Описати спадкові захворювання. Спадкові захворювання людини. Перелік. Найбільш поширені та небезпечні захворювання. Синдром щасливої ​​ляльки та хвороба Кеневен - ван-Богарта - Бертрана

У кожної здорової людини є 6-8 пошкоджених генів, проте вони не порушують функцій клітин і не призводять до захворювання, оскільки є рецесивними (що не виявляються). Якщо ж людина успадковує від матері та батька два подібні аномальні гени, він занедужує. Імовірність такого збігу надзвичайно мала, але вона різко зростає, якщо батьки є родичами (тобто мають схожий генотип). Тому частота генетичних аномалій висока в замкнутих групах населення.

Кожен ген у людському організмі відповідає за вироблення певного білка. Через прояв пошкодженого гена починається синтез аномального білка, що призводить до порушень функцій клітин та пороку розвитку.

Встановити ризик можливої ​​генетичної аномалії може лікар, розпитавши вас про захворювання родичів до третього коліна як з вашого боку, так і з боку вашого чоловіка.

Генетичних захворювань безліч, причому деякі - дуже рідкісні.

Список рідкісних спадкових хвороб

Наведемо характеристики деяких генетичних захворювань.

Синдром Дауна (або трисомія 21)- Хромосомне захворювання, що характеризується розумовою відсталістю та порушенням фізичного розвитку. Виникає захворювання внаслідок наявності третьої хромосоми в 21 парі (всього людина має 23 пари хромосом). Це найпоширеніше генетичне захворювання, яке зустрічається приблизно в одного з 700 новонароджених. Частота синдрому Дауна зростає у дітей, народжених жінками віком від 35 років. Хворі на цю хворобу мають особливий вигляд і страждають на розумову та фізичну відсталість.

Синдром Тернера- Захворювання, що вражає дівчаток, характеризується частковою або повною відсутністю однієї або двох Х-хромосом. Захворювання зустрічається в однієї із 3000 дівчаток. Дівчатка з таким захворюванням зазвичай дуже маленького зросту і у них не функціонують яєчники.

Синдром Х-трісомії- Захворювання, при якому дівчинка народжується з трьома Х-хромосомами. Зустрічається це захворювання в середньому у однієї з 1000 дівчаток. Характеризується синдром Х-трисомії незначною затримкою розумового розвитку та в деяких випадках безпліддям.

Синдром Клайнфелтера- Захворювання, при якому у хлопчика є одна зайва хромосома. Захворювання зустрічається в одного хлопчика з 700. Хворі на синдром Клайнфелтера, як правило, мають високий ріст, якихось помітних зовнішніх аномалій розвитку немає (після статевого дозрівання утруднений ріст волосся на обличчі і дещо збільшені молочні залози). Інтелект у хворих зазвичай нормальний, але часто трапляються порушення мови. Чоловіки, які страждають на синдром Клайнфелтера, зазвичай безплідні.

Муковісцидоз- генетичне захворювання, у якому порушуються функції багатьох залоз. Муковісцидоз вражає людей лише європеоїдної раси. Приблизно кожна двадцята біла людина має один пошкоджений ген, здатний у разі прояву викликати муковісцидоз. Захворювання виникає, якщо людина отримує два таких гени (від батька та від матері). У Росії муковісцидоз, за ​​різними даними, зустрічається у одного новонародженого з 3500-5400, у США - у одного з 2500. При цьому захворюванні пошкоджується ген, який відповідає за вироблення білка, який регулює переміщення натрію і хлору через оболонки клітин. Відбувається зневоднення та збільшення в'язкості секрету залоз. В результаті густий секрет блокує їхню діяльність. У хворих на муковісцидоз погано засвоюються білок і жир, як наслідок - сильно сповільнюються ріст і набір ваги. Сучасні методи лікування (прийом ферментів, вітамінів та спеціальна дієта) дозволяють половині хворих на муковісцидоз прожити більше 28 років.

Гемофілія- генетичне захворювання, що характеризується підвищеною кровоточивістю внаслідок дефіциту одного з факторів зсідання крові. Захворювання успадковується по жіночій лінії, при цьому вражає у переважній більшості хлопчиків (в середньому одного з 8500). Гемофілія виникає, коли виявляються пошкодженими гени, які відповідають за активність згортання факторів крові. При гемофілії спостерігаються часті крововиливи в суглоби і м'язи, що може призвести до їх значної деформації (тобто до інвалідності людини). Люди, які страждають на гемофілію, повинні уникати ситуацій, здатних призвести до кровотечі. Хворим на гемофілію не можна приймати препарати, що знижують згортання крові (наприклад, аспірин, гепарин, а також деякі знеболювальні засоби). Для профілактики або припинення кровотечі хворому вводять концентрат плазми, що містить велику кількість недостатнього фактора згортання.

Хвороба Тея Сакса- генетичне захворювання, що характеризується накопиченням у тканинах фітанової кислоти (продукту розщеплення жирів). Захворювання зустрічається в основному серед євреїв-ашкеназі та канадців французького походження (у одного новонародженого із 3600). Діти з хворобою Тея-Сакса з раннього віку відстають у розвитку, потім у них настають параліч та сліпота. Як правило, хворі доживають до 3-4 років. Методів лікування цього захворювання немає.

У спадок можуть передаватися як зовнішні ознаки, а й захворювання. Збої в генах предків призводять, зрештою, до наслідків у потомстві. Ми розповімо про сім найпоширеніших генетичних захворювань.

Спадкові властивості передаються нащадкам від предків як генів, об'єднаних у блоки, які називаються хромосомами. Усі клітини організму, крім статевих, мають подвійний набір хромосом, половина якого дістається від матері, а друга частина – від батька. Хвороби, чиєю причиною є ті чи інші збої в генах, є спадковими.

Короткозорість

Або міопія. Генетично обумовлене захворювання, суть якого полягає в тому, що зображення формується не на сітківці ока, а перед нею. Найпоширенішою причиною такого явища вважається збільшене в довжину очне яблуко. Як правило, короткозорість розвивається у підлітковому віці. Людина при цьому чудово бачить поблизу, але погано бачить у далечінь.

Якщо обидва батьки короткозорі, то ризик розвитку міопії у їхніх дітей становить понад 50%. Якщо обидва батьки мають нормальний зір, то ймовірність розвитку короткозорості становить не більше 10%.

Досліджуючи короткозорість, співробітники Австралійського національного університету в Канберрі дійшли висновку, що міопія властива 30% представників європеоїдної раси і вражає до 80% уродженців Азії, включаючи жителів Китаю, Японії, Південної Кореї і т.д. вчені ідентифікували 24 гени, пов'язані з короткозорістю, а також підтвердили їх зв'язок з двома раніше встановленими генами. Всі ці гени відповідають за розвиток ока, його структуру, передачу сигналів у тканині ока.

Синдром Дауна

Синдром, який отримав свою назву на честь англійського лікаря Джона Дауна, який вперше описав його в 1866 році, є однією з форм хромосомної мутації. Синдрому Дауна схильні до всіх рас.

Хвороба є наслідком того, що в клітинах присутні не два, а три екземпляри 21-ї хромосоми. Генетики називають це трисомією. Найчастіше зайва хромосома передається дитині від матері. Вважають, що ризик народження дитини з синдромом Дауна залежить від віку матері. Однак через те, що в цілому найчастіше народжують у молодості, 80% усіх дітей із синдромом Дауна народжені жінками віком до 30 років.

На відміну від генних, хромосомні порушення є випадковим збоєм. І в сім'ї може бути лише одна людина, яка страждає на подібне захворювання. Але й тут трапляються винятки: у 3-5% випадків спостерігаються більш рідкісні – транслокаційні форми синдрому Дауна, коли у дитини є складніша структура набору хромосом. Подібний варіант хвороби може повторюватись у кількох поколіннях однієї сім'ї.
Згідно з інформацією благодійного фонду «Даунсайд Ап», у Росії щорічно народжується близько 2500 дітей із синдромом Дауна.

Синдром Клайнфельтера

Ще одне хромосомне порушення. Приблизно на кожні 500 новонароджених хлопчиків припадає один із цією патологією. Синдром Клайнфельтера проявляється, як правило, після статевого дозрівання. Люди, які страждають на цей синдром, безплідні. Крім того, їм властива гінекомастія – збільшення грудної залози з гіпертрофією залоз та жирової тканини.

Синдром отримав свою назву на честь американського лікаря Гаррі Клайнфельтера, який вперше описав клінічну картину патології у 1942 році. Спільно з ендокринологом Фуллером Олбрайтом він з'ясував, що якщо в нормі жінки мають пару статевих хромосом ХХ, а чоловіки ХУ, то при даному синдромі у чоловіків присутній від однієї до трьох додаткових Х-хромосом.

Дальтонізм

Або колірна сліпота. Носить спадковий, набагато рідше набутий характер. Виявляється у нездатності розрізняти один чи кілька кольорів.
Дальтонізм пов'язаний з X-хромосомою і передається від матері, володарки «зламаного» гена до сина. Відповідно, на дальтонізм страждають до 8% чоловіків і не більше 0,4% жінок. Справа в тому, що у чоловіків «шлюб» у єдиній X-хромосомі не компенсується, оскільки другий X-хромосоми, на відміну від жінок, у них немає.

