У холінергічних синапсах (парасимпатичні нерви, прегангліонарні симпатичні волокна, ганглії, всі соматичні) передача збудження здійснюється медіатором ацетилхоліном. Ацетилхолін утворюється з холіну та ацетилхоензиму А в цитоплазмі закінчень холінергічних нервів.

Холінорецептори, що збуджуються ацетилхоліном, мають неоднакову чутливість до деяких фармакологічних засобів. На цьому засновано виділення так званих: 1) мускариночутливих та 2) нікотиночутливих холінорецепторів, тобто М-і Н-холінорецептори. М-холінорецептори розташовані в постсинаптичній мембрані клітин ефекторних органів у закінчень постгангліонарних холінергічних (парасимпатичних) волокон, а також у ЦНС (кора, ретикулярна формація). Н-холінорецептори знаходяться в постсинаптичній мембрані гангліонарних клітин у закінчень всіх прегангліонарних волокон (у симпатичних і парасимпатичних гангліях), мозковому шарі надниркових залоз, синокаротидній зоні, кінцевих пластинках скелетних м'язів і ЦНС (у нейрогіпофізі, клітинах Реншоу. Чутливість до фармакологічних речовин різних Н-холінорецепторів неоднакова, що дозволяє виділяти Н-холінорецептори гангліїв та Н-холінорецептори скелетних м'язів.

МЕХАНІЗМ ДІЇ АЦЕТИЛХОЛІНУ Взаємодіючи з холінорецепторами та змінюючи їх конформацію, тілхолін змінює проникність постсинаптичної мембрани. При збудливому ефекті ацетилхоліну іони Na ​​проникають усередину клітини, що призводить до деполяризації постсинаптичної мембрани. Це проявляється локальним синаптичним потенціалом, який досягнувши певної величини, що генерує потенціал дії. Місцеве збудження, обмежене синаптичною областю, поширюється по всій мембрані клітини (вторинний месенджер – циклічний гуанозинмонофосфат – цГМФ).

Дія ацетилхоліну дуже короткочасна, він руйнується (гідролізується) ферментом ацетилхолінестеразою.

Лікарські речовини можуть впливати на такі етапи синаптичної передачі:

1) синтез ацетилхоліну;

2) процес звільнення медіатора;

3) взаємодія ацетилхоліну з холінорецепторами;

4) ензиматичний гідроліз ацетилхоліну;

5) захоплення пресинапрічними закінченнями холіну, що утворюється при гідролізі ацетилхоліну.

Класифікація холінергічних засобів

I. М-, Н-холіноміметичні засоби

Ацетилхолін

Карбохолін

ІІ. М-холіноміметичні засоби (антихолінестеразні засоби, АХЕ) а) оборотної дії

Прозерин – галантамін

Фізостигмін - оксазил

Едрофоній - піридостигмін б) незворотної дії

Фосфакол - армін

Інсектициди (хлорофос, карбофос, дихлофос)

Фунгіциди (пестициди, дефоліанти)

Бойові отруйні речовини (зарин, заман, табун)

ІІІ. М-холіноміметики

Пилокарпін

Ацеклідин

Мускарин

IV. М-холіноблокатори (препарати групи атропіну) а) несе

лективні

Атропін - скополамін

Платіфілін - метацин

б) селективні (М-один - холіноблокатори)

Пірензипін (гастроцепін)

V. Н-холіноміметики

Цітітон

Лобелін

Нікотін

VI. Н-холіноблокатори

а) гангліоблокатори

Бензогексоній – пірилен

Гігроній – арфонад

Пентамін

б) міорелаксанти

Тубокурарин - панкуроній

Анатруксоній – дитилін

Розберемо групу засобів, що належать до М-, Н-холіноміметиків. До засобів, що прямо стимулюють М- та Н-холінорецептори (М-, Н-холіноміметиків) відносяться ацетилхолін та його аналоги (карбахолін). Ацетилхолін, є медіатором в холінергічних синапсах, є складним ефіром холіну і оцтової кислоти і відноситься до моночетвертичним амонієвих сполук.

Як лікарський засіб його практично не застосовують, так як він діє різко, швидко, практично блискавично, дуже короткочасно (хвилини). При вживанні неефективний, оскільки гідролізується. У вигляді хлориду ацетилхолін використовують в експериментальній фізіології та фармакології.

Ацетилхолін має прямий стимулюючий вплив на М- та Н-холінорецептори. При системній дії ацетилхоліну (в/в введення неприпустимо, оскільки різко знижується АТ) переважають М-холіноміметичні ефекти: брадикардія, розширення судин, підвищення тонусу та скорочувальної активності м'язів бронхів, ШКТ. Перелічені ефекти аналогічні з того, що спостерігаються при подразненні відповідних холінергічних (парасимпатичних) нервів. Стимулюючий вплив ацетилхоліну на Н-холінорецептори вегетативних гангліїв також має місце, але він маскується М-холіноміметичною дією. Ацетилхлін викликає стимулюючий ефект і на Н-холінорецептори скелетних м'язів.

У зв'язку зі сказаним, надалі основну увагу приділимо антихолінестеразним засобам. Антихолінестеразні засоби (АХЕ) - це лікарські засоби, що надають свою дію шляхом інгібування, блокування ацетилхолінестерази. Інгібування ферменту супроводжується накопиченням медіатора ацетилхоліну в ділянці синапсу, тобто в ділянці холінореактивних рецепторів. Під впливом антихолінестеразних засобів уповільнюється швидкість руйнування ацетилхоліну, який і виявляє більш тривалу дію на МіН-холінорецептори. Таким чином, ці препарати діють аналогічно до М, Н-холіноміметиків, але ефект антихолінестеразних засобів опосередкований через ендогенний (власний) ацетилхолін. У цьому полягає основний механізм дії антихолінестеразних засобів. Слід додати, що дані засоби мають також деяку і пряму збуджуючу дію на М, Н-холінорецептори.

Виходячи із стійкості взаємодії антихолінестеразних препаратів з ацетилхолнестеразою, їх поділяють на 2 групи:

1) АХЕ засоби оборотної дії. Їхня дія триває 2-10 годин. До них відносяться: фізостигмін, прозерин, галантамін та інші.

2) АХЕ засоби незворотного типу дії. Ці засоби дуже потужно пов'язуються з ацетилхолінестеразою на багато днів, навіть місяців. Однак поступово приблизно через 2 тижні активність ензиму може відновлюватися. До цих засобів належать: армін, фосфакол та інші антихолінестеразні засоби із групи фосфорорганічних сполук (інсектициди, фунгіциди, гербіциди, БОВ).

Еталонним засобом групи оборотно діючих АХЕ засобів є ФІЗОСТИГМІН (його тривалий час використовували як зброю і як правосуддя, тому що згідно з повір'ям, від отрути гине лише істинно винна людина), що є природним алкалоїдом з калабарських бобів, тобто висушених зрілих зрілих -африканське Кучеряве дерево Physotigma venenosum. У нашій країні найчастіше використовується ПРОЗЕРИН (таблетки по 0, 015; ампули по 1 мл 0, 05%, в очній практиці - 0, 5%; Proserinum), що є, як і інші засоби цієї групи (галантамін, оксазил, едрофоній та ін. .), синтетичним з'єднанням. Прозерин за хімічною будовою є спрощеним аналогом фізостигміну, що містить четвертинну амонієву групу. Це відрізняє його від физостигміну. У зв'язку з односпрямованістю дії всіх перерахованих препаратів вони будуть практично загальні ефекти.

Значний практичний інтерес представляє вплив АХЕ засобів як природних, і синтетичних деякі функції:

2) тонус та моторику ШКТ;

3) нервово-м'язову передачу;

4) сечового міхура;

Насамперед, розберемо ефекти прозерину, пов'язані з його впливом на М-холінорецептори. Антихолінестразні засоби, зокрема прозерин, впливають на око наступним чином:

а) викликають звуження зіниці (міоз – від грецької – myosis – закривання), що пов'язано зосередженим збудженням М-холінорецепторів кругового м'яза райдужки (m. sphincter puрillae) та скороченням цього м'яза;

б) знижують внутрішньоочний тиск, що є результатом міозу. Райдужка при цьому стає тоншою, більшою мірою розкриваються кути передньої камери ока і у зв'язку з цим покращується відтік (реабсорбція) внутрішньоочної рідини через Фонтанові простори та Шлемів канал.

