Холестатичний синдром (холестаз) являє собою захворювання, що характеризується зменшенням надходження жовчі в дванадцятипалу кишку внаслідок порушення її формування, екскреції або виведення через певні патологічні процеси, що локалізуються на будь-якій ділянці синусоїдальних мембран гепатоцитів до дуоденального соска.

Варто відзначити, що в більшості випадків розвитку цього захворювання механічна блокада жовчовивідної системи відсутня. Позначимо, що види холестазу диференціюються на позапечінковий і внутрішньопечінковий, про кожний з яких ми говоритимемо більш докладно.

Різновиди холестазу, чи який буває холестатичний синдром?

Внутрішньопечінковий синдром тісно пов'язаний з порушеннями синтезу компонентів жовчі та їх надходженнями до жовчних капілярів. Причинами внутрішньопечінкового холестазу є сепсис, внутрішньоутробна інфекція, ендокринні порушення, сімейні синдроми та хромосомні розлади.

Позапечінковий холестаз, як правило, обумовлений порушенням жовчотоку по жовчовивідних шляхах внаслідок порушення функцій та структури жовчовивідної системи. До таких порушень варто віднести атрезію жовчовивідних шляхів, синдром згущення жовчі, холедохолітіаз, дискінезію жовчовивідних шляхів, кісту холедоха.

Холестатичний синдром: симптоми

До основних симптомів холестазу слід віднести такі:

Світлий кал;

Темна сеча.

Якщо говорити про клінічні ознаки холестазу, то варто звернути увагу на такі з них:

Збільшення рівня кон'югованого білірубіну у крові;

Зростання показників міді у крові;

Збільшення рівня холестерину у крові;

Підвищення значень уробіліногену в сечі;

Збільшення активності 5-нуклеозидази у крові;

Зростання активності лужної фосфатази, лейцинамінопептидази та гамма-глутаміл-транспептидази у крові.

Окремо необхідно позначити, що більшість показників крім холестазу можуть надавати інші фактори в організмі, ось чому інтерпретація будь-якого з них може призвести до помилкової постановки діагнозу. До того ж, позначимо, що звичайні біохімічні методи аналізу крові дозволять виявити ознаки лише у 20% випадків.

Крім того, вираженість ознак в цілому, і окремих симптомів зокрема може суттєво змінюватись при різних хворобах: від мінімальної до досить високої.

Допоміжним симптомом холестазу є наявність густої жовчі в просвіті жовчного міхура. Варто зазначити, що достовірно встановити наявність або відсутність холестатичного синдрому можна лише за допомогою гепатобіліарної сциніграфії щодо уповільнення надходження до 12-палої кишки радіофармпрепарату.

Загалом варто зазначити, що при виникненні симптомів холестатичного синдрому необхідно звернутися до лікаря гастроентеролога на прийом.

В інших наших статтях читайте докладніше про захворювання печінки та жовчовивідних шляхів.

