку.Два вуха, які працюють в унісон, можуть виявляти джерело звуку по різниці в гучності та часі, який йому потрібно, щоб досягти обох сторін голови. Людина визначає звук, що йде до нього, двома шляхами. Часом затримки між надходженням звуку в одне вухо та в протилежне вухо.Спочатку звук надходить до вуха, що знаходиться ближче до джерела звуку. Звуки низької частоти обгинають голову через їхню значну довжину. Якщо джерело звуку знаходиться по середній лінії спереду або ззаду, навіть мінімальний зсув від середньої лінії сприймається людиною. Таке тонке порівняння мінімальної різниці у часі приходу звуку здійснюється ЦНС у точках, де здійснюється конвергенція слухових сигналів. Цими точками конвергенції є верхні оливи, нижнє двоолміє, первинна слухова кора. Відмінністю між інтенсивністю звуків у двох вухах.При високих частотах звуку розмір голови помітно перевищує довжину звукової хвилі, і хвиля відбивається головою. Це призводить до виникнення різниці в інтенсивності звуків, що приходять до правого та лівого вуха.

Слухові відчуття

Діапазон частот,що сприймає людина, включає близько 10 октав музичної шкали (від 16 Гц до 20 кГц). Цей діапазон поступово зменшується з віком рахунок зниження сприйняття високих частот. Розрізнення частоти звукухарактеризується мінімальною відмінністю за частотою двох близьких звуків, яке ще вловлюється людиною.

Абсолютний поріг слухової чутливості- Мінімальна сила звуку, яку чує людина в 50% випадків її пред'явлення. Поріг чутності залежить від частоти звукових хвиль. Максимальна чутливість слуху людини знаходиться в області від 500 до 4000 Гц.У цих межах сприймається звук, що має надзвичайно малу енергію. У діапазоні цих частот розташовується область звукового сприйняття мови.

Чутливістьдо звукових частот нижче 500 Гц прогресивно знижується.Це оберігає людину від можливого постійного відчуття низькочастотних коливань та шумів, які виробляють власне тіло.

ПРОСТОРА ОРІЄНТАЦІЯ

Просторова орієнтація тіла у спокої та русі значною мірою забезпечується рефлекторною активністю, що бере початок у вестибулярному апараті внутрішнього вуха.

Вестибулярний апарат

Вестибулярний (переддверний) апарат, або орган рівноваги (рис. 11-1) розташований у кам'янистій частині скроневої кістки і складається з кісткового та перетинчастого лабіринтів. Кістковий лабіринт - система напівкружних проток (canales semicirculares)і сполучена з ними порожнина - переддень (Vestibulum). Перетинчастий лабіринт- система тонкостінних трубок та мішечків, розташована всередині кісткового лабіринту. У кісткових ампулах перетинчасті канали розширюються. У кожному ампулярному розширенні напівкружного каналу знаходяться гребінці(crista ampullaris).Напередодні перетинчастий лабіринт утворюється дві порожнини, що сполучаються між собою: маточка,в яку відкриваються перетинчасті півкружні канали, і мішечок.Чутливі області цих порожнин плями.Перетинчасті півкружні канали, матка і мішечок заповнені ендолімфою і повідомляються з равликом, а також з ендолімфатичним мішком, що розташований в порожнині черепа. Гребінці та плями – сприймаючі області вестибулярного органу – містять рецепторні волоскові клітини. У півкружних каналах відбувається реєстрація обертальних рухів (кутове прискорення),у маточці та мішечку - лінійне прискорення.

Чутливі плями та гребінці(Рис. 11-6). В епітелії плям і гребінців знаходяться чутливі волоскові та підтримуючі клітини. Епітелій плям покритий драглистою отолітової мембраною, що містить отоліт - кристали карбонату кальцію. Епітелій гребінців оточений желеподібним прозорим куполом (рис. 11-6А і 11-6Б), що легко зміщується при рухах ендолімфи.