в) прозерин, як і всі АХЭ, викликає спазм акомодації (пристосування). У цьому випадку засоби опосередковано стимулюють М-холінорецептори війного м'яза (m. ciliaris), що має тільки холінергічну іннервацію. Скорочення зазначеного м'яза розслаблює Циннову зв'язку і, відповідно, збільшує кривизну кришталика. Кришталик стає більш опуклим, а око встановлюється на ближню точку бачення (далеко погано бачить). Виходячи зі сказаного, стає зрозумілим, чому прозерин іноді використовується в офтальмологічній практиці. У цьому плані прозерин показаний при відкритокутовій формі глаукоми (0,5% розчин 1-2 краплі 1-4 рази на день).

Прозерин стимулює вплив на тонус і рухову активність (перистальтику) ШКТ, за рахунок чого покращується просування вмісту, посилює тонус бронхів (викликає бронхоспазм), а також тонус і скорочувальну активність сечоводів. Одним словом, АХЕ, зокрема прозерин, посилюють тонус усіх гладком'язових органів. Крім того, прозерин посилює секретерну активність залоз зовнішньої секреції (слинних, бронхіальних, кишківника, потових) за рахунок ацетилхоліну.

СЕРЦЕВО-СУДИННА СИСТЕМА. Прозерин зазвичай знижує частоту скорочень серця і має тенденцію до зниження АТ.

Використання прозерину у клінічній практиці пов'язане з перерахованими його фармакологічними ефектами. Завдяки тонізуючому його впливу на тонус і скорочувальну активність кишечника та сечового міхура препарат використовується для усунення післяопераційних атонії кишечника та сечового міхура. Призначають у вигляді таблеток або ін'єкції під шкіру.

ЕФЕКТИ ПРОЗЕРИНУ (АХЕ) ПРИ ДІЇ НА Н-ХОЛІНОРЕЦЕПТОРИ (НІКОТИНОподібні ЕФЕКТИ). Нікотиноподібні ефекти прозерину проявляються у полегшенні:

1) нервово-м'язової передачі

2) передачі збудження у вегетативних гангліях У результаті прозерин викликає значні підвищення сили скорочення скелетних м'язів, а завдяки цьому показаний до застосування у хворих з міастенією. Miasthenia gravis - нервово-м'язове захворювання з двома характерними, що протікають паралельно процесами:

а) ураження м'язової тканини за типом поліміозиту (аутоімунні порушення);

б) ураження синаптичної провідності, синаптичний блок (синтез Ацетилхоліну менший, утруднення його звільнення, недостатня чутливість рецепторів). Клініка: м'язова слабкість та різка стомлюваність. Крім того, препарат використовується в неврологічній практиці при паралічах, парезах, що виникають після механічних травм, після перенесеного поліомієліту (залишкові явища), енцефаліту, невриту зорового нерва, при невритах. У зв'язку з тим, що прозерин полегшує передачу збудження у вегетативних гангліях, він показаний при отруєннях гангліоблокаторами. Крім того, прозерин ефективний при передозуванні міорелаксантів (м'язова слабкість, пригнічення дихання) антидеполяризуючої дії (в/в до 10-12 мл 0,05% розчину), наприклад, d-тубокурарином. Іноді прозерин призначають при слабкості родової діяльності (раніше частіше зараз дуже рідко). Як видно, препарат має широкий спектр діяльності, у зв'язку з цим є і побічні реакції.

Побічні ефекти: ефект введеної дози прозерину проявляється через 10 хвилин і триває до 3-4 годин. При передозуванні або підвищеній чутливості можуть бути такі небажані реакції, як посилення тонусу кишечника (аж до проносу), брадикардія, бронхоспазм (особливо у осіб, схильних до цього).

Вибір препаратів АХЕ засобів визначається їхньою активністю, здатністю проникати через тканинні бар'єри, тривалістю дії, наявністю дратівливих властивостей, токсичністю. При глаукомі використовують прозерин, фізостигмін, фосфакол. Слід наголосити, що галантамін з цією метою не використовують, оскільки він має подразнюючу дію і викликає набряк кон'юнктиви. ГАЛАНТАМІН - алкалоїд проліска кавказького - має практично ті ж показання до застосування, що й прозерин. У зв'язку з тим, що він краще проникає через гематоенцефалічний бар'єр (третинний амін, а не четвертинний, як прозерин), він більш показаний при лікуванні залишкових явищ після поліомієліту.

Для резорбтивної дії призначають (тобто дії після всмоктування) ПІРИДОСТИГМІН та ОКСАЗИЛ, вплив яких більш тривалий, ніж прозерина. Протипоказання: епілепсія, гіперкінезн, бронхіальна астма, стенокардія, атеросклероз у хворих з порушенням ковтання та дихання.

ДРУГА ГРУПА АХЕ ЗАСОБІВ - АХЕ засоби "незворотного" типу дії. Тут, по суті, одні ліки, фосфорорганічна сполука – органічний ефір фосфорної кислоти – ФОСФАКОЛ. Phosphacolum - флакони по 10 мл 0,013% та 0,02% розчинів. Висока токсичність властива препарату, тому використовується лише місцево у відфальмологічній практиці. Звідси і показання до застосування:

1) гостра та хронічна глаукома;

2) при прободенні рогівки; випадання кришталика (штучний кришталик, потрібний тривалий міоз). Фармакологічні ефекти ті ж, що й у прозерину щодо ока. Слід сказати, що в офтальмології розчини прозерину та фосфаколу нині використовуються рідко.

Другий препарат - армин (Arminum) - ефір етилфосфонової кислоти, ФОС входить до групи сильнодіючих, тривалий - Значний інтерес представляють для лікаря інші ФОС, та тельно діючих препаратів. Має високу токсичність (гіперактивація цент-ак інсектециди, фунгіциди, гербіциди, оскільки істотно ральних та периферичних холінергічних систем). У малих закінчилося число отруєнь цими речовинами. центраціях використовується як місцевий міотичний та протиглаукоматозний Фармакологічні ефекти органічних сполук фосфору препарат. Випускається у вигляді очних крапель (0, 01% розчину по 1-2 кап- овлені накопиченням ендогенного (свого) ацетилхоліну в тканині 2-3 рази на день). наслідок стійкого інгібування ацетилхолінестерази. Значні інтереси представляють для лікаря інші ФОС, такі як інсектициди, фунгіциди, гербіциди, оскільки істотно збільшилася кількість отруєнь даними речовинами.

Фармакологічні ефекти органічних сполук фосфору обумовлені накопиченням ендогенного (загального) ацетилхоліну в тканинах внаслідок стійкого пригнічення ацетилхолінестерази. Гострі отруєння ФОС вимагають невідкладної допомоги.

ОЗНАКИ ОТРУЄННЯ ФОС І АХЕ РЕЧОВИНАМИ ЗАГАЛЬНО. Отруєння ФОС мають дуже характерну клінічну картину. Стан хворого зазвичай тяжкий. Відзначаються ефекти мускаринового та нікотинового типу. Насамперед у хворого виявляється:

1) спазм зіниці (міоз);

2) сильний спазм ШКТ (тенезми, біль у животі, діарея, блювання, нудота);

3) важкий спазм бронхів, ядуха;

4) гіперсекреція всіх залоз (слинотеча, набряк легень - булькання, хрипи, відчуття сором'язливості за грудиною, задишка);

5) шкіра мокра, холодна, липка.

Всі ці ефекти пов'язані з збудженням М-холінорецепторів (мускаринові ефекти) і відповідають клініці при отруєнні грибами (мухоморами), що містять мускарин.

Нікотинові ефекти виявляються судомами, посмикуваннями м'язових волокон, скороченнями окремих груп м'язів, загальною слабкістю та паралічем внаслідок деполяризації. З боку серця може спостерігатися як тахікардія, так і (частіше) брадикардія.

Центральні ефекти отруєнь ФОС реалізуються запамороченням, збудженням, сплутаністю свідомості, гіпотензією, пригніченням дихання, комою. Смерть зазвичай настає через недостатність дихальної функції.

Що робити? Які заходи та в якій послідовності проводити? Відповідно до рекомендацій ВООЗ, "лікування має бути розпочато негайно". При цьому заходи допомоги мають бути повними та всебічніми.

Насамперед, слід видалити ФОС з місця введення. Зі шкірних покривів і слизових ФОС слід змити 3-5% розчином натрію гідрокарбонату або просто водою з милом. При інтоксикації внаслідок потрапляння речовин усередину необхідно промивання шлунка, призначення адсорбуючих та послаблюючих засобів, використовують високі сифонні клізми. Ці заходи проводять багаторазово. Якщо ФОС потрапило у кров, прискорюють його виведення із сечею (форсований діурез). Ефективне застосування ГЕМОСОРБЦІЇ, гемодіалізу та перитонеального діалізу.