Синдром цитолізу

Синдром цитолізу або синдром порушення цілісності гепатоцитів обумовлений порушенням проникності клітинних мембран, розпадом мембранних структур або некрозом гепатоцитів з виходом у плазму ферментів. При цьому в плазмі крові визначаються підвищені рівні білірубіну (за рахунок обох фракцій), АЛТ, АСТ, ЛДГ5, альдолази, α-глутатіон-S-трансферази, заліза, вітаміну В12, глутамат-дегідрогенази (ГлДГ), сорбіт-дегідрогена , орнітин-карбамоїлтрансферази (ОКТ) Останні три показники, будучи печено-специфічними ферментами, проте, в рутинну клінічну практику не впроваджено. Найчастіше у клінічній практиці визначається активність амінотрансфераз, проте специфічність та чутливість даних показників не особливо висока. Аланін-амінотрансфераза (АЛТ) – цитоплазматичний фермент, що каталізує перенесення аміногрупи від аланіну на α-кетоглутарат з утворенням піровиноградної кислоти та глутамінової кислоти (у присутності піридоксальфосфату). Її активність найбільш висока у печінці, менша – у серці, скелетній мускулатурі, підшлунковій залозі, селезінці, легенях, еритроцитах. Активність у сироватці крові у жінок дещо нижча, ніж у чоловіків. Враховуючи той факт, що даний фермент міститься в цитоплазмі різних типів клітин, його рівень у крові зростає при різних процесах, що супроводжуються загибеллю клітин. При захворюваннях печінки АЛТ є специфічнішим маркером, ніж ACT. У гострих випадках активність ферменту в сироватці може перевищувати нормальні значення 50-100 і більше разів. При гострому вірусному гепатиті підвищення АЛТ відбувається ще до розвитку клінічної картини у 8 продромальний період (за 5 днів до жовтяниці – у 50% хворих, за 2 дні – у 90%). При безжовтяничній формі АЛТ також підвищується. При хронічних гепатитах (особливо вірусному гепатиті С) не завжди простежується кореляція між рівнем АЛТ (АСТ) та вираженістю морфологічних змін у печінці (при високій гістологічній активності рівні амінотрансфераз залишаються в межах нормальних значень). За рівнем АЛТ (і меншою мірою АСТ) судять про біохімічну активність захворювання печінки. Підвищення показника у 1,5-3 рази від верхньої межі норми свідчить про мінімальну активність процесу, у 4-10 разів – про помірну, більше 10 разів – про високу біохімічну активність. У зв'язку з тим, що активність АЛТ у кардіоміоцитах значно нижча за активність ACT, при інфаркті міокарда рівень АЛТ збільшується значно меншою мірою, ніж ACT. При неускладнених інфарктах міокарда рівні АЛТ можуть лише слабко збільшені чи межах норми. Збільшення вмісту АЛТ у сироватці при інфаркті міокарда може вказувати на розвиток застійних явищ у печінці. Причини підвищення АЛТ: - некроз печінкових клітин будь-якої етіології (вірусний гепатит, токсичне ураження печінки та ін.); - лікування гепатотоксичними препаратами (психотропні засоби, анаболічні стероїди, контрацептиви, саліцилати, сульфаніламіди, антибіотики, імунодепресанти, протипухлинні препарати, засоби для наркозу); - цироз печінки; - рак печінки (первинний та метастатичний); - жировий гепатоз та неалкогольний стеатогепатит (НАСГ); - механічна жовтяниця (вторинний холестатичний гепатит); - хронічний алкоголізм, алкогольна хвороба печінки; - тяжкий панкреатит; - великий інфаркт міокарда; 9 – міокардит; - правошлуночкова серцева недостатність; - велика травма з ушкодженням м'язової тканини; - Міозит; - М'язова дистрофія; - шок, гіпоксія (наприклад, астматичний статус); - тяжкі опіки; - гемолітичні захворювання (при внутрішньосудинному гемолізі). Аспартат-амінотрансфераза (АСТ) – цитоплазматичний фермент, що каталізує перенесення аміногрупи від аспарагінової кислоти на α-кетоглутарат з утворенням щавлевооцтової та глутамінової кислот (у присутності піридоксальфосфату). Найбільш висока активність виявляється у серці, печінці, скелетній мускулатурі, нервовій тканині та нирках, менша – у підшлунковій залозі, селезінці, легенях. У клітинах представлена ​​мітохондріальною (2/3) та цитоплазматичною (1/3) фракціями. У міокарді у здорових людей активність ACT приблизно у 10 000 разів вища, ніж у сироватці крові. Так як АЛТ локалізується в цитоплазмі, а ACT - переважно в мітохондріях, то при захворюваннях печінки АСТ підвищується меншою мірою, ніж АЛТ. Значне підвищення АСТ свідчить про тяжче ушкодження гепатоциту. При інфаркті міокарда АСТ – один із ранніх маркерів ушкодження серцевого м'яза (підвищується у 93-98% хворих у межах 2-20 норм), проте специфічність його не висока. Рівень ACT у сироватці крові зростає через 6-8 годин після початку болючого нападу, пік припадає на 18-24 години, активність знижується до нормальних значень на 4-5 день. Наростання активності ферменту в динаміці може свідчити про розширення вогнища некрозу, залучення до патологічного процесу інших органів та тканин, наприклад, печінки. 10 Значення ACT (і іноді АЛТ) при прогресивній м'язовій дистрофії та дерматоміозитах досягають 8-кратного перевищення верхньої межі референтних значень (при інших видах м'язових захворювань, особливо з нейрогенним джерелом, активність ферментів зазвичай знаходиться в межах норми). Легенева емболія може призводити до підвищення рівня ACT у 2-3 рази. Помірне збільшення активності (у 2-5 разів від верхньої межі норми) відзначається при гострих панкреатитах, пошкодженні м'язів при забитих місцях, а також при гангрені та гемолітичних захворюваннях (активність ACT в еритроцитах приблизно в 15 разів вище, ніж у сироватці крові, тому внутрішньосудинний гемоліз еритроцитів спричинює підвищення активності ACT). Слід зазначити, що інтенсивні вправи м'язів з надмірним навантаженням також можуть викликати минуще збільшення активності ACT в сироватці крові. Існують певні статеві відмінності у рівні активності ACT, активність ферменту у сироватці крові у жінок дещо нижча, ніж у чоловіків. Причини підвищення АСТ: інфаркт міокарда; - гострий ревмокардит; - тромбоз легеневої артерії; - кардіохірургічні втручання, ангіокардіографія; - тяжкий напад стенокардії; - гепатити різної етіології (вірусні, токсичні, алкогольні); - холестаз; - рак печінки (первинний та метастатичний); - травми кістякових м'язів; - Міопатії; - Гострий панкреатит. 