Реакції гіперчутливості I типу обумовлені взаємодією антигену зі специфічним імуноглобуліном Е, пов'язаним із відповідними Fc-рецепторами на поверхні опасистих клітин

Функціонування ефекторних механізмів клітинного та гуморального імунітету засноване на активації відповідно Т-і В-клітин. Надмірна стимуляція даних механізмів антигеном у сенсибілізованого господаря може призвести до пошкодження тканин, і в цьому випадку говорять про реакції гіперчутливості. Розрізняють п'ять типів реакцій. Реакції I, II, III і V типів зумовлені взаємодією антигену з гуморальними антитілами, та їх прийнято відносити до реакцій «негайного» типу, хоча одні розвиваються швидше, ніж інші. Реакції IV типу засновані на взаємодії поверхневих лімфоцитарних рецепторів зі своїми лігандами, і, оскільки їх розвитку потрібно довше часу, вони отримали назву «гіперчутливість уповільненого типу».

І типу (анафілактичні)

Реакції гіперчутливості I типу обумовлені взаємодією антигену зі специфічним імуноглобуліном Е, пов'язаним із відповідними Fc-рецепторами на поверхні опасистих клітин. В результаті настає дегрануляція опасистих клітин, що супроводжується вивільненням медіаторів – гістаміну, лейкотрієнів та фактора активації тромбоцитів, а також хемотаксичних факторів еозинофілів та нейтрофілів.

Анафілаксія Найбільш поширені алергічні захворювання – це Сінна лихоманка і астма. Антиген, який викликає алергію, можна визначити методом шкірної проби; при цьому в місці введення антигену негайно виникають пухирі та еритема. Для розвитку хронічної бронхіальної астмивелике значення мають клітинні реакції пізньої фази. До алергії існує сильна спадкова схильність. Важливий фактор – тенденція до синтезу великої кількості імуноглобуліну Е. Методи симптоматичного лікування включають використання антагоністів медіаторів та речовин, що стабілізують опасисті клітини. Для пригнічення реакцій пізньої фази можуть застосовуватись стероїди. Неодноразові ін'єкції антигену можуть призвести до десенсибілізації за рахунок утворення блокуючих імуноглобуліну Gабо А, або внаслідок придушення синтезу імуноглобуліну Е.

Реакції гіперчутливості II типу (Гуморальні цитотоксичні імунні реакції)

В основі реакцій гіперчутливості ІІ типу лежить процес загибелі клітин, з поверхневими антигенами яких зв'язувалися антитіла. Такі клітини можуть поглинатися фагоцитами, які впізнають зв'язані імуноглобулін G і С3b, а можуть лізуватись під дією системи комплементу. Несучі імуноглобулін G клітини можуть знищуватись і поліморфноядерними лейкоцитами, макрофагами та К-клітинами за допомогою позаклітинного механізму (антителозалежна клітинна цитотоксичність).

Аутоімунні реакції гіперчутливості ll типу

При аутоімунній гемолітичній анеміїу хворого утворюються аутоантитіла до власних еритроцитів. Еритроцити, навантажені такими антитілами, мають короткий термін життя і усуваються переважно за допомогою фагоцитозу. Подібні механізми призводять до анемії у пацієнтів, у сироватці яких містяться холодові аглютиніни, та після інфекції Mycoplasma pneumoniae синтезуються моноклональні анти-I. Те саме спостерігається в деяких випадках пароксизмальної гемоглобінурії, викликаної літичними антитілами Доната-Ландштайнера, специфічними до антигенів групи крові Р. Сироватка хворих тиреоїдитом Хасімотомістить антитіла, які в присутності комплементу мають безпосередню цитотоксичність по відношенню до ізольованих клітин щитовидної залози в культурі. При синдром Гудпасчерау крові виявляють антитіла до базальної мембрани ниркових клубочків. При дослідженні біоптатів виявляється, що ці антитіла разом із компонентами комплементу зв'язуються з базальними мембранами, і активація всієї системи комплементу призводить до серйозного пошкодження клітин ниркових клубочків.

До цієї групи захворювань можна віднести і міастенію, при якій ацетилхолінові рецептори закінчень рухових нервів блокуються аутоантитілами

Лікарська непереносимість, обумовлена ​​алергічними реакціями ll типу

Ліки можуть приєднуватися до різних компонентів організму і тим самим перетворюватися на повноцінний антиген, здатний сенсибілізувати певних людей. Якщо при цьому утворюється імуноглобулін Е, то можливий розвиток анафілактичних реакцій.

У деяких випадках, особливо при використанні мазей, може бути індукована гіперчутливість, опосередкована клітинами. Якщо ж лікарська речовина пов'язується із сироватковими білками, то цілком ймовірні реакції III типу, зумовлені утворенням імунних комплексів. Прикладами лікарської непереносимості можуть бути гемолітична анемія, що викликається іноді тривалим застосуванням хлорпромазину або фенацетину; агранулоцитозобумовлений прийомом амідопірину або квінідину; тромбоцитопенічна пурпура, що викликається седативним препаратом седормідом Як виявилось, свіжа сироватка таких хворих у присутності седорміду лізує тромбоцити.

Прикладами реакцій гіперчутливості II типу можуть служити реакції при переливанні несумісної крові, гемолітична хвороба новонароджених внаслідок резусної несумісності, опосередковане антитілами руйнування трансплантата, аутоімунні реакції, спрямовані проти формених елементів крові і базальних мембран ниркових клубочків, а також гіперчутливість, обумовлена лікарських речовин.

РЕАКЦІЇГІПЕРЧУВНОСТІ

Реакції гіперчутливості можуть бути класифіковані на основі імунологічних механізмів, що їх викликають.

При реакціях гіперчутливості I типу імунна відповідь супроводжується вивільненням вазоактивних та спазмогенних речовин, які діють на судини та гладкі м'язи, порушуючи таким чином їх функції.

При реакціях гіперчутливості II типу гуморальні антитіла беруть участь у пошкодженні клітин, роблячи їх сприйнятливими до фагоцитозу або лізису.

При реакціях гіперчутливості III типу (імунокомплексних хворобах) гуморальні антитіла пов'язують антигени та активують комплемент. Фракції комплементу потім залучають нейтрофіли, які спричиняють пошкодження тканини.

При реакціях гіперчутливості ІV типу виникає ушкодження тканини, причиною якого є патогенний ефект сенсибілізованих лімфоцитів.

