Епігенетичні закони реалізації генетичного коду Епігенетика - Хвильова генетика Wave Genetics. Геномний імпринтинг та пов'язані з ним захворювання

), за рахунок різної експресії генів у різних типах клітин, може здійснюватися розвиток багатоклітинного організму, що складається з диференційованих клітин. Потрібно відзначити, що багато дослідників досі ставляться до епігенетики скептично, оскільки в її рамках допускається ймовірність негеномного успадкування як адаптивна відповідь на зміни зовнішнього середовища, що суперечить домінуючій в даний час геноцетричної парадигми.

Приклади

Одним із прикладів епігенетичних змін у еукаріотів є процес клітинного диференціювання. Під час морфогенезу тотипотентні стволові клітини формують різні плюрипотентні клітинні лінії ембріона, які в свою чергу дають початок повністю диференційованим клітинам. Іншими словами, одна запліднена яйцеклітина - зигота - диференціюється в різні типи клітин, включаючи: нейрони, м'язові клітини, епітелій, ендотелій судин та ін, шляхом множинних поділів. Це досягається активацією одних генів, і в той же час інгібуванням інших за допомогою епігенетичних механізмів.

Другий приклад може бути продемонстрований на мишах-полівках. Восени, перед похолоданням, вони народжуються з довшою і густішою шерстю, ніж навесні, хоча внутрішньоутробний розвиток «весняних» та «осінніх» мишей відбувається на тлі практично однакових умов (температури, довжини світлового дня, вологості тощо). Дослідження показали, що сигналом, що запускає епігенетичні зміни, що призводять до збільшення довжини вовни, є зміна градієнта концентрації мелатоніну в крові (навесні він знижується, а восени – підвищується). Таким чином, епігенетичні адаптивні зміни (збільшення довжини вовни) індукуються ще до холодів, адаптація до яких вигідна для організму.

Етимологія та визначення

Термін «епігенетика» (як і «епігенетичний ландшафт») було запропоновано Конрадом Уоддінгтоном у 1942 році, як похідне від слів генетика та епігенез. Коли Уоддінгтон ввів цей термін, фізична природа генів не була до кінця відома, тому він використовував його як концептуальну модель того, як гени можуть взаємодіяти зі своїм оточенням при формуванні фенотипу.

Робін Холлідей визначив епігенетику як «вивчення механізмів тимчасового та просторового контролю активності генів у процесі розвитку організмів». Таким чином, термін «епігенетика» може бути використаний, щоб описати будь-які внутрішні фактори, що впливають на розвиток організму, за винятком самої послідовності ДНК.

Сучасне використання цього слова у науковому дискурсі є вужчим. Грецький префікс epi- у слові, має на увазі фактори, які впливають «поверх» або «на додаток до» генетичних, а значить епігенетичні фактори впливають на додачу або крім традиційних молекулярних факторів спадковості.

Подібність до слова «генетика» породило багато аналогій у використанні терміна. «Епігеном» є аналогом терміна «геном» і визначає загальний епігенетичний стан клітини. Метафора «генетичний код» була адаптована, а термін «епігенетичний код» використовується, щоб описати набір епігенетичних особливостей, які створюють різноманітні фенотипи в різних клітинах. Широко використовується термін «епімутація», яким позначають спричинене спорадичними факторами зміна нормального епігенома, що передається у ряді клітинних поколінь.

Молекулярні основи епігенетики

Молекулярна основа епігенетики досить складна при тому, що вона не торкається структури ДНК, а змінює активність певних генів. Це пояснює, чому в диференційованих клітинах багатоклітинного організму експресуються тільки гени, необхідні для їхньої специфічної діяльності. Особливістю епігенетичних змін є те, що вони зберігаються при клітинному поділі. Відомо, що більшість епігенетичних змін проявляється лише в межах життя одного організму. У той же час, якщо зміна в ДНК відбулася в сперматозоїді або яйцеклітині, деякі епігенетичні прояви можуть передаватися від одного покоління до іншого. У зв'язку з цим постає питання, чи дійсно епігенетичні зміни в організмі можуть змінити базову структуру його ДНК? (Див. Еволюція).

В рамках епігенетики широко досліджуються такі процеси як: парамутація, генетичний букмаркінг, геномний імпринтинг, інактивація Х-хромосоми, ефект становища, материнські ефекти, а також інші механізми регулювання експресії генів.

В епігенетичних дослідженнях використовується широкий спектр методів молекулярної біології, у тому числі - імунопреципітація хроматину (різні модифікації ChIP-on-chip і ChIP-Seq), гібридизація in situ, чутливі до метилювання рестриктази, ідентифікації ДНК-аденін-метилтрансферази (DamID) та секвенування. З іншого боку, дедалі більшу роль грає використання методів біоінформатики (комп'ютерна эпигенетика).

Механізми

Метилювання ДНК та ремоделювання хроматину

Епігенетичні фактори впливають на активність експресії певних генів на кількох рівнях, що призводить до зміни фенотипу клітини чи організму. Одним із механізмів такого впливу є ремодуляція хроматину. Хроматин - це комплекс ДНК з білками гістонами: ДНК накручується на білки гістони, які представлені сферичними структурами (нуклеосомами) внаслідок чого забезпечується її компактизація в ядрі. Від густоти розташування гістонів в ділянках геному, що активно експресуються, залежить інтенсивність експресії генів. Ремоделювання хроматину - це процес активної зміни «густоти» нуклеосом та спорідненості гістонів із ДНК. Воно досягається двома нижчеописаними шляхами.

Метилювання ДНК

Найбільш добре вивченим на сьогодні епігенетичним механізмом є метилювання цитозинових основ ДНК. Початок інтенсивним дослідженням ролі метилювання в регуляції генетичної експресії, у тому числі при старінні, було покладено ще в 70-ті роки минулого століття піонерськими роботами Ванюшина Б. Ф. та Бердишева Г. Д. із співавт. Процес метилювання ДНК полягає у приєднанні метильної групи до цитозину у складі CpG-динуклеотиду у позиції С5 цитозинового кільця. Метилювання ДНК, в основному, властиве еукаріотів. У людини метильовано близько 1% геномної ДНК. За процес метилювання ДНК відповідають три ферменти, які називають ДНК-метилтрансферазами 1, 3a і 3b (DNMT1, DNMT3a і DNMT3b). Передбачається, що DNMT3a і DNMT3b - це de novo метилтрансферази, які здійснюють формування патерну метилювання ДНК на ранніх стадіях розвитку, а DNMT1 здійснює метилювання ДНК на пізніших етапах життя організму. Функція метилювання полягає в активації/інактивації гена. У більшості випадків метилювання призводить до пригнічення активності гена, особливо при метилюванні його промоторних областей, а деметилювання - до його активації. Показано, що навіть незначні зміни у ступені метилювання ДНК можуть суттєво змінювати рівень генетичної експресії.

Модифікації гістонів

Хоча модифікації амінокислот у гістонах відбуваються по всій молекулі білка, модифікації N-хвостів відбувається значно частіше. Ці модифікації включають: фосфорилювання, убіквітилювання, ацетилювання, метилювання, сумоїлювання. Ацетилювання є найбільш вивченою модифікацією гістонів. Так, ацетилювання ацетилтрансферазою K14 та K9 лізинів хвоста гістону H3 корелює з транскрипційною активністю в даному районі хромосоми. Це відбувається через те, що ацетилювання лізину змінює його позитивний заряд на нейтральний, що унеможливлює його зв'язок з негативно зарядженими фосфатними групами в ДНК. В результаті відбувається від'єднання гістонів від ДНК, що призводить до посадки на «голу» ДНК комплексу SWI/SNF та інших транскрипційних факторів, які запускають транскрипцію. Це – «цис»-модель епігенетичного регулювання.

Гістони здатні підтримувати свій модифікований стан та виступати матрицею для модифікації нових гістонів, які зв'язуються з ДНК після реплікації.

Механізм відтворення епігенетичних міток більш вивчений для метилювання ДНК, ніж для гістонових модифікацій. Так, фермент DNMT1 має високу спорідненість із 5-метилцитозином. Коли DNMT1 знаходить «напівметильований сайт» (сайт, в якому метильований цитозин тільки в одному ланцюгу ДНК), він метилює цитозин на другій нитці в тому ж сайті.