Гемофілія

Ще одна хвороба, успадкована синами від матерів. Широко відома історія нащадків англійської королеви Вікторії з династії Віндзор. Ні вона сама, ні її батьки не страждали на це важке захворювання, пов'язане з порушенням згортання крові. Імовірно, мутація гена відбулася спонтанно через те, що батькові Вікторії на момент її зачаття було вже 52 роки.

Від Вікторії «фатальний» ген успадкували діти. Її син Леопольд помер через гемофілію у 30 років, а дві з її п'яти дочок, Аліса та Беатріса, були носіями злощасного гена. Одним із найвідоміших нащадків Вікторії, які страждали на гемофілію, є син її внучки, царевич Олексій, єдиний син останнього російського імператора Миколи II.

Муковісцидоз

Спадкове захворювання, яке проявляється у порушенні роботи залоз зовнішньої секреції. Воно характеризується підвищеним потовиділенням, виділенням слизу, що накопичується в організмі та заважає дитині розвиватися, а, головне, перешкоджає повноцінній роботі легень. Імовірний летальний кінець через дихальну недостатність.

Згідно з даними російської філії американської хіміко-фармацевтичної корпорації Abbott, середня тривалість життя хворих на муковісцидоз становить у європейських країнах 40 років, у Канаді та США – 48 років, у Росії – 30 років. З відомих прикладів варто навести французького співака Грегорі Лемаршаля, який помер у 23 роки. Імовірно, на муковісцидоз страждав і Фредерік Шопен, який помер в результаті відмови легень у віці 39 років.

Захворювання, згадуване в давньоєгипетських папірусах. Характерний симптом мігрені - епізодичні або регулярні сильні напади головного болю в половині голови. Римський лікар грецького походження Гален, який жив у ІІ столітті, назвав хворобу гемікранією, що перекладається як «половина голови». Від цього терміна і походить слово «мігрень». У 90-х роках. ХХ століття було встановлено, що мігрень зумовлена ​​переважно генетичними факторами. Було відкрито низку генів, відповідальних за передачу мігрені у спадок.

Спадкові хвороби- захворювання людини, зумовлені хромосомними та генними мутаціями. Нерідко помилково терміни «спадкова хвороба» та «вроджена хвороба» вживаються як синоніми, проте вродженими хворобами називають ті захворювання, які є вже при народженні дитини та можуть бути обумовлені як спадковими, так і екзогенними факторами. Такі, наприклад, вади розвитку, пов'язані з впливом на ембріон та плід іонізуючого випромінювання, хімічних сполук, лікарських засобів, що приймаються матір'ю, а також внутрішньоутробних інфекцій.

Проте далеко ще не все Н.б. відносять до вроджених, оскільки багато з них проявляються вже після періоду новонародженості (наприклад, Гентінгтон клінічно виявляється після 40 років).

Спадкові та вроджені хвороби є причиною госпіталізації дітей майже у 30% випадків і навіть більше (з урахуванням хвороб невідомої природи, які значною мірою можуть бути викликані генетичними факторами).

Як синонім терміна «спадкові хвороби» годі було також розглядати термін «сімейні хвороби», т.к. сімейні захворювання може бути зумовлені як спадковими чинниками, а й умовами життя, національними чи професійними традиціями сім'ї.

Залежно від співвідношення ролі спадкових та екзогенних факторів в етіології та патогенезі різних захворювань усі хвороби людини умовно можна поділити на три групи.

Перша група - власне спадкові захворювання, тобто. хвороби, у яких прояв патологічної мутації (див. Мутагенез ) як етіологічного фактора практично не залежить від впливу навколишнього середовища, яке в цьому випадку визначає лише ступінь виразності симптомів хвороби. До хвороб першої групи відносяться всі хромосомні та генні Н.б. з повним проявом, наприклад, хвороба Дауна (див. Дауна хвороба ), фенілкетонурія, (Див. Геморагічні діатези ) та ін.

До хвороб другої групи відносять так звані мультифакторіальні хвороби, в основі яких лежить взаємодія генетичних та середовищних факторів. До хвороб цієї групи належать гіпертонічна хвороба, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, алергічні захворювання, багато пороків розвитку, певні форми ожиріння.

Генетичні фактори, представлені певною полігенною системою, зумовлюють генетичну схильність, яка може бути реалізована при впливі несприятливих чи шкідливих факторів навколишнього середовища (фізичного чи розумового перевтоми, порушення режиму та збалансованості харчування тощо). Для одних вплив навколишнього середовища має більше, для інших - менше значення.

До мультифакторіальних хвороб відносять також стани, за яких роль генетичного фактора може відігравати один єдиний мутантний ген, але проявляється цей стан також лише за певних умов. Прикладом такого стану може бути дефіцит глюкозо-6-фосфату - дегідрогенази.

Хвороби третьої групи пов'язані виключно з впливом несприятливих чи шкідливих факторів навколишнього середовища, спадковість у їх виникненні практично не відіграє жодної ролі. До цієї групи відносять травми і гострі інфекційні хвороби. Проте генетичні чинники можуть надавати певний вплив протягом патологічного процесу, т. е. на темпи одужання, перехід гострих процесів у хронічні, розвиток декомпенсації функцій уражених органів. Спадкові хвороби зазвичай поділяють на три основні групи: моногенні, полігенні (мультифакторіальні, або хвороби зі спадковим нахилом) та хромосомні.

Клінічна класифікація Н.б. побудована за органним та системним принципами. Відповідно до цієї класифікації, виділяють Н.б, нервової, ендокринної, дихальної та серцево-судинної систем, печінки, шлунково-кишкового тракту, нирок, системи крові, шкіри, вуха, носа, очей та ін. Така класифікація значною мірою умовна, т. .к. більшість Н.б. характеризується залученням до патологічного процесу кількох органів або системним ураженням тканин.

Рецесивне успадкування, зчеплене з X-хромосомою, у тому, що дію мутантного гена проявляється лише за XY-наборі статевих хромосом, тобто. у хлопчиків. Імовірність народження хворого хлопчика у матері – носительки мутантного гена – становить 50%. Дівчатка практично здорові, але половина є носіями мутантного гена (так звані кондукторами). Часто хвороба виявляється у синів сестер пробанда (людини, стосовно якої складається генеалогічне дерево) або її двоюрідних братів по материнській лінії. Хворий батько не передає хворобу синам. Цей тип успадкування характерний для прогресуючої дистрофії м'язової типу Дюшенна (див. Дистрофії м'язові прогресуючі ), гемофілії А та В, синдрому Льоша – Найхана (див. Подагра ), хвороби Гунтера, хвороби Фабрі (див. Ферментопатії ), деяких форм генетично обумовленої недостатності глюкозо-6-фосфату – дегідрогенази.

Домінантне успадкування, зчеплене з X-хромосомою, полягає в тому, що дія домінантного мутантного гена проявляється в будь-якому наборі статевих хромосом (XX, XY, ХО та ін). Захворювання тяжче протікає у хлопчиків. Серед дітей хворого чоловіка у разі такого спадкування всі сини здорові, всі дочки вражені. Хворі жінки передають змінений ген половині синів та дочок. Цей тип успадкування простежується, наприклад, при фосфат-діабеті (див. Рахітоподібні хвороби ).

Ферментопатії, що належать до моногенних Н.б. за фенотиповим проявом, складають найбільш велику і найкраще вивчену групу Н.б. Первинний дефект ферменту розшифрований більш ніж на 200 ферментопатії. Можливі такі чинники ферментопатії: а) фермент не синтезується зовсім; б) у молекулі ферменту порушено послідовність амінокислот, тобто. змінено його первинну структуру; в) відсутня чи неправильно синтезується кофермент відповідного ферменту; г) активність ферменту змінена у зв'язку з аномаліями інших ферментних системах; д) блокада ферменту зумовлена ​​генетично детермінованим синтезом речовин, що викликають інактивацію цього ферменту.

Мутація гена може спричинити порушення синтезу білків, виконують пластичні (структурні) функції. Порушення синтезу структурних білків – ймовірна причина таких захворювань, як остеодисплазії і остеогенез недосконалий. Є дані про певну роль цих порушень у патогенезі спадкових подібних захворювань – синдрому Альпорта та сімейної гематурії. Дисплазія тканини внаслідок аномалій у структурі білків може спостерігатися у нирках, а й у будь-яких інших органах. Патологія структурних білків характерна більшості Н.б., успадкованих по аутосомно-доминантному типу.

Мутація гена може призвести до розвитку хвороб, спричинених імунодефіцитними станами (див. Імунопатологія ). Найбільш важко протікає агаммаглобулінемія, особливо у поєднанні з аплазією вилочкової залози. Причиною появи гемоглобіну з аномальною структурою при серповидно-клітинній анемії є заміна в молекулі його залишку глутамінової кислоти на залишок валіну. Подібна заміна є результатом генної мутації. Це відкриття послужило початком інтенсивного вивчення великої групи Н.б., названих гемоглобінопатії.

Відомий ряд мутантних генів, що контролюють синтез факторів зсідання крові (див. Система згортання крові ). Генетично детерміновані порушення синтезу антигемофілічного глобуліну (фактор VIII) призводять до розвитку гемофілії А. При порушенні синтезу тромбопластичного компонента (фактор IX) розвивається В. Нестача попередника тромбопластину лежить в основі а гемофілії С.

