Лікування ХХН спрямоване на гальмування процесу та зниження ризику кардіоваскулярних ускладнень (рено- та кардіопротекція), що жодною мірою не скасовує необхідності (за наявності показань) патогенетичної або етіотропної терапії. Однак якщо патогенетична терапія показана головним чином при ХХН І та ІІ стадій, то ренопротективне лікування призначають обов'язково (не пізніше ХХН ІІІ стадії). При ХХН V стадії призначають ЗПТ.

Відповідно до сучасних уявлень про єдині патогенетичні механізми прогресування нефропатий та розвиток кардіоваскулярної патології ренопротективна терапія носить досить універсальний характер. Вона невіддільна від вторинної профілактики ХХН і впливає на:

артеріальну гіпертензію (нормалізація рівня АТ);

Протеїнурію (зниження її до мінімального рівня);

Молекулярні механізми нефрофіброзу.

Цільовими рівнями АТ у пацієнтів з ХХН слід вважати: систолічний артеріальний тиск 120-139 мм рт. ст., діастолічний -< 90 мм рт. ст.; для лиц с сахарным диабетом или протеинурией >1,0 г/добу, цільовий рівень систолічного АТ – 120-129 мм рт ст., діастолицького< 80 мм рт. ст. Антигипертензивная терапия должна быть индивидуализирована, а снижения систолического АД менее 120 мм рт. ст. следует избегать. У пациентов с ХБП и артериальной гипертензией, нуждающихся в фармакологической коррекции для достижения целевых уровней артериального давления, в качестве препаратов 1 линии следует назначить ингибиторы ангиотензин I-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА), если их применение не противопоказано Пациентам с ХБП и наличием альбуминурии/протеинурии А2-А3 степени следует назначать иАПФ или БРА даже при отсутствии артериальной гипертензии, поскольку, указанные выше препараты обладают антипротеинурическим эффектом.

Однак при клінічно явній протеїнурії (>0,5 г на добу) цільовий рівень артеріального тиску знижується до 125/75 мм рт. ст. Тим не менш, представлені вище цільові рівні АТ, не відносяться до пацієнтів, які перенесли гострий інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу або хворих з ХХН, починаючи з 3б стадії. У таких пацієнтів цільові рівні артеріального тиску повинні індивідуалізуватися, як правило, у межах 130-140 мм рт. ст. для систолічного та 80-90 мм. рт. ст. – для діастолічного.

Основні засади гіпотензивної терапії:

призначення дієти з обмеженням кухонної солі (добове споживання не більше 3,0 г);

Комбінація препаратів із різними механізмами дії (у більшості хворих);

Використання гіпотензивних препаратів пролонгованої дії.

Як режим антигіпертензивного лікування при ХХН добре себе зарекомендувала трикомпонентна фармакологічна терапія, що включає такі варіанти:

ІАПФ, діуретик, недигідропіридиновий блокатор повільних кальцієвих каналів (Ділтіазем, верапаміл);

ІАПФ, діуретик, β-адреноблокатор;

ІАПФ, діуретик, β-адреноблокатор.

Слід врахувати, що застосування тіазидних діуретиків не є ефективним у пацієнтів з ХХН III-V стадій. У разі призначають лише петлеві діуретики.

В якості базисної фармакологічної групи при ХХН віддають перевагу препаратам, що забезпечують фармакологічну інгібіцію локальної внутрішньониркової РАС, тобто. іАПФта (або) блокаторам ATI-рецепторів ангіотензину II (БРА).

Обов'язковість призначення препаратів цієї групи визначає їхню гіпотензивну дію та здатність гальмувати процеси нефро- та ангіоскле троянда. Численними контрольованими багатоцентровими дослідженнями (EUCLID, REIN, MICROHOPE AIPRI, RENAAL, IDNT, IRMA-2, NIDDM та ін.) було доведено, що іАПФ та БРА дійсно уповільнюють швидкість прогресування ХХН та знижують ймовірність розвитку серцево-судинних ускладнень.

Обов'язковий функціональний гемодинамічний ефект фармакологічної інгібіції РАС, що неминуче пов'язаний з її рено- та кардіопротективним ефектом, - оборотне зниження СКФ у діючих нефронах. При призначенні іАПФ і БРА показник ШКФ може знижуватися на 30%, але після місяця, протягом якого відбуваються процеси гемодинамічної адаптації, ШКФ відновлюється до вихідного рівня. Однак при ХХН IV стадії ШКФ під дією цих препаратів може бути настільки низькою, що суттєво зростає ймовірність розвитку гіперкаліємії та виникає потреба у передчасному початку ЗПТ. Саме тому застосування іАПФ та БРА при ХХН IV стадії має бути обмежене та можливе лише за умови ретельного контролю концентрації калію в крові, динаміки ШКФ або концентрації креатиніну у плазмі крові.

Внутрішньоклубочкове зниження СКФ в умовах дії іАПФ і БРА може бути причиною преренальної гострої ниркової недостатності (аж до розвитку анурії) у хворих з двостороннім стенозом магістральних ниркових артерій (одностороннім – у разі трансплантації нирки). Саме тому ці препарати протипоказані при ДБЖ. Крім того, їх призначають з обережністю при поширеному атеросклерозі, цукровому діабеті 2-го типу, особам похилого віку та ін.