Найважливішим компонентом лікування гострих отруєнь ФОС є медикаментозна терапія. Якщо при отруєнні ФОС спостерігається перезбудження М-холінорецепторів, то логічно використання антагоністів – М-холіноблокаторів. Насамперед, слід внутрішньовенно ввести АТРОПІН у великих дозах (10-20-30 мл сумарно). Дози атропіну збільшують залежно від ступеня інтоксикації. Стежать за прохідністю дихальних шляхів і, якщо необхідно, проводять інтубацію та штучне дихання. Керівництвом додаткового введення атропіну є стан дихання, судомна реакція, АТ, частота пульсу, салівація (слинотеча). Описано в літературі введення атропіну в дозі кількох сотень міліграмів на добу. У цьому частота пульсу має перевищувати 120 ударів на 1 хвилину.

Крім того, при отруєннях ФОС необхідно застосування специфічних протиотрут - реактиваторів ацетилхолінестерази. До останніх відносять ряд сполук, що містять у молекулі ОКСІМНУ групу (-NOH): дипіроксим - четвертинний амін, а також ізонітрозин - третинний амін; (Ampp., 15% - 1 мл). Реакція йде за схемою: АХЕ – Р = NOH. Дипіроксим взаємодіє з залишками ФОС, пов'язаними з ацетилхолінестеразою, вивільняючи фермент. Атом фосфору в АХЕ з'єднання міцно пов'язаний, але зв'язок Р = NOH, тобто фосфору з оксимної групою, ще міцніший. Таким шляхом фермент вивільняється та відновлює свою фізіологічну активність. Але дія реактиватора холінестерази розвивається недостатньо швидко, тому найбільш доцільно застосування реактиваторів АХЕ разом з М-холіноблокаторами. Дипіроксин призначають парентерально (по 1-3 мл підшкірно і тільки в особливо тяжких випадках внутрішньовенно).

М-холіноміметики мають пряму стимулюючу дію на Мхолінопецептори. Еталоном таких речовин служить алкалоїд мускарин, що має вибірковий вплив щодо М-холінорецепторів. Мускарин не ліки, а отрута, що міститься в мухоморах, може бути причиною гострих отруєнь.

Отруєння мускарином дає таку ж клінічну картину та фармакологічні ефекти, як і АХЕ засобами. Відмінність одна - тут дія на М-рецептори пряма. Відзначаються ті самі основні симптоми: діарея, утруднене дихання, біль у животі, салівація, звуження зіниці (міоз - круговий м'яз зіниці скорочується), знижується внутрішньоочний тиск, відзначається спазм акомодації (ближня точка бачення), сплутаність свідомості, конвульсії, комусія.

З М-холіноміметиків у медичній практиці найбільше широко використовуються: ПІЛОКАРИНА ГІДРОХЛОРИД (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; очні краплі 1-2% розчин у флаконах по 5 і 10 мл, очна мазь - 1% і 2%, очні плівки, що містять по 2, 7 мг пілокарпіну), АЦЕКЛІДИН (Aceclidinum) - aмп. - по 1 та 2 мл 0,2% розчину; 3% та 5% - очна мазь.

Пилокарпін є алкалоїдом з чагарника Pilocarpus microphyllus (Південна Америка). В даний час отримано синтетично. Має пряму М-холіноміметичну дію.

Стимулюючи ефекторні органи, що отримують холінергічну іннервацію, М-холіноміметики викликають ефекти, подібні до тих, які спостерігаються при подразненні вегетативних колинергічних нервів. Особливо сильно підвищує пілокарпін секрецію залоз. Але пілокарпін, будучи дуже сильним і токсичним препаратом, застосовується лише у очній практиці при глаукомі. Крім того, пілокарпін застосовують при тромбозі судин сітківки. Використовують місцево, як очних крапель (1-2% р-р) і очної мазі (1 і 2%) і як очних плівок. Він звужує зіницю (від 3 до 24 годин) і знижує внутрішньоочний тиск. Крім того, викликає спазм акомодації. Основна відмінність від АХЕ засобів полягає в тому, що пілокарпін чинить пряму дію на М-холінрпецептори м'язів ока, а АХЕ засоби опосередковане.

АЦЕКЛІДИН (Aceclidinum) – синтетичний М-холіноміметик прямої дії. Менш токсичний. Застосовують для місцевої та резорбтивної дії, тобто використовують як у очній практиці, так і за загального впливу. Призначають ацеклідин при глаукомі (трохи дратує кон'юнктиву), а також при атомії ШКТ (у післяопераційному періоді), сечового міхура та матки. При парентеральному введенні можуть бути побічні ефекти: пронос, пітливість, слинотеча. Протипоказання: бронхіальна астма, вагітність, атеросклероз.

Рис.4.1. Загальна схема соматичної та вегетативної нервової системи

За морфологічними ознаками вегетативна нервова система поділяється на симпатичну нервову систему і парасимпатичну нервову систему (рис.4.2.), а за медіаторами, що утворюються в синапсах, на адренергічну і холінергічну. Відповідно медіатором адренергічних нервів служить норадреналін (НА) та адреналін (Адр), а холінергічних – ацетилхолін (АХ). У центральній нервовій системі медіаторну функцію здійснюють ацетилхолін, норадреналін, дофамін, серотонін, ГАМК(гама-аміномасляна кислота) та ін.

Еферентний шлях парасимпатичної нервової системи (ПСНС) виходить із двох нейрональних центрів – краніального та сакрального відділів. Краніальні ядри знаходяться в середньому та довгастому мозку у складі черепно-мозкових нервів – III, VII, IX та X пар. Сакральні вегетативні нейрони парасимпатичної нервової системи беруть свій початок із бічних рогів сірої речовини нижнього відділу спинного мозку. З цих центрів відходять до ганглій довгі прегангліонарні волокна. Самі парасимпатичні ганглії розташовані безпосередньо в органах і від них відходять короткі постгангліонарні волокна.

Центри симпатичної нервової системи (СНР) розташовані в бічних рогах сірої речовини тораколюмбального відділу спинного мозку. Ганглії симпатичної нервової системи розташовані після виходу з нервового стовбура спинного мозку та їх називають двосторонні паравертебральні ганглії, однак медіатором для них є ацетилхолін. Прегангліонарні волокна симпатичної нервової системи короткі, а постгангліонарні довгі та закінчуються в органах, де їх медіатором є норадреналін. Додатковим медіатором симпатичної нервової системи є адреналін, що виділяється з мозкового шару надниркових залоз у кров при стресових станах. В іннервації внутрішніх органів беруть участь інші біологічні активні системи - дофамінергічні, серотонінергічні та пуринергічні, а також субстанція Р, нейропептид V і VIР (вазоактивний інтесинальний пептид) і окис азоту.

Рис. 4.2. Схематичне зображення будови вегетативної нервової системи людини та іннервованих нею органів (червоним кольором зображена симпатична нервова система, синім – парасимпатична; зв'язки між кірковими та підкірковими центрами та утвореннями спинного мозку позначені пунктиром):

1 і 2 - кіркові та підкіркові центри; 3 - окоруховий нерв; 4 – лицьовий нерв; 5 - язикоглотковий нерв; 6 - блукаючий нерв; 7 – верхній шийний симпатичний вузол; 8 - зірчастий вузол; 9 - вузли (ганглії) симпатичного стовбура; 10 - симпатичні нервові волокна (вегетативні гілки) спинномозкових нервів; 11 - черевне (сонячне) сплетення; 12 - верхній брижовий вузол; 13 - нижній брижовий вузол; 14 - підчеревне сплетення; 15 - крижове парасимпатичне ядро ​​спинного мозку; 16 - тазовий внутрішній нерв; 17 - підчеревний нерв; 18 – пряма кишка; 19 – матка; 20 - сечовий міхур; 21 – тонка кишка; 22 – товста кишка; 23 – шлунок; 24 - селезінка; 25 – печінка; 26 - серце; 27 - легеня; 28 - стравохід; 29 - горло; 30 - ковтка; 31 та 32 - слинні залози; 33 - мова; 34 - привушна слинна залоза; 35 - очне яблуко; 36 - слізна залоза; 37 - війний вузол; 38 - крилопіднебінний вузол; 39 - вушний вузол; 40 - підщелепний вузол.