11 Нерідко у клінічній практиці для диференціальної діагностики захворювань печінки та міокарда використовується коефіцієнт де Рітіса (співвідношення АСТ до АЛТ), який у нормі дорівнює 0,8-1,33. Так як при хворобах печінки переважно підвищується АЛТ, цей коефіцієнт знижується до 02-05. При патології серця, навпаки, підвищення АСТ переважає і коефіцієнт де рітіса підвищується. Однак для точної диференціальної діагностики цей простий показник не придатний, так як нерідко при алкогольному ураженні печінки (алкогольний гепатит, цироз печінки) та неалкогольної жирової хвороби печінки також переважає підвищення АСТ і коефіцієнт де рітіса становить 2,0-4,0 і більше. У тяжких випадках ураження печінки, зазвичай у термінальній стадії печінкової недостатності, активність ферментів плазми може виявитися нормальною або навіть зниженою внаслідок різкого порушення синтезу ферментів гепатоцитами. При цьому нерідко спостерігається так звана білірубін-ферментативна дисоціація: нормальний або знижений рівень активності АЛТ та АСТ та підвищення рівня білірубіну. Лактатдегідрогеназа (ЛДГ) каталізує оборотну реакцію окислення L-лактату в піруват. ЛДГ – цитоплазматичний цинксодержащий фермент, що виявляється практично у всіх органах і тканинах людини, концентрація його всередині клітин набагато вища, ніж у сироватці крові. Найбільша активність відзначається у нирках, печінці, серці, скелетних м'язах, підшлунковій залозі, клітинах крові (різні тканини розрізняються за ізоферментним складом ЛДГ). У тканинах з переважно аеробним обміном речовин (серце, мозок, нирки) найбільшу ЛДГ-активність мають ізоферменти ЛДГ1 і ЛДГ2. У легеневій тканині – ЛДГ3. У тканинах з вираженим анаеробним обміном речовин (печінка, скелетні м'язи) переважають ізоферменти ЛДГ4 та ЛДГ5. У сироватці крові здорової людини постійно виявляють усі п'ять 12 ізоферментів ЛДГ. Є закономірність щодо активності ізоферментів ЛДГ: активність ЛДГ2 > ЛДГ1 > ЛДГ3 > ЛДГ4 > ЛДГ5. При патології клінічне значення має визначення саме ізоферментів ЛДГ. У дітей сироваткова активність ферменту вища, ніж у дорослих; із віком активність ЛДГ плавно знижується. Підвищена активність ЛДГ у фізіологічних умовах спостерігається після інтенсивних фізичних навантажень у новонароджених дітей, вагітних жінок. При патології підвищення ЛДГ може спостерігатися при інфаркті міокарда, помірне збільшення – при міокардитах та серцевій недостатності із застійними явищами у печінці. При стенокардії та перикардитах вміст ЛДГ, як правило, у межах норми. Майже всі випадки досить вираженого гемолізу викликають підвищення ЛДГ. Помірне підвищення ЛДГ спостерігається при захворюваннях печінки (менш виражене ніж підвищення амінотрансфераз), а також приблизно у третини пацієнтів із захворюваннями нирок, особливо за наявності тубулярного некрозу або пієлонефриту. Підвищення рівня ЛДГ у сироватці крові виявляється у більшості пацієнтів із злоякісними захворюваннями. Особливо високі величини активності ферменту пов'язані з хворобою Ходжкіна та злоякісними захворюваннями черевної порожнини та легень. Помірне підвищення ЛДГ спостерігається при лейкемії. Збільшені концентрації ферменту знаходять у пацієнтів із прогресивною м'язовою дистрофією, особливо на ранній та проміжній стадіях захворювання. Підвищені рівні ЛДГ відзначають при легеневій емболії. Альдолаза. Активність альдолази (фруктозо-1,6-дифосфат-альдолази) підвищується при багатьох патологічних станах, що супроводжуються пошкодженням і руйнуванням клітин. Найбільшу специфічність при пошкодженні гепатоцитів має ізофермент альдолази типу В, оскільки в організмі він міститься тільки в печінці і в нормі в крові не визначається. На жаль, до клінічної практики визначення альдолази та її ізоферментів досі не увійшло. Альфа-глутатіон-S-трансфераза – фермент системи глутатіону. У клінічну практику визначення його активності досі також практично не впроваджено, незважаючи на те, що діагностична цінність цього маркера цитолізу істотно вища, ніж у амінотрансфераз. Так, у хворих на хронічний вірусний гепатит С у стадії активної реплікації з нормальним рівнем амінотрансфераз (а це майже третина всіх хворих) α- глутатіон-S-трансфераза була підвищена, був кореляційний зв'язок з вираженістю морфологічних змін у печінці (на відміну від АЛТ, АСТ ). Сироваткове залізо може бути підвищено при синдромі цитолізу, оскільки у гепатоциті залізо депонується. Якщо його рівень підвищений одночасно з підвищенням амінотрансфераз, це можна вважати проявом цитолітичного синдрому. Якщо ж відзначається підвищення сироваткового заліза за нормального рівня амінотрансфераз, необхідно шукати іншу причину (наприклад, первинний гемохроматоз, вторинна навантаження залізом та інших.). У цій ситуації необхідно додатково дослідити ферокінетику (показники трансферину, феритину, ненасиченої залізозв'язуючої здатності сироватки крові), розрахувати коефіцієнт насичення трансферину залізом, за необхідності – провести морфологічне дослідження печінки.