Спірним залишається питання доцільності поєднаного використання иАПФ і БРА. Згідно з «європейською» точкою зору препаратами першого ряду в рено- і кардіопротекції при ХХН вважають іАПФ, тоді як БРА призначають як альтернативу або в комбінації з ними лише за недостатньої ефективності їх ізольованого застосування. «Американський» підхід розглядає обидва види препаратів як рівноправні, і вибір того чи іншого з них надано лікарю. У той же час все більш очевидно, що поєднання іАПФ і БРА може бути більш ефективним порівняно з ізольованим застосуванням будь-якого з них.

Зрештою, при призначенні іАПФ чи БРА нерідко виникає питання щодо вибору конкретного препарату. Необхідно відзначити, ці препарати однакові за механізмом дії та силою ефекту. Дані про будь-які відмінності в їхній ренопротективній або гіпотензивній ефективності відсутні. Ряд авторів при вираженій нирковій дисфункції надають перевагу застосуванню препаратів з переважно печінковим шляхом елімінації, що дозволяє не адаптувати дозу препарату до ШКФ. Крім того, як перший крок можна використовувати більш доступні та дешеві препарати іАПФ.

Таким чином, щодо значення фармакологічної інгібіції внутрішньониркової РАС при лікуванні та вторинній профілактиці ХХН можна зробити такі висновки:

ІАПФ та БРА мають ренопротективну дію незалежно від системного гіпотензивного ефекту, тому їх призначення рекомендують незалежно від показників АТ усім хворим на ранніх стадіях будь-яких нефропатий (особливо при показниках добової протеїнурії, що перевищують 0,5 г/добу, а також при ХХН ІІІ стадії);

ІАПФ та БРА – препарати першої лінії при лікуванні артеріальної гіпертензії, супутньої ХХН, але за відсутності достатнього зниження АТ (тобто при його рівні вище 130/80 мм рт.ст.) необхідна їх комбінація з гіпотензивними препаратами інших фармакологічних груп;

Предиктор ефективності ренопротективної дії іАПФ або БРА – значне зменшення протеїнурії через кілька тижнів чи місяців після початку їх застосування;

При надмірній масі тіла (індекс маси тіла більше 27 кг/м2) необхідно досягти його зниження, що посилює антипротеїнуричний ефект іАПФ та БРА;

При ХХН ІІІ стадії іАПФ або БРА слід призначати на тлі низьконатрієвої (до 3,0 г кухонної солі на добу) та малобілкової (0,6-0,7 г/кг маси тіла) дієти, що посилює їх антипротеїнуричний ефект;

При недостатньому антипротеїнуричному ефекті одного з препаратів класу іАПФ або БРА можна використовувати їх комбінацію один з одним або з недигіропіридиновими блокаторами повільних кальцієвих каналів.

2209 0

Найбільш дискутабельним є питання про застосування іАПФ на стадії хронічної ниркової недостатності, оскільки є дані про те, що ці препарати здатні різко знижувати ШКФ, збільшувати вміст креатиніну сироватки крові та підвищувати гіперкаліємію. Дійсно, при хронічній нирковій недостатності, що розвинулася внаслідок ішемічного пошкодження нирок, або поєднується з тяжкою серцевою недостатністю, при тривало існуючій АГ на тлі вираженого нефросклерозу призначення іАПФ та інших препаратів, що мають сильну гіпотензивну властивість, може супроводжуватися ризиком різкого погіршення фільтраційної функції нирок. Почасти цю проблему було вивчено у дослідженні MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases).

У цьому дослідженні вивчалася необхідність жорсткого контролю артеріального тиску для уповільнення розвитку ТХНН залежно від вихідного ступеня ниркової недостатності. У цьому дослідженні контролю АТ іАПФ не застосовувалися. Були отримані такі дані. У хворих із вихідним рівнем ШКФ< 25 мл/мин жесткий контроль АД не успевал существенно затормозить приближение тХПН; у больных с уровнем СКФ от 25 до 55 мл/мин жесткий контроль АД (<130/80 мм рт. ст. среднее АД < 92 мм рт. ст.) вызывал транзиторное ухудшение фильтрационной функции почек в течение первых 4 мес. лечения с последующей стабилизацией процесса и замедлением прогрессирования ХПН в течение последующих 3 лет наблюдения.

Іншими словами, додіалізний період було продовжено на 1 2 роки порівняно з групою хворих у якій АТ жорстко не контролювався. Таким чином, транзиторне погіршення функції нирок у хворих з помірною нирковою недостатністю на тлі інтенсивної антигіпертензивної терапії не вказує на несприятливий прогноз.