Холінергічні засоби або «Засоби, що впливають закінчення чутливих нервових волокон в холінергічних синапсах» ставляться до «Засобам, які впливають еферетную иннервацию», тобто. сигнали йдуть із центральної нервової системи до виконавчих органів (рис.4.3.).

Рис. 4.3. Схема парасимпатичної іннервації

Холінергічні нервові структури мають неоднакову чутливість до фармакологічних речовин і отрут. У зв'язку з цим холінергічні синапси та рецетори поділяються на М (чутливі до отрути мускарину з гриба мухомора) та Н (до нікотину з листа тютюну).

До мускариночутливих холінорецепторів (надалі як М-холінорецептори) відносяться – постсинаптичні мембрани клітин ефекторних органів у закінчень парасимпатичного нервового волокна, на нейронах вегетативних гангліїв парасимпатичної нервової системи, а також у центральній нервовій системі, а саме у корі головного мозку та ретикулярному.

Виділяють 5 видів М-холінорецепторів:

М 1 -холінорецептори (у вегетативних гангліях і в центральній нервовій системі),

М 2 -холінорецептори (у серці),

М 3 -холінорецептори (у гладких м'язах, більшості ендокринних залоз),

М 4 -холінорецептори (у серці, стінці легеневих альвеол, центральній нервовій системі)

М 5 -холінорецептори (у центральній нервовій системі, слинних залозах, райдужній оболонці, мононуклеарних клітинах крові).

При збудженні М-холінорецепторів розвиваються такі ефекти:

Як скорочення війного м'яза, міоз, зниження внутрішньоочного тиску,

Активація перистальтики шлунка та кишечника,

Стимуляція секреції слізних, слинних шлункових та підшлункових залоз,

Скорочення гладких м'язів бронхів та сечового міхура,

Брадикардія, зменшення серцевого викиду, гіпотензія,

Десинхронізація електроенцефалограми.

До нікотиночутливих холінорецепторів (надалі як Н-холінорецептори) відносяться гангліонарні нейрони у закінчень всіх прегангліонарних волокон симпатичної та парасимпатичної нервової систем, мозковий шар надниркового залози, в синокаротидній зоні, кінцевих пластинках скелетних м'язів і центральній нервовій системі.

При збудженні Н-холінорецепторів відбувається виникнення потенціалу дії в кінцевих пластинках та в гангліях, стимуляція дихального та судинно-рухового центрів, вивільнення катехоламінів.

Чутливість Н-холінорецепторів до різних речовин неоднакова. Так, Н-холінорецептори вегетативних гангліїв нейронального типу суттєво відрізняються від Н-холінорецепторів скелетних м'язів. Цим пояснюється можливість вибіркового блоку гангліїв (гангліоблокуючими засобами) та нервово-м'язової передачі (міорелаксантами).

Етапи передачі нервового імпульсу:

1. Синтез та депонування в пресинаптичному волокні

2. Включення механізму звільнення медіатора у синаптичну щілину

3. Взаємодія медіатора із рецепторами постсинаптичної мембрани

4. Включення механізму сполучення активованих рецепторів постсинаптичної мембрани з обміном та функціями клітини

5. Ферментна інактивація медіатора або його реабсорбція у пресинаптичних закінченнях та відновлення вихідного стану клітини.

Механізмпередачі нервового імпульсу в холінергічних синапсах:

1. У пресинаптичному волокні відбувається синтез та депонування медіатора. Для синтезу АХ необхідна активність ферменту холінацетилази та великої кількості амінокислоти холіну. Збільшення вмісту холіну відбувається після приходу робочого імпульсу та у присутності холінацетилази синтезується медіатор (рис. 4.4).

Медіатор, який синтезується у ретикулах, з'єднується з білком, з АТФ – ці компоненти є захистом медіатора від дії ферментів, які можуть його зруйнувати.

2. У пресинаптичній мембрані існують канали, до яких зсередини оборотно підходять везикули з медіатором. Після появи робочого імпульсу в клітину входять іони Na, які захоплюють іони К, який потрапивши в клітину, захоплюється білком - кальмодуліном і приноситься до ферменту, який розташований на скорочувальних елементах клітини. Цим ферментом є Са-залежна АТФ-аза (фосфатаза). Під впливом Са активність ферменту зростає, а функція цього ферменту зводиться до деформування АТФ. При деформації АТФ виділяється енергія, яка йде на скорочення актинових та міозинових ниток, везикули скорочуються та медіатор виходить у синаптичну щілину (рис.4.5).

3. У постсинаптичній мембрані є рецептори, з якими реагує медіатор. Ця взаємодія ґрунтується на електросилах: у медіатора, який надходить на постсинаптичну мембрану, є позитивний заряд (катіонна головка). Рецептор має аніонний центр, представлений карбонільними білками та має негативний заряд. При передачі імпульсу медіатор та рецептор взаємно підлаштовуються один до одного та за наявності різниці зарядів взаємодіють один з одним.

4. Після взаємодії медіатора і рецептора йде реакція у відповідь з боку робочих органів, ця реакція може бути або позитивною або негативною, при дії одного і того ж медіатора. Наприклад, АХ різко збуджує перистальтику кишечника і можливо діарея, тобто. той самий медіатор може викликати різні ефекти. Якщо буде посилення реакції у відповідь – буде входження Na, Са, підвищення внутрішньоклітинної активності. Са є біокаталізатором обмінних процесів у клітині. При гальмуванні – у клітині відкриваються канали для Cl, і клітину входить Cl, замість деполяризації розвивається суперполяризація – відсутність можливості передачі імпульсу, одночасно включаються насоси, які виводять із клітини Na ​​і Са.

5. 75% АХ йде з синаптичної щілини і не руйнується ацетилхолінестеразою (АХЕ), а руйнується в крові (бутирилхолінестеразою) – це пояснює короткочасність дії медіатора. При недостатності БХЕ деякі лікарські речовини діють довше (наприклад дитилін).

Рис. 4.4. Метаболізм ацетилхоліну

Рис.4.5. Холінергічні синапси

Речовини, що діють на холінергічну систему, поділяються на стимулюючі та гнітючі типи дії. І таким чином вони поділяються на такі групи:

1. М,-Н – холіноміметики (антихолінестеразні засоби)

2. М-холіноміметики

3. Н-холіноміметики

4. М-холінолітики

5. Холінолітики (гангліоблокатори та міорелаксанти)

У холінергічних синапсах передача збудження здійснюється за допомогою ацетилхоліну, який синтезується з холіну в цитоплазмі холінергічних нейронів за участю ацетилкоензиму А та цитоплазматичного ензиму холінацетилази. Депонується ацетилхолін у синаптичних пухирцях. Нервові імпульси викликають звільнення ацетилхоліну в синаптичну щілину. Після цього він взаємодіє з холінорецепторами, розташованими на постсинаптичній мембрані.

Холінорецептори різної локалізації мають неоднакову чутливість до фармакологічних речовин. На цьому засновано виділення так званих мускариночутливих та нікотиночутливих холінорецепторів (М- та Н-холінорецептори). М-холінорецептори розташовані в органах, що іннервуються постгангліонарними парасимпатичними нервами і в потових залозах. Н-холінорецептори в симпатичних та парасимпатичних гангліях, мозковому шарі надниркових залоз, синокаротидній зоні, кінцевих пластинках скелетних м'язів та центральній нервовій системі. Чутливість до речовин різних Н-холінорецепторів неоднакова. Так, наприклад, Н-холінорецептори вегетативних гангліїв суттєво відрізняються від Н-холінорецепторів скелетних м'язів. Цим пояснюється можливість вибіркового блоку гангліїв (гангліоблокуючими засобами) або нервово-м'язової передачі (курареподібними препаратами).

Взаємодіючи з холінорецепторами та змінюючи їх конформацію, ацетилхолін підвищує проникність постсинаптичної мембрани. Іони натрію проникають усередину клітини, що веде до деполяризації постсинаптичної мембрани. Спочатку це проявляється локальним синаптичним потенціалом, який досягнувши певної величини, генерує потенціал дії. Місцеве збудження, обмежене синаптичною областю, поширюється на всій мембрані клітини.

Дія ацетилхоліну дуже короткочасна, оскільки він швидко гідролізується ферментом ацетилхолінестеразою. Холін, що утворюється при гідролізі ацетилхоліну, значною кількістю захоплюється пресинаптичними закінченнями, трансформується в цитоплазму, де знову використовується для біосинтезу ацетилхоліну.