Пріони

МікроРНК

Останнім часом велику увагу привернуто до вивчення ролі процесів регуляції генетичної активності малих інтерферуючих РНК (si-RNA) . Інтерферуючі РНК можуть змінювати стабільність та трансляцію мРНК шляхом моделювання функцій полісом та структури хроматину.

Значення

Епігенетичне успадкування у соматичних клітинах відіграє найважливішу роль розвитку багатоклітинного організму. Геном всіх клітин майже однаковий, водночас багатоклітинний організм містить по-різному диференційовані клітини, які по-різному сприймають сигнали навколишнього середовища і виконують різні функції. Саме епігенетичні фактори забезпечують клітинну пам'ять.

Медицина

Як генетичні, так і епігенетичні явища значно впливають на здоров'я людини. Відомо кілька захворювань, які виникають через порушення метилювання генів, а також через гемізиготність за геном, схильним до геномного імпринтингу. Для багатьох організмів доведено зв'язок активності ацетилювання/деацетилювання гістонів із тривалістю життя. Можливо, ці процеси впливають і на тривалість життя людей.

Еволюція

Хоча епігенетику переважно розглядають у контексті клітинної пам'яті, існує також ряд трансгенеративних епігенетичних ефектів, при яких генетичні зміни передаються нащадкам. На відміну від мутацій, епігенетичні зміни є оборотними і, можливо, можуть бути спрямовані (адаптивні). Оскільки більшість з них зникає через кілька поколінь, вони можуть мати характер лише тимчасових адаптацій. Також активно обговорюється питання щодо можливості впливу епігенетики на частоту мутацій у певному гені. Було показано, що сімейство білків цитозин-дезаміназ APOBEC/AID бере участь як у генетичній, так і епігенетичній спадковості, використовуючи схожі молекулярні механізми. У багатьох організмів було виявлено понад 100 випадків трансгенеративних епігенетичних явищ.

Епігенетичні ефекти у людини

Геномний імпринтинг, та пов'язані з ним захворювання

Деякі людські захворювання пов'язані з геномним імпринтингом, феноменом при якому одні й ті ж гени мають різний патерн метилювання залежно від того, від якої статі вони отримані. Найвідомішими випадками захворювань, пов'язаних з імпринтингом, є синдром Ангельмана та синдром Прадера-Віллі. Причиною розвитку обох є часткова делеція у регіоні 15q. Це з наявністю геномного імпринтингу у цьому локусі.

Трансгенеративні епігенетичні ефекти

Маркус Пембрі (Marcus Pembrey) із співавторами встановили, що онуки (але не онуки) чоловіків, які були піддані голоду в Швеції в 19 столітті, менш схильні до серцево-судинних захворювань, але сильніше схильні до діабету, що, як вважає автор, є прикладом епігенетичної спадковості.

Рак та порушення розвитку

Багато речовин мають властивості епігенетичних канцерогенів: вони призводять до збільшення частоти виникнення пухлин, не проявляючи при цьому мутагенного ефекту (наприклад: діетилстилбестролу арсеніт, гексахлорбензол та сполуки нікелю). Багато тератогенів, зокрема діетилстилбестрол, надають специфічний вплив на плід на епігенетичному рівні.

Зміни в ацетилюванні гістонів та метилюванні ДНК призводить до розвитку раку простати шляхом зміни активності різних генів. На активність генів при раку простати може впливати харчування та спосіб життя.

2008 року Національний Інститут Здоров'я США оголосив, що 190 мільйонів доларів буде витрачено на вивчення епігенетики протягом наступних 5 років. На думку деяких дослідників, які стали ініціаторами виділення коштів, епігенетика може відігравати більшу роль у лікуванні захворювань людини, ніж генетика.

Епігеном та старіння

В останні роки накопичено велику кількість доказів того, що епігенетичні процеси відіграють важливу роль на пізніх етапах життя. Зокрема, при старінні відбуваються широкомасштабні зміни патернів метилювання. Передбачається, що ці процеси перебувають під генетичним контролем. Зазвичай найбільше метильованих цитозинових основ спостерігається в ДНК, виділеної з ембріонів або новонароджених тварин, і ця кількість поступово зменшується з віком. Подібне зниження рівня метилювання ДНК виявлено в лімфоцитах, що культивуються, мишей, хом'яків і людей. Воно має систематичний характер, але може бути тканинно-і геноспецифічним. Наприклад, Tra із співавт. (Tra et al., 2002) при зіставленні більш ніж 2000 локусів у Т-лімфоцитах, ізольованих з периферичної крові новонароджених, а також людей середнього та старшого віку, виявили, що 23 з цих локусів з віком піддаються гіперметилюванню та 6 - гіпометилюванню, причому подібні зміни характеру метилювання виявлені і в інших тканинах: підшлунковій залозі, легені та стравоході. Виражені епігенетичні спотворення виявлені у хворих на прогірію Хатчинсона-Гілфорда.

Передбачається, що деметилювання з віком призводить до хромосомних перебудов за рахунок активації мобільних генетичних елементів (МГЕ), які зазвичай пригнічуються метилюванням ДНК (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Систематичне вікове зниження рівня метилювання може, принаймні частково, спричинити виникнення багатьох комплексних захворювань, які не можна пояснити за допомогою класичних генетичних поглядів. Ще одним процесом, що відбувається в онтогенезі паралельно з деметилювання і впливає на процеси епігенетичного регулювання, є конденсація хроматину (гетерохроматинізація), що призводить з віком до зниження генетичної активності. У ряді робіт вік-залежні епігенетичні зміни були продемонстровані також у статевих клітинах; напрям цих змін, мабуть, є геноспецифічним.

Література

Несса Кері. Епігенетика: як сучасна біологія переписує наші уявлення про генетику, захворювання та спадковість. - Ростов-на-Дону: Фенікс, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Примітки

New research links common RNA modification to obesity
http://woman.health-ua.com/article/475.html Епігенетична епідеміологія асоційованих з віком захворювань
Holliday, R., 1990. Механізми для управління геном діяльності при розвитку. Biol. Rev. Cambr. Philos. Soc. 65, 431-471
"Epigenetics". Bio-Medicine.org. Retrieved 2011-05-21.
V.L. Chandler (2007). "Paramutation: From Maize to Mice". Cell 128 (4): 641-645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501 .
Jan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, «Concepts of organization: the leverage of ciliate protozoa» . In S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003.
Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press ISBN 0-26-265063-0.
Verdel et al, 2004
Matzke, Birchler, 2005
O.J. Rando and KJ. Verstrepen (2007). "Timescales of Genetic and Epigenetic Inheritance". Cell 128(4): 655-668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504 .
Jablonka, Eva; Gal Raz (June 2009). «Transgenerational Epigenetic Inheritance: Prevalence, Mechanisms, і Implications for Study of Heredity and Evolution». The Quarterly Review of Biology 84 (2): 131-176. doi:10.1086/598822. PMID 19606595 .
J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt (1989). «Angelman and Prader-Willi syndromes share a common chromosome deletion but different in parental origin of the deletion». American Journal of Medical Genetics 32 (2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235.

Мабуть, найємніше і водночас точне визначення епігенетики належить видатному англійському біологу, нобелівському лауреату Пітеру Медавару: «Генетика передбачає, а епігенетика має в своєму розпорядженні».

Чи знаєте ви, що наші клітини мають пам'ять? Вони пам'ятають не тільки те, що ви зазвичай їсте на сніданок, а й чим харчувалися під час вагітності ваша мама та бабуся. Ваші клітини добре пам'ятають, чи займаєтесь ви спортом і як часто вживаєте алкоголь. Пам'ять клітин зберігає у собі ваші зустрічі з вірусами і те, наскільки сильно вас любили у дитинстві. Клітинна пам'ять вирішує, чи будете ви схильні до ожиріння та депресій. Багато в чому завдяки клітинній пам'яті ми не схожі на шимпанзе, хоча маємо з ним приблизно однаковий склад геному. І цю дивовижну рису наших клітин допомогла зрозуміти наука епігенетика.

