Нове лікування атрофії лебера. Сімейно-спадкова оптична невропатія лебера. Причини та фактори ризику

Зміст статті

Захворювання вперше було описано Leber у 1871 р. Передбачається, що атрофія зорових нервів є спадковим захворюванням, зумовленим порушенням обміну ціанідів. У більшості випадків захворювання успадковується за рецесивним типом, зчепленим зі статтю, оскільки значно частіше хворіють чоловіки, ніж жінки. Але можливі інші типи успадкування. Трапляються також спорадичні випадки.

Патологічна анатомія атрофії зорових нервів

Клініка атрофії зорових нервів

Лікування атрофії зорових нервів

Л.Г. Кириллова, А.А. Шевченка, Л.Ю. Силаєва, ДУ "Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України", м. Київ

Резюме

Викладаються сучасні погляди на проблему мітохондріального захворювання – атрофії зорових нервів Лебера, оцінка різних методів діагностики та лікування, а також необхідність проведення молекулярно-генетичного дослідження для виявлення патогенних мутацій мітохондріальної ДНК. Своєчасна діагностика дозволяє уникнути непотрібних обстежень для реалізації клінічної ефективності лікування та прогнозу перебігу захворювання.

Ключові слова

атрофія зорових нервів Лебера, мітохондріальне захворювання, молекулярно-генетичне дослідження.

В останні роки настільки змінилася класична клініка багатьох захворювань у нейропедіатрії, що досвідчений клініцист часто подумки ставить собі питання: "Що ж все-таки представляє клініка і перебіг патологічного процесу, з яким я стикаюся?" Деколи дуже важко на консиліумі лікарів дійти єдиної думки з приводу того чи іншого захворювання, і ця труднощі в багатьох випадках може бути пояснена тим, що ми, знаючи про існування низки мітохондральних захворювань, не маємо можливості ні підтвердити, ні виключити передбачувану патологію без проведення поглиблених генетичних досліджень.

На практиці доводиться стикатися з тим, коли до педіатра, а потім до невролога звертаються батьки з дітьми, які поступово втрачають гостроту зору з офтальмологічними змінами на очному дні. У таких випадках доводиться насамперед виключати різного роду запальні процеси, пухлини мозку та спадково-дегенеративні захворювання. Рідко ми думаємо про мітохондральну атрофію зорових нервів Лебера. Приводом для написання цієї статті стали два випадки захворювання дітей, які перебували у відділенні дитячої психоневрологи ІПАГ АМН України протягом останнього року (в одного з них діагноз вродженої атрофії Лебера виставлений у Москві та підтверджений генетично).

Атрофія зорових нервів Лебера відома як сімейна форма сліпоти з кінця XIX століття, коли 1871 року німецький офтальмолог Теодор Лебер дав перший опис цієї патології. Дане захворювання проявляється швидким двостороннім зниженням зору з центральними худобами, розладом колірного зору і успадковується за рецесивним, зчепленим зі статтю типу. Враховуючи, що основним субстратом ураження є зоровий нерв, а в багатьох випадках є й інші неврологічні порушення та ураження, хвороба Лебера може бути віднесена до неврологічним захворюванням. Слід зазначити і те що, що зорова атрофія Лебера є хворобою, коли було виявлено спадкові точкові мутації мітохондріальної ДНК. 1988 року D.C. Wallace та ін. було встановлено, що атрофія зорових нервів Лебера пов'язана із заміною 11778-го нуклеотиду мітохондріального гена, що кодує 4 субодиницю комплексу I дихального ланцюга. Надалі були виявлені й інші мутації, які ведуть цієї хвороби. У більшості випадків вони торкаються мітохондріальних генів, що кодують білки, які беруть участь у переносі електронів у дихальному ланцюгу з порушенням фосфорилюючої функції мітохондрій. У 95% випадків у мітохондріальній ДНК виявляються три мутації в 11778, 3460 та 14484-му положеннях. Мутація 11778А (заміна основ гуанін/аденіл у положенні 11778 мітохондріальної ДНК, що призводить до заміни аргініну на гістидин у 340-му кодоні гена субодиниці 4 NADH-дегідрогенази), зустрічається у 69% випадків майже. Мутація 14484С (заміна підстав тіамін/цитозин в положенні 14484С мітохондріальної ДНК, що призводить до заміни метіоніну на валін в гені субодиниці 6 NADH-дегідрогенази), зустрічається в 14% випадків, Англа /аденін у положенні 3460 мітохондріальної ДНК, що призводить до заміни аланіну на треонін в 52-му кодоні гена субодиниці 1 NADH-дегідрогенази) - приблизно в 13% випадків. Мутація 15275 була знайдена у меншості сімей. Мітохондріальні мутації, які ведуть хвороби Лебера, передаються від матері всім дітям, проте захворювання розвивається переважно в синів. Встановлено, що співвідношення уражених чоловіків і жінок відповідно становить 5:1, а середній вік маніфестації – від 23 до 26 років (найраніший початок у 4 роки та найпізніше – у 86 років), уроджені форми відзначаються переважно у дітей. Також було встановлено, що найчастіше ця патологія зустрічається у жителів Північної Європи або японців, причому є міжпопуляційні відмінності у співвідношенні первинних мутацій. Наприклад, в Азії частка мутації 11778А вища, ніж у країнах Заходу. Згідно з епідеміологічними даними, частота хвороби Лебера в північно-східній Англії становить 3,3 на 105 населення, частота носійства - 8,9 на 105, а у Фінляндії її поширеність - близько 1:50000. В Австралії серед усіх зареєстрованих сліпих хворі з атрофією зорових нервів Лебера становлять 0,4-2%. Серед зовнішніх факторів, які підвищують пенетрантність мутантного гена та провокують маніфестацію хвороби Лебера, називають вживання алкоголю та куріння. При цьому вплив куріння пов'язують із дією ціанідів, окису вуглецю та інших токсинів тютюнового диму на процеси окисного фосфорилювання. Також є окремі повідомлення про провокуючі зовнішні фактори у вигляді черепно-мозкових травм, психоемоційної напруги, андрогенних препаратів, протитуберкульозного препарату етамбутолу і противірусних препаратів, що застосовуються при СНІДі. Описувані клінічні випадки хвороби Лебера представлені як великими родоводом з великою кількістю хворих осіб, і спорадичними випадками атрофії зорових нервів за відсутності свідчення про характерний сімейний анамнез. Викликає інтерес проведене канадськими генетиками з університетів Квебеку та Монреалю дослідження, яке дозволило визначити походження хвороби Лебера у Квебеку. Їм вдалося виявити дівчину, яка передала своїм нащадкам – мешканцям Квебеку цю рідкісну генетичну хворобу. Нею виявилася одна з 700 дівчат-сиріт, яких французький король Людовік ХIV у 1663-1673 роках відправив до Прекрасної провінції (як тоді називали Квебек) для покращення та докорінної зміни демографічної ситуації, що склалася там. Використовуючи велику базу даних всіх квебекцах, що народилися після 1800 року, було встановлено генеалогія 11 городян - носіїв мутації, що веде до появи хвороби Лебера. Також встановлено, що у франкомовних канадців найчастіше зустрічається мутація 14484С, яка є дуже рідкісною у Великій Британії і зовсім не зареєстрована у Фінляндії. Наведені факти відбивають високу інформативність генетичних досліджень для діагностики подібних станів.