Як лікарські препарати найбільший інтерес представляють речовини, що впливають на холінорецептори та ацетилхолінестеразу. Речовини, що впливають на холінорецептори, можуть на них стимулювати (холіноміметичний) або пригнічує (холіноблокуючий) вплив. Основою класифікації таких засобів є спрямованість їхньої дії на певні холінорецептори. Виходячи з цього принципу, препарати, що впливають на холінергічні синапси, можуть бути систематизовані таким чином:

1. Засоби, що впливають на М- та Н-холінорецептори.

2. Антихолінестеразні засоби.

3. Кошти, що впливають на М-холінорецептори.

4. Засоби, що впливають на Н-холінорецептори.

Засоби, що збуджують холінорецептори

М- та Н-холіноміметичні засоби збуджують М- та Н-холінорецептори одночасно, викликаючи посилення активності прегангліонарних та постгангліонарних парасимпатичних, а також прегангліонарних симпатичних нервів. Це клінічно проявляється посиленням секреції та перистальтики шлунково-кишкового тракту, уповільненням серцевого ритму, бронхоспазмом, звуженням зіниці, активізацією моторної функції матки та ін. Вони поділяються на засоби прямої та непрямої дії.

8.1. Засоби, що стимулюють холінергічні синапси

У цій групі виділяють холіноміметики - речовини, які подібно до ацетилхоліну безпосередньо стимулюють холінорецептори, і а н т і х о л і н е с т о р о з н е с е д с т в а, які, інгібуючи ацетилхолінестеразу, підвищують концентрацію ацетилхоліну в синаптичній щілині і таким чином посилюють та пролонгують дію ацетилхоліну.

8.1.1. Холіноміметики

Холінорецептори різних холінергічних синапсів однаково чутливі до ацетилхоліну, але виявляють неоднакову чутливість до інших речовин. Холінорецептори, локалізовані в постсинаптичній мембрані клітин ефекторних органів у закінченні постгангліонарних парасимпатичних волокон, виявляють високу чутливість до мускарину (алкалоїду, виділеному з деяких видів мухоморів). Такі рецептори називають мускариночутливими або М-холінорецепторами.

Холінорецептори, розташовані в постсинаптичній мембрані нейронів симпатичних і парасимпатичних гангліїв, хромафінних клітин мозкової речовини надниркових залоз, в каротидних клубочках (які знаходяться в місці поділу загальних сонних артерій) і на кінцевій пластинці скелетних м'язів (в нервово-м'язових синах). тому називаються нікотиночутливими рецепторами чи Н-холінорецепторами. Ці рецептори поділяються на Н-холінорецептори нейронального типу (Н н) та Н-холінорецептори м'язового типу (Н м),

що розрізняються по локалізації (табл. 8-1) та за чутливістю до фармакологічних речовин.

Речовини, які вибірково блокують Н н -холінорецептори гангліїв, мозкової речовини надниркових залоз і каротидних клубочків, називаються гангліоблокаторами, а речовини, що переважно блокують Н м -холінорецептори скелетних м'язів, - курареподібними засобами.

Серед холіноміметиків виділяють речовини, які переважно стимулюють М-холінорецептори (М-холіноміметики), Н-холінорецептори (Н-холіноміметики) або обидва підтипи холінорецепторів одночасно (М-, Н-холіноміметики). Класифікація холіномиметико в М-холіноміметики:мускарин**, пілокарпін, ацеклідин Н-холіноміметики:нікотин, цітізін (цитітон *), лобелін. М-, Н-холіноміметики:ацетилхолін, карбахол (карбахолін *).

М-холіноміметики

М-холіноміметики стимулюють М-холінорецептори, розташовані в мембрані клітин ефекторних органів і тканин, що отримують парасимпатичну іннервацію. М-холінорецептори поділяють на кілька підтипів, які виявляють неоднакову чутливість до різних фармакологічних речовин. Виявлено 5 підтипів М-холінорецепторів (М1, М2, М3, М4, М5). Найбільш докладно вивчені М1-, М2- та М3-холінорецептори (див. табл. 8-1). Всі М-холінорецептори відносяться до мембранних рецепторів, що взаємодіють з G-білками, а через них з певними ферментами або іонними каналами.

Так, М 2 -холінорецептори мембран кардіоміоцитів взаємодіють з G i -білками, що пригнічують аденілатциклазу. При їх стимуляції в клітинах знижується синтез цАМФ і, як наслідок, активність цАМФ-залежних протеїнкіназ, що фосфорують білки. У кардіоміоцитах порушується фосфорилювання кальцієвих каналів, в результаті менше Са 2+ надходить у клітину під час деполяризації мембрани. Це призводить до зниження автоматизму синоатріального вузла і, отже, зменшення частоти серцевих скорочень. Зменшуються також інші показники роботи серця (див. табл. 8-1). Крім того, при стимуляції М 2 -холінорецепторів активуються калієві канали та посилюється вихід калію з клітини, що призводить

до гіперполяризації мембрани та розвитку гальмівних ефектів. М 2 -холінорецептори локалізовані також на пресинаптичній мембрані закінчень постгангліонарних парасимпатичних волокон. При їх збудженні зменшується виділення ацетилхоліну в синаптичну щілину.

М 3 -холінорецептори гладком'язових клітин та клітин екзокринних залоз взаємодіють з Gq-білками, які активують фосфоліпазу С. За участю цього ферменту з фосфоліпідів клітинних мембран утворюється інозитол-1,4,5-трифосфат, який сприяє вивільненню Са 2+ з саркоплазм ретикулуму (внутрішньоклітинного депо кальцію). В результаті при стимуляції М 3 -холінорецепторів концентрація Са 2+ у цитоплазмі клітин збільшується, що викликає підвищення тонусу гладких м'язів внутрішніх органів та збільшення секреції екзокринних залоз. Крім того, в мембрані ендотеліальних клітин судин розташовуються неіннервовані (внесинаптичні) М3-холінорецептори. При їх стимуляції збільшується вивільнення з ендотеліальних клітин ендотеліального релаксуючого фактора (NO), який спричиняє розслаблення клітин гладких м'язів судин. Це призводить до зниження тонусу судин та зменшення артеріального тиску.

М 1 -холінорецептори також пов'язані з Gq-білками. Стимуляція М 1 -холінорецепторів ентерохромаффіноподібних клітин шлунка призводить до підвищення концентрації цитоплазматичного Са 2+ і збільшення секреції цими клітинами гістаміну. Гістамін у свою чергу, діючи на парієтальні клітини шлунка, стимулює секрецію хлористоводневої кислоти. Підтипи М-холінорецепторів та ефекти, що викликаються їх стимуляцією, представлені в табл. 8-1.

Прототип М-холіноміметиків - алкалоїд мускарин, що міститься в отруйних грибах (мухоморах). Мускарин викликає ефекти, пов'язані зі стимуляцією всіх підтипів М-холінорецепторів, наведених у табл. 8-1. Через гематоенцефалічний бар'єр мускарин не проникає і тому істотно впливає на ЦНС. Мускарин не використовують як лікарський засіб. При отруєнні мухоморами, що містять мускарин, проявляється його токсична дія, пов'язана із збудженням М-холінорецепторів. При цьому відзначають звуження зіниць, спазм акомодації, рясну слинотечу та пото-відділення, підвищення тонусу бронхів і секреції бронхіальних залоз (що проявляється відчуттям ядухи), брадикардію та зниження АТ,

Таблиця 8-1

Підтипи холінорецепторів та ефекти, що викликаються їх стимуляцією

спастичні болі в животі, діарею, нудоту та блювання. Центральні ефекти при отруєнні мухоморами викликані галюциногенами, що містяться в них. При отруєнні мухоморами проводять промивання шлунка та дають сольові проносні. Для усунення дії мускарину застосовують М-холіноблокатор атропін.

Пилокарпін - алкалоїд листя чагарника Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, що росте в Південній Америці. Пилокарпін, застосовуваний у медичній практиці, одержують синтетичним шляхом. Пилокарпін чинить пряму стимулюючу дію на М-холінорецептори і викликає всі ефекти, характерні для препаратів цієї групи (див. табл. 8-1). Особливо сильно пілокарпін підвищує секрецію залоз, тому його іноді у невеликих дозах (5-10 мг) призначають внутрішньо при ксеростомії (сухість слизової оболонки ротової порожнини). У деяких країнах випускають препарат пілокарпіну для введення всередину (салаген**). Але оскільки пілокарпін має досить високу токсичність, його в основному застосовують місцево у вигляді очних лікарських форм для зниження внутрішньоочного тиску.