Реакції гіперчутливості І типу -анафілактичні реакції

Реакції гіперчутливості І типу бувають системними та місцевими. Системна реакція розвивається зазвичай у відповідь внутрішньовенне введення антигену, якого організм господаря вже сенсибілізований. При цьому часто через кілька хвилин розвивається шоковий стан, який може спричинити смерть. Місцеві реакції залежать від місця, в яке потрапить антиген, і носять характер локалізованого набряку шкіри (шкірна алергія, кропив'янка), виділень з носа та кон'юнктиви (алергічний риніт і кон'юнктивіт), сінної лихоманки, бронхіальної астми або алергічного гастроентериту. лергія).

Схема25. РеакціїгіперчутливостіIтипу- анафілактичніреакції

Відомо, що реакції гіперчутливості типу I проходять у розвитку дві фази (схема 25). Перша фаза ініціальної відповіді характеризується розширенням судин та підвищенням їхньої проникності, а також, залежно від локалізації, спазмом гладкої мускулатури або секрецією залоз. Ці ознаки виникають через 5-30 хв після експозиції алергену. У багатьох випадках друга (пізня) фаза розвивається через 2-8 год, без до-

додаткової експозиції антигену і триває кілька днів. Ця пізня фаза реакції характеризується інтенсивною інфільтрацією еозинофілами, нейтрофілами, базофілами та моноцитами, а також деструкцією тканини у вигляді пошкодження епітеліальних клітин слизових оболонок.

Опасисті клітини і базофіли відіграють головну роль у розвитку реакцій гіперчутливості I типу; вони активуються за допомогою перехресно реагують високоафінних рецепторів до IgE. Крім того, опасисті клітини активуються компонентами комплементу С5а і СЗа (анафілатоксини), а також цитокіна-ми макрофагів (інтерлейкін-8), деякими лікарськими речовинами (кодеїн і морфін) та фізичними впливами (тепло, холод, сонячне світло).

У людини реакції гіперчутливості типу I викликаються імуноглобулінами класу IgE. Алерген стимулює продукцію IgE В-лімфоцитами в основному в слизових оболонках у місці влучення антигену та в регіонарних лімфатичних вузлах. IgE-антитіла, утворені у відповідь на алерген, атакують огрядні клітини і базофіли, які мають високочутливі рецептори для Fc-порції IgE. Після того як опасисті клітини і базофіли, атаковані цитофільними IgE-антитілами, повторно зустрічаються зі специфічним антигеном, розвивається серія реакцій, що призводить до викиду ряду сильних медіаторів, відповідальних за клінічні прояви гіперчутливості I типу.

Спочатку антиген (алерген) зв'язується з IgE-антитілами. При цьому мультивалентні антигени зв'язують більше однієї молекули IgE та викликають перехресне зв'язування сусідніх IgE-антитіл. Зв'язування молекул IgE ініціює розвиток двох незалежних процесів: 1) дегрануляцію опасистих клітин з викидом первинних медіаторів; 2) синтез de novo та викид вторинних медіаторів, таких як метаболіти арахідонової кислоти. Ці медіатори безпосередньо відповідальні за початкові симптоми реакції гіперчутливості I типу. Крім того, вони включають ланцюг реакцій, які призводять до розвитку другої (пізньої) фази ініціальної відповіді.

Первинні медіатори містяться у гранулах опасистих клітин. Їх ділять на чотири категорії. - Біогенні амінивключають гістамін та аденозин. Гістаміп викликає виражений спазм гладкої мускулатури бронхів, посилення судинної проникності, інтенсивну секрецію носових, бронхіальних та шлункових залоз. Аденозин стимулює огрядні клітини до викиду медіаторів, що викликають бронхоспазм та гальмування агрегації тромбоцитів.

- Медіатори хемотаксисувключають еозинофільний хемо-таксичний фактор та нейтрофільний хемотаксичний фактор.

- Ферменти містяться в матриксі гранул і включають протеази (хімаза, триптаза) та деякі кислі гідролази. Ферменти викликають утворення кінінів та активацію компонентів комплементу (СЗ), впливаючи на їх попередників, - Протеоглікан- Гепарин.

Вторинні медіатори включають два класи сполук; ліпідні медіатори та цитокіни. - Ліпідні медіаториутворюються завдяки послідовним реакціям, що відбуваються в мембранах опасистих клітин і призводить до активації фосфоліпази А2. Вона впливає на фосфоліпіди мембран, викликаючи появу арахідонової кислоти. З арахідонової кислоти у свою чергу утворюються лейкотрієни та простагландини.

Лейкотрієнивідіграють винятково важливу роль у патогенезі реакцій гіперчутливості І типу. Лейкотрієни С4 і D4 - найсильніші з відомих вазоактивних та спазмогенних агентів. Вони діють у кілька тисяч разів активніше гістамі на підвищенні судинної проникності та скороченні гладкої мускулатури бронхів. Лейкотрієн В4 має сильну хемотаксичну дію щодо нейтрофілів, еозино-філів та моноцитів.

ПростагландинD 2 утворюється в опасистих клітинах і викликає інтенсивний бронхоспазм та підвищену секрецію слизу.

Чинник активації тромбоцитів(ФАТ) – вторинний медіатор, що викликає агрегацію тромбоцитів, викид гістаміну, бронхоспазм, підвищення судинної проникності та розширення кровоносних судин. Крім того, він має виражений прозапальний ефект. ФАТ має токсичну дію щодо нейтрофілів та еозинофілів. У високих концентраціях він активує клітини, що у запаленні, викликаючи їх агрегацію і дегрануляцію. - Цитокінивідіграють важливу роль у патогенезі реакцій гіперчутливості I типу завдяки їх здатності рекрутувати і активувати запальні клітини. Вважають, що опасисті клітини продукують ряд цитокінів, включаючи фактор некро-»а пухлини а (ФНП-а), інтерлейкіни (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6) та гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ГМ-КСФ). В експериментальних моделях показано, що ФНП-а є важливим медіатором lgE-залежних шкірних реакцій. ФНП вважають сильним прозапальним цитокіном, який може залучати нейтрофіли та еозинофіли, сприяючи їх проникненню через стінки судин і активуючи їх у тканинах. Нарешті, ІЛ-4 необхідний рекрутування еозинофілів. Запальні клітини, що накопичуються у місцях розвитку реакції гіперчутливості I ти-

па, є додатковим джерелом цитокінів і гнетамінвивільнюючих факторів, які викликають подальшу дегрануляцію опасистих клітин.