Генні мутації можуть бути причиною порушення механізму транспортування різних сполук через клітинні мембрани. Найбільш вивчено спадкову патологію транспорту амінокислот у кишечнику та нирках, синдром мальабсорбції глюкози та галактози (див. Вуглеводи ), відзначені генетично обумовлені порушення нормального функціонування так званий К+.

Частота народження моногенних Н.б. коливається в різних етнічних груп у різних географічних зонах. У країнах Західної Європи та СРСР найбільш поширеними Н.б. є галактоземія (1:20 000 - 1:40 000), гістидинемія (1: 17 000), (1:12 000 - 1:15 000), цистинурія (1:14 000), (1:1200 - 1:5000) ). Частота народження гіперліпопротеїнемій (в т.ч. і полігенно успадкованих форм) досягає 1:100 - 1:200. До найпоширеніших Н.б. відносяться (1:10 000; хворіють хлопчики), (1:7000), синдром мальабсорбції (1:3000), адреногенітальний синдром (1:5000 – 1:11 000). Частота народження значного числа Н.б. обміну поки що не встановлено, хоча це не свідчить про їхню рідкість.

Полігенні (мультифакторіальні) спадкові хвороби, або хвороби зі спадковим нахилом, обумовлені взаємодією декількох (або багатьох) генів у полігенних системах та факторів навколишнього середовища. Патогенез хвороб зі спадковим нахилом, незважаючи на їх поширеність, вивчений недостатньо.

Велике значення має пошук фенотипічних маркерів спадкової схильності до певного захворювання, наприклад, алергічний діатез може бути діагностований на підставі підвищеного вмісту крові імуноглобуліну Е і підвищеної екскреції з сечею мінорних метаболітів триптофану. Визначено біохімічні маркери спадкової схильності до цукрового у (підвищена толерантність до глюкози, вміст у крові імунореактивного інсуліну), конституційно-екзогенного ожиріння, гіпертонічної хвороби (гіперліпопротеїнемія). Досягнуто успіхів у вивченні взаємозв'язку між групами крові АВО, антигенами системи гістосумісності HLA та можливістю розвитку деяких хвороб. Встановлено, що для осіб з тканинним гаплотипом HLA В8 високий ризик захворювання на хронічний ом, целіакію та міастенію; для осіб з гаплотипом HLA А2 – хронічним ом, ом; для осіб з гаплотипом HLA DW4 – ревматоїдним ом, для осіб з гаплотипом HLA А1 – атопічною алергією. Кореляція із системою HLA виявлена ​​приблизно для 90 захворювань людини, багато з яких характеризуються порушеннями імунітету.

Хвороби зі спадковим нахилом також мають особливості поширення у різних країнах. Так, за даними Шандса (A.R. Shands), частота розщеплення губи і піднебіння в Англії становить 1:515, у Японії - 1:333, а вроджений вивих стегна у Японії спостерігається удесятеро частіше, ніж у Англії.

Основною перешкодою для лікування спадкових ферментопатій шляхом введення відсутніх ферментів, тобто. методом замісної ферментотерапії є імунні реакції на введення чужорідного білка. Нові можливості у цьому напрямі відкриває використання штучно створених ліпідних частинок – ліпосом. Клітини тканин захоплюють ліпосоми, під дією клітинних ліпази оболонка ліпосоми руйнується і фермент отримує можливість проявити свою дію всередині клітини. Як оболонку для ферменту, що вводиться з терапевтичною метою, використовують також тіні еритроцитів хворого, капсули з нейлону. Новим напрямом у лікуванні Н.б. є розробка методів індукування синтезу ферментів за допомогою хімічних препаратів та гормонів. Так, встановлено, наприклад, що барбітурати індукують синтез глюкуронілтрансферази - ферменту, необхідного для утворення глюкуронідів білірубіну (так званого прямого білірубіну), стероїдних гормонів та ряду інших сполук. Відзначено значне підвищення активності глюкуронілтрансферази під впливом фенобарбіталу у хворих із синдромом Криглера – Найяра, який характеризується різкою гіпербілірубінемією у зв'язку з генетично обумовленої цього ферменту. Глюкокортикони активізують синтез глюкозо-6-фосфат - дегідрогенази і можуть використовуватися при лікуванні глікогенозу I типу (хвороби Гірке) з метою попередження гіпоглікемічних станів та зниження інтенсивності накопичення глікогену в тканинах (див. Глікогенози ). Встановлено індукувальний вплив кортикостероїдів на синтез та дозрівання ферментних систем кишечника, зокрема дисахаридаз. Естрогенні гормони зумовлюють збільшення концентрації церулоплазміну в крові, тому їх використовують при лікуванні гепатоцеребральної дистрофії.

Індукувати синтез ферментів можуть і вітаміни, причому це особливо помітно при так званих вітамінозалежних станах, які характеризуються розвитком гіпо-або авітамінозу не у зв'язку з обмеженим надходженням вітамінів в організм, а в результаті порушення синтезу специфічних транспортних білків або апоферментів (див. Ферменти ). Добре відома ефективність високих доз вітаміну В6 (від 100 мгі вище за добу) при так званих піридоксинзалежних станах і захворюваннях (цистатіонінурії, гомоцистинурин, сімейної гіпохромної анемії, синдромі Клаппа - Комроуера, хвороби Хартнупа, деяких формах бронхіальної астми). Високі дози вітаміну D (до 50 000 - 200 000 ME на добу) виявилися ефективними при спадкових подібних захворюваннях (фосфат-діабет, синдром де Тоні - Дебре - Фанконі, нирковий канальцевий ацидоз). ВітамінС у дозах до 1000 мгна добу застосовують при лікуванні алкаптонурії. Високі дози вітаміну А призначають хворим із синдромами Гурлер та Гунтера (мукополісахаридози). Відзначено покращення стану хворих на мукополісахаридози під впливом преднізодону.

Успіхи пластичної та відновної хірургії визначили високу ефективність хірургічного лікування спадкових та вроджених вад розвитку. У практику лікування Н.б. впроваджуються методи трансплантації, що дозволить як замінити органу, які зазнали незворотних змін, а й здійснювати пересадки з єдиною метою відновлення синтезу білків і ферментів, відсутніх хворих. Великий інтерес може виявити трансплантація імунокомпетентних органів (вилочкової залози, кісткового мозку) при лікуванні різних форм спадкових імунопатологій.

Одним із методів лікування Н.б. є призначення препаратів, що пов'язують токсичні продукти, що утворюються внаслідок блокування певних біохімічних реакцій. Так, для лікування гепатоцеребральної дистрофії (хвороби Вільсона – Коновалова) застосовують препарати, що утворюють розчинні комплексні сполуки з міддю (унітіол, пеніциламін). Комплексони, що специфічно зв'язують залізо, знаходять застосування при лікуванні гемохроматозу, а комплексони, що утворюють розчинні комплексні сполуки кальцію, - при лікуванні спадкових тубулопатій з нефролітіазом. При лікуванні гіперліпопротеїнемій застосовують холестирамін, який пов'язує холестерин у кишечнику та перешкоджає його реабсорбції.

Окремі спадкові хвороби – див. статті за назвою хвороб.

Бібліогр.:Антенатальна діагностика генетичних хвороб, за ред. А.Е.X. Емері, пров. з англ., М., 1977: Барашн Ю.І. та Вельтищев Ю. Е. Спадкові хвороби обміну речовин у дітей, М., 1978, бібліогр.; Бочков Н.П. Генетика людини, М., 1978, бібліогр.; Козлова С.І. та ін. Спадкові синдроми та медико-генетичне консультування, Л., 1987; Лазюк Г.І., Лур'є І.В. та Черствою О.Д. Спадкові синдроми множинних вроджених вад розвитку. М., 1983; Марінчева Г.С. та Гаврилов В.І. Розумова відсталість при спадкових хворобах, М. 1988; Тератологія людини, за ред. Г.І. Лазюка, М., 1979.

9.1 Поняття, класифікація та особливості спадкової патології

Патологія – це відхилення від нормального перебігу біологічних процесів – обміну речовин, зростання, розвитку, розмноження.

Спадкова патологія – відхилення від норми із встановленим фактом успадкування, тобто передачі від покоління до покоління. Слід розрізняти вроджену патологію – від народження індивідуума – від спадкової патології. Вроджена патологія може бути обумовлена ​​дією факторів довкілля – недоліком поживних речовин та кисню під час внутрішньоутробного розвитку, родовими травмами, інфекціями тощо. Встановлення у відповідність до вимог генетичного аналізу (глава II) факту успадкування аномальної ознаки є єдиною підставою для визнання спадкового характеру патології.

Існує два типи класифікації спадкової патології. Перший (прийнятий переважно у вітчизняній літературі) – клінічний тип. Відповідно до цього типу класифікації існує чотири групи захворювань:

Група I – це власне спадкові хвороби - хромосомні та генні захворювання (синдроми Едвардса та Патау, фенілкетонурія, муковісцедоз);

Група II – хвороби з вираженою спадковою схильністю, у патогенезі яких прояв спадкових факторів визначається дією специфічних зовнішніх обставин (артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, подагра);

Група III – захворювання, які визначаються переважно чинниками довкілля, але у патогенезі яких певну роль грають спадкові чинники (глаукома, атеросклероз, рак молочної залози);

Група IV – хвороби, яких спадковість здавалося б не має відношення (харчові отруєння, переломи, опіки).