Час прогресування зниження зору в більшості випадків може бути охарактеризований як гострий або підгострий зі стабілізацією зорових функцій на низькому рівні через дні, тижні або місяці. Середній час стабілізації у більшості хворих становить близько 4-6 тижнів. Початок розвитку симптомів захворювання характеризується безболісним погіршенням гостроти центрального зору одне око. Друге око залучається, як правило, декількома тижнями чи місяцями пізніше. Однак існують повідомлення про одночасний початок та поразку обох очей. Кінцева гострота зору найчастіше вбирається у соті частки одиниці. Колірний зір зазвичай уражається на ранніх стадіях розвитку захворювання значною мірою. Характерною є дефект зорового поля з виявленням абсолютних або відносних худобою центральної/парацентральної локалізації на білий та інші кольори. Використання колірного тестування дозволяє виявити порушення зорових функцій на ранніх стадіях, перш ніж виникає доступне оцінці зниження гостроти зору. Також необхідно зазначити, що виявлення аномального відчуття кольору у асимптомних родичів не може достовірно передбачити ймовірний ризик розвитку даного захворювання. У більшості випадків зниження зору залишається вираженим та постійним. Однак, крім захворювання класичного перебігу, виділяють субклінічну форму, при якій відмічено повільне прогресування захворювання із незначним зниженням гостроти зору. Також описані випадки спонтанного покращення зорових функцій, іноді значного рівня, які можуть мати місце через роки після маніфестації. При офтальмологічному дослідженні протягом гострої фази втрати зору виявляється гіперемія сосків дисків зорових нервів, дилатація та звивистість судин дрібного та середнього розміру, геморагії та згасання країв дисків. Все вищеперелічене інтерпретується найчастіше як ознаки запального процесу. Однак, за даними флюоресцентної ангіографії, проникність судин не змінена. У зв'язку з цим необхідно відзначити тріаду патогномонічних змін очного дна у пацієнтів у гострій фазі зниження зору, що було виділено у дослідженнях JL. Smith та ін. : циркумпапілярна телеангіоектатична мікроангіопатія, набухання волокон нерва навколо диска та відсутність транссудації барвника при флюоресцентній ангіографії. У динаміці через кілька місяців після початку захворювання телеангіоектазії та псевдоедему дозволяються, соски зорових нервів починають поступово бліднути і розвивається проста атрофія зорових нервів. Зазвичай блідне весь сосок, рідше - тільки скронева його частина, в папіломакулярній області, що може бути єдиною ознакою, що залишилася після закінчення гострої фази захворювання. У деяких випадках можуть зустрічатись ознаки капілярної мікроангіопатії перипапілярної області, у тому числі й у асимптомних родичів, що може розглядатися як діагностичний маркер захворювання. У більшості пацієнтів із хворобою Лебера порушення зорових функцій є найбільш значущою клінічною ознакою захворювання. У чоловіків ризик значного порушення зорових функцій становить від 20 до 83%, а у жінок – 4-32%. У небагатьох описаних патологоанатомічних дослідженнях було встановлено, що на всьому протязі зорового нерва від очного яблука до хіазми різко виражений процес атрофії нервових волокон з розпадом м'якотних піхв, розростанням глії та змінами дрібних розгалужень сполучнотканинних перекладин при повній відсутності запальних змін. Важливою морфологічною ознакою у разі хвороби Лебера може бути набухання зорових оболонок зорових нервів, що при атрофіях зорових нервів іншої етіології. Слід зазначити, що у ряді родоводів було встановлено присутність про асоційованих ознак. У родоводах описані хворі, які мають клінічні ознаки хвороби Лебера у поєднанні з важкими неврологічними аномаліями, що включають випадки генералізованої дистонії, м'якої мозочкової атаксії, дистальної сенсорної невропатії, спастичного парапарезу, тремору, судом і психічних, мігрені, мігрені, мігрені. Раніше існувало уявлення, що причиною хвороби Лебер є оптико-хіазмальний арахноїдит, з приводу чого проводилося хірургічне лікування у вигляді розсічення хіазмальних спайок. Однак подібні погляди були переглянуті і є необґрунтованими, а зміни павутинної оболонки, які виявляються в деяких випадках під час операцій, розцінюють як вторинні. У пацієнтів із хворобою Лебера неврологічні порушення виявляються до 59%. Одним із поширених симптомів є тремор. За даними ряду авторів, він зустрічається у 20% випадків. Зазначено, що тремор може бути єдиним проявом носійства мутації 11778А. У літературі є вказівки щодо можливості розвитку неврологічних порушень без патології зору у жінок - носіїв мутацій. Слід зазначити, що хвороба Лебер досить часто доводиться диференціювати в клініці неврології з розсіяним склерозом. При цьому також описані аналогічні зміни, що спостерігаються при розсіяному склерозі при магнітно-резонансній томографії. Зазначено, що це поєднання є найбільш типовим для мутації 11778А, а серед хворих з цією мутацією - для жінок. Також у ряді родоводів описані поєднання хвороби Лебера із сімейними аномаліями скелета. Особливо типовим є наявність кіфосколіозу при хворобі Лебера, обумовленої мутацією 3460А. Також необхідно згадати про той факт, що при багатьох мітохондріальних хворобах може спостерігатися цукровий діабет, що пов'язано з мутаціями як мітохондріальної ДНК (синдроми Кернса - Сейра, MELAS), так і ядерної ДНК (атаксія Фрідрейха, сімейний шийний ліпоматоз). Однак поєднання хвороби Лебера та цукрового діабету є вкрай рідкісним. Також не описана за наявності хвороби Лебера та інша ендокринна патологія.