Таким чином, гістамін і лейкотрієни швидко виділяються із сенсибілізованих опасистих клітин і відповідальні за негайно розвиваються реакції, що характеризуються набряком, секрецією слизу, спазмом гладкої мускулатури. Багато інших медіаторів, представлених лейкотрієнами, ФАТ і ФНП-а. включаються в пізню фазу відповіді, рекрутуючи додаткову кількість лейкоцитів - базофілів, нейтрофілів та еозинофілів.

Серед клітин, що з'являються у пізню фазу реакції, особливо важливими є еозинофіли. Набір медіаторів у них настільки ж великий, як і в опасистих клітинах. Таким чином, додатково рекрутовані клітини посилюють та підтримують запальну відповідь без додаткового надходження антигену.

Регуляція реакцій гіперчутливості I тину цитокіна-ми. По-перше, особливу роль у розвитку реакцій гіперчутливості I типу грає IgE, секретований В-лімфоцитами в присутності ІЛ-4, ЙЯ-5та ІЛ-6, причому ІЛ-4 абсолютно необхідний для перетворень IgE-нродукуючих В-клітин. Схильність деяких антигенів викликати алергічні реакції від частини обумовлена ​​їх здатністю активувати Т-хелпери-2 (Th-2). Навпаки, деякі цитокни. утворені Т-хелперами-1 (Th-I), наприклад гамма інтерферон (ІНФ-у). знижують синтез IgE. По-друге, особливістю реакцій пшерчутливості I типу є підвищений вміст опасистих клітин у тканинах, ріст і диференціювання яких залежать від деяких цитокінів, включаючи ЙЛ-3 та ІЛ-4. По-третє, ІЛ-5, що виділяється Th-2, виключно важливий для утворення еозинофілів з їхніх попередників. Він також активує зрілі еозинофіли.

При інфекційній патологіїзв'язування Аг AT забезпечує знижену ч чутливістьдо дії різних мікроорганізмів та їх токсинів. Повторний контакт з Аг викликає розвиток вторинної відповіді, що протікає набагато інтенсивніше. Аг не завжди стимулюють вироблення AT, що знижують чутливість до них. У певних умовах виробляються AT, взаємодія яких з Аг підвищує чутливість організму до його повторного проникнення. реакції гіперчутливості).

Таку підвищену чутливість, обумовлену імунними механізмами, позначають терміном « алергія», а речовини, що викликають її, - «алергени». Вивченням реакцій підвищеної чутливості та обумовлених ними захворювань займається окрема наука. алергологія.

Алергічні реакціїможуть суттєво відрізнятися один від одного, в першу чергу, за часом їхнього прояву після повторного контакту з алергеном. Відповідно до цього виділяють реакції гіперчутливості негайного типу (розвиваються через кілька хвилин) та реакції ГЗТ (розвиваються через 6-10 год і пізніше). За класифікацією Джелла та Кумбса всі алергічні реакції залежно від механізмів розвитку поділяють на чотири типи. Ця класифікація умовна, оскільки різні типи пошкодження тканин можуть виникати одночасно або змінювати один одного.

Патогенез алергічної реакції першого типу

Типи реакцій гіперчутливості. Реакції гіперчутливості першого типу (І типу).

Реакції гіперчутливості першого типу (І типу) зумовлені взаємодією алергену з IgE, сорбованим на мембранах опасистих клітин та базофілів (тому ці реакції також називають IgE-опосередкованими). Через цитофільні властивості (здатності реагувати з поверхнею опасистих клітин і базофілів) IgE також позначають як реагіни. Цитофільність IgE обумовлена ​​наявністю спеціальних реієпторних структур в області Fc-фрагменту молекули AT. Інакше здатність зв'язуватися із власними клітинами називається гомоцитотропністю. Саме ця властивість виражена у IgE, тоді як інші AT (наприклад, IgG) взаємодіють і з чужорідними клітинами (тобто гетероцитотропні). Взаємодія алергену з IgE, сорбованим на опасистих клітинах та базофілах, призводить до вивільнення БАВ (гістамін, серотонін, еозинофільний та нейтрофільний хемотаксичні фактори, протеази).

Ці речовини (так звані преформовані медіатори) утворюються ще до контакту з алергеном. Після взаємодії останнього з IgE синтезуються нові медіатори - фактор активації тромбоцитів (PAF), повільно реагує речовина анафілаксії (лейкотрієї В4, С4 D4) та інші продукти метаболізму фосфоліпідів клітинних мембран (простагландини та тромбоксани). Медіатори взаємодіють з рецепторами м'язових, секреторних та багатьох інших клітин, що призводить до скорочення гладкої мускулатури (наприклад, бронхів), підвищення проникності судин та набряку. Клінічно реакції першого типу проявляються переважно анафілаксією та атопічними захворюваннями. Рідше спостерігають гостру кропив'янку та ангіоневротичні набряки. Розвиток анафілаксії можуть блокувати циркулюючі AT (IgM, IgG), здатні, на відміну сорбованого IgE, швидше зв'язувати Аг. Але зазвичай вони утворюються в незначних кількостях, що дає алергену можливість безперешкодно досягати поверхні опасистих клітин та базофілів з фіксованими на поверхні IgE.

Анафілактичні реакції

Анафілактичні реакціїімуноспецифічні та розвиваються після влучення алергену, до якого організм був попередньо сенсибілізований. Стан гіперчутливості формується через 7-14 діб після першого контакту з Аг та зберігається роками. Реакції можуть бути системними чи місцевими. Системні прояви у вигляді анафілактичного шоку можуть розвиватися після влучення алергену практично будь-яким шляхом (підшкірно, парентерально, інгаляційно). Прояви місцевих реакцій - атопії Гот грец. atopia, дивина]. Їх розвиток зумовлений утворенням IgE у відповідь на тривалий вплив алергенів. Клінічно проявляються ринітами, кон'юнктивітами, бронхіальною астмою, набряком Квінке.

Алергія (від грец. alios - інший, ergon - дію) - типовий імунопатологічний процес, що розвивається при контакті з антигеном (гаптеном) і супроводжується ушкодженням структури та функції власних клітин, тканин та органів. Речовини, що спричиняють алергію, називають алергенами.