Слід зазначити, що поняття, що часто використовуються, «сімейні» і «спорадичні» захворювання не мають прямого відношення до спадковості. Сімейні захворювання спостерігаються у родичів, але можуть бути викликані дією однакових зовнішніх причин, наприклад, характером харчування. Спорадичні випадки спостерігаються в окремих індивідуумів, але можуть бути обумовлені і рідкісним поєднанням алелів або виникло de novo мутацією.

Друга система класифікації - генетична - є загальноприйнятою в зарубіжній літературі і останнім часом знаходить все частіше застосування і в літературі російською мовою. Відповідно до цієї системи виділяють п'ять груп:

Група I – генні хвороби, що визначаються мутаціями у певних генах. Це переважно моногенні ознаки з аутосомно-домінантним, аутосомно-рецесивним, зчепленим зі статтю домінантною, зчепленою з статтю рецесивним, голандричним та мітохондріальним типом успадкування (глава II);

Група II – хромосомні хвороби, тобто геномні та хромосомні мутації (глава V);

Група III – хвороби зі спадковою схильністю, у патогенезі яких відіграють роль середові та спадкові фактори, що мають моногенний або полігенний тип спадкування (міопія, патологічне ожиріння, виразка шлунка).

Група IV – генетичні хвороби соматичних клітин, які часто пов'язані зі злоякісними новоутвореннями (ретинобластома, пухлина Вільмса, деякі форми лейкемії);

Група V – хвороби генетичної несумісності матері та плода, які розвиваються в результаті імунної реакції матері на антигени плода (несумісність за резус-фактором та деякими іншими еритроцитарними системами антиген-антитіло).

Спадкові захворювання можуть розпочати свій прояв у різному віці. Характер маніфестації (часу прояву перших симптомів хвороби) є специфічним щодо різних форм спадкової патології. Як правило, для спадкових захворювань характерна хронічна (тривала) прогредієнтна (з наростанням ступеня вираженості симптомів) перебіг.

9.2 Хромосомні хвороби

До цієї групи відносять захворювання, спричинені аномаліями числа чи структури хромосом. Близько 1% новонароджених мають аномальний каріотип, а серед мертвонароджених зустрічальність аберацій числа або структури хромосом - 20%. Загальними характерними рисами хромосомних хвороб є: низька вага при народженні, затримка розвитку, низьке зростання, мікроцефалія, мікрогнатія, порушення остеогенезу, аномальне розташування очей. Більш детальний опис хромосомних хвороб наведено у розділах 5.8 та 5.9.

9.3 Генні хвороби

Генними хворобами називають патологічні стани, причиною яких є генні мутації. Найчастіше це поняття застосовують до моногенних захворювань.

Для цієї групи характерна гетерогенність – однакові захворювання можуть бути спричинені мутаціями у різних генах. Загальними принципами розвитку патології лише на рівні генів може бути:

Вироблення аномального білкового продукту;

відсутність нормального білка;

Недостатня кількість нормального білка;

Надлишок нормального білкового продукту.

За характером порушень гомеостазу (постійності внутрішнього середовища організму) виділяють такі групи генних хвороб:

1. Хвороби амінокислотного обміну.

Найчисленніша група спадкових хвороб обміну речовин. Майже всі вони успадковуються за аутосомно-рецесивним типом. Причина захворювань – недостатність того чи іншого ферменту, відповідального за синтез амінокислот.

Фенілкетонурія- Порушення перетворення фенілаланіну на тирозин через різке зниження активності фенілаланінгідроксилази - аутосомно-рецесивне захворювання. Виявляється у віці 2-4 місяців, перші симптоми - млявість, судоми, екзема, «мишачий» запах (запах кетонів). Поступово розвиваються важкі поразки мозку, що призводять до різкого зниження інтелекту до ідіотії. Якщо з перших днів життя повністю виключити (або суттєво обмежити кількість) феніаланіну з раціону хворої дитини до статевого дозрівання, симптоми не розвиваються. Хвороба обумовлена ​​мутаціями у гені PAH, який кодує фенілаланін-4-гідроксилазу Ген PAHлокалізований HSA12q24.1. Описано кілька десятків мутацій цього гена різних популяціях. Існують діагностичні системи на основі ПЛР, які дозволяють виявляти гетерозиготне носійство. Останнім часом розробляються нові підходи до лікування фенікетонурії - замісна терапія феніаланінліазою - рослинним ферментом, який каталізує розщеплення фенілаланіну на нешкідливі метаболіти, - і генна терапія шляхом вбудовування в геном нормального гена феніаланінгідроксилази.

Алкаптонурія– аутосомно-рецесивне порушення обміну тирозину та накопичення у тканинах організму (суглобові хрящі, сухожилля) гомогентизинової кислоти. Маніфестація відбувається у дитячому віці. Перший симптом – потемніння сечі. Часто розвивається сечокам'яна хвороба та пієлонефрит. Накопичення продуктів розпаду гомогентизинової кислоти призводить до ураження суглобів (насамперед колінних та тазостегнових). Відзначається потемніння та підвищена крихкість сполучної тканини. Характерно потемніння склер та вушних раковин. Мутації у гені HGD –оксидази гомогентизинової кислоти є причиною цього захворювання. Цей ген містить 14 екзонів і локалізований HSA3q21-23. Описано близько 100 різних міссенс-мутацій, мутацій типу зсуву рамки зчитування та зміни сайту сплайсингу, які пов'язані з цим захворюванням .

Око-шкірний альбінізм 1- Відсутність або істотний недолік пігменту шкіри, волосся, райдужної та пігментної оболонок ока (Малюнок IX, 1).

Малюнок IX, 1.Представник негроїдної раси – альбінос. За матеріалами сайту http://upload.wikimedia.org/wikipediacommons/99a/Albinisitic_man_portrait

Захворювання з аутосомно-рецесивним типом спадкування. Проявляється в різній мірі депігментації шкіри, волосся, райдужної та пігментної оболонок ока, зниженням гостроти зору, світлобоязні, ністагмі, частих сонячних опіках. Різні міссенс-мутації, мутації типу зсуву рамки зчитування та нонсенс мутації в гені тирозинази ( TYR, HSA11q24) відповідальні за це захворювання.

2. Порушення обміну вуглеводів

Галактоземія– відсутність або суттєве зниження активності ферменту галактозо-1-фосфат-уридилтрансферази та накопичення в крові галактози та її похідних, які надають токсичну дію на центральну нервову систему, печінку та кришталик ока. У перші дні та тижні життя спостерігаються жовтяниця, збільшення печінки, ністагм, гіпотонія м'язів, блювання. Згодом розвивається катаракта, відставання у фізичному та розумовому розвитку. Характерна нестерпність молока.

Хвороба має аутосомно-рецесивний тип успадкування. Декілька форм цього захворювання обумовлені різними мутантними алелями гена GALT(галактозо-1-фосфатуриділтрансферази), локалізованого в районі HSA9p13. Міссенс-мутації по-різному знижують активність ферменту, що визначає різний ступінь вираженості симптомів захворювання. Наприклад, галактоземія Дурте протікає майже безсимптомно, відзначається лише схильність до розладів печінки.

Хвороба Гірке (глікогеноз І типу, глікогенова хвороба І типу)– нездатність перетворення глюкозо-6-фосфату на глюкозу, що призводить до порушення синтезу та розкладання глікогену. Депонування глікогену відбувається, зворотний процес – ні. Розвивається гіпоглікемія. Накопичення надлишкової кількості глікогену в печінці та нирках призводить до печінкової та ниркової недостатності. Тип успадкування – аутосомно-рецесивний. Причина захворювання – мутація у гені G6PCщо кодує фермент глюкозо-6-фосфатазу. Описано 14 мутантних алелей цього гена, пов'язаних із хворобою Гірке. Існують молекулярно-генетичні тести для виявлення гетерозиготного носійства та пренатальної діагностики цього захворювання.

3. Порушення ліпідного обміну

Хвороба Німанна-Піка типів А та Б- зниження активності ферменту кислої лізосомальної сфінгомієлінази, що кодується геном SMPD1(HSA11p15.4-p15.1). Тип успадкування – аутосомно-рецесивний. Порушення ліпідного метаболізму призводить до накопичення ліпідів у печінці, легенях, селезінці, нервових тканинах. Характерна дегенерація нервових клітин, порушення діяльності нервової системи, підвищений рівень холестерину та ліпідів у крові. Тип А летальний у ранньому дитячому віці. Тип Б протікає м'якше, хворі зазвичай доживають до дорослого стану. Різні типи обумовлені різними мутаціями у гені SMPD1.

Хвороба Гоше (глікозилцерамідний ліпідоз)- накопичення глюкоцереброзидів у клітинах нервової та ретикуло-ендотеліальної системи, обумовлене дефіцитом ферменту глюкоцереброзидази, що кодується геном GBA(HSA1q21). Належить до групи лізосомних хвороб накопичення. Деякі форми захворювання проявляються у тяжких ураженнях печінки, селезінки, нервової та кісткової тканин.