Епігенетика - досить молодий напрямок сучасної науки, і поки що вона не так широко відома, як її «рідна сестра» генетика. У перекладі з грецької прийменник «епі-» означає «над», «вище», «поверх». Якщо генетика вивчає процеси, які ведуть змін у наших генах, в ДНК, то епігенетика досліджує зміни активності генів, у яких структура ДНК залишається незмінною. Можна уявити, ніби якийсь «командир» у відповідь зовнішні стимули, такі як харчування, емоційні стреси, фізичні навантаження, віддає накази нашим генам посилити чи, навпаки, послабити їх активність.

Управління мутацією

Розвиток епігенетики як окремого напряму молекулярної біології розпочався у 1940-х. Тоді англійський генетик Конрад Уоддінгтон сформулював концепцію "епігенетичного ландшафту", що пояснює процес формування організму. Довгий час вважалося, що епігенетичні перетворення характерні лише для початкового етапу розвитку організму та не спостерігаються у дорослому віці. Проте в останні роки була отримана ціла серія експериментальних доказів, які справили в біології та генетиці ефект бомби, що розірвалася.

Переворот у генетичному світогляді стався наприкінці минулого століття. Відразу в кількох лабораторіях було отримано ряд експериментальних даних, що змусили генетиків сильно задуматися. Так, 1998 року швейцарські дослідники під керівництвом Ренато Паро з Університету Базеля проводили експерименти з мухами дрозофілами, у яких внаслідок мутацій був жовтий колір очей. Виявилося, що під впливом підвищення температури у мутантних дрозофіл народжувалося потомство не з жовтими, а з червоними (як у нормі) очима. У них активувався один хромосомний елемент, який змінював колір очей.

На подив дослідників, червоний колір очей зберігався у нащадків цих мух протягом чотирьох поколінь, хоча вони вже не піддавалися тепловому впливу. Тобто відбулося успадкування набутих ознак. Вчені були змушені зробити сенсаційний висновок: спричинені стресом епігенетичні зміни, які не зачепили сам геном, можуть закріплюватися і передаватися наступним поколінням.

Але, може, таке буває тільки у дрозофілу? Не тільки. Пізніше з'ясувалося, що у людей вплив епігенетичних механізмів також грає дуже велику роль. Наприклад, було виявлено закономірність, що схильність дорослих до діабету 2-го типу може багато в чому залежати від місяця їх народження. І це при тому, що між впливом певних факторів, пов'язаних з пори року, та виникненням самого захворювання проходить 50-60 років. Це приклад так званого епігенетичного програмування.

Що ж може пов'язувати схильність до діабету та дату народження? Новозеландським ученим Пітеру Глюкману та Марку Хансону вдалося сформулювати логічне пояснення цього феномена. Вони запропонували «гіпотезу невідповідності» (mismatch hypothesis), згідно з якою в організмі, що розвивається, може відбуватися «прогностична» адаптація до умов проживання, що очікуються після народження. Якщо прогноз підтверджується, це збільшує шанси організму на виживання у світі, де він має жити. Якщо ні – адаптація стає дезадаптацією, тобто хворобою.

Наприклад, якщо під час внутрішньоутробного розвитку плід отримує недостатню кількість їжі, у ньому відбуваються метаболічні перебудови, спрямовані на запасання харчових ресурсів на користь, «на чорний день». Якщо після народження їжі справді мало, це допомагає організму вижити. Якщо ж світ, у який потрапляє людина після народження, виявляється благополучнішим, ніж прогнозувалося, такий «запасливий» характер метаболізму може призвести до ожиріння та діабету 2-го типу на пізніх етапах життя.

Досліди, проведені 2003 року американськими вченими з Дюкського університету Ренді Джіртлом та Робертом Уотерлендом, вже стали хрестоматійними. Декількома роками раніше Джіртлу вдалося вбудувати штучний ген звичайним мишам, через що ті народжувалися жовтими, товстими і болючими. Створивши таких мишей, Джіртл із колегами вирішили перевірити: чи не можна, не видаляючи дефектний ген, зробити їх нормальними? Виявилося, що можна: вони додали до корму вагітним мишам агуті (так стали називати жовтих мишачих «монстрів») фолієву кислоту, вітамін В 12 , холін і метіонін, і в результаті цього з'явилося нормальне потомство. Харчові фактори виявились здатними нейтралізувати мутації в генах. Причому вплив дієти зберігалося і в кількох наступних поколіннях: дитинчата мишей агуті, що народилися нормальними завдяки харчовим добавкам, самі народжували нормальних мишей, хоча харчування у них було вже звичайне.

Можна впевнено сказати, що період вагітності та перших місяців життя найбільш важливий у житті всіх ссавців, у тому числі й людини. Як влучно висловився німецький нейробіолог Петер Шпорк, «у похилому віці на наше здоров'я часом набагато сильніше впливає раціон нашої матері в період вагітності, ніж їжа в даний момент життя».

Доля у спадок

Найбільш вивчений механізм епігенетичної регуляції активності генів - процес метилювання, який полягає у додаванні метильної групи (одного атома вуглецю та трьох атомів водню) до цитозинових основ ДНК. Метилювання може проводити активність генів декількома способами. Зокрема, метильні групи можуть фізично перешкоджати контакту фактора транскрипції (білка, який контролює процес синтезу інформаційної РНК на матриці ДНК) зі специфічними ділянками ДНК. З іншого боку, вони працюють у зв'язці з метилцитозин-зв'язуючими білками, беручи участь у процесі ремоделювання хроматину - речовини, з якої складаються хромосоми, сховища спадкової інформації.

Метилювання ДНК
Метильні групи приєднуються до цитозинових основ, не руйнуючи та не змінюючи ДНК, але впливаючи на активність відповідних генів. Існує і зворотний процес - деметилювання, при якому метильні групи видаляються і початкова активність генів відновлюється.

Метилювання бере участь у багатьох процесах, пов'язаних з розвитком та формуванням усіх органів та систем у людини. Один із них - інактивація X-хромосом у ембріона. Як відомо, самки ссавців мають дві копії статевих хромосом, що позначаються як X-хромосома, а самці задовольняються однією X і однією Y-хромосомою, яка значно менша за розміром і кількістю генетичної інформації. Щоб зрівняти самців і самок у кількості вироблених генних продуктів (РНК і білків), більшість генів на одній з X-хромосом у самок вимикається.

Кульмінація цього процесу відбувається на стадії бластоцисти, коли зародок складається з 50-100 клітин. У кожній клітині хромосома для інактивації (батьківська чи материнська) вибирається випадковим чином і залишається неактивною у всіх наступних генераціях цієї клітини. З цим процесом «перемішування» батьківських і материнських хромосом пов'язаний той факт, що жінки набагато рідше страждають на захворювання, пов'язані з X-хромосомою.

Метилювання відіграє важливу роль у клітинному диференціюванні – процесі, завдяки якому «універсальні» ембріональні клітини розвиваються у спеціалізовані клітини тканин та органів. М'язові волокна, кісткова тканина, нервові клітини - вони з'являються завдяки активності суворо певної частини геному. Також відомо, що метилювання відіграє провідну роль придушенні більшості різновидів онкогенів, а також деяких вірусів.

Метилювання ДНК має найбільше прикладне значення з усіх епігенетичних механізмів, оскільки воно безпосередньо пов'язане з харчовим раціоном, емоційним статусом, мозковою діяльністю та іншими зовнішніми факторами.

Дані, які добре підтверджують цей висновок, були отримані на початку цього століття американськими та європейськими дослідниками. Вчені обстежили літніх голландців, що народилися відразу після війни. Період вагітності їхніх матерів збігся з дуже важким часом, як у Голландії взимку 1944-1945 років був справжній голод. Вченим вдалося встановити: сильний емоційний стрес і напівголодний раціон матерів негативно вплинув на здоров'я майбутніх дітей. Народившись з малою вагою, вони в дорослому житті в кілька разів частіше схильні до хвороб серця, ожиріння і діабету, ніж їхні співвітчизники, що народилися на рік або два пізніше (або раніше).

Аналіз їх геному показав відсутність метилювання ДНК саме у тих ділянках, де воно забезпечує збереження хорошого здоров'я. Так, у літніх голландців, чиї матері пережили голод, було помітно знижено метилювання гена інсуліноподібного фактора росту (ІФР), через що кількість ІФР у крові підвищувалася. А цей фактор, як добре відомо вченим, має зворотний зв'язок із тривалістю життя: чим вищий в організмі рівень ІФР, тим життя коротше.