Сенсибілізація

Основу алергії становить сенсибілізація (або імунізація) – процес набуття організмом підвищеної чутливості до того чи іншого алергену. Інакше сенсибілізація - це процес вироблення алергенспецифічних антитіл або лімфоцитів.

Розрізняють сенсибілізацію пасивну та активну.

• Пасивна сенсибілізація розвивається у неімунізованого реципієнта при введенні готових антитіл (сироватки) або лімфоїдних клітин (при пересадці лімфоїдної тканини) від активно сенсибілізованого донора.
• Активна сенсибілізація розвивається при надходженні алергену в організм у зв'язку з

утворенням антитіл та імунокомпетентних лімфоцитів при активації його власної імунної системи.

Сама по собі сенсибілізація (імунізація) захворювання не викликає – лише повторний контакт з тим же алергеном може призвести до шкідливого ефекту.

Таким чином, алергія – це якісно змінена (патологічна) форма імунологічної реактивності організму.

Алергія та імунітет мають загальні властивості:

1. Алергія, як і імунітет, є формою видової реактивності, яка сприяє збереженню виду, хоча для окремого індивіда вона має не тільки позитивне, а й негативне значення, оскільки може спричинити розвиток захворювання або (у ряді випадків) загибель.
2. Алергія, як і імунітет, носить захисний характер. Суть цього захисту - локалізація, інактивація та елімінація антигену (алергену).
3. В основі алергії лежать імунні механізми розвитку – реакція «антиген-антитіло» (АГ+АТ) або «антигенсенсибілізований лімфоцит» («АГ+ сенсибілізований лімфоцит»).

Імунні реакції

Зазвичай імунні реакції розгортаються потай, при цьому вони призводять або до повного руйнування антигенного агресора, або до часткового придушення його патогенної дії, забезпечуючи в організмі стан імунітету. Проте за деяких обставин ці реакції можуть розвиватися незвично.

В одних випадках, при впровадженні в організм чужорідного агента, вони бувають настільки інтенсивними, що призводять до пошкодження тканин і супроводжуються феноменом запалення: тоді говорять про реакцію (або хворобу) гіперчутливість.

Іноді, за певних умов, клітини організму набувають антигенних властивостей або в організмі виробляються антитіла, здатні реагувати з нормальними антигенами клітин. У цих випадках говорять про захворювання внаслідок аутоімунізації або аутоімунних хвороб.

Нарешті, існують стани, за яких, незважаючи на надходження антигенного матеріалу, імунні реакції не розгортаються. Такі стани позначають як неспроможність імунітету чи імунодефіцит.

Таким чином, імунна система, яка у нормі бере участь у підтримці гомеостазу, може бути джерелом патологічних станів, обумовлених надмірною реакцією або недостатністю відповіді на агресію, які позначають як імунопатологічні процеси.

Імунна гіперчутливість

Гіперчутливість – патологічна надмірно сильна імунна реакція на чужорідний агент, що призводить до пошкодження тканин організму. Виділяється чотири різних типи гіперчутливості Усі форми, крім IV типу, мають гуморальний механізм (тобто вони опосередковуються антитілами); IV тип гіперчутливості має клітинний механізм. За всіх форм початкове надходження певного антигену (сенсибілізуюча доза) викликає первинну імунну відповідь (сенсибілізація). Після короткого періоду (1 або більше тижнів), протягом якого активується імунна система, гіперчутлива відповідь виникає на будь-яке подальше надходження цього ж антигену (дозволяюча доза).

Тип I гіперчутливості (негайний) (атопія; анафілаксія)

Механізм розвитку

Перше надходження антигену (алергену) активує імунну систему, що призводить до синтезу антитіл - IgE (реагін), які мають специфічну реактивність проти даного антигену. Потім вони фіксуються на поверхневій мембрані тканинних базофілів і базофілів крові завдяки високій спорідненості (афінності) IgE до Fc-рецепторів. Синтез антитіл у достатній кількості для розвитку гіперчутливості триває 1 або більше тижнів.

При наступному введенні того ж антигену відбувається взаємодія антитіла (IgE) і антигену на поверхні тканинних базофілів або базофілів крові, що викликає їх дегрануляцію. З цитоплазматичних гранул тканинних базофілів у тканині виходять вазоактивні речовини (гістамін та різноманітні ферменти, що беруть участь у синтезі брадикініну та лейкотрієнів), які викликають вазодилятацію, збільшення судинної проникності та скорочення гладкої мускулатури.

Тканинні базофіли також виділяють фактори, які є хемотаксичними для нейтрофілів та еозинофілів; при дослідженні препаратів із тканин, де виникла реакція гіперчутливості І типу, визначається велика кількість еозинофілів, а також у крові хворих спостерігається підвищення кількості еозинофілів. Еозинофіли активують як згортання крові, так і систему комплементу та сприяють подальшій дегрануляції базофілів крові та тканинних базофілів. Однак, еозинофіли також виділяють арилсульфатазу B та гістаміназу, які руйнують лейкотрієни та гістамін відповідно; таким чином вони послаблюють алергійну відповідь. ==== Порушення, що виникають при гіперчутливості I типу ====:

• Місцеві прояви – місцевий прояв гіперчутливості І типу названо атопією. Атопія є вродженою схильністю, яка є сімейною, до патологічної відповіді проти певних алергенів. Атопічні реакції поширені і можуть відбуватися у багатьох органах.
  • Шкіра - при попаданні алергену в шкіру виникає негайне почервоніння, набряк (іноді з появою пухирів [кропивниця]) та свербіж; у деяких випадках розвиваються гострий дерматит чи екзема. Антиген може входити в контакт зі шкірою безпосередньо, при ін'єкціях (у тому числі при укусах комах) або пероральному надходженні в організм (при харчовій та лікарській алергії).
  • Слизова оболонка носа - при вдиханні алелегрену (наприклад, пилку рослин, вовни тварин) у слизовій оболонці носа виникає вазодилятація та гіперсекреція слизу (алергічний риніт).
  • Легкі – інгаляція алергенів (пилок рослин, пил) веде до скорочення гладкої мускулатури бронхів та гіперсекреції слизу, що призводить до гострої обструкції дихальних шляхів та задухи (алергічна бронхіальна астма).
  • Кишечник - пероральне влучення алергену (наприклад, горіхів, молюсків, крабів) викликає скорочення мускулатури та секрецію рідини, що проявляється у вигляді спастичних болів у животі та діареї (алергічний гастроентерит).