Волоскові клітини(рис. 11-6 і 11-6Б) знаходяться в гребінцях кожної ампули напівкружних каналів та в плямах мішечків присінка. Волоскові рецепторні клітини в апікальній частині містять 40-110 нерухомих волосків. (стереоцилії)і одну рухливу вію (кіноцилія),розташовану на периферії пучка стереоцилій. Найдовші стереоцилії знаходяться поблизу кіноцилії, а довжина інших зменшується в міру віддалення від кіноцилії. Волоскові клітини чутливі до напряму дії стимулу (дирекційна чутливість,див. рис. 11-7А). При напрямку подразнювального впливу від стереоцилій до

Рис. 11-6. Рецепторна область органу рівноваги.Вертикальні зрізи через гребінець (А) та плями (Б, В). ОМ – отолітова мембрана; О - отоліт; ПК – підтримуюча клітина; РК – рецепторна клітина

Кіноцілія волоскова клітина збуджується (відбувається деполяризація). При протилежному напрямі стимулу відбувається гноблення відповіді (гіперполяризація).

Стимуляція напівкружних каналів

Рецептори напівкружних каналів приймають прискорення обертання, тобто. кутового прискорення (рис. 11-7). У стані спокою спостерігається баланс частоти нервових імпульсів від ампул обох сторін голови. Кутового прискорення порядку 0,5 ° в секунду достатньо для зміщення купола та згинання вій. Кутове прискорення реєструється завдяки інерції ендолімфи. При повороті голови ендолімфа залишається у колишньому положенні, а вільний кінець купола відхиляється у бік, протилежний повороту. Переміщення купола згинає кіноцилію та стероцилії, впроваджені у желеподібну структуру купола. Нахил стереоцилій у напрямку кіноцилії викликає деполяризацію та збудження; протилежний напрямок нахилу призводить до гіперполяризації та гальмування. При збудженні у волоскових клітинах генерується рецепторний потенціал і відбувається викид ацетилхоліну, який активує аферентні закінчення вестибулярного нерва.

Рис. 11-7.Фізіологія реєстрації кутового прискорення А- Різна реакція волоскових клітин у гребінцях ампул лівого та правого горизонтальних півкружних каналів при повороті голови. Б- Послідовно збільшуються зображення сприймаючих структур гребінця

Реакції організму, спричинені стимуляцією напівкружних каналів.

Стимуляція напівкружних каналів викликає суб'єктивні відчуття як запаморочення, нудоти та інших реакцій, що з збудженням вегетативної нервової системи. До цього додаються об'єктивні прояви як зміни тонусу очних м'язів (ністагм) і тонусу антигравітаційних м'язів (реакція падіння). Запамороченняє відчуттям обертання і може спричинити порушення рівноваги та падіння. Напрямок відчуття обертання залежить від того, який півкружний канал був стимульований. У кожному випадку запаморочення орієнтоване у напрямку, протилежному усунення ендолімфи. Під час обертання відчуття запаморочення спрямоване у бік обертання. Відчуття, яке відчувається після припинення обертання, спрямоване у бік, протилежний від реального обертання. В результаті запаморочення виникають вегетативні реакції. нудота, блювання, блідість, потовиділення,а при інтенсивній стимуляції напівкружних каналів можливе різке падіння АТ (Колапс).

Ністагм та порушення м'язового тонусу.Стимуляція напівкружних каналів викликає зміни м'язового тонусу, що виявляються в ністагмі, порушенні координаторних проб та реакції падіння.

❖ Ністагм- ритмічні посмикування ока, що складаються з повільних та швидких рухів. Повільні рухизавжди спрямовані у бік руху ендолімфи і є рефлекторною реакцією. Рефлекс виникає в гребінцях напівкружних каналів, імпульси надходять до вестибулярних ядр стовбура мозку і звідти перемикаються до м'язів ока. Швидкі рухивизначаються напрямом ністагму; вони виникають у результаті активності ЦНС (як частина вестибулярного рефлексу з ретикулярної формації у стовбур мозку). Обертання в горизонтальній площині викликає горизонтальний ністагм, обертання в сагітальній площині - вертикальний ністагм, обертання у передній площині - обертальний ністагм.