Синдром холестазу

Синдром холестазу обумовлений як порушенням жовчовидільної функції гепатоцитів та ураженням жовчних канальців (внутрішньопечінковий холестаз), так і порушенням відтоку жовчі по печінковій та загальній жовчній протоках внаслідок їх обтурації (позапечінковий холестаз). Для обох форм холестазу характерні такі біохімічні зміни: підвищення активності лужної фосфатази, γ-глутамілтрансферази (ГГТ) та деяких інших екскреторних ферментів (лейцинамінопептидази, 5-нуклеотидази та ін.); - гіперхолестеринемія, нерідко у поєднанні з підвищенням вмісту фосфоліпідів, β-ліпопротеїдів, жовчних кислот; - гіпербілірубінемія (переважно за рахунок підвищення концентрації прямого білірубіну). Лужна фосфатаза (ЛФ) каталізує відщеплення фосфорної кислоти від її органічних сполук. Розташована на клітинній мембрані та бере участь у транспорті фосфору. Ізоферменти ЛФ виявлені в стінках жовчних проток (внутрішньо- та позапечінкових); у остеобластах; у слизовій оболонці кишечника; у плаценті та лактуючій молочній залозі. Так як у клінічній практиці визначається сумарна активність ЛФ, а не ізоферментів, її підвищення далеко не завжди свідчить про пошкодження печінки. Для підтвердження печінкового походження ЛФ вона повинна бути підвищена одночасно з іншими маркерами холестазу (ГГТ, лейцинамінопептидазою та ін.). Причинами підвищення «печінкової» ЛФ є холестаз будь-якої етіології та локалізації (внутрішньопечінковий – гепатит, цироз; позапечінковий – механічна жовтяниця), алкогольна хвороба печінки, холестатичні лікарські ушкодження печінки (тетрациклін, парацетамол, фенацетин, фенацетин. Різке 15 підвищення ЛФ іноді можна розцінювати як онкомаркер (спостерігається у 90% хворих на первинну ГЦК і при метастазах у печінку). При нормальному рівні ЛФ наявність холестазу є сумнівною. «Кісткова» ЛФ продукується остеобластами у місцях інтенсивного формування кістки (у дітей лужна фосфатаза підвищена до періоду статевого дозрівання) або резорбції (у жінок у постменопаузі). Збільшення активності кісткової фракції ЛФ супроводжує загоєння переломів, рахіт будь-якої етіології, хвороба Педжета, хвороба Гоше, кісткові зміни, пов'язані з гіперпаратиреозом, остеогенну саркому, метастази раку в кістки, мієломну хворобу, лімфогранулематоз з ураженням кісток. Причиною підвищення ЛФ за рахунок кишкової фракції можуть бути виразковий коліт, регіонарний ілеїт (хвороба Крона), бактеріальні кишкові інфекції, пухлини кишечника. Плацентарна фракція ЛФ підвищена при вагітності, що нормально протікає (помірне підвищення, нормалізація – через кілька тижнів або місяців після пологів). При прееклампсії (внаслідок пошкодження плаценти) відзначається дуже виражене підвищення ЛФ. Низька активність ЛФ у вагітних – ознака недостатності розвитку плаценти. У жінок, які приймають протизаплідні препарати, що містять естрогени та прогестерон, може розвинутись холестатичне пошкодження печінки і, як наслідок, підвищується активність ЛФ (за рахунок печінкової фракції). Інші причини підвищення активності ЛФ: - тиреотоксикоз, - позапечінковий сепсис, - цитомегаловірусна інфекція у дітей, - інфаркт легені, - інфаркт нирки - інфекційний мононуклеоз (на першому тижні захворювання підвищується у половини хворих), - порушення харчування (недолік кальцію ). 16 Низький рівень ЛФ відзначається при гіпотиреозі, цинзі, вираженій анемії, квашіоркорі, вродженій гіпофосфатаземії. Гамма-глутамілтрансфераза (ГГТ) - мікросомальний фермент, що бере участь в обміні амінокислот. Найбільша активність відзначається у нирках (у 7000 разів вище, ніж у сироватці), печінці (у 200-500 разів вище, ніж у сироватці) та підшлунковій залозі. Незначна активність ГГТ зареєстрована в кишечнику, мозку, серці, селезінці, простаті. У новонароджених та дітей до 6 місяців, у зв'язку з особливостями метаболізму, рівні ГГТ вищі за «дорослі» в 2-4 рази. Починаючи з підліткового віку референтні значення активності ГГТ для жінок на 20-25% нижче, ніж для чоловіків. Незважаючи на те, що активність ферменту найбільш висока у нирках, джерело сироваткової активності ГГТ – переважно гепатобіліарна система, та збільшення значень ГГТ у сироватці – найбільш чутливий лабораторний показник при захворюваннях гепатобіліарної системи (маркер холестазу в сукупності з іншими маркерами). Активність ГГТ сироватки зростає за всіх форм захворювань печінки. Вона найбільш висока у випадках обструктивних уражень печінки (внутрішньо-або підпечінковій закупорці жовчовивідних шляхів), досягаючи підвищення в 5-30 разів від нормальних значень. У зв'язку з тим, що ГГТ міститься в мікросомах гепатоцитів, лікарські препарати групи індукторів мікросомального окислення можуть стимулювати її активність. До індукторів мікросомальних ферментів печінки відносяться снодійні засоби (барбітурати, хлоралгідрат), транквілізатори (діазепам, хлордіазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), протисудомні (фенітоїн), протизапальні (фенілбутацин) тон) та ін. лікарські засоби. 17 Крім того, індукція мікросомальних ферментів печінки може спостерігатися у курців, при впливі інсектицидів, що містять хлор, типу ДДТ і при постійному вживанні низьких доз алкоголю (навіть без розвитку алкогольного пошкодження печінки). При алкогольній хворобі печінки (особливо гострому алкогольному гепатиті, що розвивається на фоні багатоденного запою) ГГТ підвищується більшою мірою, ніж інші показники пошкодження печінки. При гострих та хронічних панкреатитах, а також у випадках злоякісних захворювань підшлункової залози активність ГГТ може перевищувати норму у 5-15 разів. ГГТ не підвищується при захворюваннях кісток, при вагітності, у дітей віком від 1 року (тобто коли підвищена ЛФ), тому для діагностики холестазу необхідно обов'язково паралельно визначати ЛФ і ГГТ. Ізольоване підвищення ГГТ (без ЛФ) може спостерігатися: - на початкових етапах токсичного пошкодження печінки (алкоголь, наркотики, лікарські речовини, отрути тощо); - при гіпоксичному пошкодженні печінки (оксидативний стрес, наприклад, при діабетичному кетоацидозі); - при пухлинному ураженні печінки (первинний та метастатичний рак) – зміни активності ГГТ спостерігаються раніше та більш виражені, ніж активності інших ферментів; - при злоякісних захворюваннях передміхурової залози (у простаті висока активність ГГТ). 5-нуклеотидаза (5-НТ) - фермент, що міститься в багатьох тканинах (печінка, м'язи, легені, нирки, щитовидна залоза). У печінці 5-НТ найбільш активна у жовчних канальцях, синусоїдах та купферівських клітинах. Підвищення активності зазвичай зумовлено холестазом. У клінічній практиці визначається нечасто. 18 Лейцинамінопептидаза (ЛАП) у найвищих концентраціях міститься в печінці, нирках та тонкій кишці. Її активність у сироватці крові підвищується, головним чином, при хворобах підшлункової залози та всіх формах внутрішньо- та позапечінкового холестазу. Холестерин може розглядатися як маркер холестазу тільки при його одночасному підвищенні з іншими маркерами (білірубін, ЛФ, ГГТ та ін.). При вираженому холестазі рівень може підвищуватися до 18-25 і навіть вище ммоль/л, перевищуючи верхній поріг визначення. Ізольоване підвищення холестерину має інші причини та не свідчить про холестаз. У той же час, холестерин синтезується в печінці і у разі тяжкої печінково-клітинної недостатності навіть виражений холестаз не супроводжується підвищенням холестерину (а частіше відзначається його зниження в рамках гепатодепресивного синдрому). Жовчні кислоти є надійним маркером холестазу будь-якої етіології, особливо тривалого (біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт, лікарський гепатит, тривала підпечінкова механічна жовтяниця, ураження печінки при алкоголізмі, первинна гепатоцелюлярна карциномець, орусий). Іншою причиною підвищення концентрації жовчних кислот у крові може бути вживання їх ззовні у вигляді лікарських препаратів (наприклад, з літолітичною метою при жовчнокам'яній хворобі). З накопиченням у тканинах жовчних кислот нині пов'язують розвиток свербежу при синдромі холестазу. Виразність його може бути різною – від епізодичного, не поміченого пацієнтом, до тяжкого, що інвалідизує, навіть призводить до суїциду (наприклад, при первинному біліарному цирозі печінки). На жаль, у клінічній практиці нині практично не використовуються.