При аналізі значущості допоміжних діагностичних методик було встановлено, що при виконанні магнітно-резонансної томографії можуть виявлятися неспецифічні ушкодження зорового нерва, а проведення таких додаткових досліджень, як електроенцефалографія, комп'ютерна томографія та спинномозкова пункція є непоказовими. При проведенні м'язової біопсії не відзначаються будь-які характерні зміни, однак, за даними ряду авторів, виявлено збільшення розмірів субсарколеммальних мітохондрій без порушень їх структури та незначне варіювання розмірів м'язових волокон, що передбачає наявність неспецифічного міопатичного процесу.

При електрокардіографічному дослідженні (ЕКГ) у 9% випадків було виявлено порушення проведення типу синдрому Вольфа - Паркінсона - Уайта (WPW), що обумовлено наявністю додаткових аномальних шляхів проведення електричного імпульсу від передсердь до шлуночків - так званих пучків Кента. Ці пучки можуть розташовуватись у будь-якому місці навколо правого або лівого атріовентрикулярного кільця. При цьому збудження проводиться від передсердь до шлуночків як звичайним шляхом - атріовентрикулярним вузлом (АВ-вузлом) і пучком Гіса, так і додатковим аномальним пучком Кента. При цьому пучок Кента проводить електричні імпульси набагато швидше ніж атріовентрикулярний вузол, тому збудження шлуночків при синдромі WPW починається майже відразу після деполяризації передсердь. Це призводить до різкого скорочення інтервалу P-Q менше 0,12 с, що є однією з найважливіших ознак передчасного збудження шлуночків. Хвиля збудження, проведена з передсердь до шлуночків по додатковому пучку Кента, повільно поширюється незвичайним шляхом по базальній частині шлуночка, що сприяє появі на ЕКГ додаткової хвилі збудження шлуночків - Д-хвилі, при зіткненні якої з основною хвилею деполяризації (що поширюється АВ-вузлом і пучку Гіса) виникає деформований та розширений комплекс QRS, що також є важливою ознакою синдрому WPW. Також відмічені такі порушення серцевої провідності, як синдром Клерка – Леві – Крістеско (CLC) з наявністю додаткового аномального шляху проведення електричного імпульсу між передсердями та пучком Гіса – пучок Джеймса. Цей пучок шунтує атріовентрикулярний вузол, призводячи до прискореного збудження шлуночків. На відміну від синдрому WPW хвиля збудження при синдромі CLC поширюється шлуночками звичайним шляхом (пучок Гіса, його гілки та волокна Пуркіньє). Тому сам комплекс QRS не деформований і не поширений, а для самого синдрому CLC має місце скорочення інтервалу P-Q менше 0,12 с і зазвичай вузькі нормальної форми комплекси QRS без Д-хвилі. Враховуючи дані особливості порушень провідності, у хворих можуть спостерігатися напади пароксизмальної суправентрикулярної тахікардії або миготливої ​​аритмії.