Пізніше американський вчений Ламбер Люме виявив, що і в наступному поколінні діти, що народилися в сім'ях цих голландців, також з'являлися на світ з ненормально малою вагою і частіше за інших хворіли на всі вікові хвороби, хоча їхні батьки жили цілком благополучно і добре харчувалися. Гени запам'ятали інформацію про голодний період вагітності бабусь та передали її навіть через покоління, онукам.

Багатолика епігенетика

Епігенетичні процеси реалізуються кількох рівнях. Метилювання діє лише на рівні окремих нуклеотидів. Наступний рівень - це модифікація гістонів, білків, що у упаковці ниток ДНК. Від цієї упаковки також залежать процеси транскрипції та реплікації ДНК. Окрема наукова гілка – РНК-епігенетика – вивчає епігенетичні процеси, пов'язані з РНК, у тому числі метилювання інформаційної РНК.

Гени не вирок

Поряд зі стресом та недоїданням на здоров'я плода можуть впливати численні речовини, що спотворюють нормальні процеси гормональної регуляції. Вони отримали назву "ендокринні дизраптори" (руйнівники). Ці речовини зазвичай мають штучну природу: людство отримує їх промисловим способом для своїх потреб.

Найяскравіший і негативний приклад - це, мабуть, бісфенол-А, що вже багато років застосовується як затверджувач при виготовленні пластмасових виробів. Він міститься у деяких видах пластикової тари – пляшок для води та напоїв, харчових контейнерів.

Негативний вплив бісфенолу-А на організм полягає у здатності «знищувати» вільні метильні групи, необхідні для метилювання, і пригнічувати ферменти, що прикріплюють ці групи до ДНК. Біологи з Гарвардської медичної школи виявили здатність бісфенолу-А гальмувати дозрівання яйцеклітини і цим призводити до безпліддя. Їхні колеги з Колумбійського університету виявили здатність бісфенолу-А прати відмінності між статями та стимулювати народження потомства з гомосексуальними нахилами. Під впливом бісфенолу порушувалося нормальне метилювання генів, що кодують рецептори до естрогенів, жіночих статевих гормонів. Через це миші-самці народжувалися з «жіночим» характером, поступливими та спокійними.

На щастя, існують продукти, що позитивно впливають на епігеном. Наприклад, регулярне вживання зеленого чаю може знижувати ризик онкозахворювань, оскільки в ньому міститься певна речовина (епігаллокатехін-3-галлат), яка може активізувати гени-супресори (придушники) пухлинного росту, деметилюючи їх ДНК. Останніми роками популярний модулятор епігенетичних процесів геністеїн, що міститься у продуктах із сої. Багато дослідників пов'язують вміст сої в раціоні жителів азіатських країн з їхньою меншою схильністю до деяких вікових хвороб.

Вивчення епігенетичних механізмів допомогло зрозуміти важливу істину: дуже багато в житті залежить від нас самих. На відміну від відносно стабільної генетичної інформації епігенетичні «мітки» за певних умов можуть бути оборотними. Цей факт дозволяє розраховувати на принципово нові методи боротьби з поширеними хворобами, засновані на усуненні епігенетичних модифікацій, які виникли у людини під впливом несприятливих факторів. Застосування підходів, вкладених у коригування епігенома, відкриває маємо великі перспективи.

В епігенетичних дослідженнях використовується широкий спектр методів молекулярної біології, в тому числі - імунопреципітація хроматину (різні модифікації ChIP-on-chip і ChIP-Seq), гібридизація in-situ, чутливі до метилювання рестриктази, ідентифікації ДНК-аденін-метилтрансферази секвенування. З іншого боку, дедалі більшу роль грає використання методів біоінформатики (комп'ютерна эпигенетика).

Енциклопедичний YouTube

1 / 5

Епігенетика. Розповідає молекулярний біолог Борис Федорович Ванюшин.

What is epigenetics? - Carlos Guerrero-Bosagna

Олена Григоренко. Що вивчає епігенетика

Епігенетичні ярлики на ДНК

Гордон - Діалоги: Епігенетика

Субтитри

Приклади

Одним із прикладів епігенетичних змін у еукаріотів є процес клітинної диференціювання. Під час морфогенезу плюрипотентні стовбурові клітини формують різні поліпотентні клітинні лінії ембріона, які дають початок повністю диференційованим клітинам. Іншими словами, одна запліднена яйцеклітина - зигота - диференціюється в різні типи клітин, включаючи: нейрони, м'язові клітини, епітелій, ендотелій судин та ін, шляхом множинних поділів. Це досягається активацією одних генів, і в той же час інгібуванням інших за допомогою епігенетичних механізмів.

Етимологія та визначення

Термін «епігенетика» (як і «епігенетичний ландшафт») було запропоновано Конрадом Уоддінгтоном ( Conrad Hal Waddington) у 1942 році, як похідне від слів «генетика» та арістотелівського слова «епігенез». Коли Уоддінгтон ввів цей термін, фізична природа генів була до кінця відома, тому він використовував його як концептуальну модель того, як гени можуть взаємодіяти зі своїм оточенням при формуванні фенотипу.

Молекулярні основи епігенетики

Молекулярна основа епігенетики досить складна при тому, що вона не торкається первинної структури ДНК, а змінює активність певних генів. Це пояснює, чому в диференційованих клітинах багатоклітинного організму експресуються тільки гени, необхідні для їхньої специфічної діяльності. Особливістю епігенетичних змін є те, що вони зберігаються при клітинному поділі. Відомо, що більшість епігенетичних змін проявляється лише в межах життя одного організму. У той же час, якщо зміна в ДНК відбулася в сперматозоїді або яйцеклітині, деякі епігенетичні прояви можуть передаватися від одного покоління до іншого.

Метилювання ДНК

Найбільш добре вивченим до теперішнього часу епігенетичним механізмом є метилювання цитозинових основ ДНК. Початок інтенсивним дослідженням ролі метилювання в регуляції генетичної експресії, у тому числі при старінні, було покладено ще в 70-х роках XX століття піонерськими роботами Бориса Федоровича Ванюшина та Геннадія Дмитровича Бердишева із співавторами. Процес метилювання ДНК полягає у приєднанні метильної групи до цитозину у складі CpG-динуклеотиду у позиції С5 цитозинового кільця. Метилювання ДНК, в основному, притаманне еукаріотів. У людини метильовано близько 1% геномної ДНК. За процес метилювання ДНК відповідають три ферменти, які називають ДНК-метилтрансферазами 1, 3a і 3b (DNMT1, DNMT3a і DNMT3b). Передбачається, що DNMT3a та DNMT3b - це de novoметилтрансферази, які здійснюють формування профілю метилювання ДНК на ранніх стадіях розвитку, а DNMT1 здійснює метилювання ДНК на пізніших етапах життя організму. Фермент DNMT1 має високу спорідненість із 5-метилцитозином. Коли DNMT1 знаходить «напівметильований сайт» (сайт, в якому метильований цитозин тільки в одному ланцюзі ДНК), він метилює цитозин на другій нитці на тому ж сайті. Функція метилювання полягає в активації/інактивації гена. У більшості випадків метилювання промоторних областей гена призводить до придушення активності гена. Показано, що навіть незначні зміни ступеня метилювання ДНК можуть суттєво змінювати рівень генетичної експресії.

Модифікації гістонів

Хоча модифікації амінокислот у гістонах відбуваються по всій молекулі білка, модифікації N-хвостів відбувається значно частіше. Ці модифікації включають: фосфорилювання, убіквітилювання, ацетилювання, метилювання, сумоїлювання. Ацетилювання є найбільш вивченою модифікацією гістонів. Так, ацетилювання ацетилтрансферазою 14-го та 9-го лізинів гістону H3 (H3K14ac та H3K9ac, відповідно) корелює з транскрипційною активністю в даному районі хромосоми. Це відбувається через те, що ацетилювання лізину змінює його позитивний заряд на нейтральний, що унеможливлює його зв'язок з негативно зарядженими фосфатними групами в ДНК. В результаті відбувається від'єднання гістонів від ДНК, що призводить до посадки на «голу» ДНК комплексу SWI/SNF та інших транскрипційних факторів, які запускають транскрипцію. Це "цис"-модель епігенетичного регулювання.