Синдром холестазу характеризується підвищенням вмісту у крові всіх компонентів жовчі.

Вміст білірубіну в крові прогресивно збільшується зазвичай протягом перших 3 тижнів холестазу, переважно за рахунок кон'югованої фракції. При зменшенні вираженості холестазу рівень білірубіну в крові починає досить повільно знижуватися у зв'язку з тим, що за час існування холестазу в крові утворюється біліальбумін (білірубін, пов'язаний з альбуміном).

Надзвичайно характерним є збільшення вмісту в крові лужної фосфатази. Однак при оцінці її рівня в сироватці слід враховувати, що він може бути збільшений не тільки при патології гепатобіліарної системи. Лужна фосфатаза потрапляє у кров із чотирьох джерел: печінки, кісткової тканини, кишечника та плаценти.

Підвищення рівня лужної фосфатази в крові можливе за таких фізіологічних станів:

• вагітність (2-3 триместр), в основному за рахунок надходження ферменту в кров із плаценти;
• переливання плацентарного альбуміну;
• підлітковий період - за рахунок швидкого зростання кісток у довжину

Рівень лужної фосфатази в крові підвищується також при ураженні кісткової тканини, пов'язаному з:

• хворобою Педжета;
• рахітом;
• нирково-тубулярною остеомаляцією;
• хронічною нирковою недостатністю;
• гіперпаратиреоз;
• остеосаркомою;
• метастазами злоякісних пухлин у кістки;
• мієломною хворобою;
• переломами кісток;
• асептичними кістковими некрозами.

Підвищення активності лужної фосфатази в сироватці крові спостерігається також при акромегалії (кісткова лужна фосфатаза), аденомі підшлункової залози, серцевій недостатності (при порушенні функції печінки), при ішемічному та виразковому колітах (кишкова лужна фосфатаза), при лімфоях кісток).

Важливо знати, що підвищення активності лужної фосфатази в крові є високочутливим тестом не тільки при холестазі, але також при гранулематозних захворюваннях печінки: саркоїдозі, туберкульозі, а також абсцесах і пухлинах печінки.

5-Нуклеотидазарозташовується переважно у жовчних капілярах, мембранах органел гепатоцитів та мембранах синусоїдів. Порівняно з лужною фосфатазою, 5-нуклеотидаза більш специфічний фермент, оскільки рівень його при захворюваннях кісток та нормальної вагітності не змінюється.

Лейцинамінопептидазає протеолітичним ферментом, що гідролізує амінокислоти, є в багатьох тканинах, але найбільша кількість міститься в печінці, жовчному епітелії. Лейцинаминопептидаза вважається характерним маркером синдрому холестазу, рівень її у крові при захворюваннях кісток не підвищується, але прогресивно зростає зі збільшенням терміну вагітності.

у-Глютамілтранспептидазу(ГГТП) високочутливий фермент, що відбиває холестаз. Слід враховувати, що цей фермент міститься у печінці, нирках, підшлунковій залозі. Його активність підвищується також при алкогольному ураженні печінки, раку печінки. Активність ГГТП під час нормальної вагітності не підвищується.

Підвищення рівня ліпідів у крові.характерна ознака холестазу. У крові збільшується вміст холестерину, тригліцеридів (переважно за рахунок фракції ліпопротеїнів низької густини), фосфоліпідів. Слід враховувати, що при надзвичайно тяжкому ураженні печінки синтез холестерину у печінці порушений і тому гіперхолестеринемії може не бути.

Інструментальна діагностика холестазу

• УЗД печінки та жовчовивідних шляхів: першочерговий метод дослідження при синдромі холестазу, виявляє характерну ознаку блокади жовчних шляхів – розширення жовчних проток над місцем перешкоди для відтоку жовчі (камінь або звуження). За наявності каменю або пухлини в області загальної жовчної протоки його ширина вище за місце перешкоди - більше 6 мм.
• Ендоскопічна ретроградна холангіохронія (ЕРХГ): застосовується після виявлення розширення проток при УЗД. Етапи ЕРХГ включають фібродуоденоскопію, канюлювання великого дуоденального сосочка, введення контрастної речовини (верографіна) у жовчні та панкреатичні ходи з наступною рентгенографією. ЕРХГ дозволяє діагностувати пухлини і камені поза- та внутрішньопечінкових жовчних шляхів, первинний склерозуючий холангіт, для якого характерні стриктури внутрішньо- та позапечінкових ходів, що чергуються з ділянками нормальних або кілька розширених проток.
• Черезшкірна чреспеченочная холангіографія виконується за неможливості ретроградного заповнення жовчовивідних шляхів. При використанні цього методу жовчні протоки виявляються у напрямі фізіологічного струму жовчі і тому можна побачити місце обструкції жовчних шляхів.
• Холесцинтиграфія з гемідинооцтовою кислотою, міченою технецієм 99Тс: дозволяє локалізувати рівень ураження -внутрішньо-або позапечінковий.
• Пункційна біопсія печінки: може бути зроблена після виключення обструетивного позапечінкового холестазу, а також при виключенні наявності каменів у печінкових протоках за допомогою УЗД та холангіохромії. За допомогою біопсії печінки можлива діагностика різних варіантів гепатиту, холангіту (зокрема первинного склерозуючого холангіту).
• Магніторезонансна холангіографія: стала застосовуватися останніми роками, її діагностична цінність аналогічна рентгеноконтрастній холангіографії.

Найбільші диференціально-діагностичні проблеми виникають при внутрішньопечінковому холестазі. Найважливіше практичне значення в цій групі мають гострі та хронічні гепатити, що протікають з холестатичним синдромом, первинний біліарний цироз печінки, первинний склерозуючий холангіт, лікарський холестаз (діагностується на підставі зв'язку розвитку холестазу з прийомом ліків, поліпшення після відміни).