❖ Випрямний рефлекс.Порушення вказівної проби та реакція падіння є результатом змін тонусу антигравітаційних м'язів. Тонус м'язів-розгиначів збільшується на боці тіла, куди спрямоване усунення ендолімфи, і знижується на протилежному боці. Тож якщо сили гравітації спрямовані праву стопу, то голова і тіло людини відхиляються вправо, зміщуючи ендолімфу вліво. Рефлекс, що виник, негайно викликає розгинання правої ноги і руки і згинання лівої руки і ноги, що супроводжується відхиленням очей вліво. Ці рухи є захисним випрямляючим рефлексом.

Стимуляція маточки та мішечка

Статична рівновага.Пляма маточки, що лежить горизонтально на її нижній поверхні, реагує на лінійне прискорення в горизонтальному напрямку (наприклад, у положенні лежачи); пляма мішечка, розташована вертикально на бічній поверхні мішечка (рис. 11-7Б), визначає лінійне прискорення у вертикальному напрямку (наприклад, стоячи). Нахил голови зміщує мішечок і маточку на якийсь кут між горизонтальним та вертикальним положенням. Сила тяжкості отолітів рухає отолітову мембрану стосовно поверхні сенсорного епітелію. Цилії, впроваджені в отолітову мембрану, згинаються під впливом отолітової мембрани, що ковзає вздовж них. Якщо цілії згинаються у бік кіноци-

Лії відбувається збільшення імпульсної активності, якщо в інший бік від кіноцилії, то імпульсна активність зменшується. Таким чином, функцією мішечка і матки є підтримання статичної рівноваги та орієнтація голови по відношенню до напрямку сили тяжіння. Рівновага під час лінійного прискорення.Плями матки та мішечка беруть участь також у визначенні лінійного прискорення. Коли людина несподівано отримує поштовх вперед (прискорення), то отолітова мембрана, що має інерційність набагато більше, ніж рідина, що зміщується, зміщується назад на цилії волоскової клітини. Це викликає надходження до нервової системи сигналу про порушення рівноваги тіла, і людина відчуває, що вона падає назад. Автоматично людина нахиляється вперед доти, доки цей рух не викличе однаково однакове відчуття падіння вперед, тому що отолітова мембрана під впливом прискорення повертається на своє місце. У цій точці нервова система визначає стан відповідної рівноваги та припиняє нахил тіла вперед. Отже, плями керують підтримкою рівноваги під час лінійного прискорення.

Проекційні шляхи вестибулярного апарату

Вестибулярна гілка VIII черепного нерва утворена відростками приблизно 19 тис. біполярних нейронів, що утворюють чутливий ганглій. Периферичні відростки цих нейронів підходять до волоскових клітин кожного півкружного каналу, матки і мішечка, а центральні відростки прямують у вестибулярні ядра довгастого мозку (рис. 11-8А). Аксони нервових клітин другого порядку пов'язані зі спинним мозком (переддверно-спинномозковий шлях, оливо-спинномозковий шлях) і піднімаються у складі медіальних поздовжніх пучків до рухових ядр черепних нервів, які здійснюють контроль рухів ока. Є також шлях, що проводить імпульси від вестибулярних рецепторів через таламус до кори великих півкуль мозку.

Вестибулярний апарат є частиною мультимодальної системи(рис. 11-8Б), що включає зорові та соматичні рецептори, які посилають сигнали до вестибулярних ядр або безпосередньо, або через вестибулярні ядра мозочка або ретикулярну формацію. Вхідні сигнали інтегруються в вестибулярних ядрах, і команди, що виходять, впливають на окорухові та спинальні системи моторного контролю. На рис. 11-8Б

Рис. 11-8. А висхідні шляхи вестибулярного апарату(вид ззаду, мозок і кора великих півкуль видалені). Б. Мультимодальна система просторової орієнтації тіла.

показана центральна та координуюча роль вестибулярних ядер, з'єднаних прямими та зворотними зв'язками з основними рецепторними та центральними системами просторової координації.