Слід зазначити універсальність мітохондріальної системи синтезу АТФ та високу чутливість тканин до внутрішньоклітинного дефіциту енергії, що визначає ураження різних органів та систем при патогенних мутаціях мітохондріальної ДНК, зокрема при хворобі Лебера. Було зазначено, що біохімічний метод оцінки респірації мітохондрій у культурі лімфобластів та трансмітохондріальних цитоплазматичних гібридів дозволяє виявити дефект системи окисного фосфорилювання на функціональному рівні. Також встановлено, що різні органи та тканини характеризуються різним ступенем залежності від активності системи окисного фосфорилювання мітохондрій. У порядку зменшення найбільшою залежністю володіють центральна нервова система (включаючи і орган зору), міокард, скелетні м'язи, нирки, ендокринні органи і печінка, що зумовлює більш часте їх ураження при патогенних мутаціях мітохондріальної ДНК.

З метою діагностики та диференціальної діагностики слід зазначити, що атрофія зорових нервів є однією з ознак низки спадкових патологічних станів, які обумовлені відхиленнями нормального функціонування дихального ланцюга мітохондрій. У зв'язку з цим можна навести такі нозологічні форми, як NARP – неврологічні розлади у поєднанні з пігментною ретинопатією, MERRF – міоклонічна епілепсія з синдромом "червоних рваних волокон" та CPEO - хронічна прогресуюча зовнішня офтальмоплегія. При цих захворюваннях, як і за хвороби Лебера, може бути атрофія зорових нервів. Тому для підтвердження діагнозу необхідне проведення молекулярно-генетичного дослідження з виявленням патогенних мутацій мітохондріальної ДНК, що є єдиною загальноприйнятою ознакою захворювання та дозволяє достовірно встановити наявність хвороби Лебера навіть за відсутності характерного сімейного анамнезу.

Відновлення зору варіабельно і залежить від виявленої мутації. Найкращий прогноз характерний для 14484-ї мутації (50% хворих), поліпшення зору відзначається менш ніж у 5% хворих з 11778-ою мутацією, частота одужання у хворих з 15275-ою мутацією становить 25%, а хворі молодше 15 років мають кращий прогноз незалежно від типу мутації.

Таким чином, хвороба Лебер є серйозною проблемою сучасної медицини. Це зумовлено тим важливим фактом, що підходи до лікування мітохондріальної патології в даний час за кордоном перебувають у стадії розробки, наявністю як моносимптомного характеру перебігу цього захворювання, так і в деяких випадках багатосистемністю ураження та багатосимптомністю клінічної картини, що може викликати труднощі у діагностиці та диференціальній діагностики. Тому слід ще раз підкреслити значення молекулярно-генетичних методів дослідження, які допомагають у постановці діагнозу. Також неоднозначною та важкою є оцінка хірургічного лікування хвороби Лебера, що пов'язано з високим ризиком ускладнень. Слід зазначити, що робилися неодноразові спроби на збільшення продукції енергії в мітохондріях з використанням природних препаратів у вигляді коферменту Q10, вітамінів K1, K3, С, В2 і сукцинату, проте їх використання в лікуванні хвороби Лебера не було успішним. Існують окремі повідомлення про ефективність застосування ідебенону (похідне Q10) при його тривалому використанні у пацієнтів із хворобою Лебера. Це визначає необхідність та доцільність пошуку нових засобів та підходів для лікування даної патології з реалізацією клінічної ефективності при їх використанні. Своєчасна діагностика дозволяє уникнути непотрібних обстежень для реалізації клінічної ефективності лікування та прогнозу перебігу захворювання.