Ремоделювання хроматину

Епігенетичні фактори впливають на активність експресії певних генів на кількох рівнях, що призводить до зміни фенотипу клітини чи організму. Одним із механізмів такого впливу є ремоделювання хроматину. Хроматин - це комплекс ДНК з білками, насамперед, з білками-гістонами. Гістони формують нуклеосому, навколо якої накручується ДНК, у результаті забезпечується її компактизація в ядрі. Від густоти розташування нуклеосом в ділянках геному, що активно експресуються, залежить інтенсивність експресії генів. Хроматин, вільний від нуклеосом, називається відкритим хроматином. Ремоделювання хроматину - це процес активної зміни «густоти» нуклеосом та спорідненості гістонів з ДНК.

Пріони

МікроРНК

Останнім часом велику увагу привернуто до вивчення ролі процесів регуляції генетичної активності малих некодирующих РНК (miRNA). МікроРНК можуть змінювати стабільність і трансляцію мРНК шляхом комплементарного зв'язування з 3"-нетрансльованим ділянкою мРНК.

Значення

Медицина

Як генетичні, так і епігенетичні явища значно впливають на здоров'я людини. Відомо кілька захворювань, які виникають через порушення метилювання генів, а також через гемізиготність за геном, схильним до геномного імпринтингу. В даний час розробляється епігенетична терапія, спрямована на лікування цих захворювань за допомогою впливу на епігеном та корекції порушень. Для багатьох організмів доведено зв'язок активності ацетилювання/деацетилювання гістонів із тривалістю життя. Можливо, ці процеси впливають і на тривалість життя людей.

Еволюція

Хоча епігенетику переважно розглядають у контексті соматичної клітинної пам'яті, існує також ряд трансгенеративних епігенетичних ефектів, при яких генетичні зміни передаються нащадкам. На відміну від мутацій епігенетичні зміни оборотні та, можливо, можуть бути спрямовані (адаптивні). Оскільки більшість з них зникає через кілька поколінь, вони можуть мати характер лише тимчасових адаптацій. Також активно обговорюється питання можливості впливу епігенетики на частоту мутацій в певному гені геномним імпринтінгом , феноменом, при якому алелі гена мають різний профіль метилювання залежно від того, від батька якої статі вони отримані. Найвідомішими випадками захворювань, пов'язаних з імпринтингом, є синдром Ангельмана і синдром Прадера Віллі . Причиною розвитку обох є часткова делеція у регіоні 15q. Це з наявністю геномного імпринтингу у цьому локусі.

Трансгенеративні епігенетичні ефекти

Маркус Пембрі ( Marcus Pembrey) із співавторами встановили, що онуки (але не онуки) чоловіків, які були піддані голоду в Швеції в 19 столітті, менш схильні до серцево-судинних захворювань, але сильніше схильні до діабету, що, як вважає автор, є прикладом епігенетичної спадковості.

Рак та порушення розвитку

Багато речовин мають властивості епігенетичних канцерогенів: вони призводять до збільшення частоти виникнення пухлин, не проявляючи при цьому мутагенного ефекту (наприклад, діетилстилбестролу арсеніт, гексахлорбензол, сполуки нікелю). Багато тератогенів, зокрема діетилстилбестрол, надають специфічний вплив на плід на епігенетичному рівні.

Зміни в ацетилюванні гістонів та метилюванні ДНК призводять до розвитку раку простати шляхом зміни активності різних генів. На активність генів при раку простати може впливати харчування та спосіб життя.

Генетика передбачає, а епігенетика має.

Генетика передбачає, а епігенетика має. Чому вагітним жінкам треба приймати фолієву кислоту?

Мене завжди вражав один цікавий факт - чому деякі люди, які так завзято намагаються вести здоровий спосіб життя, не курити, спати потрібну кількість годин кожен день, вживати в їжу найсвіжіші і натуральні продукти, одним словом, робити все те, про що так люблять повчально розповідати лікарі та дієтологи, часом живуть набагато менше, ніж затяті курці або воліють не сильно обмежувати себе в їжі лежні? Можливо, лікарі просто згущують фарби?

Що відбувається?

Вся справа в тому, клітини нашого організму мають пам'ять, і це вже цілком доведений факт.

Наші клітини містять у своїх ядрах однаковий набір генів – ділянок ДНК, які несуть інформацію про молекулу білка чи РНК, що визначають шлях розвитку організму загалом. Незважаючи на те, що молекула ДНК - це найдовша молекула в людському організмі, в якій міститься повна генетична інформація про індивід, не всі ділянки ДНК працюють однаково ефективно. У кожній конкретній клітині можуть працювати різні ділянки макромолекули, а більшість генів людини і зовсім неактивна. На частку генів ДНК, що кодують білок, у людини припадає менше 2% геному, адже саме вони вважаються носіями всіх генетичних ознак. Ті гени, які несуть основну інформацію про влаштування клітини, якраз активні протягом усього часу життя клітини, але низка інших генів «працює» непостійно, і їхня робота залежить від багатьох факторів і параметрів, у тому числі і зовнішніх.

Існує досить велика кількість спадкових захворювань, серед яких особливо виділяються генні хвороби – так звані моногенні захворювання, які виникають при пошкодженнях ДНК на рівні гена – це численні хвороби обміну вуглеводів, ліпідів, стероїдів, пуринів та піримідинів, білірубіну, металів, сполучної тканини і так далі. Відомо, що часто успадковується саме схильність до того чи іншого захворювання, тому людина може бути лише носієм мутацій у структурних генах і не страждати від генетичного захворювання.

Пам'ятник біля Інституту цитології та генетики СО РАН, Академмістечко, Новосибірськ

В організмі людини існують спеціальні механізми контролю експресії генів і клітинного диференціювання, що не торкаються самої структури ДНК. «Регулювальники» можуть перебувати в геномі або бути особливими системами в клітинах і здійснювати контроль над роботою генів залежно від зовнішніх і внутрішніх сигналів різної природи. Подібні процеси - справа рук епігенетики, яка накладає свій відбиток навіть на надблагополучну генетику, і остання може не реалізуватися. Іншими словами, епігенетика дає пояснення тому, як фактори навколишнього світу можуть вплинути на генотип, активізуючи або дезактивуючи різні гени. Нобелівський лауреат з біології та медицини Пітер Медавар, ємний вираз якого винесений у заголовок статті, дуже точно сформулював важливість впливу епігенетики на кінцевий результат.

Що це таке та з чим її їдять?

Епігенетика - наука дуже молода: її існування не налічує і сто років, що, втім, зовсім не заважає їй перебувати в статусі однієї з найперспективніших дисциплін останнього десятиліття. Напрямок це настільки популярне, що нотатки про епігенетичні дослідження досить часто з'являються останнім часом як у серйозних наукових журналах, так і в щомісячнниках для широкого кола читачів.

Сам термін з'явився в 1942 році, і його вигадав один із найвідоміших біологів Туманного Альбіону - Конрад Уоддінгтон. А відома ця людина насамперед тим, що саме вона заклала основи міждисциплінарного спрямування, названого в 1993 році терміном «системна біологія», що сплавляє воєдино власне біологію та теорію складних систем.