Холестаз - захворювання, що характеризується зменшенням надходження жовчі в дванадцятипалу кишку через порушення її екскреції, утворення або виведення. Холестаз, симптоми якого виявляються, перш за все, у шкірному свербіні, темній сечі та світлому калі, залежно від особливостей етіології може бути позапечінковим або внутрішньопечінковим, залежно від характеру перебігу – гострим або хронічним, з жовтяницею або без неї.

Загальний опис

Холестазу також прийнято визначати як «синдром холестазу». Морфологами назвою даного захворювання визначається наявність у гепатоцитах та у гіпертрофованих клітинах Купера жовчі (клітинний білірубіностаз), що зокрема проявляється у вигляді невеликих крапель жовчі, зосереджених у ділянці розширених каналікулів (каналікулярний білірубіностаз). У випадку з позапечінковим холестазом розташування жовчі зосереджено в ділянці міждолькових розширених жовчних проток (що визначає дуктулярний холестаз), а також у паренхімі печінки, де жовч має вигляд так званих «жовчних озер».

Холестаз, що існує протягом декількох днів, провокує виникнення потенційно оборотних ультраструктурних змін. Розгорнута фаза захворювання характеризується рядом гістологічних змін у вигляді розширення жовчних капілярів, утворення жовчних тромбів, зникнення з каналікулярної мембрани ворсинок, та пошкодження клітинних мембран, що провокує, у свою чергу, їх проникність. Крім цього серед змін розширеної фази виділяють порушення цілісності в щільних контактах і білірубіностаз, формування печінкових розеток та перидуктальний набряк, склероз та жовчні інфаркти. При цьому також формуються мікроабсцеси, мезенхімальне та перипортальне запалення тощо.

При персистуючій формі холестазу з відповідною формою запалення і реакцією в сполучній тканині захворювання набуває незворотного характеру. Після певного часу (у деяких випадках обчислюваного місяцями, у деяких – роками) подібний перебіг захворювання призводить до розвитку біліарної форми фіброзу та до первинного/вторинного біліарного цирозу.

Слід зауважити, що будь-яка патологія, пов'язана з печінкою, може відбуватися у комплексі з холестазом. У деяких випадках причини, що провокують ураження печінки, визначені (алкоголь, віруси, лікарські препарати), у деяких – не визначені (первинний більярний цироз, що склерозує первинний холангіт). Ряд захворювань (гістіоцитоз Х, склерозуючий холангіт) призводить до ураження одночасно і внутрішньопечінкових проток, і проток позапечінкових.

Основні форми захворювання

Холестаз може проявлятися у вигляді внутрішньопечінкової або позапечінкової форми. Внутрішньопечінковий холестаз, симптоми якого виникають залежно від власних форм поділу, визначає такі їх різновиди:

• Функціональний холестаз. Для нього характерно зниження рівня жовчного канальцевого струму, а також зниження органічних аніонів (у вигляді жовчних кислот та білірубіну) та печінкової екскреції води.
• Морфологічний холестаз. Характеризується накопиченням у жовчних протоках та гепатоцитах компонентів жовчі.
• Клінічний холестаз. Визначає затримку у складі крові компонентів, які у нормі екскретуються у жовч.

Що стосується позапечінкового холестазу, то він розвивається в ході позапечінкової обструкції у жовчних протоках.

Повертаючись до внутрішньопечінкового холестазу, відзначимо, що виникає він внаслідок відсутності в магістральних жовчних протоках обструкції, при цьому розвиток його може проводитися як на рівні жовчних внутрішньопечінкових проток, так і на рівні гепатоцитів. На підставі цього виділяють холестаз, який обумовлюється за рахунок ураження гепатоцитів, дуктул і каналікул, а також змішаний холестаз. Крім цього визначається також гострий холестаз та холестаз хронічний, у жовтяничній або безжовтяничній його формі.

Причини холестазу

Причини появи аналізованого нами захворювання дуже різноманітні. Важлива роль під час розгляду розвитку холестазу визначено жовчних кислот, котрим властиві поверхнево-активні особливості у крайньої ступеня вираженості їх проявів. Саме жовчні кислоти провокують клітинні ушкодження печінки при одночасному посиленні холестазу. Токсичність жовчних кислот визначається виходячи зі ступеня їх ліпофільності та гідрофобності.

В цілому синдром холестазу може зустрічатися в різних станах, кожен з яких можна визначити в одну з двох груп порушень:

• Порушення, пов'язані з утворенням жовчі:
• Алкогольне ураження печінки;
• Вірусне ураження печінки;
• Токсичне ураження печінки;
• Медикаментозна ураження печінки;
• Доброякісна форма рецидивуючого холестазу;
• Порушення у кишковій мікроекології;
• Холестаз вагітних;
• Бактеріальні інфекції;
• Ендотоксемія.
• Порушення, пов'язані зі струмом жовчі:
• Біліарний первинний цироз;
• Хвороба Каролі;
• Склерозуючий первинний холангіт;
• Біліарна атрезія;
• Дуктопенія ідіопатична.

Каналікулярний та гепатоцелюлярний холестаз можуть бути спровоковані алкогольним, медикаментозним, вірусним або токсичним ураженням печінки, а також порушеннями ендогенного масштабу (холестаз у вагітних) та . Дуктулярний (або екстралобулярний) холестаз виникає у разі захворювань типу цирозу печінки.

Перераховані каналікулярний та гепатоцелюлярний холестаз призводять, в основному, до уражень транспортних мембранних систем, екстралобулярний холестаз виникає при ураженні епітелію жовчних проток.

Внутрішньопечінковий холестаз характеризується надходженням у кров, а відповідно, також і в тканини різного типу компонентів жовчі (переважно жовчних кислот). Крім цього відзначається їх відсутність чи дефіцит у сфері просвіту дванадцятипалої кишки, соціальній та інших кишкових відділах.

Холестаз: симптоми

Холестаз за рахунок надмірної концентрації жовчних компонентів у печінці, а також у тканинах організму провокує виникнення печінкових та системних патологічних процесів, які, у свою чергу, зумовлюють відповідні лабораторні та клінічні прояви цього захворювання.