Література
1. Євтушенко С.К. Метаболічний (мітохондріальний) інсульт у дітей //Міжнародний неврологічний журнал. – 2008. – № 2. – С. 10-15.
2. Жаданов С.І. Спадкова зорова атрофія Лебера. Нові перспективи досліджень // Нове в офтальмології – 2001. – № 2. – С. 28-37.
3. Мурашко В.В., Струтинський О.В. Електрокардіографія. - Москва: Медпрес, 1999. - С. 190-193.
4. Руденська Г.Є., Захарова Є.Ю., Адарчева Л.С., Михайлова Є.М., Карлова І.З. Спадкова атрофія зорових нервів Лебера: неврологічні та інші позаочні прояви // Журнал неврології та психіатрії. – 2004. – № 2. – С. 40.
5. Brown M.D., Torroni A., Reckord C.L., Wallace D.C. Phylogenetic analysis of caucacian 11778-positive and 11778-negative Leber's hereditary optic neuropathy pacients indicates multiple indepent occurrences of the common primary mitochondrial DNA mutations // Hum. Mutat. – 1995. – Vol. 6. – P. 311-325.
6. Chalmers R.M., Schapira A.H. Clinical, biochemical and molecular genetic features of Leber's hereditary optic neuropathy // Biochim. Biophys. Acta. – 1999. – Vol. 1410. – P. 147-58.
7. Chinnery P., Johnson M., Wardell T. Епідеміологія pathogenic mitochondrial DNA mutations // Ann. Neurol. – 2000. – Vol. 48. – P. 188-193.
8. Cole A., Dutton C. Leber's hereditary optic neuropathy and maturity onset diabetes mellitus: is there a metabolic association // Br. J. Ophthalmol. – 2000. – Vol. 84. – P. 439-440.
9. Cortelli P., Montagna P., Pierangeli G. Clinical and brain bioenergetics improvement with idebenone in patients with Leber's hereditary optic neuropathy: clinicical and 31P-MRS study // J. Neurol. SCI. – 1997. – Vol. 148 (1). – P. 25-31.
10. De Gottrau P. Buchi E.R. Neuroophthalmol. – 1992. – Vol. 12 (2). – P. 89-93.
11. Dotti M., Plewnia K., Cardaoli E. У випадку етамбутола-індукованого оптичного neuropathy harbouring the primary LHON mutation at 11778 // J. Neurol. – 1998. – Vol. 245. – P. 302-303.
12. DuBois L., Feldon S. Evidence for metabolic trigger for Leber's hereditary optic neuropathy. A case report // J. Clin. Ophthalmol. – 1992. – Vol. 12. – P. 15-16.
13. Feng X., Pu W., Gao D. Diagnostic and differential diagnostic potential of mitochondrial DNA assessment in patients with Leber's hereditary optic neuropathy // Chung Hua Yen Ko Tsa Chih. – 2001. – Vol. 37. – P. 174-177.
14. Howell N. LHON та інші оптичні nerve atrophies: мітоchondrial connection // Ophthalmol. – 2003. – Vol. 37. – P. 94-108.
15. Huoponen K. Leber hereditary optic neuropathy: клінічні та молекулярні genetic findings // Neurogenetics. – 2001. – Vol. 3. – P. 119-125.
16. Johns D.R., Smith K.H., Savino P.J. Leber's hereditary optic neuropathy: клінічні manifestations of the 15257 mutation // Ophthalmology. – 1993. – Vol. 100. – P. 981-986.
17. Kermode A.G., Moseley I.F., Kendall B.E. Magnetic resonance imaging в Leber's optic neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1989. – Vol. 52. – P. 671-674.
18. Mackey D.A., Oostra RJ, Rosenberg T. Primary pathogenic mtDNA mutations в multigeneration pedigrees з Leber hereditary optic neuropathy // Am. J. Hum. Genet. – 1996. – Vol. 59. – P. 4815.
19. Mackey D.A., Howell N. Як варіант Leber hereditary optic neuropathy характеризується поглинанням vision і як unusual mitochondrial genetic etiology // Am. J. Hum. Genet. – 1992. – Vol. 51. – P. 1218-1228.
20. Mackey DA, Buttery R. Leber's hereditary optic neuropathy in Australia // Aust. New Zeal. J. Ophthalmol. – 1992. – Vol. 20. – P. 177-184.
21. Macmillan C., Kirkham T., Fu K. Pedigree analysis of French Z Canadian Families with T14484C Leber's hereditary optic neuropathy // Neurology. – 1988. – Vol. 50. – P. 417-422.
22. Mashima Y., Kigasawa K., Hasegawa H. Висока incidence of pre-excitation syndrome в Japenese families with Leber's hereditary optic neuropathy // Clin. Genet. – 1996. – Vol. 50 (6). – P. 535-537.
23. Newman NJ, Lott M.T., Wallace D.C. Clinical characteristics of pedigrees of Leber's hereditary optic neuropathy with the 11778 mutation // Am. J. Ophthaimol. – 1991. – Vol. 111. – P. 750-762.
24. Newman N.J. Мітокондріальний захворювання і око. Neuro-оphthalmology в systemic disease. – 1992. – Р. 3.
25. Nikoskelainen E.K., Marttila R.J., Huoponen K., Juvonen V. Leber's "plus": neurological abnormalities in patients with Leber's hereditary optic neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1995. – Vol. 59 (2). – P. 160-164.
26. Nikoskelainen E.K., Savontaus M.-L., Huoponen K. Pre-excitation syndrome в Leber's hereditary optic neuroretinopathy // Lancet. – 1994. – Vol. 344 (8296). – P. 857-858.
27. Oostra RJ, Bolhuis P.A., Wijburg F.A. Leber's hereditary optic neuropathy: correlations між mitochondrial genotype і visual outcome // J. Med. Genet. – 1994. – Vol. 31. – P. 280-286.
28. Ortiz RG, Newman NJ, Manoukian S.V. Optic disk cupping and electrographic abnormalities in American pedigree with Leber's hereditary optic neuropathy // Am. J. Ophthalmol. – 1992. – Vol. 113. – P. 561-566.
29. Riordan-Eva P., Sanders M.D., Govan G.G. Clinical features of Leber's hereditary optic neuropathy defined by the presence of pathogenic mitochondrial DNA mutation // Brain. – 1995. – Vol. 118 (2). – P. 319-337.
30. Скотт C.N. Oliver, Jeffrey L. Bennett. Genetic disorders and optic nerve: clinic survey // Ophthalmology Clinics of North America. – 2004. – Vol. 17(3). – P. 435-445.
31. Shaikh S., Ta C., Basham A., Mansour S. Leber hereditary optic neuropathy поєднані з антиретровіральною терапію для людського імунонедостатності virus infection // Am. J. Ophthalmol. – 2001. – Vol. 131. – P. 143-145.
32. Shoffner J.M., Wallace D.C. Oxidative phosphor rylation diseases. Disorders of 2 genomes // Adv. Hum. Genet. – 1990. – Vol. 19. – P. 267.
33. Smith J.L., Hoyt W.F., Susac J.O. Ocular fundus in acute Leber hereditary optic neuropathy // Arch. Ophthalmol. – 1973. – Vol. 90. – P. 349.
34. Vaphiades M.S., Newman N.J. Optic nerve enhancement on orbital magnetic resonance imaging in Leber's hereditary optic neuropathy // J. Neuroophthalmol. – 1999. – Vol. 19. – P. 238-239.
35. Wallace DC, Singh G., Lott M.T., Hodge J.A. Мітоchondrial DNA mutation поєднана з Leber's hereditary optic neuropathy // Science. – 1988. – Vol. 242. – P. 1427-1430.
36. Yeates F.M. Causes of binocular legal blindness in Australian metropolitan community // Aust. J. Ophthalmol. – 1983. – Vol. 11. – P. 321-323.