4. Спадкові хвороби пуринового та піримідинового обміну

Синдром Льоша-Ніхена –зчеплене зі статтю рецесивне захворювання, при якому різко зростає вміст сечової кислоти у всіх рідинах тіла. Наслідком цього є затримка розвитку, помірна розумова відсталість, напади агресивної поведінки із самоушкодженням. Недостатність ферментативної активності гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансферази через мутації в гені HPRT1(HSAXq26-q27.2) є основою цього захворювання. Описано кілька мутацій у тому ж гені, наслідком яких є подагра(Порушення пуринового обміну та відкладення сечокислих сполук у тканинах).

5. Порушення обміну сполучної тканини

Синдром Марфана («павучі пальці», арахнодактилія)- ураження сполучної тканини внаслідок мутації у гені FBN1(HSA15q21.1), відповідальному за синтез фібриліну. Успадковується за аутосомно-домінантним типом. Клінічна поліморфність захворювання пояснюється великою кількістю мутантних алелів, кожен із яких може виявлятися в гетерозиготному стані. Для хворих характерний високий ріст, астенічна статура (непропорційно довгі кінцівки), арахнодактилія (довгі тонкі пальці), слабкість зв'язкового апарату, відшарування сітківки ока, підвивих кришталика, пролапс мітрального клапана (Малюнок IX, 2).

Малюнок IX, 2.Синдром Марфан. За матеріалами сайту http://www.spineinfo.ru/infosources/case/cases_14.html.

Мукополісахаридози- група захворювань сполучної тканини, пов'язаних з порушенням обміну кислих глікозаміногліканів (мукополісахаридів), викликаних недостатністю деяких лізосомних ферментів. Ці захворювання відносять до лізосомних хвороб накопичення. Вони проявляються в різних дефектах кісткової та сполучної тканин. Мукополісазаридоз типу I (синдром Хурлера)- аутосомно-рецесивне захворювання, що виникає в результаті дефіциту ферменту альфа-L-ідуронідази через мутації в гені IDUA (HSA4q16.3). Це призводить до накопичення білково-вуглеводних комплексів та жирів у клітинах організму. В результаті у хворих спостерігається малий ріст, суттєва затримка розумового розвитку, збільшення печінки та селезінки, вади серця, помутніння рогівки, деформація кісток та огрубіння рис обличчя (Малюнок IX, 3).

Малюнок ІХ, 3.Синдром Хурлер. За матеріалами сайту http://medgen.genetics.utah.edu/photographs/pages/hurler_syndrome.htm.

Мукополісахаридоз типу II(синдром Хантера) – зчеплене зі статтю рецесивне захворювання, яке обумовлено дефектом ферменту ідуронатсульфотази через мутацію в гені IDS (HSAXq28). Речовинами накопичення є дерматан-і гепарансульфати. Характерні грубі риси обличчя, скафоцефалія, шумне дихання, низький грубий голос, часті гострі респіраторні вірусні інфекції (рис. IX, 4 ) . У віці 3-4 років з'являються порушення координації рухів – хода стає незграбною, діти під час ходьби часто падають. Для хворих характерні емоційна лабільність та агресивність. Спостерігаються також прогресуюча приглухуватість, вузликові ураження шкіри спини, остеоартрити, ураження рогівки.

\

Малюнок IX, 4.Синдром Хантера. За матеріалами сайту http://1nsk.ru/news/russia/23335.html.

Мукополісахаридоз типу III (синдром Санфіліппо, хвороба Санфіліппо)-захворювання, спричинене накопиченням гепарансульфату. Для нього характерна генетична гетерогенність - існують 4 типи цієї хвороби, викликані мутаціями в 4-х різних генах, що кодують ферменти, що беруть участь у метаболізмі речовини, що накопичується. Перші симптоми хвороби у вигляді порушень сну з'являються у дітей віком від 3 років. Поступово розвивається апатія, відзначається затримка психомоторного розвитку, порушення мови, риси обличчя стають грубими. Згодом діти перестають впізнавати оточуючих. Для хворих арактерними є затримка росту, контрактури суглобів, гіпертрихоз, помірна гепатоспленомегалія. На відміну від синдромів Хурлера та Хантера при хворобі Санфіліппо переважає розумова відсталість, а ураження рогівки та серцево-судинної системи відсутні.

Малюнок IX, 5.Синдром Санфіліппо. За матеріалами сайту http://runkle-science.wikispaces.com/Sanfilippo-syndrome.

Фібродисплазія (осифікуючий міозит, параосальна гетеротопічна осифікація, хвороба Мюнхеймера)- захворювання сполучної тканини, пов'язане з її прогресуючим окостенінням в результаті мутації в гені ACVR1(HSA2q23-q24), який кодує рецептор активіну А. Тип успадкування – аутосомно-домінантний. Захворювання проявляється вродженими дефектами розвитку - насамперед викривленими великими пальцями стоп та порушеннями у шийному відділі хребта на рівні хребців с2 – с7. Захворювання має прогредієнтний характер, що призводить до значних порушень функціонального стану опорно-рухового апарату, глибокої інвалідизації хворих та смерті переважно у дитячому та молодому віці (Малюнок IX, 6). Хворобу ще називають «хвороба другого скелета», оскільки там, де в організмі мають відбуватися штатні протизапальні процеси, починається зростання кістки.

Малюнок IX, 6.Фібродісплазія. За матеріалами сайту http://donbass.ua/news/health/2010/02/15.

6. Порушення циркулюючих білків

Гемоглобінопатії- Спадкові порушення синтезу гемоглобіну. Розрізняють дві групи гемоглобінопатії. Для першої характерна зміна первинної структури білка глобіну, що може супроводжуватися порушеннями його стабільності та функції (наприклад, серповидноклітинна анемія). При гемоглобінопатіях другої групи структура гемоглобіну залишається нормальною, знижена лише швидкість синтезу глобінових ланцюгів (наприклад, β -таласемія).

7. Порушення обміну речовин в еритроцитах

Спадковий сфероцитоз- Вроджена недостатність ліпідів оболонки еритроцитів. Для захворювання характерний аутосомно-домінантний або аутосомно-рецесивний тип спадкування залежно від гена мутації SPTA1(HSA1q21), який кодує еритроцитарний α-1 спектрин. Аномалія цього білка призводить до підвищення концентрації іонів натрію всередині еритроциту і проникненню в нього надлишку води через підвищення осмотичного тиску. Внаслідок цього утворюються сферичні еритроцити - сфероцити, які на відміну від двояковогнутих нормальних еритроцитів, не мають здатності змінювати форму у вузьких ділянках кровотоку, наприклад при переході в синуси селезінки. Це призводить до уповільнення просування еритроцитів у синусах селезінки та відщепленню частини еритроцитної мембрани з утворенням мікросфероцитів. Зруйновані еритроцити поглинаються макрофагами селезінки. Гемоліз еритроцитів призводить до гіперплазії клітин пульпи та збільшення селезінки. Одним із основних клінічних симптомів є жовтяниця. Основними симптомами спадкового сфероцитозу є збільшення селезінки (зазвичай виступає з-під підребер'я на 2 - 3 см) та жовтяниця. Іноді спостерігаються ознаки уповільненого розвитку, порушення лицьового скелета, баштовий череп, сідлоподібного носа, високого стояння піднебіння, порушення розташування зубів, вузьких очних ямок.

8. Спадкові хвороби обміну металів

Хвороба Коновалова-Вільсона (гепатоцеребральна дистрофія)– аутосомно-рецесивне порушення метаболізму міді, що призводить до тяжких уражень центральної нервової системи та внутрішніх органів. Захворювання обумовлено низьким або аномальним синтезом церулоплазміну (білка, що транспортує мідь) через недостатність ферментативної активності мідь-переносної АТФази. Мутації (їх описано близько 200) у гені ATP7B(HSA13q14-q21) призводять до змін β-поліпептиду цього ферменту, що є генетичною основою цієї патології. Основну роль патогенезі грає порушення обміну міді, її накопичення в нервовій, нирковій, печінковій тканинах і рогівці, унаслідок чого відбувається токсичне ушкодження міддю даних органів. У печінці формується великовузловий або змішаний цироз. У нирках насамперед страждають проксимальні канальці. У головному мозку уражаються переважно базальні ганглії, зубчасте ядро ​​мозочка і чорна субстанція.

9. Порушення всмоктування у травному тракті

Муковісцидоз (кістозний фіброз)аутосомно-рецесивне захворювання, що характеризується ураженням залоз зовнішньої секреції, тяжкими порушеннями функцій органів дихання та шлунково-кишкового тракту. Причиною є мутації гена CFTR(HSA7q31.2), який кодує трансмембранний регулятор кістозного фіброзу. Захворювання характеризується ураженням залоз зовнішньої секреції, тяжкими порушеннями функцій органів дихання та шлунково-кишкового тракту.

Непереносимість лактози (гіполактазія) –аутосомно-рецесивний патологічний стан поганого засвоєння лактози (молочного цукру), генетичною основою якого є мутації в регуляторній та кодуючій області гена LCT(HSA2q21), що кодує лактазу. Цей фермент експресується переважно в війкових клітинах кишечника і відповідає за розщеплення лактози на галактозу та глюкозу. Основними симптомами лактазної недостатності є метеоризм, біль у животі, діарея, блювання. У дітей лактазна недостатність може виявлятися хронічними запорами, занепокоєнням та плачем після їжі. У різних популяціях людини частоти мутантних алелів варіюють від 1 до 100%.