Конрад Хел Уоддінгтон (1905-1975)

У книзі німецького нейробіолога Петера Шпорка «Читаючи між рядками ДНК» пояснюється походження цього терміну наступним чином - Уоддінгтон запропонував таку назву, яка була чимось середнім між терміном «генетика» і прийшов до нас ще з праць Аристотеля «епігенезом» - так коли було названо вчення про послідовний ембріональний розвиток організму, в ході якого відбуваються утворення нових органів. З перекладу з грецької « epi» означає «на, над, зверху», епітенетика – це ніби щось «над» генетикою.
Спочатку епігенетики ставилися дуже зневажливо, що було, звичайно ж, наслідком неясних уявлень про те, як різні епігенетичні сигнали можуть реалізовуватися в організмі і до яких наслідків можуть призводити. На момент виходу робіт Конрада Уоддінгтона в науковому світі лунали розрізнені припущення, а сам кістяк теорії ще не був побудований.
Незабаром стало зрозуміло, що один з епігенетичних сигналів у клітині - це метилювання ДНК, тобто додавання метильної групи (-CH3) до цитозинової основи в матриці ДНК. Виявилося, що така модифікація ДНК призводить до зниження активності генів, оскільки цей процес здатний впливати на рівень транскрипції. Саме з цього моменту епігенетика пройшла реінкарнацію і нарешті перетворилася на повноцінну галузь науки.
У 1980-ті роки була опублікована робота, в якій показувалося, що метилювання ДНК корелює з репресією – «замовчуванням» – генів. Це явище можна спостерігати у всіх еукаріотів, крім дріжджів. Нашими співвітчизниками надалі були відкриті тканинна та вікова специфічність метилювання ДНК у еукаріотичних організмів, а також було показано, що ферментативна модифікація геному може регулювати експресію генів та клітинне диференціювання. Трохи згодом було доведено, що метилювання ДНК можна контролювати гормонально.
Професор Моше Зіф (з Університету Макгілла, Канада) дає таке образне порівняння: «Давайте подаємо гени в ДНК, як пропозиції, складені з літер-нуклеотидів, отриманих від батьків. Тоді метилювання - це як розстановка розділових знаків, яка може впливати на зміст фраз, акценти фраз, розбивку на параграфи. У результаті весь цей «текст» може по-різному читатися в різних органах – серці, мозку і так далі. І, як ми знаємо тепер, розстановка таких розділових знаків залежить і від тих сигналів, які ми отримуємо ззовні. Очевидно, цей механізм допомагає гнучкіше адаптуватися до мінливих обставин зовнішнього світу».
Крім метилювання ДНК, існує ще цілий ряд епігенетичних сигналів різноманітної природи - деметилювання ДНК, гістоновий код (модифікація гістонів - ацетилювання, метилювання, фосфорилювання та інші), позиціонування елементів хроматину, транскрипційна та трансляційна репресія генів малими. Цікаво, що деякі з цих процесів пов'язані один з одним і навіть взаємозалежні - це допомагає надійно здійснювати епігенетичний контроль за виборчим функціонуванням генів.

Спробуємо розібратися в основах

За Уоддінгтон, епігенетика - «гілка біології, що вивчає причинні взаємодії між генами та їх продуктами, що утворюють фенотип». Згідно з сучасними уявленнями, багатоклітинний фенотип - це результат взаємодії величезної кількості продуктів генів в онтогенезі. Таким чином, генотип організму, що розвивається, насправді є епігенотипом. Робота епігенотипу досить жорстко скоординована і задає певний напрямок у розвитку. Проте, крім цього напряму, що у результаті призводить до реалізації основний популяції лінії фенотипу (фенотип норми), існують «стежки» - субтраектории, завдяки яким реалізуються стійкі, але від норми стану фенотипу. Так реалізується поліваріантність онтогенезу.
Цікаво задуматися про те, що всі клітини особини, що розвивається, спочатку тотипотентні - це означає, що вони мають однакову потенцію до розвитку і здатні дати початок будь-якому типу клітин організму. З часом відбувається диференціювання, в ході якої клітини набувають різних властивостей і функцій, стаючи нейронами, еритроцитами, міоцитами і так далі. Розбіжність властивостей відбувається за рахунок експресії різних патернів генів: на певних етапах розвитку клітина отримує спеціальні сигнали, наприклад, гормональної природи, які реалізують той чи інший епігенетичний «маршрут», що призводить до клітинної диференціювання.
Конрад Уоддінгтон ввів вдалу метафору - «епігенетичний ландшафт», завдяки якій стає зрозумілим механізм впливу природно-середовищних факторів на розвиток молодого організму еукаріотів. Процес онтогенезу - це поле можливостей, що є рядом епігенетичних траєкторій, якими прокладена дорога у розвитку особини від зиготи до дорослого стану. Кожна «рівнина» цього ландшафту існує не так - вона веде до формування тканини чи органу, котрий іноді цілої системи чи частини організму. Траєкторії, які отримують перевагу, у роботах Уоддінгтон називаються креодами, а пагорби та хребти, що розділяють траєкторії, репеллерами – «відштовхувачами». У сорокових роках минулого століття вчені не мали уявлень про фізичну модель геному, тому припущення Уоддінгтона були справжньою революцією.

Епігенетичний ландшафт за Уоддінгтоном

Розвивається організм - це куля, яка може котитися, слідуючи різним «варіаціям» свого розвитку. Ландшафт накладає деякі обмеження на траєкторію руху кулі в міру того, як вона спускається з височини. Фактор із зовнішнього середовища може вплинути на зміну курсу кулі, тим самим спровокувавши попадання кулі в глибшу западину, з якої не так легко вибратися.
Проміжки між епігенетичними западинами - це критичні точки для молодого організму, в яких процес розвитку набуває чітких форм у тому числі й залежно від факторів середовища. Переходи між западинами, що з'єднуються, вказують на процес розвитку між основними змінами, а схили западин характеризують швидкість цього процесу: пологі западини - знак щодо стійких станів, у той час як круті схили - сигнал швидких змін. При цьому в місцях переходів зовнішні фактори викликають серйозніші наслідки, тоді як в інших сферах ландшафту їх вплив може бути незначним. Краса ідеї епігенетичного ландшафту полягає ще й у тому, що вона добре ілюструє один із принципів розвитку: до однакового результату можна дійти зовсім різними шляхами.

Критичні точки епігенетичного ландшафту, аналогія з кулею: 2 можливі траєкторії

Після того, як епігенетична траєкторія вибудувана, клітини вже не можуть вільно відійти від свого шляху розвитку - так із зиготи, однієї-єдиної «стартової» клітини, утворюється еукаріотичний організм, що володіє набором клітин, абсолютно різних за видом та функціями. Таким чином, епігенетичне успадкування - це успадкування патерну експресії генів.

Ілюстрація до теорії епігенетичного ландшафту. Варіанти розвитку подій

Крім опису морфогенезу конкретної особини, цілком можна говорити про епігенетичний ландшафт популяції, тобто про передбачуваність фенотипу, що реалізується, для тієї чи іншої популяції, в тому числі і відносної частоти можливих варіативних ознак.

Фолієва кислота та невипадкові випадковості

Один з перших наочних експериментів, що показують, що епігенетика дійсно «має в своєму розпорядженні», був проведений професором Ренді Джіртлом і постдоком Робертом Уотерлендом з університету Дьюка, США. Вони впровадили звичайним лабораторним мишами ген забарвлення агуті. Агуті або, як їх ще називають, «південноамериканські золотисті зайці» - рід ссавців загону гризунів, зовні схожих на морських свинок. Ці гризуни мають золотисту вовну, іноді навіть з помаранчевим відтінком. Інтегрований у геном мишей «чужий» ген призвів до того що, що лабораторні миші змінили забарвлення - їхня вовна стала жовтою. Однак ген агуті приніс мишам деякі неприємності: після його впровадження тварини набули зайвої ваги, а також схильності до діабету та онкологічних захворювань. Такі миші приносили нездорове потомство, з тими самими схильностями. Мишенята були золотистого кольору.

Симпатичний агуті (Dasyprocta aguti)

Однак експериментаторам все ж таки вдалося «вимкнути» поганий ген, не вдаючись до зміни нуклеотидів ДНК. Вагітних самок трансгенних мишей посадили на спеціальну дієту, збагачену фолієвою кислотою – джерелом метильних груп. В результаті народжені мишенята були вже не золотистого, а природного забарвлення.

Чому «спрацювала» фолієва кислота? Чим більше метильних груп надходило з їжі в зародок, що розвивається, тим більше можливостей було у ферментів, що каталізують приєднання метильної групи до ембріональної ДНК, що дезактивувало можливу дію гена. Професор Джіртл так прокоментував свій експеримент та його результати: «Епігенетика доводить, що ми відповідальні за цілісність нашого геному. Раніше ми думали, що тільки гени визначають, хто ми. Сьогодні ми точно знаємо: все, що ми робимо, все, що ми їмо, п'ємо або куримо, впливає на експресію наших генів та генів майбутніх генерацій. Епігенетика пропонує нову концепцію вільного вибору».