Очі – це складний оптичний прилад, завданням якого є «передача» зображення довкілля зоровому нерву. За допомогою такого дивовижного дару природи, як зір, ми маємо можливість повноцінно сприймати навколишній світ. Але, на жаль, очі схильні до захворювань точно так само, як будь-який інший орган.

Хвороби очей є дуже різноманітними за кількістю та клінічними симптомами. У деяких випадках погіршення гостроти зору та інші захворювання очей розвиваються у досить тривалий термін, залишаючись непоміченими та виявляючись на етапі, коли потрібне складне та дороге лікування. Саме тому до офтальмолога для профілактичних оглядів треба звертатися регулярно, навіть за відсутності будь-яких скарг. Пам'ятайте – лише увага до свого здоров'я та турбота про зір можуть забезпечити Вам якісне життя.

З появою найменших ознак погіршення зору чи появи будь-якого дискомфорту не тягніть час і чекайте, що це «пройде саме», не ризикуйте зором. Звертайтеся до надійних клінік та перевірених лікарів – наприклад, до Міжнародного медичного центру ВІН КЛІНІК, де досвідчені фахівці зроблять все, щоб зупинити прогресування хвороб очей.

Причини, що призводять до зниження зору

Серед головних причин, які призводять до зниження гостроти зору та розвитку захворювань очей:

• вік;
• несприятлива екологія;
• хронічні захворювання серця та судин, хвороби обміну речовин;
• куріння;
• сильний та тривалий стрес;
• неповноцінне харчування, нестача вітамінів та мікроелементів;
• спадковість.

Основні симптоми хвороб очей, що вимагають звернення до офтальмолога

• Поступове або різке погіршення зору при розгляді предметів вдалині, необхідність напруги та примружування.
• Раптом виник гострий біль, який слабшає при заплющуванні ока – підозра на поразку рогівки.
• Постійне відчуття смітинки у вічі.
• Почервоніння очей, болі приступоподібні, боязнь світла, білуваті або гнійні виділення з очей.
• Сильні головний біль, що супроводжуються зменшенням поля зору.
• Виникла пелена перед очима і значна втрата зору.
• Сухість очей.
• Сльозотеча.
• Поява туману перед очима.
• Нечітке зображення предметів, які раніше бачили чітко та інші.

Види очних хвороб

Очні хвороби поділяються на категорії залежно від ураженої області та причини виникнення. Серед них:

Хвороби очей можуть виникати як у разі патологічних порушень у самих органах зору, так і внаслідок травм та ускладнень захворювань інших органів та систем. Ті, що страждають системними захворюваннями судин (атеросклерозом, гіпертонічною хворобою), деякими важкими ендокринними патологіями, важкими обмінними порушеннями (нирковою та печінковою недостатністю), інфекційними захворюваннями та авітамінозом також можуть згодом відчути погіршення гостроти зору. У цьому випадку лікування захворювань очей слід поєднувати з терапією основного захворювання.

Лікуйте очні хвороби у ВІН КЛІНІК!

В офтальмології дуже велике значення має правильна та своєчасна діагностика. Наша клініка оснащена обладнанням від найкращих світових виробників, яке відрізняється найвищою точністю результатів обстеження та дозволяє виявляти будь-які патології на ранніх стадіях, коли сама людина навіть не підозрює про існування проблем із зором.

Величезний досвід та професіоналізм наших офтальмологів, їхнє орієнтування на передові міжнародні технології, постійне вивчення нових тенденцій у світі офтальмології та успішне застосування практичних напрацювань зарубіжних колег дозволяє повертати нашим пацієнтам можливість добре бачити.

Синдром Лебера - це рідкісне вроджене захворювання, яке асоціюється з порушеннями зору. В основі лежить порушення клітинних органел, мітохондрій. Захворювання зустрічається у 1 особи на кілька десятків тисяч здорових людей.

Спадкова Лебера (англ. Leber optic atrophy = Leber hereditary optic neuropathy, LHON) - це рідкісне спадкове захворювання, що викликає порушення зору. Хвороба найчастіше трапляється у віці 27-34 років, переважно вражає чоловіків.

Хвороба була вперше діагностована німецьким офтальмологом Альбрехтом фон Граефом у 1858 р, але назву отримала на честь його асистента Теодора Лебера, який пізніше описав клінічний перебіг захворювання у 15 пацієнтів. Атрофія Лебера – перше захворювання, пов'язане з материнською спадковістю та специфічною точковою мутацією у мітохондріальній ДНК (мтДНК).

Діагностика хвороби утруднена через низьку захворюваність, що свідчить про наявність цього розладу в сім'ї. Для виключення інших причин порушення зору потрібне офтальмологічне обстеження. Доцільно виконання генетичного дослідження на підтвердження мутації.

Патогенез, етіологія, причини

Причина хвороби Лебера - генетична мутація в ДНК, що відбувається в мітохондріях.

Мітохондрії – це органели у клітинах, відповідальні за клітинний енергетичний обмін. При цій хворобі практично виключно торкаються RGB, що формують зоровий нерв.

Одне з можливих пояснень селективного ураження RGB – їхня висока потреба у безперервній доставці АТФ (аденозинтрифосфату, англ. ATP). Гістохімічні дослідження показали підвищене накопичення мітохондрій в області пластинки cribrosa sclerae, де немієлінізовані нервові волокна виступають із сітківки, утворюючи зоровий нерв.