Величина внутрішньоочного тиску в основному залежить від двох процесів: утворення та відтоку внутрішньоочної рідини (водянистої вологи ока). Внутрішньоочна рідина продукується війним тілом, а відтікає головним чином через дренажну систему кута передньої камери ока (між райдужкою та рогівкою). Ця дренажна система включає трабекулярну мережу (гребінцеву зв'язку) та венозний синус склери (шоломів канал). Через щілинні простори між трабекулами (фонтанові простори) трабекулярної мережі рідина фільтрується в шоломів канал, а звідти по колекторних судинах відтікає в поверхневі вени склери (рис. 8-2).

Рис. 8-2. Дія на око речовин, що впливають на холінергічну іннервацію (товщиною стрілки показана інтенсивність відтоку внутрішньоочної рідини)

Знизити внутрішньоочний тиск можна, зменшивши продукцію внутрішньоочної рідини та/або збільшивши її відтік. Відтік внутрішньоочної рідини багато в чому залежить від розміру зіниці, величина которо-

го регулюється двома м'язами райдужної оболонки: круговим м'язом (M. sphincter pupillae)і радіальним м'язом (M. dilatator pupillae).Круговий м'яз іннервується парасимпатичними волокнами (n. oculomotorius),а радіальна – симпатичними (n. sympaticus).При скороченні кругового м'яза зіниця звужується, а при скороченні радіального м'яза розширюється.

Здатність пілокарпіну знижувати внутрішньоочний тиск використовують при лікуванні глаукоми - захворювання, яке характеризується постійним або періодичним підвищенням внутрішньоочного тиску, що може призвести до атрофії зорового нерва та втрати зору. Глаукома буває закритокутової та відкритокутової. Закритокутова форма розвивається при порушенні доступу до кута передньої камери ока найчастіше при його частковому або повному закритті коренем райдужної оболонки. Внутрішньоочний тиск при цьому може підвищитися до 60-80 мм рт.ст. (У нормі внутрішньоочний тиск становить 16-26 мм рт.ст.). Відкритокутова форма глаукоми пов'язана з порушенням дренажної системи кута передньої камери ока, через яку здійснюється відтік внутрішньоочної рідини; сам кут у своїй відкритий.

Пилокарпін, як усі М-холіноміметики, викликає скорочення кругового м'яза райдужної оболонки та звуження зіниць (міоз). Також він викликає скорочення циліарного (війкового) м'яза.

У зв'язку зі здатністю звужувати зіниці (міотична дія) пілокарпін має високу ефективність при лікуванні глаукоми і в цьому випадку його використовують в першу чергу (препарат вибору). При звуженні зіниць райдужна оболонка стає тоншою, що сприяє розкриттю кута передньої камери ока (між райдужкою та рогівкою) і відтоку внутрішньоочної рідини через фонтанові простори в шоломів канал. Це призводить до зниження внутрішньоочного тиску.

Призначають пілокарпін при відкритокутовій глаукомі. При цій формі глаукоми має значення дія пілокарпіну на циліарний м'яз. Скорочення циліарної м'язи викликає натяг трабекул гребінцевої зв'язки, внаслідок чого фонтанові простори збільшуються в розмірах і покращується відтік внутрішньоочної рідини.

Пилокарпін застосовують у вигляді 1-2% водних розчинів (тривалість дії - 4-8 год), розчинів з додаванням полімерних сполук, що надають пролонговану дію (8-12 год), мазей і спеціальних плівок з полімерного матеріалу (очні плівки з пілокарпіном закладають за нижню повіку 1-2 рази на добу).

Викликане пілокарпіном скорочення війного м'яза призводить до розслаблення цинової зв'язки, що розтягує кришталик. Кривизна кришталика збільшується, він набуває більш опуклої форми. При збільшенні кривизни кришталика підвищується його заломлююча здатність - око встановлюється на ближню точку бачення (краще видно предмети поблизу). Це явище, яке називають спазмом акомодації, відноситься до побічних ефектів пілокарпіну.

При закапуванні в кон'юнктивальний мішок пілокарпін практично не всмоктується в кров і не має помітної резорбтивної дії.

Ацеклідин – синтетична сполука з прямою стимулюючою дією на М-холінорецептори, викликає всі ефекти, пов'язані з збудженням цих рецепторів (див. табл. 8-1).

Ацеклідин можна застосовувати місцево (інстилювати в кон'юнктивальний мішок) для зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі. Після одноразової інстиляції зниження рівня внутрішньоочного тиску триває до 6 год. Однак розчини ацеклідину мають місцевоподразнювальну дію і можуть викликати подразнення кон'юнктиви.

У зв'язку з меншою порівняно з пілокарпіном токсичністю ацеклідин можна застосовувати для резорбтивної дії при атонії кишківника та сечового міхура. Призначають внутрішньо і парентерально.

Побічні ефекти: слинотеча, діарея, спазми гладком'язових органів. Внаслідок того, що ацеклідин підвищує тонус гладких м'язів бронхів, він протипоказаний при бронхіальній астмі.

Бетанехол** - також синтетичний М-холіноміметик, що застосовується при атонії кишечнику та сечового міхура. Призначають внутрішньо і парентерально.

При передозуванні М-холіноміметиків використовують їх антагоністи - М-холіноблокатори (атропін та атропіноподібні засоби).

Н-холіноміметики

До цієї групи відносять алкалоїди нікотин, лобелін, цитизин, які діють переважно на Н-холінорецептори нейронального типу, локалізовані на нейронах симпатичних та парасимпатичних гангліїв, хромафінних клітинах мозкової речовини надниркових залоз, у каротидних клубочках та в ЦНС. На Н-холінорецептори скелетних м'язів ці речовини діють значно більших дозах.

Н-холінорецептори відносять до мембранних рецепторів, безпосередньо пов'язаних з іонними каналами. За структурою це - глікопротеїни, що складаються з кількох субодиниць. Так, Н-холінорецептор нервово-м'язових синапсів включає 5 білкових субодиниць (α, α, β, γ, δ), які оточують іонний (натрієвий) канал. При зв'язуванні двох молекул ацетилхоліну з -субодиницями відбувається відкриття Na + -каналу. Іони Na+ входять у клітину, що призводить до деполяризації постсинаптичної мембрани кінцевої пластинки скелетних м'язів та м'язового скорочення.

Н і ко т і н - алкалоїд, який міститься в листі тютюну (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica).В основному нікотин потрапляє в організм людини під час куріння тютюну, приблизно 3 мг під час куріння однієї сигарети (смертельна доза нікотину – 60 мг). Він швидко всмоктується зі слизових оболонок дихальних шляхів (також добре проникає через неушкоджену шкіру).

Нікотин стимулює Н-холінорецептори симпатичних та парасимпатичних гангліїв, хромафінних клітин мозкової речовини надниркових залоз (підвищує виділення адреналіну та норадреналіну) та каротидних клубочків (стимулює дихальний та судинно-руховий центри). Стимуляція симпатичних гангліїв, мозкової речовини надниркових залоз і каротидних клубочків призводить до найбільш характерних для нікотину ефектів з боку серцево-судинної системи: збільшення частоти серцевих скорочень, звуження судин та підвищення артеріального тиску. Стимуляція парасимпатичних гангліїв викликає підвищення тонусу і моторики кишечника і підвищення секреції екзокринних залоз (великі дози нікотину на ці процеси пригнічують). Стимуляція Н-холінорецепторів парасимпатичних гангліїв також є причиною брадикардії, яку можна спостерігати на початку дії нікотину.

Так як нікотин має високу ліпофільність (третинний амін), він швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр в тканини мозку. У ЦНС нікотин викликає вивільнення дофаміну, деяких інших біогенних амінів і збуджуючих амінокислот, з чим пов'язують суб'єкт-

ні приємні відчуття, що виникають у курців. У невеликих дозах нікотин стимулює дихальний центр, а великих дозах викликає його пригнічення до зупинки дихання (параліч дихального центру). У великих дозах нікотин викликає тремор та судоми. Діючи на тригерну зону блювотного центру, нікотин може викликати нудоту та блювання.

Нікотин в основному метаболізується в печінці та виводиться нирками у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів. Таким чином, він швидко елімінується з організму (t 1/2 – 1,5-2 год). До дії нікотину швидко розвивається толерантність (звикання).