• Системні прояви – анафілаксія – рідкісна, але надзвичайно небезпечна для життя системна реакція гіперчутливості І типу. Попадання вазоактивних амінів у кровотік викликає скорочення гладкої мускулатури, поширену вазодилятацію та збільшення судинної проникності з виходом рідини із судин у тканини.

Периферична судинна недостатність і шок, що при цьому виникають, можуть призвести до смерті протягом декількох хвилин (анафілактичний шок). У менш тяжких випадках збільшення судинної проникності веде до алергічного набряку, який має найбільш небезпечний прояв у гортані, оскільки він може спричинити фатальну асфіксію.

Системна анафілаксія зазвичай виникає при ін'єкції алергенів (наприклад, пеніциліну, чужорідної сироватки, місцевих анестетиків, рентгенконтрастних речовин). Рідше анафілаксія може виникати при пероральному надходженні алергенів (молюски, краби, яйця, ягоди) або при попаданні алергенів у шкіру (укуси бджіл та ос).

У сенсибілізованих людей навіть невелика кількість алергену може спровокувати розвиток смертельної анафілаксії (наприклад, введення пеніциліну внутрішньошкірно [тест на гіперчутливість до пеніциліну]).

Гіперчутливість II типу

Механізм розвитку

Гіперчутливість II типу характеризується реакцією антитіла з антигеном на поверхні клітини господаря, що спричиняє руйнування цієї клітини. Залучений антиген може бути власним, але з якихось причин розпізнаним імунною системою як чужорідний (при цьому виникає аутоімунне захворювання). Антиген також може бути зовнішнім і може накопичуватися на поверхні клітини (наприклад, ліки можуть бути гаптеном, при з'єднанні з білком мембрани клітини і, таким чином, вони стимулюють імунну відповідь).

Специфічне антитіло, зазвичай IgG або IgM, що синтезується проти антигену, взаємодіє з ним на поверхні клітини і викликає пошкодження клітини кількома шляхами:

1. Ліза клітини - активація каскаду комплементу веде до формування «мембранатакуючого» комплексу C5b6789, який викликає лізис мембрани клітини.
2. Фагоцитоз - несуча антиген клітина поглинається фагоцитуючими макрофагами, які мають Fc або C3b рецептори, що дозволяє їм розпізнавати комплекси антиген-антитіло на клітині.
3. Клітинна цитотоксичність – комплекс антиген-антитіло розпізнається несенсибілізованими «нульовими» лімфоцитами (К-клітини; див. імунітет), які знищують клітину. Цей тип гіперчутливості іноді класифікується окремо як тип VI гіперчутливості.
4. Зміна функції клітин - антитіло може реагувати з поверхневими молекулами клітини або рецепторами, викликаючи або посилення, або пригнічення певної метаболічної реакції, не викликаючи некроз клітини (див. Стимуляція та інгібування при гіперчутливості, нижче). Деякі автори класифікують цей феномен окремо як тип V гіперчутливості.

Прояви реакції гіперчутливості ІІ типу

Залежать від типу клітини, яка несе антиген. Зверніть увагу, що реакції на переливання крові – фактично нормальні імунні відповіді проти чужорідних клітин. Вони ідентичні за механізмом реакції гіперчутливості II типу і також несприятливо впливають на хворого, тому гемотрансфузійні ускладнення часто розглядаються разом з порушеннями, що виникають при гіперчутливості.

Реакції із руйнуванням еритроцитів

• Постгемотрансфузійні реакції - антитіла в сироватці пацієнта реагують з антигенами на червоних клітинах, що переливаються, викликаючи або опосередкований комплементом внутрішньосудинний гемоліз, або відстрочений гемоліз в результаті імунного фагоцитозу селезінковими макрофагами. Існує велика кількість еритроцитарних антигенів, які можуть спричиняти гемолітичні реакції при переливаннях (ABO, Rh, Kell, Kidd, Lewis). Також гемоліз може виникати при повторному переливанні Rh+ крові Rh-пацієнту. Крім того, кров, що переливається, безпосередньо може містити антитіла, які реагують проти клітин господаря, але у зв'язку з високим розведенням в загальному обсязі крові ця реакція має зазвичай невеликі клінічні наслідки. Для запобігання цим реакціям необхідно перевіряти сумісність крові.
• Гемолітична хвороба новонароджених розвивається при проникненні через плаценту материнських антитіл, які виявляють активність проти антигенів еритроцитів плода (Rh та ABO) та руйнують їх. Гемолітична хвороба новонароджених частіше спостерігається при Rh-несумісності, оскільки анти-Rh антитіла в плазмі матері зазвичай є IgG, які легко проникають через плаценту. Анти-А та анти-В антитілами зазвичай є IgM, який у нормі не можуть проникати через плаценту.
• Інші гемолітичні реакції - гемоліз можуть бути викликані ліками, які діють як гаптени в комбінації з білками мембрани еритроцитів або може розвиватися при інфекційних хворобах, пов'язаних з виникненням антиеритроцитарних антитіл, наприклад, при інфекційному мононуклеозі, мікоплазмової пневмонії.

Реакції із руйнуванням нейтрофілів

материнські антитіла до антигенів нейтрофілів плода можуть спричиняти неонатальну лейкопенію, якщо вони проникають через плаценту. Іноді виникають посттрансфузійні реакції завдяки активності господарської сироватки проти лейкоцитарних HLA антигенів донора.

Реакції із руйнуванням тромбоцитів

посттрансфузійні гарячкові реакції та неонатальна тромбоцитопенія можуть виникати внаслідок факторів, описаних вище для лейкоцитів. Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура – ​​часте аутоімунне захворювання, при якому утворюються антитіла проти власних антигенів мембрани тромбоцитів.

Реакції на базальній мембрані

антитіла проти антигенів базальних мембран у ниркових клубочках та легеневих альвеол виникають при синдромі Гудпасчера. Пошкодження тканини виникає внаслідок активації комплементу.

Стимуляція та інгібування при гіперчутливості

• Стимуляція – при утворенні антитіл (IgG), які зв'язуються з рецепторами до ТТГ на фолікулярних епітеліальних клітинах щитовидної залози, розвивається хвороба Грейвса (первинний гіпертиреоїдизм). Ця взаємодія веде до стимуляції ферменту аденілатциклази, що призводить до збільшення рівня цАМФ та до секреції підвищеної кількості гормонів щитовидної залози.
• Інгібування – інгібуючі антитіла відіграють ключову роль при тяжкій міастенії (myasthenia gravis) – захворюванні, яке характеризується порушенням нервово-м'язової передачі та виникненням м'язової слабкості. Хвороба викликається антитілами (IgG), спрямованими проти ацетилхолінових рецепторів на кінцевій моторній платівці. Антитіла конкурують з ацетилхолін за місце зв'язування на рецепторі, блокуючи таким чином передачу нервового імпульсу.