Основа формування клінічної симптоматики базується на наступних трьох факторах:

• Надмірність надходження до крові та тканини жовчі;
• зниження обсягу жовчі або її повна відсутність у кишечнику;
• Ступінь впливу жовчних компонентів, а також токсичних метаболітів жовчі безпосередньо на канальці та клітини печінки.

Загальна вираженість симптоматики, властива холестазу, визначається основним захворюванням, а також печінково-клітинною недостатністю та порушенням екскреторних функцій гепацитів.

У числі провідних проявів захворювання, як нами вже зазначено вище, незалежно від форми холестазу (гострої або хронічної) визначається свербіж шкіри, а також порушення в перетравленні і всмоктуванні. Для хронічної форми холестазу властивими проявами виступають ураження кісток (у вигляді печінкової остеодистрофії), відкладення холестерину (у вигляді ксантом і ксантелазм), а також пігментація шкіри, що виникає через накопичення меланіну.

Швидка стомлюваність і слабкість є характерними для аналізованого захворювання симптомами, на відміну їх актуальності при гепатоцеллюлярном поразці. Печінка у розмірах збільшується, її край гладкий, відзначається її ущільнення та безболісність. За відсутності портальної гіпертензії та біліарного цирозу спленомегалія (збільшення селезінки), як супутній патологічний процес симптом, зустрічаються вкрай рідко.

Крім цього серед симптомів відзначається знебарвлення калу. Стеаторея (надмірне виділення з каловими масами жиру через порушення кишкового всмоктування) обумовлюється недоліком вмісту у просвіті кишечника солей жовчних кислот, які потрібні для забезпечення всмоктування жиророзчинних вітамінів та жирів. Це, своєю чергою, відповідає вираженим проявам .

Стілець набуває смердючість, стає рідким та об'ємним. Колір калу дозволяє визначити динаміку в процесі обструкції жовчних шляхів, яка може бути, відповідно, повною, інтермітує або дозволяється.

Нетривалий холестаз призводить до дефіциту в організмі вітаміну К. Тривалий же перебіг цього захворювання провокує зниження рівня організмі вітаміну А, що проявляється в «курячої сліпоті», тобто, у порушенні адаптації до темряви зору. Крім цього відзначається також дефіцит вітамінів Е і D. Останній, у свою чергу, виступає як одна з основних ланок у печінковій остеодистрофії (у вигляді або остеомаляції), виявляючись у досить тяжкому больовому синдромі, що виникає в ділянці поперекового або грудного відділу. На цьому фоні відзначається також спонтанність переломів, які виникають навіть за незначних травм.

Зміни на рівні кісткової тканини ускладнюються також і актуальним порушенням, що утворюється у процесі всмоктування кальцію. Крім дефіциту вітаміну D, виникнення остеопорозу при холестазі визначають кальцитонін, гормон росту, паратгормон, статеві гормони, а також ряд факторів зовнішнього впливу (неповноцінне харчування, знерухомленість, зниження рівня м'язової маси).

Таким чином, за рахунок характерного для захворювання дефіциту жовчі порушується травлення, як, власне, абсорбція харчових жирів. Діарея, що є супутницею стеатореї, провокує втрату рідини, жиророзчинних вітамінів та електролітів. З цієї причини розвивається мальабсорбція, за якою – зниження ваги.

Як маркери холестазу (зокрема хронічної його форми) виступають ксантоми (жовті пухлиноподібні плями на шкірі, що з'являються внаслідок порушень у ліпідному обміні організму). Переважно область зосередження цих плям локалізована в області навколо очей, на грудях, спині, шиї, а також у ділянці долонних складок та під молочними залозами. Передує появі ксантом гіперхолестеринемія, яка може тривати протягом трьох місяців. Примітно, що ксантоми є освітою, схильною до зворотного свого розвитку, що зокрема відбувається у разі зниження показників рівня холестерину. Іншим різновидом ксантом є такі утворення як ксантелазми (жовті бляшки, зосереджені в області навколо очей і безпосередньо на повіках).

Властивим проявом холестазу є порушення в обміні міді, що сприяє розвитку процесів колагеногенезу. Близько 80% загального обсягу міді, що всмоктується, в нормі у здорової людини екскретизується в кишечнику з жовчю, після чого видаляється разом з калом. У разі ж із захворюванням на холестаз накопичення міді в організмі відбувається у значних концентраціях (за аналогією з хворобою Вільсона-Коновалова). Низка випадків вказує на виявлення пігментного рогівкового кільця.

Накопичення міді у тканинах печінки відбувається у холангіоцитах, гепатоцитах та у системних клітинах мононуклеарних фагоцитів. Локалізація надлишкового вмісту у клітинах міді обумовлюється етіологічними чинниками.

Має місце серед хворих на холестаз у хронічній його формі і такий прояв, як дегідратація, змін піддається діяльність серцево-судинної системи. Порушення судинних реакцій відбувається через, крім цього спостерігається порушення в регенерації тканин, підвищена кровоточивість. Підвищується ризик розвитку.

Тривалий перебіг холестазу нерідко ускладнюється формуванням у жовчовивідній системі пігментних конкрементів, які у свою чергу ускладнюються бактеріальним холангітом. Формування біліарного цирозу визначає актуальність ознак печінково-клітинної недостатності та портальної гіпертензії.

Гарячка, блювання і біль у животі можуть бути симптомами захворювання, що спровокував холестаз, проте симптомами самого холестазу вони не є.

Діагностування холестазу

Визначається холестаз на підставі даних анамнезу пацієнта та наявності характерної симптоматики поряд із пальпацією відповідних областей. Як алгоритм діагностичного дослідження передбачено ультразвукове дослідження, за допомогою якого стає можливим визначення механічної блокади, що утворилася в жовчних шляхах. При виявленні розширення у протоках застосовується холангіографія.