Гостро отруєння нікотином може статися при попаданні розчинів нікотину на шкіру або слизові оболонки. При цьому відзначають гіперсалівацію, нудоту, блювання, діарею, брадикардію, а потім тахікардію, підвищення артеріального тиску, спочатку задишку, а потім пригнічення дихання, можливі судоми. Смерть настає від паралічу дихального центру. Основний захід допомоги – штучне дихання.

При курінні тютюну можливе хронічне отруєння нікотином, а також іншими токсичними речовинами, які містяться в тютюновому димі і можуть мати подразнювальну та канцерогенну дію. Більшість курців типові запальні захворювання дихальних шляхів, наприклад хронічний бронхіт; найчастіше відзначають рак легень. Підвищено ризик серцево-судинних захворювань.

До нікотину розвивається психічна залежність, при припиненні куріння у курців виникає синдром скасування, який пов'язаний із виникненням тяжких відчуттів, зниженням працездатності. Для зменшення синдрому відміни рекомендують у період відвикання від куріння використовувати жувальну гумку, що містить нікотин (2 або 4 мг), або трансдермальну терапевтичну систему (спеціальний нашкірний пластир, який протягом 24 годин рівномірно виділяє невелику кількість нікотину).

У медичній практиці іноді використовують Н-холіноміметики лобелін та цитизин.

Лобелін - алкалоїд рослини Lobelia inflata,третинний амін. Стимулюючи Н-холінорецептори каротидних клубочків, лобелін рефлекторно збуджує дихальний та судинно-руховий центри.

Цитизин - алкалоїд, який міститься в рослинах ракітник (Cytisus laburnum)та термопсис (Thermopsis lanceolata),вторинний амін. По дії подібний до лобеліну, але дещо сильніше збуджує дихальний центр.

Цитизин та лобелін входять до складу таблеток «Табекс»* та «Лобесил»*, які застосовують для полегшення відвикання від куріння. Препарат цититон* (0,15% розчин цитизину) та розчин лобеліну іноді вводять внутрішньовенно для рефлекторної стимуляції дихання. Однак ці препарати ефективні лише за збереження рефлекторної збудливості дихального центру. Тому їх застосовують при отруєнні речовинами, які знижують збудливість дихального центру (снодійні засоби, наркотичні анальгетики).

М-, Н-холіноміметики

Ацетилхолін - медіатор, який передає збудження у всіх холінергічних синапсах, стимулює як М-, так і Н-холінорецептори. Ацетилхолін випускають у вигляді ліофілізованого препарату ацетилхолін-хлориду*. При введенні ацетилхоліну в організм переважають його ефекти, пов'язані зі стимуляцією М-холінорецепторів: брадикардія, розширення судин та зниження АТ, підвищення тонусу та посилення перистальтики ШКТ, підвищення тонусу гладких м'язів бронхів, жовчного та сечового міхура, матки, посилення секреції бронхіальних . Стимулюючий вплив ацетилхоліну на периферичні Н-холінорецептори (нікотиноподібна дія) проявляється при блокаді М-холінорецепторів (наприклад, атропіном). В результаті на тлі атропіну ацетилхолін викликає тахікардію, звуження судин та, як наслідок, підвищення артеріального тиску. Відбувається це внаслідок збудження симпатичних гангліїв, підвищення виділення адреналіну хромафінними клітинами мозкової речовини надниркових залоз та стимуляції каротидних клубочків.

У великих дозах ацетилхолін може викликати стійку деполяризацію постсинаптичної мембрани і блокаду передачі збудження в холінергічних синапсах.

За хімічною структурою ацетилхолін - четвертинна амонієва сполука і тому погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр і не робить істотного впливу на ЦНС. В організмі ацетилхолін швидко руйнується холінестеразою плазми крові та ацетилхолінестеразою і тому надає короткочасну дію, яка триває лише кілька хвилин.

Ацетилхолін застосовують лише місцево для звуження зіниці при очних хірургічних операціях. Для цього використовують вітчизняний препарат ацетилхолин-хлорид * .

Карбахол (карбахолін*) - аналог ацетилхоліну, але на відміну від нього практично не руйнується ацетилхолінестеразою і тому діє триваліше (протягом 1-1,5 год). Викликає такі ж фармакологічні ефекти. Розчин карбахолу у вигляді крапель очей можна використовувати при глаукомі.

в) препарати, що не змінюють передачу імпульсів у холінергічних синапсах

1. Назвіть невибіркові холіноміметики:

а) ацетилхолін

б) ацеклідин

в) карбахол (карбахолін)

г) лобелін

д) пілокарпін

1. Назвіть М-холіноміметики:

а) ацетилхолін

б) ацеклідин

в) карбахол (карбахолін)

г) лобелін

д) пілокарпін

1. Назвіть Н-холіноміметик:

а) ацетилхолін

б) ацеклідин

в) карбахол (карбахолін)

г) цитітон

д) пілокарпін

1. Пилокарпін викликає:

а) звуження зіниці

б) розширення зіниці

в) спазм акомодації

г) параліч акомодації

1. -ЗЯкі препарати закопують у око при глаукомі?

а) ацетилхолін

б) атропін

в) карбахол (карбахолін)

г) лобелін

д) пілокарпін

1. Як М-холіноміметики впливають на роботу серця?

а) підвищують збудливість та автоматизм

б) знижують збудливість та автоматизм

в) підвищують провідність в атріо-вентрикулярному вузлі

г) уповільнюють провідність в атріо-вентрикулярному вузлі

д) викликають тахікардію

е) викликають брадикардію

1. Як М-холіноміметики впливають на роботу залоз зовнішньої секреції?

а) не змінюють

б) стимулюють секрецію

в) пригнічують секрецію

1. Яка речовина є фармакологічним антагоністом М-холіно-міметиків?

а) ацетилхолін

б) атропін

в) нікотин

г) лобелін

д) пілокарпін

1. Які речовини полегшують відвикання куріння тютюну?

а) скополамін

б) лобелін

в) цітізін

г) атропін

д) пілокарпін

1. До холіноміметиків непрямої дії відносять:

а) М-холіноміметики

б) Н-холіноміметики

в) стимулятори пресинаптичного вивільнення ацетилхоліну

г) інгібітори ацетилхолінестерази

1. -ЗСтимулятори пресинаптичного вивільнення ацетилхоліну (церулетид, цизаприд) застосовують при:

б) парезі шлунка

г) виразковій хворобі шлунка

д) вагітності

1. -ЗСтимулятори пресинаптичного вивільнення ацетилхоліну (церулетид, цизаприд) протипоказані при:

а) післяопераційної атонії кишечника

б) кишкової непрохідності

в) рентгенологічному дослідженні ШКТ

г) виразковій хворобі шлунка

д) вагітності

1. Назвіть антихолінестеразні засоби:

а) ацетилхолін

б) ацеклідин

в) галантамін

г) неостигмін (прозерин)

д) ізонітрозин

е) піридостигміну бромід (калімін)

1. -ЗЗагальними показаннями для М-холіноміметиків та антихолінестеразних засобів можуть бути:

а) післяопераційна атонія кишечника

б) післяопераційна атонія сечового міхура

в) глаукома

г) міастенія

д) слабкість пологової діяльності

1. Механізм дії антихолінестеразних засобів?

а) підвищення активності ацетилхолінестерази, що призводить до зниження рівня ацетилхоліну в холінергічних синапсах

б) пригнічення ацетилхолінестерази, що призводить до накопичення ацетилхоліну в холінергічних синапсах

в) посилення викиду ацетилхоліну з пресинаптичних закінчень

г) пригнічення викиду ацетилхоліну з пресинаптичних закінчень

1. -ЗПри закопуванні в око антихолінестеразні засоби викликають:

а) звуження зіниці

б) розширення зіниці

в) спазм акомодації

г) параліч акомодації

д) зниження внутрішньоочного тиску

е) підвищення внутрішньоочного тиску

1. Антихолінестеразні речовини викликають:

а) підвищення тонусу скелетної мускулатури

б) підвищення тонусу гладкої мускулатури

в) підвищення секреції слинних залоз

г) зниження секреції слинних залоз

д) зниження внутрішньоочного тиску

1. -ЗДля лікування міастенії (м'язова слабкість) призначають:

а) М-холіноміметики

б) М-холіноблокатори

в) антихолінестеразні засоби

1. -ЗЯкі антихолінестеразні препарати краще проникають у ЦНС?