Механізм пригнічення також лежить в основі перніціозної анемії, при якій антитіла зв'язуються з внутрішнім фактором і пригнічують поглинання вітаміну B12.

Гіперчутливість III типу (імунокомплексне ушкодження)

Механізм розвитку

Взаємодія антигену та антитіла може призводити до формування імунних комплексів, або місцево в ділянці ушкодження, або генералізовано в кровотоку. Накопичення імунних комплексів у різних ділянках організму активує комплемент та викликає гостре запалення та некроз.

Розрізняють два типи імунокомплексного ушкодження:

• Реакції типу феномену Артюса – при реакціях типу феномену Артюсу некроз тканини відбувається у ділянці введення антигену. Повторні введення антигену призводять до накопичення великої кількості антитіл, що преципітують, у сироватці. Подальше введення того самого антигену веде до формування великих антиген-антильних комплексів, які осідають локально в маленьких кровоносних судинах, де вони активують комплемент, що супроводжується розвитком важкої місцевої гострої запальної реакції з крововиливами і некрозом. Це спостерігається дуже рідко. Воно буває у шкірі після повторного введення антигену (наприклад, при вакцинації від сказу, коли робляться багаторазове введення вакцини). Ступінь виразності запалення залежить від дози антигену. Гіперчутливість III типу, як вважають, відповідальна за виникнення гіперчутливого пневмоніту, захворювання легень, яке проявляється кашлем, диспное та лихоманкою через 6-8 годин після вдихання деяких антигенів (табл. 11.2). Якщо надходження антигену повторюються, виникає хронічне гранулематозне запалення. І та ІV типи гіперчутливості можуть співіснувати з ІІІ типом.
• Реакції типу сироваткової хвороби – реакції типу сироваткової хвороби, що викликаються також імунокомлексним ушкодженням, зустрічаються частіше, ніж реакції типу феномену Артюса. Течія реакцій залежить від дози антигену. Повторне надходження великої дози антигену, наприклад, чужорідних білків сироватки, ліків, вірусних та інших мікробних антигенів призводить до формування в крові імунних комплексів. У присутності надлишку антигену вони залишаються невеликими, розчинними і циркулюють у кровотоку. Зрештою вони проходять через ендотеліальні пори дрібних судин і накопичуються в їх стінці, де вони активують комплемент і призводять до опосередкованого комплементом некрозу та гострого запалення стінки судини (некротизуючий васкуліт).

Васкуліт може бути генералізованим, вражаючи велику кількість органів (наприклад, при сироватковій хворобі завдяки введенню чужорідної сироватки або при системному червоному вовчаку, аутоімунному захворюванні) або може торкатися окремого органу (наприклад, при постстрептококовому гломерулонефриті).

Імунокомплексне ушкодження може відбуватися при багатьох захворюваннях. При деяких з них, включаючи сироваткову хворобу, системний червоний вовчак і постстрептококовий гломерулонефрит, імунокомплексне ушкодження є відповідальним за головні клінічні прояви хвороби. За інших, типу гепатиту B, інфекційного ендокардиту, малярії та деяких типів злоякісних пухлин, імунокомплексний васкуліт виникає як ускладнення хвороби.

Діагностика імунокомплексних захворювань: достовірний діагноз імунокомплексного захворювання може бути встановлений для виявлення імунних комплексів у тканинах при електронній мікроскопії. Рідко великі імунні комплекси можуть бути помітні при світловій мікроскопії (наприклад, при постстрептококовому гломерулонефриті). Імунологічні методи (імунофлюоресценція та імунопероксидазний метод) використовують мічені анти-IgG, анти-IgM, анти-IgA або антикомплементні антитіла, які зв'язуються з імуноглобулінами або комплементом в імунних комплексах. Також існують методи визначення циркулюючих у крові імунних комплексів.

Гіперчутливість IV типу (клітинного)

Механізм розвитку

На відміну від інших реакцій гіперчутливості, гіперчутливості уповільненого типу беруть участь клітини, а не антитіла. Цей тип опосередковується сенсибілізованими T-лімфоцитами, які безпосередньо виявляють цитотоксичність, або шляхом секреції лімфокінів. Реакції гіперчутливості IV типу зазвичай виникають через 24-72 години після введення антигену сенсибілізованій людині, що відрізняє даний тип від типу I гіперчутливості, який часто розвивається в межах хвилин.

При гістологічному дослідженні тканин, у яких протікає реакція гіперчутливості IV типу, виявляється некроз клітин та виражена лімфоцитарна інфільтрація.

Пряма цитотоксичність T-клітин відіграє важливу роль при контактному дерматиті, у відповіді проти пухлинних клітин, інфікованих вірусом клітин, пересаджених клітин, що несуть чужорідні антигени та при деяких аутоімунних хворобах.

T-клітинна гіперчутливість у результаті дії різних лімфокінів також відіграє роль при гранулематозному запаленні, спричинених мікобактеріями та грибами. Прояв цього типу гіперчутливості – основа шкірних тестів, що використовуються в діагностиці цих інфекцій (туберкулінова, лепромінова, гістоплазмінова та кокцидіоїдинова проби). При цих тестах внутрішньошкірно вводяться інактивовані мікробні чи грибкові антигени. При позитивній реакції через 24-72 години у місці введення розвивається гранулематозне запалення, що проявляється у вигляді утворення папули. Позитивний тест вказує на наявність відстроченої гіперчутливості проти введеного антигену і свідчить про те, що організм раніше зустрічався з цим антигеном. ===Порушення, що виникають при гіперчутливості IV типу === гіперчутливість уповільненого типу має кілька проявів:

• Інфекції – при інфекційних захворюваннях, викликаних факультативними внутрішньоклітинними мікроорганізмами, наприклад, мікобактеріями та грибами, морфологічні прояви гіперчутливості сповільненого типу – епітеліоїдно-клітинна гранульома з казеозним некрозом у центрі.
• Аутоімунні хвороби - при тиреоїдиті Хашимото та аутоімунному гастриті, пов'язаних з перніціозною анемією, пряма дія T-клітин проти антигенів на клітинах господаря (епітеліальні клітини щитовидної залози та парієтальні клітини у шлунку) веде до прогресивного руйнування цих клітин.
• Контактний дерматит - при вході антигену в прямий контакт зі шкірою виникає локальна гіперчутлива відповідь IV типу, ділянка якого точно відповідає області контакту. Найчастіше антигенами є нікель, ліки, барвники одягу.