Ця область багата на ферменти Na+/K+ATP, що робить локальне нервове ведення надзвичайно складним процесом, і може пояснити виняткову вразливість волокон зорового нерва. Дефект мітохондріального метаболізму призводить до локального застою аксоплазми з набряком. Надалі це сприяє дегенерації шару RGB та їх аксонів, що утворюють зоровий нерв.

Всупереч цій теорії, фоторецептори, що зберігаються при захворюванні, мають вищі окислювальні потреби, ніж RGB. Крім того, інші мітохондріальні захворювання з більш тяжким комплексним розладом не завжди призводять до розвитку. Тому можливо, що RGB чутливіші до незначних відхилень окислювально-відновного потенціалу клітин та утворення радикалів кисню, ніж до дефіциту АТФ.

Генетика: як, кому і коли передається хвороба

Мітохондріальний шаблон успадкування синдрому Лебера

Спадкова атрофія зорових нервів Лебера опосередковується мутацією ДНК в мітохондріях, яку людина (переважно, чоловічої статі) завжди отримує від матері, оскільки тільки яйцеклітина передає свої мітохондрії ембріону, що зароджується (мітохондрії батьківської сперми не передаються).

Хоча переважна більшість пацієнтів із хворобою Лебера мають гомоплазматичні мутації, 10-15% мутацій – гетероплазматичні. За відмінності у міжіндивідуальних фенотипах може бути відповідальна тканеспецифічна сегрегація. Деякі дослідження показують, що ризик пацієнтів мінімальний, якщо гетероплазма становить менше 60%. Сини матерів, у яких рівні гетероплазми ≤80%, з меншою ймовірністю страждатимуть від хвороби.

Обговорюване питання – поява синдрому Лебера у жінок-носіїв мутацій, які, залежно від генетичного тла, мають значно меншу пенетрантність, ніж чоловіки. Деякі дослідження припускають, що причина диференційованої пенетрантності – модифікуючий Х-зв'язаний ген, що призводить до прояву захворювання у жінок лише у гомозиготному стані. Другий передбачуваний фактор - Х-інактивація "wild-type" Х-хромосоми.

клінічна картина

Прояви нейропатії Лебера:

• раптове безболісне ураження обох очей;
• зниження гостроти зору;
• скотоми (темні плями) у полі зору;
• втрата колірного зору;
• сліпота;
• у жінок іноді спостерігаються симптоми, схожі на .

Йшов 1994 рік. До офтальмологічної клініки звернувся 40-річний пацієнт із проблемою раптової втрати зору на обох очах. При складанні анамнезу лікарі визначили, що спочатку відбулася втрата зору одному оці, потім – другому. Поступова сліпота не супроводжувалась болем. Лікарям пацієнт повідомив, що його брат (на 2 роки молодший) також кілька років тому осліп на одне око.

Пацієнт пройшов низку обстежень. Але всі висновки були негативними, крім виявлення порушення серцевого ритму. Також було виключено більшість офтальмологічних діагнозів, які б пояснити безболісну і швидку втрату зору.

Так можна характеризувати клінічний випадок синдрому Лебера.

Діагностика та дослідження

Підозра на хворобу часто визначається окулістом або неврологом на підставі анамнезу, оцінки докладного огляду очей, що складається з контролю гостроти зору, поля зору контрастної, колірної чутливості.

Золотий стандарт лабораторної діагностики – молекулярно-генетичний аналіз поширених мутацій, що проводиться із зразків крові або мазка зі слизових оболонок щік. Це обстеження проводиться у пацієнтів з вже розвиненими порушеннями зору в рамках диференціальної діагностики синдрому Лебера, або у безсимптомних членів сім'ї, які ще не зазнали складного діагностичного процесу. Але у безсимптомних пацієнтів молекулярно-генетичне тестування неспроможна передбачити розвиток захворювання.

Для виключення поширених мутацій доцільно розглянути секвенування генів мтДНК, що кодують субодиниці в мітохондріях, виділених з м'язової біопсії.

Сучасні методи лікування

Лікування хвороби Лебер – складний процес. Пацієнт повинен відмовитися від куріння, максимально скоротити вживання алкоголю, щоб не пошкодити зоровий нерв. У терапії також використовуються деякі вітамінні та оксидазознижувальні сполуки, але їх ефект спірний.

Донедавна єдиним варіантом полегшити перебіг хвороби Лебера був коензим Q10, який за допомогою сукцинатдегідрогенази обходить нефункціональний мітохондріальний комплекс, збільшуючи продукцію АТФ шляхом окисного фосфорилювання.

Але ця речовина має високу ліпофільність, і при пероральному введенні її проникнення в мітохондрії викликає сумніви. Ефективність коензиму Q10 ніколи не була продемонстрована у клінічних дослідженнях.

Останніми роками було проведено кілька досліджень для тестування нових лікарських засобів. Імовірно, вони позитивно впливають на стабілізацію та відновлення зорових функцій. Особливо перспективними є аналоги Убіхінона з коротким ланцюгом: Ідебенон та α-токотрієнолхінон (EPI-743), що заміщають функцію дисфункціонального комплексу.

Наслідки та прогноз

Генетична мутація призводить до порушення функції зорового нерва, що викликає порушення зору. Ці розлади виявляються відносно рано – у старших підлітків та молодих людей. Уражаються обидва очі, знижується гострота зору, у полі зору можуть з'являтися краплі очей з темними плямами, що переходять у постійне явище. Багато пацієнтів практично втрачають зір.