а) третинної структури

б) четвертинної структури

в) проникність у ЦНС не залежить від структури

1. -ЗПозначте антихолінестеразний препарат незворотної дії:

а) неостигмін (прозерин)

б) піридостигмін

в) фізостигмін

г) галантамін

1. -ЗНазвіть реактиватори ацетилхолінестерази:

а) тримедоксину бромід (дипіроксим)

б) ізонітрозин

в) унітіол

г) циклодол

д) аллоксим

1. Ефект реактиваторів ацетилхолінестерази обумовлений:

а) відновленням активності ферменту ацетилхолінестерази

б) збудженням М-холінорецепторів

в) блокадою М-холінорецепторів

г) блокадою Н-холінорецепторів

1. Які препарати застосовують як фармакологічні антагоністи при отруєнні ФОС?

а) реактиватори ацетилхолінестерази

б) інгібітори ацетилхолінестерази

в) атропін

г) пілокарпін

1. Холіноблокаторами називають:

а) препарати, що полегшують передачу нервових імпульсів у холінергічних синапсах

б) препарати, що пригнічують передачу нервових імпульсів у холінергічних синапсах

в) препарати, що не змінюють передачу нервових імпульсів у холінергічних

1. Назвіть М-холіноблокатор із седативною дією:

а) метоцинію бромід (метацин)

б) платифілін

в) атропін

г) гоматропін

д) скополамін

1. Якими властивостями на відміну від інших М-холіноблокаторів має атропін?

а) стимулює дихальний центр

б) має седативну дію

в) викликає найтриваліший мідріаз та параліч акомодації

г) розширює бронхи

д) викликає тахікардію

1. Атропін викликає:

а) звуження зіниці

б) розширення зіниці

в) спазм акомодації

г) параліч акомодації

д) зниження внутрішньоочного тиску

е) підвищення внутрішньоочного тиску

1. Тривалість мідріазу при застосуванні атропіну становить:

а) 1-2 години

б) 1-2 доби

в) 7-10 діб

1. Виберіть показання для застосування атропіну:

а) глаукома

б) іридоцикліт (запалення райдужної оболонки)

в) премедикація (введення перед наркозом)

г) отруєння антихолінестеразними засобами

д) тахікардія

1. -ЗЯкий М-холіноблокатор має пряму міотропну спазмолітичну дію на гладку мускулатуру?

а) атропін

б) метоціній (метацин)

в) платифілін

г) пірензепін

1. Який М-холіноблокатор більш вибірково інгібує шлункову секрецію?

а) атропін

б) метоціній (метацин)

в) платифілін

г) пірензепін (гастроцепін)

1. Який М-холіноблокатор застосовують в інгаляціях при бронхоспазму?

а) атропін

б) іпратропія бромід (атровент)

в) платифілін

г) пірензепін (гастроцепін)

100. -ЗЯкі з перерахованих М-холіноблокаторів є алкалоїдами?

а) атропін

б) гіосціамін

в) іпратропія бромід

г) пірензепін

д) платифілін

101. -ЗСинтетичними препаратами М-холіноблокаторів є:

а) атропін

б) метоціній (метацин)

в) іпратропія бромід

г) пірензепін

д) платифілін

102. У яких рослинах міститься алкалоїд атропін?

а) білена

б) дурман

в) беладона

г) наперстянка

д) конвалія

103. Як впливають на функцію серця М-холіноблокатори?

а) не змінюють

б) викликають тахікардію

в) викликають брадикардію

г) підвищують атріо-вентрикулярну провідність

д) знижують атріо-вентрикулярну провідність

104. Як впливають М-холіноблокатори на тонус гладкої мускулатури?

а) не змінюють

б) знижують

в) підвищують

105. Як М-холіноблокатори змінюють секрецію екзокринних залоз?

а) не змінюють

б) знижують

в) підвищують

106. -ЗДія М-холіноблокаторів на терморегуляцію може проявитися:

а) зниженням тепловіддачі та підвищенням температури

б) підвищенням тепловіддачі та зниженням температури

в) М-холіноблокатори ніках не впливають на терморегуляцію

107. Назвіть побічні ефекти при застосуванні М-холіноблокаторів:

а) брадикардія

б) тахікардія

в) сухість у роті

г) рясне слиновиділення

д) порушення сечовиділення

108. При отруєнні атропіном як фармакологічні антагоністи застосовують:

а) М-холіноблокатори

б) антихолінестеразні засоби оборотної дії

в) антихолінестеразні засоби незворотної дії

г) Н-холіноблокатори

109. -ЗЯкі з перерахованих препаратів належать до гангліоблокаторів?

б) трепірій (гігроній)

в) метоціній (метацин)

г) суксаметоній (дитілін)

д) пемпідін (пірилен)

110. -ЗНазвіть гангліоблокатори короткої дії:

а) гексаметоній (бензогексоній)

б) трепірій (гігроній)

в) імехін (арфонад)

г) азаметоній (пентамін)

д) пемпідін (пірилен)

111. Гангліоблокаторами називають препарати, які блокують:

г) усі типи холінорецепторів

112. Виберіть можливі показання щодо застосування гангліоблокаторів?

а) колапс

б) гіпертонічний криз

в) набряк легень

г) керована гіпотонія

д) атонія ШКТ

113. Назвіть побічні ефекти та ускладнення при застосуванні гангліоблокаторів:

а) ортостатичний колапс

б) атонічний запор

в) затримка сечовипускання

г) підвищення артеріального тиску

д) сухість у роті

114. Міорелаксантами (курареподібними) називають препарати, які блокують:

а) Н-холінорецептори нервово-м'язових синапсів

б) Н-холінорецептори вегетативних гангліїв

в) М-холінорецептори у гладкій мускулатурі

г) усі типи холінорецепторів

115. -ЗРодоначальником периферичних міорелаксантів є:

а) суксаметоній (дитілін)

б) алкалоїд d-тубокурарин

в) алкалоїд атропін

г) алкалоїд пахікарпін

116. -ЗВідзначте загальні властивості тубокурарину та суксаметонію (дитиліну):

а) блокують вегетативні ганглії

б) блокують нервово-м'язову передачу

в) дія препаратів усувається неостигміном (прозерином)

г) дія препаратів усувається атропіном

д) ефір для наркозу потенціює їхню дію

117. З якою метою застосовують суксаметоній (дитілін)?

а) для усунення бронхоспазму

б) для розслаблення скелетної мускулатури

в) для усунення гіпертонічного кризу

г) для лікування глаукоми

д) при психомоторному збудженні

118. -ЗЯкий засіб слід застосовувати під час передозування антидеполяризуючих міорелаксантів конкурентного типу?

а) атропін

б) неостигмін (прозерин)

в) ізонітрозин

г) суксаметоній (дитілін)

д) азаметоній (пентамін)

119. Назвіть антидеполяризуючі міорелаксанти конкурентного типу:

а) піпекуроній (ардуан)

б) панкуроній (павулон)

в) тубокурарину-хлорид

д) діоксоній

120. -ЗНазвіть міорелаксанти короткої дії (5-15 хв):

а) піпекуроній (ардуан)

б) панкуроній (павулон)

в) тубокурарин

г) суксаметоній (дитілін, листенон)

д) мівакурій (мівакрон)

121. -ЗНазвіть міорелаксанти тривалої дії:

а) піпекуроній (ардуан)

б) панкуроній (павулон)

в) тубокурарин

г) суксаметоній (дитілін, листенон)

д) мівакурій (мівакрон)

122. Антидеполяризуючі міорелаксанти викликають:

123. Деполяризуючі міорелаксанти викликають:

а) стійку деполяризацію постсинаптичної мембрани нервово-м'язового синапсу та десентизацію рецепторів

б) блокаду рецепторів постсинаптичної мембрани нервово-м'язового синапсу та перешкоджають деполяризуючій дії ацетилхоліну

в) пригнічення мотонейронів у ЦНС

124. -ЗЯк змінюють міопаралітичний ефект антидеполяризуючих міорелаксантів ефір та галотан (фторотан)?

а) посилюють та подовжують

б) послаблюють та вкорочують

в) ніяк не змінюють

125. ПВкажіть особливості дії антидеполяризуючих міорелаксантів у дітей перших років життя:

а) діють триваліше

б) діють коротше

в) діти менш чутливі

г) діти більш чутливі

126. Вкажіть деполяризуючий міорелаксант:

а) піпекуроній (ардуан)

б) панкуроній (павулон)

в) тубокурарину-хлорид

г) суксаметоній (дитілін, листенон)

д) меліктин

127. З якими міорелаксантами виявляють антагонізм антихолінестеразні засоби?

а) деполяризуючими

б) антидеполяризуючими конкурентного типу

в) з усіма периферичними міорелаксантами