Морфологічні зміни в органах при гіперчутливості

Морфологічно при антигенній стимуляції (сенсибілізації) організму найбільш виражені зміни спостерігаються в лімфатичних вузлах, насамперед регіонарних до місця надходження антигену.

• Лімфатичні вузли збільшені у розмірах, повнокровні. При I-III типах гіперчутливості у світлих центрах фолікулів кіркового та в м'якотних тяжах мозкового шарів виявляється велика кількість плазмобластів та плазматичних клітин. Кількість Т-лімфоцитів зменшена. У синусах відзначається велика кількість макрофагів. Ступінь макрофагально-плазмоцитарної трансформації лімфоїдної тканини відображає напруженість імуногенезу і насамперед рівень вироблення антитіл (імуноглобулінів) клітинами плазмоцитарного ряду. Якщо у відповідь на антигенну стимуляцію розвиваються переважно клітинні імунні реакції (IV тип гіперчутливості), то в лімфатичних вузлах у паракортикальній зоні проліферують в основному сенсибілізовані лімфоцити, а не плазмобласти та плазматичні клітини. У цьому відбувається розширення Т-залежних зон.
• Селезінка збільшується, стає повнокровною. При I-III типах гіперчутливості на розрізі добре видно різко збільшені великі сірувато-рожеві фолікули. Мікроскопічно відзначається гіперплазія та плазматизація червоної пульпи, велика кількість макрофагів. У білій пульпі, особливо по периферії фолікулів також багато плазмобластів та плазмоцитів. При IV типі гіперчутливості морфологічна перебудова аналогічна до змін, що спостерігаються в лімфатичних вузлах у Т-зонах.

Крім того, в органах та тканинах, в яких розвивається реакція гіперчутливості негайного типу – ГНТ (I, II, III типи), має місце гостре імунне запалення. Воно характеризується швидкістю розвитку, переважанням альтеративних та ексудативних змін. Альтеративні зміни у вигляді мукоїдного, фібриноїдного набухання та фібриноїдного некрозу спостерігаються в основному речовині та волокнистих структурах сполучної тканини. В осередку імунного запалення виражена плазморагія, виявляється фібрин, нейтрофіли, еритроцити.

При IV типі гіперчутливості (реакція гіперчутливості уповільненого типу – ГЗТ) лімфоцитарна та макрофагальна інфільтрація (сенсибілізовані лімфоцити та макрофаги) у вогнищі імунного конфлікту є виразом хронічного імунного запалення. Для доказу належності морфологічних змін до імунної реакції необхідне застосування імуногістохімічного методу, у деяких випадках може допомогти електронно-мікроскопічне дослідження.

Література

Патофізіологія: підручник: 2 т. / за ред. В.В. Новицького, О.Д. Гольдберг, О.І. Уразова. - 4-те вид., перероб. та дод. – ГЕОТАР-Медіа, 2009. – Т. 1. – 848 с. : іл.

Лекція проф. В.Г.Шлопова

Імунна відповідь, призначена для захисту, у ряді випадків призводить до процесів патологічного характеру, до яких відносяться реакції гіперчутливості. Гіперчутливість– імунна відповідь, що розвивається при повторному контакті з антигеном, що протікає у надмірній, неадекватній формі з пошкодженням тканин. В основі реакцій гіперчутливості лежить сенсибілізація. Сенсибілізація– це імунологічно опосередковане підвищення чутливості організму до антигенів (алергенів). Відомі дві форми реакцій гіперчутливості (підвищеної реактивності. ): гіперчутливість негайного типу(Прояв гуморального імунітету ); гіперчутливість уповільненого типу (прояв клітинного імунітету).

Гіперчутливість негайного типу реалізується за участю антитіл, що діють на огрядні клітини та базофіли, що виробляють медіатори запалення.

Гіперчутливість уповільненого типу здійснюється за допомогою Т-клітин, які забезпечують накопичення у зоні запалення макрофагів. Залежно від імунологічних механізмів, що у їх основі, розрізняють реакції гіперчутливості I, II, III і IV типів. I, II та III типи – реакції гіперчутливості негайного типу, IV – уповільненого типу.

РЕАКЦІЇ I ТИПУ (АНАФІЛАКСІЯ)

Анафілаксія (від грец. аna - знову і phylaxis - беззахисність) - гостро розвивається тип імунологічної реакції, обумовлений взаємодією алергену з IgE, фіксованим на мембранах опасистих клітин і базофілів. Реакції гіперчутливості типу I включають дві стадії – ініціальної відповіді та пізню. Фаза ініціальної відповіді розвивається через 5-30 хв після контакту з алергеном, супроводжується розширенням судин, підвищенням їхньої проникності, спазмом гладкої мускулатури, гіперсекрецією залоз. Пізня фаза спостерігається через 2-8 годин без додаткових контактів з антигеном, триває кілька днів і характеризується інтенсивною інфільтрацією тканин еозинофілами, нейтрофілами, базофілами та моноцитами, T-хелперами, а також пошкодженням епітеліальних клітин слизових оболонок. Розвиток гіперчутливості типу I забезпечують IgE-антитіла, що утворюються у відповідь на алерген за участю Т2-хелперів. Антитіла сорбуються на гладких клітинах та базофілах. При повторному контакті сенсибілізованих IgE-антитілами опасистих клітин та базофілів зі специфічним антигеном відбувається негайний викид медіаторів, що зумовлюють клінічні прояви. Реакції гіперчутливості типу I можуть бути системними або місцевими. Системна реакція розвивається у відповідь на внутрішньовенне введення антигену, до якого організм господаря попередньо сенсибілізований, і може мати характер анафілактичного шоку. Системна анафілаксія виникає після введення гетерологічних білків – антисироваток, гормонів, ферментів, полісахаридів, деяких ліків (пеніциліну). Це найважча форма алергічних реакцій, що стосується невідкладних медичних станів. Тяжкість стану залежить від рівня попередньої сенсибілізації. Шокова доза антигену може бути дуже малою. Через кілька хвилин після контакту з антигеном з'являються свербіж, кропив'янка та шкірна еритема, ангіоневротичний набряк, потім через короткий час розвиваються респіраторні порушення – задишка, ринорея, бронхоспазм, блювання, спазми в животі, пронос та набряк гортані. Ці симптоми можуть закінчитися шоком із судинним колапсом, тахікардією, нейропсихічними порушеннями та смертю хворого. На розтині, в одних хворих, виявляються набряк та крововилив у легенях, в інших – гостра емфізема легень з дилатацією правого шлуночка серця. Місцева анафілаксія виникає при попаданні в організм у дихальні шляхи, шлунково-кишковий тракт, на шкіру алергенів – пилку рослин, лупи тварин, домашнього пилу тощо. Місцеві реакції залежать від місця проникнення антигену та мають характер обмеженого набряку шкіри (шкірна алергія, кропив'янка), виділень з носа та кон'юнктив (алергічний риніт, кон'юнктивіт), сінної лихоманки, бронхіальної астми або алергічного гастроентериту (харчова алергія).