Профілактика

Оскільки атрофія зорового нерва Лебер – це спадкова хвороба, її профілактика складна. З превентивною метою доцільно вчасно лікувати проблеми, здатні стати причиною розладу.

Наступний пункт - уникнення будь-яких очних травм. Важливим є також здоровий спосіб життя, відмова від куріння, споживання алкоголю.

Відомо кілька форм спадкових атрофій зорового нерва, що відрізняються один від одного клінічними проявами, характером функціональних порушень, часом початку захворювання, типом успадкування. Лікування спадкових атрофій зорового нерва має бути спрямоване на поліпшення трофіки; як правило, воно малоефективне.

Юнацька спадкова атрофія зорового нерва- двостороннє захворювання з аутосомно-домінантним типом спадкування. Зустрічається частіше за інші спадкові атрофії і є найбільш доброякісною формою. Перші офтальмоскопічні ознаки з'являються у 2-3 літньому віці, функціональні порушення настають значно пізніше (у 7-20 років). Гострота зору поступово знижується, тривалий час залишається досить збереженою, складаючи 0,1-0,9. З'являються центральні та парацентральні скотоми, збільшується сліпа пляма. Концентричне звуження зору спостерігається рідко. Порушення колірного зору, як правило, передують зниженню гостроти зору. Спочатку знижується чутливість до синього кольору, потім – до червоного та зеленого; може розвинутися повна кольоросліпота. Темнова адаптація не змінюється. Електроретинограма, як правило, гаразд. Захворювання може супроводжуватися ністагмом та неврологічними порушеннями.

Вроджена, чи інфантильна, спадкова аутосомно-рецесивна атрофія зорового нерва зустрічається рідше, ніж домінантна форма, проявляється, зазвичай, при народженні чи ранньому віці (до 3 років). Атрофія двостороння, повна, стаціонарна. Гострота зору різко знижена, поле зору концентрично звужено. Є дисхроматопсія. Електроретинограма у нормі. Зазвичай спостерігається ністагм. Загальні та неврологічні розлади трапляються рідко. Захворювання слід диференціювати від гіпоплазії диска, інфантильної форми тапеторетинальної дегенерації.

Атрофія зорового нерва, пов'язана зі статтю, зустрічається рідко, проявляється у ранньому віці та повільно прогресує. Гострота зору знижується до 04-01. Периферичні відділи поля зору збережені, сліпа пляма дещо збільшена. У ранніх стадіях захворювання (у молодому віці) електроретинограма в нормі, згодом знижується та зникає хвиля b. Атрофія зорового нерва може поєднуватись з помірними неврологічними порушеннями.

Ускладнена інфантильна спадкова атрофія зорового нерва Бера частіше передається за рецесивним типом, рідше – за домінантним. Починається рано – на 3-10-му році життя, коли раптово знижується зір, потім процес повільно прогресує.

На ранніх стадіях захворювання спостерігається легка гіперемія диска. Згодом розвивається часткова (з ураженням скроневої половини диска) чи повна атрофія зорового нерва. Гострота зору може знижуватися до 0,05-0,2; повна сліпота, зазвичай, не настає. Є центральна худоба за нормальних меж периферичного поля зору. Часто поєднується з ністагмом (50%) та косоокістю (75%). Характерна наявність неврологічних симптомів; уражається переважно пірамідна система, що зближує цю форму зі спадковими атаксіями.

Атрофія(неврит) зорового нерва Лебера. Починається раптово і протікає за типом гострого двостороннього ретробульбарного невриту. Інтервал між ураженням одного та іншого ока іноді може досягати 1-6 місяців. Найчастіше хворіють чоловіки (до 80-90% випадків). Захворювання може з'являтися у віці 5-65 років, частіше – у 13-28 років. Протягом кількох днів, рідше 2-4 тижнів, зір знижується до 0,1 - рахунок пальців у особи. Іноді зниження зору передують періоди затуманювання, лише поодиноких випадках спостерігаються фотопсії. Нерідко відзначається нікталопія, хворі краще бачать у сутінки, ніж удень. У початковому періоді захворювання може спостерігатися головний біль. У полі зору виявляються центральні скотоми, периферія найчастіше збережена, електроретинограма не змінена. Характерна дисхроматопсія на червоний та зелений кольори.

Очне дно може бути нормальним, іноді відзначається легка гіперемія та невелика нечіткість меж диска зорового нерва.

Атрофічні зміни з'являються через 3-4 місяці після початку захворювання, спочатку в скроневій частині диска. У пізній стадії розвивається атрофія зорового нерва.

У деяких хворих виникають рецидиви або спостерігається повільне прогресування процесу, у деяких хворих відзначається деяке покращення зорових функцій. Неврологічні розлади з'являються рідко. Іноді відзначаються відхилення на ЕЕГ, нерізко виражені ознаки ураження оболонок та діенцефальної області.

У членів однієї сім'ї захворювання переважно протікає однотипно щодо часу його початку, характеру та ступеня функціональних порушень. Тип успадкування точно не встановлений, більш імовірна передача по рецесивному типу, зчепленому з підлогою.

Оптикоотодіабетичний синдром- двостороння первинна атрофія зорового нерва, що супроводжується різким зниженням зору у поєднанні з глухотою неврогенного генезу, гідронефрозом, вадами розвитку сечової системи, цукровим або нецукровим діабетом. Розвивається віком від 2 до 24, частіше до 15 років.