10. Гормональні порушення

Тестикулярна фемінізація (синдром Морріса) -зчеплене зі статтю рецесивне захворювання, коли при чоловічому каріотипі (46, XY) проявляється жіночий фенотип. Експресивність варіює. При неповній фемінізації гонади розвиваються за чоловічим типом, але деякі статеві ознаки відповідають жіночій статі з різним ступенем виразності - гіпертрофований клітор, неповне закриття шва мошонки, мошонкоподібні великі статеві губи, укорочена піхва (Малюнок IX, 7). При повній фемінізації основним симптомом є відсутність менструацій та статевого оволосіння при добре розвинених молочних залозах та жіночому фенотипі. Причиною захворювання є різні мутації у гені AR(HSAXq11-q12), який кодує рецептор андрогену.

Малюнок IX, 7.Вид зовнішніх статевих органів при неповній тестикулярній фемінізації. За матеріалами сайту http://www.health-ua.org/img/woman/tabl/8_17.jpg.

Андрогенітальний синдром (жіночий псевдогермафродитизм) -ендокринне порушення з аутосомно-рецесивним типом спадкування, при якому хвора має зовнішні статеві органи чоловічого типу та жіночу гормональну структуру. У хворих збільшений клітор, який стає схожим на чоловічий статевий член з одним уро-генітальним отвором, відсутній зовнішній вхід у піхву, малі статеві губи відсутні, великі губи схожі на «розрубану» мошонку. При цьому внутрішні статеві органи можуть мати нормальний вигляд. Генетичною основою захворювання є мутації гена CYP21(HSA6q21.3), який кодує фермент 21-гідроксилазу групи цитохрому П450, що бере участь у синтезі гормонів альдостерону та кортизолу.

9.4 Молекулярні маркери у вивченні спадкової патології

Значна частина спадкових хвороб та хвороб із спадковою схильністю мають не моногенну природу. Їх можна віднести до кількісних ознак, тобто тим, які мають безперервний ряд мінливості і можуть бути виміряні – наприклад, зростання, вага, довжина кінцівок. Алелі великої кількості генів роблять внесок у прояв таких ознак, тому їх називають полігенними. Прослідкувати їхнє успадкування і виявити гени, алелі яких беруть участь у патологічних процесах, можна за допомогою генетичних маркерів. Виявлення зчепленого успадкування (асоціації) фенотипічних ознак з генетичними маркерами дозволяє знайти райони хромосом, що надають вирішальний вплив на процеси, що вивчаються (позиційне клонування), і отримати надійні системи для молекулярної діагностики (молекулярне маркування). В даний час найпоширенішими маркерами в генетиці людини є мікросателітні локуси (рисунок IX, 8; розділ 8.1) та мононуклеотидні поліморфні сайти - SNP (рисунок IX, 9), основні особливості яких показані в таблиці IX, 1.

Аналіз експресії генів (всіх або групи) на біочіпах у тканинах, що мають відношення до певного спадкового захворювання, в нормі та патології часто дозволяє виявити гени-кандидати для хвороби, що вивчається. Хромосомну локалізацію послідовностей ДНК, що впливають на кількісну ознаку (QTL), можна визначити на основі спільного успадкування з кількома розташованими маркерами. Якщо вдається знайти маркери, що обмежують QTL з двох сторін, то на основі даних геномного сіквенсу (розділи 7.7 та 8.4) можна скласти список генів, які є позиційними кандидатами для QTL захворювання, що вивчається. При одночасному використанні аналізу експресії та дослідження асоціацій захворювання з молекулярними маркерами можна визначити найімовірніші гени-кандидати – ті, що опиняться в обох списках.

Ступінь сприйнятливості до певних лікарських препаратів та ефективність їх застосування варіює у широких межах. При тому самому захворюванні придатний для конкретного індивідуума препарат часто підбирають методом проб і помилок. Крім втрати часу такий підхід іноді завдає непоправної шкоди здоров'ю. В даний час для великої кількості лікарських засобів розроблено системи маркерів на основі SNP, що дозволяють a priori (до досвіду) передбачити реакцію індивідуального організму на ту чи іншу хімічну речовину. Асоціації окремих алельних варіантів ДНК-маркерів з особливостями біохімічних реакцій є основою індивідуальної терапії (рис. IX, 10).

Малюнок ІХ, 8.У мікросателітних локусах одиницею мінливості є група нуклеотидів.

Малюнок ІХ, 9.У мононуклеотидних поліморфних сайтах (SNP) одиницею мінливості є один нуклеотид.

Таблиця ІХ, 1.Порівняння основних характеристик SNP та мікросателітів.

Малюнок ІХ, 10.Принцип підбору індивідуальної терапії на основі поліморфізму мононуклеотидних повторів – SNP.

Контрольні питання та завдання до глави IX

1. До якої групи спадкових захворювань можна віднести муковісцедоз?

2. Чи може у гетерозиготи з мутації гена SPTA1бути спадковий сфероцитоз?

3. Яке спадкове захворювання спричинене накопиченням гепарансульфату?

4. Чому число можливих алелів SNP чотири?

Додаткова література до розділу IX

Н.П. Бочків. Клінічна генетика // М: Геотар-Мед. 2002. - 457 С.

Спадкові хвороби I Слідчі хвороби

захворювання людини, зумовлені хромосомними та генними мутаціями. Нерідко помилково терміни «спадкова» та «вроджена хвороба» вживаються як синоніми, проте вродженими хворобами називають ті захворювання, які є вже при народженні дитини та можуть бути обумовлені як спадковими, так і екзогенними факторами. Такі, наприклад, пов'язані з впливом на плід іонізуючого випромінювання, хімічних сполук, лікарських засобів, що приймаються матір'ю, а також внутрішньоутробних інфекцій.

Проте далеко ще не все Н.б. відносять до вроджених, оскільки багато з них проявляються вже після періоду новонародженості (наприклад, Гентінгтон клінічно виявляється після 40 років).

Спадкові та вроджені хвороби є причиною госпіталізації дітей майже у 30% випадків і навіть більше (з урахуванням хвороб невідомої природи, які значною мірою можуть бути викликані генетичними факторами).

Як синонім терміна «спадкові хвороби» годі було також розглядати термін «сімейні хвороби», т.к. сімейні захворювання може бути зумовлені як спадковими чинниками, а й умовами життя, національними чи професійними традиціями сім'ї.

До хвороб другої групи відносять так звані мультифакторіальні хвороби, в основі яких лежить взаємодія генетичних та середовищних факторів. До хвороб цієї групи належать атеросклероз, шлунка і дванадцятипалої кишки, цукровий, алергічні захворювання, багато вади розвитку, певні форми ожиріння.

Генетичні фактори, представлені певною полігенною системою, зумовлюють генетичну схильність, яка може бути реалізована при впливі несприятливих чи шкідливих факторів навколишнього середовища (фізичного чи розумового перевтоми, порушення режиму та збалансованості харчування тощо). Для одних вплив навколишнього середовища має більше, для інших - менше значення.

До мультифакторіальних хвороб відносять також стани, за яких роль генетичного фактора може грати один єдиний мутантний, але проявляється цей стан також лише за певних умов. Прикладом такого стану може бути дефіцит глюкозо-6-фосфат - .

Хвороби третьої групи пов'язані виключно з впливом несприятливих чи шкідливих чинників довкілля, у тому виникненні практично немає ніякої ролі. До цієї групи відносять опіки, гострі. Проте генетичні чинники можуть надавати певний вплив протягом патологічного процесу, т. е. на темпи одужання, перехід гострих процесів у хронічні, розвиток декомпенсації функцій уражених органів. Спадкові хвороби зазвичай поділяють на три основні групи: моногенні, полігенні (мультифакторіальні, або хвороби зі спадковим нахилом) та хромосомні.

Клінічна класифікація Н.б. побудована за органним та системним принципами. Відповідно до цієї класифікації, виділяють Н.б, нервової, ендокринної, дихальної та серцево-судинної систем, печінки, шлунково-кишкового тракту, нирок, системи крові, шкіри, вуха, носа та ін. Така класифікація значною мірою умовна, т.к. до. більшість Н.б. характеризується залученням до кількох органів або системним ураженням тканин.

Моногенні хворобиза типом успадкування можуть бути аутосомно-домінантними, аутосомно-рецесивними та зчепленими зі статтю; за фенотиповим проявом - ферментопатіями (хворобами обміну речовин, у т.ч. хворобами, зумовленими порушенням репарації): хворобами, зумовленими молекулярною патологією структурних білків; імунопатологією, у т.ч. хворобами, спричиненими порушеннями у системі комплементу; порушеннями синтезу транспортних білків (в т.ч. білків крові) та пептидних гормонів; патологією системи згортання крові; дефектами механізму перенесення речовин через клітинні мембрани Серед моногенних хвороб також виділяють групу синдромів з множинними вродженими вадами розвитку, при яких неуточнено первинний мутантний ген. Моногенні хвороби успадковуються у повній відповідності до законів Менделя (див. Спадковість) . Більшість відомих Н.б. обумовлено мутаціями структурних генів (див. ), Можливість етіологічної ролі мутацій генів-регуляторів при деяких захворюваннях до цих пір доведена лише побічно.