Кожна волоскова клітинамає 50-70 невеликих вій, званих стереоциліями, і одну велику вію - кіноцилію. Кіноцилія завжди розташована з одного боку клітини, а стереоцилії поступово стають коротшими у напрямку до іншої сторони клітини. Найдрібніші ниткоподібні зчіпки, майже невидимі навіть у електронний мікроскоп, пов'язують верхівку кожної стереоцилії із сусідньою, довшою стереоцилією і в результаті – з кіноцилією. Завдяки цим зчепленням при відхиленні стереоцилії та кіноцилії у бік кіноцилії ниткоподібні зчіпки тягнуть стереоцилії одну за одною, відтягуючи їх назовні від тіла клітини.

Це відкриває кілька сотень заповнених рідиною каналіву мембрані нервової клітини навколо основ стереоцилії. В результаті створюється можливість проведення через мембрану великої кількості позитивних іонів, які течуть у клітину з навколишньої ендолімфатичної рідини, викликаючи деполяризацію мембрани рецептора. Навпаки, відхилення пучка стереоцилії у протилежному напрямку (від кіноцилії) зменшує натяг зчіпок; це закриває іонні канали, що призводить до гіперполяризації рецептора.

В умовах спокою щодо нервових волокнам, що йде від волоскових клітин, постійно проводяться імпульси з частотою приблизно 100 імп/сек. Коли стереоцилії відхиляються у напрямі кіноцилії, потік імпульсів посилюється до кількох сотень на секунду; навпаки, відхилення вій у напрямку від кіноцилії зменшує потік імпульсів, часто вимикаючи його повністю. Отже, коли орієнтація голови у просторі змінюється і вага статоко-ний відхиляє вії, відповідні сигнали передаються до мозку для регуляції рівноваги.

У кожній макулі кожна з волоскових клітинорієнтована у певному напрямку, тому одні з цих клітин стимулюються при нахилі голови вперед, інші – при відхиленні голови назад, треті – при відхиленні в один бік тощо. Отже, для кожної орієнтації голови в гравітаційному полі в нервових волокнах, що йдуть від макули, виникає різний малюнок збудження. Саме цей «малюнок» інформує мозок про орієнтацію голови у просторі.

Полукружні канали. Три напівкружні канали в кожному вестибулярному апараті, відомі як передній, задній і латеральний (горизонтальний) напівкружні канали, розташовані під прямим кутом один до одного так, що представляють всі три площини простору. Коли голова нахилена вперед приблизно на 30°, латеральні напівкружні канали лежать приблизно горизонтально по відношенню до поверхні Землі, передні канали - у вертикальних площинах, які проектуються вперед і на 45° назовні, тоді як задні канали розташовані у вертикальних площинах, спрямованих назад і на 45 ° назовні.

Кожен півкружний каналмає розширення одному з його кінців, яке називають ампулою; і канали, і ампула наповнені рідиною, яка називається ендолімфою. Струм цієї рідини через один з каналів та його ампулу збуджує сенсорний орган ампули в такий спосіб. На малюнку видно невеликий гребінець, що є в кожній ампулі, який називають ампулярним гребінцем. Зверху цей гребінець покритий пухкої драглистої тканинної масою, званої куполом (купулою).

Коли голова людинипочинає повертатися в будь-якому напрямку, рідина в одному або більше напівкружних каналів за інерцією залишається нерухомою, тоді як напівкружні канали повертаються разом з головою. При цьому рідина тече від протоки та через ампулу, згинаючи купол в один бік. Обертання голови в протилежному напрямку викликає відхилення купола в інший бік.

Всередину куполизанурені сотні вій волоскових клітин, розташованих на ампулярному гребінці. Кіноцилії всіх волоскових клітин у куполі орієнтовані в одному напрямку, і відхилення купола в цьому напрямку викликає деполяризацію волоскових клітин, а відхилення його в протилежному напрямку гіперполяризує клітини. Від волоскових клітин відповідні сигнали посилаються по вестибулярному нерву, інформуючи центральну нервову систему про зміну обертання голови та швидкість зміни у кожній із трьох площин простору.

Повернутись до змісту розділу " "