Професор Ренді Джіртл та його трансгенні миші

Не менш цікавих результатів досяг Майкл Міні з Університету Макгілла в канадському Монреалі, спостерігаючи за щурами, які виховують своє потомство. Якщо щури з народження постійно отримували увагу і турботу матері, то вони росли спокійними за характером і досить тямущими. Навпаки, щури, матері яких із самого початку ігнорували своє потомство і мало його опікувалися, виростали боязкими та нервовими. Як виявилося, причина крилася в епігенетичних факторах: турбота щурів-мам про дітей контролювала метилювання генів, які відповідають за реакцію на стрес-рецептори кортизолу, що експресуються в гіпокампі. Ще в одному експерименті, проведеному трохи пізніше, ті ж фактори розглядалися стосовно людини. Експеримент проводився з використанням магнітно-резонансної томографії і мав на меті встановити будь-яку залежність між турботою під час дитячого віку та організацією мозку в цілому. Виявилося, що турбота матері відіграє ключову роль цьому процесі. Доросла людина, яка страждала в дитинстві від дефіциту любові та уваги матері, мала менший розмір гіпокампу, ніж людина, дитячі роки якої були благополучні. Гіппокамп, як орган лімбічної системи мозку, вкрай багатофункціональний і схожий на ОЗУ комп'ютера: бере участь у формуванні емоцій, визначає силу пам'яті, беручи участь у процесі переведення короткочасної пам'яті в довгострокову, пов'язану з утриманням уваги, відповідає за швидкість мислення, а також, крім багато іншого, визначає схильність людини до низки психічних захворювань, зокрема посттравматичного стресового розладу.

Ерік Нестлер, професор нейробіології Фрідманівського інституту мозку при Медичному центрі Маунт-Сінай, Нью-Йорк, США, вивчав механізми виникнення депресії на дослідах все з тими ж мишами. Спокійних та доброзичливих мишей поміщали у клітини з агресивними особинами. Через десять днів колись щасливі і мирні миші виявляли ознаки депресії: втрачали інтерес до смачної їжі, спілкування з протилежною статтю, ставали неспокійними, а деякі з них постійно їли, набираючи вагу. Іноді виявлялося, що стан депресії був стабільним і повний вихід був можливим лише у разі лікування антидепресантами. Дослідження ДНК-клітин "системи винагороди" мозку мишей з експерименту показало, що приблизно у 2000 генів змінилася картина епігенетичної модифікації, а у 1200 з них збільшився ступінь метилювання гістонів, при якому пригнічується активність генів. Як виявилося, аналогічні епігенетичні зміни були виявлені у ДНК головного мозку людей, які померли, перебуваючи у депресивному стані. Зрозуміло, депресія як така складний багатопараметричний процес, але, певне, він уміє «вимикати» гени тієї області мозку, що з отриманням задоволення від життя.

Але депресії схильні не всі люди ... Те ж саме відбувалося і з мишами - близько третини гризунів уникли негативного стану, перебуваючи в стресовій ситуації, при тому, що стійкість була присутня на рівні генів. Іншими словами, такі миші не мали характерних епігенетичних змін. Однак у «стійких» мишей відбулися епігенетичні зміни в інших генах клітин центру «системи винагороди» мозку. Таким чином, можлива альтернативна епігенетична модифікація, яка виконує захисну функцію, а стійкість до стресу - це не результат відсутності генетично обумовленої схильності, а вплив епігенетичної програми, яка включається для захисту та протистояння травмуючого впливу на психіку.

Нестлер у своєму звіті повідомив також таке: «Ми виявили, що серед «захисних» генів, епігенетично модифікованих у стійких до стресу мишей, багато таких, активність яких відновлюється до норми у депресивних гризунів, які були проліковані антидепресантами. Це означає, що у людей, схильних до депресії, антидепресанти роблять свою дію, окрім іншого, запускаючи захисні епігенетичні програми, які природно працюють у більш стійких індивідів. У такому разі слід шукати не лише нові, потужніші антидепресанти, а й речовини, що мобілізують захисні системи організму».

Якщо є в кишені пачка цигарок.

Ні для кого не секрет, що в суспільстві періодично спалахують серйозні суперечки, пов'язані з курінням. Прихильники пачки цигарок у кишені люблять повторювати про недоведеність шкоди цієї звички, проте епігенетика і тут раптово виходить із-за лаштунків. Вся справа в тому, що людина має важливий ген р16, здатний гальмувати розвиток онкологічних пухлин. Дослідження, проведені в останнє десятиліття, показують, що деякі речовини, що містяться в тютюновому димі, змушують вимикатися р16, що, природно, нічого хорошого не призводить. Але – ось що цікаво! - Нестача білка, за виробництво якого відповідає р16, - Стоп-кран для процесів старіння. Вчені з Китаю стверджують, що при правильному та безпечному для організму виключенні гена можна затримати процеси втрати м'язової маси та помутніння кришталика.

У нормально функціонуючій, здоровій та повноцінній клітині гени, що запускають процес утворення онкологічної пухлини, неактивні. Це відбувається завдяки метилюванню промоторів (стартових «майданчиків» специфічної транскрипції) цих онкогенів, які називаються острівцями CpG. У ДНК азотисті основи цитозин (С) і гуанін (G) з'єднані фосфором, при цьому на одному острівці може бути до декількох тисяч основ, і близько 70% промоторів всіх генів мають ці острівці.

Thymine(червоний), Adenine (зелений), Cytosine (синій), Guanine (чорний) - м'якііграшки

Ацетальдегід алкоголю, побічний продуктпереробки етанолу в організмі людини, як і деякі речовини, що містяться в тютюні, пригнічують утворення метильних груп на ДНК, що включає «сплячі» онкогени. Відомо, що до 60% всіх мутацій у статевих клітинах припадає саме на острівці CpG, що порушує правильну епігенетичну регуляцію геному. Метильні групи потрапляють у наш організм із їжею, оскільки ми виробляємо ні фолієвої, ні метиониновой амінокислот - багатих джерел СН3 -груп. Якщо раціон не містить цих амінокислот, то порушення процесів метилювання ДНК неминуче.

Розробки та плани на майбутнє

За останні роки епігенетика встигла суттєво прорости у технології. В одному з оглядів Массачусетського технологічного інституту (США) епігенетика названа серед десяти найважливіших технологій, які найближчим часом можуть змінити світ та надати найбільший вплив на людство.
Моше Зіф так прокоментував ситуацію, що склалася: «На противагу генетичним мутаціям, епігенетичні зміни потенційно оборотні. Ген, що мутував, швидше за все ніколи не зможе повернутися в нормальний стан. Єдине рішення у цій ситуації - вирізати чи дезактивувати цей ген у всіх клітинах, що його несуть. Гени ж із порушеним патерном метилювання, із зміненим епігеномом можуть бути повернуті до норми, і досить просто. Вже існують епігенетичні ліки, наприклад 5-азацитидин (комерційна назва - вида), що є неметильованим аналогом цитидину, нуклеозиду ДНК і РНК, який, вбудовуючись в ДНК, знижує її рівень метилювання. Ці ліки використовуються зараз проти мієлодиспластичного синдрому, відомого також як прелейкемія».

Німецька компанія Epigenomics вже випустила серію скринінг-тестів, що дозволяють діагностувати онкологічне захворювання на різних стадіях його розвитку епігенетичних змін в організмі, заснованих на ДНК-метилюванні. Компанія продовжує свої дослідження у напрямку створення тестів на предмет схильності до різних видів онкології, прагнучи «зробити тестування на ДНК-метилювання як звичайну практику в клінічній лабораторії». У тому ж напрямі працюють і інші компанії: Roshe Pharmaceuticals, MethylGene, NimbleGen, Sigma-Aldrich, Epigentek. У 2003 році було запущено проект Human Epigenome Project, у рамках роботи над яким вчені змогли розшифрувати варіабельні локуси метилювання ДНК на трьох хромосомах людини: 6, 20 та 22.

Епігенетичні механізми, що беруть участь у регуляції експресії генів

На сьогоднішній день вже стало зрозуміло, що вивчення механізмів «включення-вимкнення» генів дає медицині значно більше можливостей для розвитку, ніж генна терапія. Планується, що в майбутньому епігенетика зможе розповісти нам про причини та процеси розвитку деяких захворювань із «генетичним ухилом». - наприклад, хвороби Альцгеймера, Крона, діабету допоможе вивчити механізми, що призводять до утворення онкологічних пухлин, розвитку психічних розладів і так далі.