При аутосомно-рецесивному типі спадкування мутантний ген проявляється лише у гомозиготному стані. Хворі хлопчики та дівчатка народжуються з однаковою частотою. Імовірність народження хворої дитини становить 25%. Батьки хворих дітей фенотипно можуть бути здоровими, але є гетерозиготними носіями мутантного гена. Аутосомно-рецесивний тип успадкування більш характерний для захворювань, при яких порушено один або кілька ферментів, - так званий ферментопатій (Ферментопатія) .

Ферментопатії, що належать до моногенних Н.б. за фенотиповим проявом, складають найбільш велику і найкраще вивчену групу Н.б. Первинний дефект ферменту розшифрований більш ніж на 200 . Можливі такі чинники ферментопатії: а) не синтезується зовсім; б) у молекулі ферменту порушено послідовність амінокислот, тобто. змінено його первинну структуру; в) відсутня чи неправильно синтезується відповідного ферменту; г) ферменту змінено у зв'язку з аномаліями в інших ферментних системах; д) ферменту обумовлена ​​генетично детермінованим синтезом речовин, що викликають інактивацію цього ферменту.

Мутація гена може спричинити порушення синтезу білків, виконують пластичні (структурні) функції. Порушення синтезу структурних білків – ймовірна причина таких захворювань, як Остеодисплазії та Остеогенез недосконалий . Є дані про певну роль цих порушень у патогенезі спадкових нефритоподібних захворювань – синдрому Альпорта та сімейної гематурії. тканини внаслідок аномалій у структурі білків може спостерігатися у нирках, а й у будь-яких інших органах. структурних білків характерна для більшості Н.б., успадкованих за аутосомно-домінантним типом.

Мутація гена може призвести до розвитку хвороб, спричинених імунодефіцитними станами (див. Імунопатологія) . Найбільш важко протікає, особливо у поєднанні з аплазією вилочкової залози. Причиною появи гемоглобіну з аномальною структурою при серповидно-клітинній є заміна в молекулі його залишку глутамінової кислоти на залишок валіну. Подібна заміна є результатом генної мутації. Це відкриття послужило початком інтенсивного вивчення великої групи Н.б., названих гемоглобінопатії (Гемоглобінопатії) .

Відомий ряд мутантних генів, контролюючих факторів згортання крові (див. Згортання крові). . Генетично детерміновані порушення синтезу антигемофілічного глобуліну (фактор VIII) призводять до розвитку гемофілії А. При порушенні синтезу тромбопластичного компонента (фактор IX) розвивається гемофілія В. Нестача попередника тромбопластину лежить в основі патогенезу гемофілії С.

Генні мутації можуть бути причиною порушення механізму транспортування різних сполук через клітинні мембрани. Найбільш вивчено спадковий транспорт амінокислот (Амінокислоти) в кишечнику і нирках, глюкози і галактози (див. Вуглеводи) , відзначені генетично обумовлені порушення нормального функціонування так званий К+. Na + -іоннoro насоса (АТФ-ази) клітини. Відомі захворювання, причиною яких є дефект механізмів, відповідальних за підтримання нормального градієнта концентрацій іонів К+ та Mg 2+ по обидві сторони клітинної мембрани, що клінічно проявляється періодичними нападами тетанії (Тетанія) . Прикладом захворювання, викликаного генетично обумовленим дефектом механізму транспорту амінокислот через клітинні мембрани, є клінічним виразом якої є і симптоми пієлонефриту. Класична цистинурія обумовлена ​​порушенням перенесення ряду діамінокарбонових кислот (аргініну, лізину) та цистину через клітинні мембрани як у кишечнику, так і в нирках. Патологія реабсорбції глюкози у ниркових канальцях – ниркова – пов'язана з порушенням функції мембранних білків-переносників або з дефектами у системі забезпечення енергією процесів активного транспорту глюкози; успадковується за аутосомно-домінантним типом. Порушення реабсорбції бікарбонатів у проксимальних відділах ниркових канальців або порушення секреції водневих іонів клітинами ниркового епітелію дистальних відділів ниркових канальців лежить в основі розвитку двох типів ниркового канальцевого ацидозу (див. Кислотно-лужна рівновага) .

Частота народження моногенних Н.б. коливається в різних етнічних груп у різних географічних зонах. У країнах Західної Європи та СРСР найбільш поширеними Н.б. є (1:20 000 - 1:40 000), (1: 17 000), (1:12 000 - 1:15 000), цистинурія (1:14 000), (1:1200 - 1:5000). Частота народження гіперліпопротеїнемій (в т.ч. і полігенно успадкованих форм) досягає 1:100 - 1:200. До найпоширеніших Н.б. відносяться гемофілія (1:10 000; хворіють хлопчики), (1:7000), мальабсорбції (1:3000), (1:5000 – 1:11 000). Частота народження значного числа Н.б. обміну поки що не встановлено, хоча це не свідчить про їхню рідкість.

Полігенні (мультифакторіальні) спадкові хвороби, або хвороби зі спадковим нахилом, обумовлені взаємодією декількох (або багатьох) генів у полігенних системах та факторів навколишнього середовища. хвороб зі спадковим нахилом, незважаючи на їх поширеність, вивчений недостатньо.

Велике значення має пошук фенотипічних маркерів спадкової схильності до певного захворювання, наприклад, алергічний може бути діагностований на підставі підвищеного вмісту в крові імуноглобуліну Е та підвищеної екскреції із сечею мінорних метаболітів триптофану. Визначено біохімічні маркери спадкової схильності до цукрового діабету (підвищена до глюкози, вміст у крові імунореактивного інсуліну), конституційно-екзогенного ожиріння, гіпертонічної хвороби (гіперліпопротеїнемія). Досягнуто успіхів у вивченні взаємозв'язку між групами крові АВО, антигенами системи гістосумісності HLA та можливістю розвитку деяких хвороб. Встановлено, що для осіб з тканинним гаплотипом HLA В8 високий ризик захворювання на хронічний гепатит, целіакію та міастенію; для осіб з гаплотипом HLA А2 – хронічним гломерулонефритом, лейкозом; для осіб з гаплотипом HLA DW4 – ревматоїдним артритом, для осіб з гаплотипом HLA А1 – атопічною алергією. із системою HLA виявлено приблизно для 90 захворювань людини, багато з яких характеризуються порушеннями системи імунітету.

Хвороби зі спадковим нахилом також мають особливості поширення у різних країнах. Так, за даними Шандса (A.R. Shands), частота розщеплення і піднебіння в Англії становить 1:515, у Японії - 1:333, а вроджений стегна у Японії спостерігається удесятеро частіше, ніж у Англії.

Хромосомні хворобиподіляють на аномалії, зумовлені змінами кількості хромосом (поліплоїдії, анеуплоїдії) або структурними перебудовами хромосом - делеціями, інверсіями, транслокаціями, дуплікаціями. Хромосомні мутації, що виникли у зародкових клітинах (гаметах), проявляються у про повних формах. (Хромосоми) та структурні зміни, що з'явилися на ранніх стадіях дроблення зиготи, ведуть до розвитку мозаїцизму. Імовірність появи хромосомних аберацій різко збільшується в гаметах жінок віком понад 35 років.

Частота народження всіх хромосомних хвороб серед новонароджених, за даними Кебека (М.М. Kaback), становить 5,6:1000, при цьому всі види анеуплоїдій, включаючи мозаїчні форми, становлять 3,7:1000, трисомії за аутосомами і структурні перебудови - 1,9:1000. Половину всіх випадків структурних перебудов хромосом представляють сімейні випадки, всі трисомії є спорадичними випадками, тобто наслідком мутацій, що знову виникли. За даними Полані (P. Polani), близько 7% всіх вагітностей ускладнені хромосомними абераціями плода, які в переважній більшості випадків ведуть до спонтанних абортів.

Діагноз низки Н.б. не становить суттєвих труднощів і ґрунтується на даних, отриманих в результаті загального клінічного обстеження (наприклад, хвороби Дауна, гемофілії, гаргоїлізму, адреногенітального синдрому). Однак у більшості випадків при діагностиці Н.б. виникають серйозні труднощі у зв'язку з тим, що з цих хвороб за клінічними проявами дуже подібні з набутими хворобами - звані фенокопіями Н.б. Відомо також існування ряду фенотипно подібних, але гетерогенних у генетичному відношенні хвороб (наприклад, синдром Марфана і, галактоземія та синдром Лоу, фосфат-діабет та нирковий канальцевий). Усі випадки атипово протікають чи хронічних захворювань вимагають клініко-генетичного аналізу. На спадкову хворобу може вказувати наявність специфічних клінічних ознак. Серед них особливе діагностичне значення можуть мати ознаки дисплазії - епікант, сідлоподібний, особливості будови обличчя («пташина», «лялькова», олігомімічна та ін.), черепа (, брахіцефалія, «ягідна» форма черепа та ін.), очей, зубів , кінцівок та ін.