РЕАКЦІЇ II ТИПУ (ЦИТОТОКСИЧНІ РЕАКЦІЇ)

Реакції типу II розвиваються при взаємодії антитіл (IgM або IgG) з антигеном, що знаходиться на поверхні клітин. Це призводить до ураження клітини чи тканини. Антиген може бути не лише екзогенним, а й власним, що супроводжується ушкодженням своїх клітин. Цитотоксичні реакції здійснюються кількома шляхами. Активація комплементу, що викликає лізис мембрани клітини та її загибелі. Фагоцитоз – несуча антиген клітина поглинається макрофагами, які розпізнають комплекси антиген-антитіло на клітині. Клітинна цитотоксичність - комплекс антиген-антитіло розпізнається клітинами-кілерами (К-клітинами), які знищують клітину. До К-клітин відносять гранулоцити, макрофаги, тромбоцити, NKклітини (натуральні кілери). Зміна функції клітин – антитіло може реагувати з поверхневими молекулами клітини чи рецепторами, діючи її функцію, але з викликаючи її некроз. У клініці реакції II типу спостерігаються при переливанні несумісної крові, при гемолітичній хворобі новонароджених, реакціях на ліки, міастенії, хвороби Грейвса.

РЕАКЦІЇ III ТИПУ (ІМУНОКОМПЛЕКСНІ РЕАКЦІЇ)

Пошкодження при цьому типі гіперчутливості викликають комплекси антиген-антитіло. Імунні комплекси можуть утворюватися у місці локалізації антигену (імунні комплекси in situ). При цьому відбувається ураження одного органу, як наприклад, при постстрептококовому гломерулонефриті. Утворення імунних комплексів у циркуляторному руслі сприяє поліорганній патології (системний червоний вовчак, вузликовий поліартеріїт). Причиною імунокомплексних захворювань є лікарські препарати (пеніцилін, сульфаніламіди), харчові продукти (молоко, яєчні білки), інгаляційні алергени (домашній пил, гриби), бактеріальні та вірусні антигени. У морфологічній картині імунокомплексного ушкодження домінує гострий некротизуючий васкуліт, що призводить до розвитку місцевих крововиливів, але частіше спостерігається тромбоз, що сприяє розвитку місцевих ішемічних ушкоджень.

РЕАКЦІЇ IV ТИПУ (ГІПЕРЧУВЧІСТЬ ЗАМОВЛЕНОГО ТИПУ – КЛІТИННІ РЕАКЦІЇ)

ВІДКЛЮЧЕННЯ ТРАНСПЛАНТАТУ

Реакція відторгнення трансплантата пов'язана з розпізнаванням господарем пересадженої тканини як чужорідної. Відповідальні за таке відторгнення антигени HLA. Відторгнення трансплантату – складний процес, під час

якого мають значення як клітинний імунітет, так і циркулюючі антитіла. Трансплантація – це процес перенесення клітин, тканин, органів із місця на інше. Імунна система має дуже потужні механізми, які протидіють чужорідним агентам, у тому числі і чужорідній тканині. Ці механізми беруть участь у реакціях відторгнення трансплантату. Нижче наведено основні різновиди трансплантації. Автотрансплантація - пересадка тканини в межах одного організму (майже завжди проходить успішно). Сингенні трансплантати - тканини, генетично близькі донорським (наприклад, отримані від однояйцеві близнюків або інбредних тварин). Алогенні трансплантати – тканини, пересаджені від однієї особи іншої генетично чужорідної особи того ж виду. Ксеногенні трансплантати – тканини, пересаджені від особини іншого виду (зазвичай зазнають відторгнення). Види відторгнення трансплантата: надгостре (що розвивається в 1 день трансплантації); гостре (що розвивається протягом перших чотирьох тижнів після трансплантації); хронічне (що розвивається період від місяця до кількох років після трансплантації). Відторгнення трансплантату відбувається за участю Т-кілерів (CD8+) та Т-хелперів (CD4+). За участю Т-хелперів формуються специфічні Т-кілери та плазматичні клітини. Надалі має місце накопичення в трансплантаті ефекторних клітин, що надходять з лімфоїдних органів. Відторгнення трансплантату здійснюється шляхом токсичної дії на його клітини Т-кілерів та NK-клітин, макрофагів, антитіл, що викликають цитоліз. Патоморфологіяорганів при реакції відторгнення трансплантату з прикладу ниркового трансплантата. Надгостре відторгнення: Нирка набуває в'ялої консистенції, строкатий вигляд з ціанотичним відтінком. Мікроскопічно, виявляються великі скупчення нейтрофілів по периферії судин і клубочках, в просвіті судин можуть бути фібринові тромби, фібриноїдні некрози стінок артеріол. У кірковій речовині нирки формуються великі інфаркти. Гостро відторгнення: характеризується формуванням васкулітів, набряком інтерстицію та інфільтрацією мононуклеарами, з боку канальців формуються фокальні некрози. При вираженому ураженні артеріол можуть сформуватися інфаркти та подальша кіркова атрофія. Хронічне відторгнення: характеризується інтерстиціальним фіброзом, зменшенням частки паренхіми за рахунок атрофії канальців. В артеріях кіркового шару формується облітеруючий фіброз. Можливе розщеплення базальних мембран капілярів клубочків. В інтерстиції можуть бути мононуклеарні інфільтрати.