У разі підозри на актуальність внутрішньопечінкового холестазу може бути проведена біопсія печінки, для якої, однак, необхідно повністю виключити можливість позапечінкової форми холестазу у пацієнта. В іншому випадку, ігнорування цього фактора може призвести до розвитку жовчного перитоніту.

Локалізація рівня ураження (позапечінковий або внутрішньопечінковий холестаз) може бути проведена з використанням холесцентиграфії, в якій застосовується мічена технецієм імінодіоцтова кислота.

Лікування холестазу

Внутрішньопечінкова форма захворювання вказує на ефективність етіотропної терапії. Тобто, це передбачає специфічне лікування, орієнтоване на усунення тих причин, які викликали захворювання, що конкретно розглядається. Це може мати на увазі видалення каменю, дегельмінтизацію, резекцію пухлини і т.д. На підставі низки досліджень визначено високий рівень ефективності використання в лікуванні урсодезоксихолевої кислоти у випадку з холестазом при актуальному більярному цирозі, а також склерозуючому первинному холангіті, алкогольному захворюванні печінки тощо.

Для лікування шкірного сверблячки використовується плазмаферез, колестипол, холестирамін, антагоністи опіоїдів і т.д. Крім цього, рекомендується дієта з виключенням вживання в їжу нейтрального жиру при зниженні його обсягу до показників добової норми менше 40г. Додатково призначаються жиророзчинні вітаміни, спрямовані на поповнення їхнього дефіциту (К, А, Е, D), а також кальцій. У разі виникнення механічної перешкоди у відтоку жовчі проводиться ендоскопічне або хірургічне лікування.

При підозрі на холестаз із актуальною для нього симптоматикою слід звернутися до гастроентеролога. Додатково може знадобитися консультація хірурга.

Загальні типи захворювань печінки включають:

Гепатоцелюлярні - це захворювання в основі яких лежить пошкодження клітин печінки, гепатоцитів. Гепатоцити можуть піддаватися некрозу або апоптозу, поєднанню некрозу та апоптозу.

Прояв гепатоцелюлярних захворювань:

• зниження синтетичної/метаболічної активності органу;
• вихід у кров внутрішньоклітинного вмісту (маркери-ферменти АЛТ та АСТ)

Холестаз – захворювання, в основі яких

• порушення утворення жовчі у гепатоцитах
• уповільнення потоку жовчі у жовчних каналах чи протоках.

Прояв холестазу

• накопичення в крові речовин, які зазвичай увиділяється з жовчю (білірубін, жовчні кислоти)
• синтез та вивільнення білків мембрани гепатоцитів – ферменти лужна фосфатаза, гамма-глутамілтранспептитаза (ГГТ), 5”-нуклеотидаза та ін.

На рис. відображена загальна схема можливого рівня формування холестазу. Розрізняють холестатичні захворювання, зумовлені

• функціональними порушеннями на рівні формування жовчі вгепатоцитах.
• Структурні порушення, що перешкоджають нормальній секреції та відтоку жовчіна рівні малих внутрішньопечінкових жовчних проток.

3. З труктурні порушення, що перешкоджають нормальному відтоку жовчіна рівні великих та позапечінкових жовчних проток.

Б іохімічні показники холестазу:

• збільшення білірубіну в сироватці крові;
• збільшення активності лужної фосфатазисироватки.

Клінічні прояви холестазу

• жовтяниця
• темна сеча, кал кольору білої глини
• свербіж.

Ч то відбувається в печінці та жовчних протоках?

• Канальці розширені, у них жовчні пробки;
• У жовчі гепатоцитів збільшено вміст білірубіну.
• Жовчні озера / жовчні інфаркти
• Інфекція жовчних проток(гострий холангіт)

Діагностика холестазу

Скринінг тести на холестаз

• Зміна цета шкіри, склер – жовтяничність;
• Сеча – темна, колір міцного чаю
• Біохімічні тести: підвищено активність лужної фосфатази та підвищено вміст білірубіну (загальний білірубін)

Діагностичні тести для доказу хвороби

• Біопсія печінки
• Непряма візуалізація розширених жовчних проток та/або мас, що стискають жовчні протоки/камені, пухлина. атрезія
• Пряма візуалізація просвіту жовчних проток, що дозволяє виявити проблеми потоку жовчі

Ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія

Магнітно-резонансна холангіопанкреатографія.

Жовтяниця як наслідок холестазу необхідно відрізняти від гіперкератинемії, при якій підвищено вміст бата-каротину в крові - надмірне вживання моркви та помаранчевих фруктів.

П ри гіперкаротинемії, на відміну від жовтяниці, залишаються незабарвленими долоні, шкіра долонь зберігає природний.колір.

Холестаз: конкретні приклади

• холестаз через зниженняутворення жовчі:

Сепсис
- естрогени

• Холестаз через захворювання, що змінюють внутрішньопечінкові жовчні протоки:

Первинний біліарний цироз
- метастази раку в печінку, гранульоми у печінці

• Холестаз, обумовленим важким захворюванням печінки:

Вірусний гепатит

• Позапечінкова непрохідність жовчних шляхів:

Пухлини, жовчні камені, канальні стриктури
- первинний склерозуючий холангіт.

Як порушується утворення жовчі у гепатоцитах

Все, що потрапляє в гепатоцит та синтезується гепатоцитом для жовчі, переноситься у жовч через його мембрану за допомогою спеціальних переносників, транспортерів.

Первинний біліарний цироз

Інфільтрація печінки при пухлині або гранульомі (саркоїдоз та туберкульоз).

Первинний біліарний цироз - це порушення холестазу, що повільно розвивається.Насамперед страждають жінкисереднього віку.Переважні поразки:Т - клітини (Т лімфоцити імунної системи) руйнують внутрішньопечінкові жовчні протоки, що повільно прогресує в цироз. При захворюванні щодо щадять гепатоцити, щодо зберігається функція печінки.

Типові лабораторні показники при первинному біліарному цирозі

Клінічні прояви співочного біліарного цирозуа:

Варіанти позапечінкового нарущення відтоку жовчі (обструкція)