За підозри на Н.б. генетичне починають з отримання докладних клініко-генеалогічних даних на підставі результатів його опитування про стан здоров'я найближчих та віддалених родичів, а також спеціального обстеження членів сім'ї, що дозволяє скласти медичний родовід хворого та визначити успадкування патології. Допоміжне, а деяких випадках вирішальне діагностичне значення мають дані, отримані з допомогою різних параклінічних методів, зокрема. біохімічних, та цитогенетичних та молекулярно-генетичних досліджень. Розроблено біохімічні методи діагностики порушень обміну речовин, що ґрунтуються на застосуванні хроматографії (Хроматографія), електрофорезу, ультрацентрифугування тощо. Для діагностики захворювань, викликаних недостатністю ферментів, застосовують методи визначення активності цих ферментів у плазмі та клітинах крові, у матеріалі, отриманому при біопсії органів. Біохімічні дослідження проводять також на клітинах, вирощених у культурі, що дозволяє виявити низку хвороб, зумовлених порушенням обміну ліпідів, глікозаміногліканів (мукополісахаридів), вуглеводів, амінокислот, нуклеїнових кислот - всього понад 100 захворювань. Найбільш розробленими є методи діагностики хвороби Тея – Сакса. , синдрому Льоша – Найхана (див. Подагра) , деяких мукополісахаридів (Мукополісахариди) . Проведення біохімічних досліджень за Н.б. обміну у ряді випадків потребує застосування навантажувальних проб сполуками, яких, як припускають, порушено.

Проте складні аналітичні методи неможливо знайти використані для масових обстежень. У зв'язку з цим при масових оглядах проводять двоетапне обстеження із застосуванням на початковому етапі простих напівкількісних методів та (при позитивних результатах обстеження на першому етапі) - складніших аналітичних методів, виконання яких можливе лише у спеціальних центрах. Ці програми отримали назву просіюючих, або скринінг-програм. Впровадження методів автоматичного біохімічного аналізу полегшує проведення масового обстеження дітей Н.б. Масові обстеження дитячих контингентів (особливо контингентів новонароджених) дозволяють виявляти спадкові порушення обміну в доклінічній стадії, коли й відповідне медикаментозне здатне повністю запобігти розвитку тяжкої інвалідності.

Розробка нових методів культивування клітин, біохімічні та цитогенетичні дослідження уможливили пренатальну діагностику багатьох Н.б., в т.ч. всіх хромосомних хвороб та хвороб, зчеплених з Х-хромосомою, а також цілий ряд генетично обумовлених порушень обміну речовин. Результати подібних досліджень можуть бути показанням для переривання вагітності або початку лікування аномалій обміну ще у внутрішньоутробному періоді. Пренатальна Н.Б. показана в тих випадках, коли в одного з батьків виявляється структурна перебудова хромосом (інверсія, інверсія), коли вагітних жінок перевищує 35 років і коли в сім'ї простежуються домінантно спадкові захворювання або існує високий ризик виникнення рецесивних спадкових хвороб - аутосомних або зчеплених з Х-хром. Для антенатальної діагностики використовують також рентгенографію та ультразвукове дослідження плода.

Лікування та спадкових хвороб. Найчастіше Н.б. проводиться симптоматичне лікування, спрямоване корекцію окремих проявів. Одним із найпоширеніших методів патогенетичного лікування Н.б. обміну є дієтотерапія. Проведення дієтотерапії вимагає суворого дотримання ряду умов: точного діагнозу аномалії обміну, що виключає помилки, пов'язані з існуванням подібних фенотипічно синдромів; максимальної адаптації дієти до потреб зростаючого організму; ретельного клінічного та біохімічного контролю.

Найбільш повно вивчені можливості дієтичної корекції обміну фенілаланіну при фенілкетонурії. Для дієтичної корекції галактоземії створено спеціальні препарати. Препарати типу енпіту успішно застосовують при лікуванні інших Н.б. (синдрому Марфана, синдрому Лоренса – Муна – Бідля). Запропоновано також спеціальні дієти для лікування гістидинемії, гомоцистинурії, кетоацидурії та ін.

Продовжується пошук методів лікування хворих із спадковими ферментопатіями. Замісна, при ферментопатіях, в основі яких лежить недостатність ферментів або їх проферментів, що беруть участь у процесах розщеплення та всмоктування (муковісцидоз, недостатність дисахаридаз, трипсиногену та ін), полягає у прийомі шлункового соку, препаратів пепсину, трипсину, панкреатину; проходить клінічні випробування використання лактази, дріжджової сахарази, гамма-амілази при порушеннях всмоктування лактози, сахарози та крохмалю,

Замісна терапія препаратами гамма-глобуліну, збагаченими антитілами або імуноглобулінами інших класів проводиться при лікуванні спадкових імунопатологій, пов'язаних із дефіцитом імуноглобулінів. Для лікування спадкових ендокринних захворювань вводять кортйкостероїди (наприклад, при адреногенітальному синдромі), препарати гормонів щитовидної залози (при гіпотиреозі), (при цукровому діабеті) тощо.

Основною перешкодою для лікування спадкових ферментопатій шляхом введення відсутніх ферментів, тобто. методом замісної ферментотерапії є імунні реакції на введення чужорідного білка. Нові можливості у цьому напрямі відкриває використання штучно створених ліпідних частинок – ліпосом. Клітини тканин захоплюють, під дією клітинних ліпази оболонка ліпосоми руйнується і фермент отримує можливість проявити свою дію всередині клітини. В якості оболонки для ферменту, що вводиться з терапевтичною метою, використовують також хворого, капсули з нейлону. Новим напрямом у лікуванні Н.б. є розробка методів індукування синтезу ферментів за допомогою хімічних препаратів та гормонів. Так, встановлено, наприклад, що індукують синтез глюкуронілтрансферази - ферменту, необхідного для утворення глюкуронідів Білірубіну (так званого прямого білірубіну), стероїдних гормонів та ряду інших сполук. Відзначено значне підвищення активності глюкуронілтрансферази під впливом фенобарбіталу у хворих із синдромом Криглера – Найяра, який характеризується різкою гіпербілірубінемією (Гіпербілірубінемія) у зв'язку з генетично обумовленою недостатністю цього ферменту. Глюкокортикони активізують синтез глюкозо-6-фосфат - дегідрогенази і можуть використовуватися при лікуванні глікогенозу I типу (хвороби Гірке) з метою попередження гіпоглікемічних станів та зниження інтенсивності накопичення глікогену в тканинах (див. Глікогенози) . Встановлено індукувальний вплив кортикостероїдів на синтез та дозрівання ферментних систем кишечника, зокрема дисахаридаз. Естрогенні зумовлюють збільшення концентрації церулоплазміну в крові, тому їх використовують при лікуванні гепатоцеребральної дистрофії.

Індукувати синтез ферментів можуть і, причому це особливо помітно при так званій вітамінозалежних станах, які характеризуються розвитком гіпо-або авітамінозу не у зв'язку з обмеженим надходженням вітамінів, а в результаті порушення синтезу специфічних транспортних білків або апоферментів (див. Ферменти) . Добре відома ефективність високих доз вітаміну В6 (від 100 мгі вище за добу) при так званих піридоксинзалежних станах і захворюваннях (цистатіонінурії, гомоцистинурин, сімейної гіпохромної анемії, синдромі Клаппа - Комроуера, хвороби Хартнупа, деяких формах бронхіальної астми). Високі дози вітаміну D (до 50 000 – 200 000 на добу) виявилися ефективними при спадкових рахітоподібних захворюваннях (фосфат-діабеті, синдромі Тоні – Дебре – Фанконі, нирковому канальцевому ацидозі). ВітамінС у дозах до 1000 мгна добу застосовують при лікуванні алкаптонурії. Високі дози вітаміну А призначають хворим із синдромами Гурлер та Гунтера (). Відзначено покращення стану хворих на мукополісахаридози під впливом преднізодону.

Успіхи пластичної та відновної хірургії визначили високу ефективність хірургічного лікування спадкових та вроджених вад розвитку. У практику лікування Н.б. впроваджуються методи трансплантації, що дозволить як замінити органу, які зазнали незворотних змін, а й здійснювати пересадки з єдиною метою відновлення синтезу білків і ферментів, відсутніх хворих. Великий інтерес може виявити імунокомпетентних органів (вилочкової залози, кісткового мозку) при лікуванні різних форм спадкових імунопатологій.

Одним із методів лікування Н.б. є призначення препаратів, що пов'язують токсичні продукти, що утворюються внаслідок блокування певних біохімічних реакцій. Так, для лікування гепатоцеребральної дистрофії (хвороби Вільсона – Коновалова) застосовують препарати, що утворюють розчинні комплексні сполуки з міддю (унітіол, пеніциламін). , що специфічно зв'язують, знаходять застосування при лікуванні гемохроматозу, а , що утворюють розчинні комплексні сполуки кальцію, - при лікуванні спадкових тубулопатій з нефролітіазом. При лікуванні гіперліпопротеїнемій застосовують холестирамін, який зв'язує в кишечнику та перешкоджає його реабсорбції.

Успіхи у профілактиці та лікуванні Н.б. насамперед пов'язані зі створенням диспансерного обслуговування хворих із спадковими захворюваннями. У нашій країні організуються консультативні кабінети з медичної генетики та центри помедико-генетичне консультування (Медико-генетичне консультування) , щодо спадкової патології у дітей та пренатальної спадкової патології.