19 лютого 2015 року в журналі Nature побачила світ стаття «Cell-of-origin chromatin organization shapes the mutational landscape of cancer». Групою вчених виявили, що патерн мутацій у раковій клітині співвідноситься зі структурою хроматину. Що це означає? Дуже багато. Часто онкологи розвивають методи лікування конкретних видів пухлин, але погано ідентифікують межі окремих випадків. Якщо кожному виду онкологічної пухлини поставити у відповідність змінену структуру хроматину, стане зрозуміло, що та чи інша пухлина розвинулася з конкретного типу клітин, а це повністю революціонізує лікування раку. Так звані епігеномні карти допоможуть із визначенням причин розвитку онкології: пухлинні клітини «живуть» з мутаціями, поширеними по всій ДНК клітини.

Досліджуючи хворобу Альцгеймера, вчені досить давно виявили деякі «генетичні варіації», пов'язані із захворюванням. Вони були слабо вивчені внаслідок того, що містилися в частині геному, що не кодує білки. Біолог Маноліс Келліс із Массачусетського технологічного інституту, вивчаючи епігеномні карти головного мозку людини та миші, дійшов висновку, що ці «варіації» певним чином пов'язані з імунною системою. «Загалом це те, про що багато хто в науковому середовищі інтуїтивно здогадувався, - каже Келліс, - але насправді ніхто не показав цього належним чином». Дослідження продовжуються.

Незважаючи на безліч робіт, присвячених епігенетиці, в ній ще більш ніж достатньо і чорних дірок, і білих плям. Міжнародна організація під назвою The International Human Epigenome Consortium (http://ihec-epigenomes.org/) ставить за мету надання вільного доступу до епігенетичних матеріалів людини для розвитку фундаментальних та прикладних досліджень у галузях, пов'язаних з епігенетикою. У планах - відображення більш ніж 1000 типів клітин, дослідження змін епігенома обраних для випробування людей протягом кількох років з паралельним вивченням впливу зовнішніх факторів. «Ця робота займатиме нас принаймні у найближчі десятиліття. Геном не тільки важко читати, сам процес займає багато часу», - стверджує Маноліс Келліс.

Крім того, на даний момент ведуться серйозні розробки в галузі альтернативних та ефективних методів лікування психічних розладів. Вже показано, що деякі лікарські речовини, що захищають ацетильні групи гістонів, інактивуючи ферменти-відщеплювачі ацетильних груп, мають сильний антидепресивний ефект. Фермент гістон-дезацетилазу, що каталізує відщеплення, можна знайти в клітинах різних областей головного мозку, у багатьох тканинах і органах, тому ліки через невибіркову активність і надають побічну дію. Дослідники вивчають можливості створення таких речовин, які б пригнічували активність лише гістон-дезацетилази в головному мозку, які відповідають за психічний стан людини («центр винагороди»). Але ніхто не заважає спробувати ідентифікувати інші білки, що беруть участь у епігенетичній модифікації хроматину клітин головного мозку, або виявити гени, що епігенетично модифікуються при депресії (наприклад, пов'язані з синтезом рецепторів специфічних нейромедіаторів або сигнальних білків, які беруть участь в активації нейронів). Такі дослідження дозволять запустити пошук або синтез ліків, які можуть інактивувати ці конкретні гени або їх продукти.

І на останок

«То все-таки, як жити зараз? Вести здоровий спосіб життя? Терміново записуватись у спортзал та переглядати свій раціон харчування?» - з нетерпінням спитайте ви. Пітер Шпорк у своїй книзі «Читаючи між рядками ДНК» відповідає на нього з часткою гумору. Він говорить про те, що різко і назавжди викреслювати зі свого життя вечора на дивані і шкідливу їжу все-таки не варто, адже таке струс скоріше за все приведе до стресів, які також можуть позначитися на епігенетиці. Головне, щоб «шкідливості» не стали способом життя або звичкою, що вкорінилася. Епігенетика, як маячок у бурхливому морі життя, показує нам, що наш організм проходить часом через критичні періоди розвитку, коли епігени чутливі до подразників із зовнішнього середовища. Саме тому жінці, яка чекає на дитину, обов'язково треба регулярно приймати фолієву кислоту і оберігати себе від стресів і негативних ситуацій.

A. та інші. Cell-of-origin chromatin організації shapes the mutational landscape of cancer. Nature 518, pp 360-364, 19 February 2015. http://Biochemies.com

У журналі "The Lancet" ("Ланцет"), провідному медичному журналі, в 2010 році була опублікована критична стаття про синдром дефіциту уваги та гіперактивності (СДВГ) та спадковості.

Автори цієї статті сильно критикували той факт, що фармацевти та консервативні медики свідомо та свідомо неправильно спілкуються з пацієнтом, коли йдеться про такий термін, як спадковість. Людям вселяють, що це захворювання є спадковим, а отже, невиліковним. Ідея цієї стратегії полягає у розвитку терапевтичної залежності, яка дуже зручна для фармацевтичної промисловості для продажу лікарських препаратів.

Завдяки епігенетиці ми знаємо, що СДВГ є епігенетичним захворюванням. Іншими словами, СДВГ викликаний не фатальним спадковим фактором (помилками в ДНК), а оборотною взаємодією генів з навколишнім середовищем. Це пояснює той факт, що дорослі та діти з синдромом гіперактивності спостерігають швидке покращення всіх симптомів при зміні свого раціону харчування.

Генетика- Наука, яка описує спадковість на основі незворотних помилок у запису ДНК.

Епігенетика- Це наука, яка займається дослідженням впливу зовнішніх факторів на функціонування генів. Епігенетика вивчає суть проблеми, особливо помилки відтворення (синтезу) білків.

Нутригеномікає спеціалізацією в епігенетиці та досліджує вплив харчування на функціонування генів.

Генетика та епігенетика, таким чином, мають різні погляди на проблему пацієнта. У генетиці пацієнт є «жертвою» своєї хвороби, у разі ми можемо лише тримати «під контролем» ситуацію. В епігенетиці наголошується на причинні фактори. Це означає, що за зміни умов довкілля пацієнт може знову отримати контроль над своїм здоров'ям.

Генетичні та епігенетичні захворювання

Генетичне захворювання, спричинене дефектом того чи іншого гена, відноситься до моногенетичних захворювань. Це означає, що захворювання спричинене одним дефектним геном. Ген складається із специфічних кодів, які ми називаємо ДНК. У цих кодах можуть бути помилки (мутації). Одна така мутація може лежати докорінно спадкового моногенетичного захворювання.

На відміну від генетичних захворювань, епігенетичні порушення не викликаються мутацією ДНК, а виникають під впливом факторів навколишнього середовища, таких як: їжа, травматичний досвід, пренатальний стрес, різні хімічні речовини. Якщо говорити в молекулярних термінах, всі ці навколишні чинники можуть вимкнути або включити роботу специфічних генів. Генетичні захворювання («орфографічні помилки» у записі ДНК) зустрічаються в 0,5% від усіх спадкових захворювань. Генетичні захворювання, як правило, незворотні (наприклад, синдром Дауна).

Епігенетичні захворювання – відхилення у роботі гена, у яких ДНК залишається непошкодженим. Епігенетичне захворювання може виникнути двома способами.

Перший метод - вроджений (в утробі матері або при ретрансляції хворих генів від батька або від матері).
Другий метод – хронічний стан, у якому в когось, наприклад, розвивається діабет типу 2 при нездоровому способі життя. Другий спосіб відноситься до дій ззовні - епігенетичний фактор, наприклад, незбалансоване харчування або вживання наркотиків. Ця категорія також включає більшість психічних і хронічних захворювань, які, як правило, оборотні. Як тільки людина відновлює роботу генів (наприклад, за допомогою відповідної дієти), симптоми зникають.

Синдром дефіциту уваги та гіперактивності (СДВГ) – про корекцію з погляду інтегративної медицини.

Навчальні матеріали до вивчення та застосування на практиці:

Синдром дефіциту уваги та гіперактивності (СДВГ) – про корекцію з точки зору інтегративної медицини. Подробиці
Ох, ці вже «незручні» діти. Подробиці
Здоров'я наших дітей: Аутизм, Тяжкі метали, Синдром гіперактивності. Подробиці

Цікава стаття? Став лайки, пиши коментарі, поділися з друзями!