Аналогічні дані були отримані щодо застосування іАПФ на стадії ХНН. У дослідженні G. L. Bakris та співавт. застосування іАПФ у хворих з хронічною нирковою недостатністю викликало транзиторне зниження фільтраційної функції нирок та підвищення рівня креатиніну сироватки крові на 30% від вихідного, потім, протягом наступних 4 міс. функція нирок стабілізувалася і протягом подальших 3 років спостереження відзначалося значне зниження прогресування ниркової недостатності (темп зниження СКФ знизився від 9,4 до 1,3 мл/хв/рік). Отже, транзиторне погіршення функції нирок у хворих з хронічною нирковою недостатністю на фоні терапії іАПФ не є протипоказанням для продовження лікування цими препаратами, захисна дія яких перевищує небезпеку короткочасного погіршення функції нирок.

У той же час виражене зниження ШКФ при застосуванні іАПФ хворими з хронічною нирковою недостатністю, і підвищення рівня креатиніну сироватки крові більш ніж на 30% від вихідного, є показанням для їх відміни. Як правило, така ситуація виникає у хворих із двостороннім стенозом ниркових артерій. Групу ризику щодо ішемічного ураження нирок внаслідок двостороннього стенозу ниркових артерій репрезентують пацієнти з ознаками генералізованого атеросклерозу.

Дідов І.І., Шестакова М.В.

Автор(и): Hervé P. Lefebvre, Dr. med. vet., PhD, Dipl ECVPT Toulouse, Франція
Організація(и):Матеріали 35th World Small Animal Veterinary Congress 2010 - Geneva, Switzerland
Журнал: №5-6 - 2013

Переклад з англійської О.М. Герке

Наукова редакція статті: Р. А. Леонард, президент НАВНУ

(Російська Науково-практична Асоціація Ветеринарних нефрологів та Урологів, www.vetnefro.ru)

Скорочення: АПФ - ангіотензин-перетворювальний фермент, іАПФ - інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, ХХН - хронічна хвороба нирок, ХНН - хронічна ниркова недостатність, UPC - співвідношення білок/креатинін сечі, САД - систолічний артеріальний тиск, РА- система, СКФ - швидкість клубочкової фільтрації, НПЗЗ - нестероїдні протизапальні засоби.

Вступ

У 1990-ті роки, у зв'язку з вивченням механізмів прогресування ниркових патологій з'явилися дані про нову фармакологічну можливість ренопротекції, здатну підтримати якість та збільшити тривалість життя пацієнтів із патологією нирок. З усіх лікарських засобів інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (іАПФ) були найбільш ефективними. Їхній протективний ефект був вперше продемонстрований на гризунах, а потім і на організмі людини. У практиці дрібних домашніх тварин та АПФ спочатку використовувалися для лікування хвороб серця. На початку 2000-х, ці препарати були також запропоновані при лікуванні хронічної хвороби нирок (ХХН) у котів та собак. Їх використання при даній патології є популярним і на даний момент, хоча не вистачає точних доказів їхнього протективного впливу, що дає відповідний клінічний результат протягом тривалого часу. Співвідношення ризику та користі іАПФ при ХХН залежить також від клінічного стану пацієнта, стадії хронічної хвороби нирок, супутньої терапії.

Ключові моменти, що підтримують використання іАПФ у собак та котів при ХХН

Антипротеїнуричний ефект

Протеїнурія є не лише маркером ушкодження клубочків, а й одним із основних факторів прогресування ХХН. Білки, що потрапили в первинну сечу, викликають експресію прозапальних цитокінів, а також пряму токсичну дію на епітеліальні клітини канальців ( Прим. ред.: Реабсорбція білків, що потрапили в первинну сечу, є не лише пріоритетним, а й енерговитратним завданням для клітин канальцевого епітелію; при рівні протеїнурії, що значно перевищує фізіологічну норму, вона здійснюватиметься навіть на шкоду власним метаболічним інтересам ) . Протеїнурія також є основною прогностичною ознакою у собак та кішок з ХХН. З цим пов'язують розвиток азотемії у здорових кішок, що старіють. Прим. ред.: Протеїнурія, як правило, є попередником розвитку азотемії та гіперпаратиреозу). Інгібітори АПФ забезпечують найбільший антипротеїнуричний ефект у пацієнтів із ХХН. При ідіопатичному гломерулонефриті у собак еналаприл також знижував ступінь протеїнурії. Середні базові значення UPC (співвідношення білок/креатинін сечі) склали 4,7 та 8,7 у групі плацебо та групі собак, які отримували еналаприл відповідно. Через шість місяців після лікування середнє значення UPC у цих групах були 6,6 та 3,7, відповідно. Антипротеїнуричний ефект беназеприлу також був підтверджений у кішок з ХХН.

Ефекти системної та гломерулярної гіпертензії

Системна артеріальна гіпертензія виявляється часто при ХХН у собак та котів. З високим систолічним артеріальним тиском (САД) пов'язують підвищений ризик уремічної кризи та смертності у собак. У кішок, на відміну від собак, САД та довгостроковий контроль САД, мабуть, не пов'язані з виживанням при ХХН. Оскільки системна артеріальна гіпертензія може призвести до пошкодження органів-мішеней (наприклад, ураженням очей), антигіпертензивна терапія є необхідною ( Прим. ред.: Одним з найбільш часто зустрічаються клінічних ознак ХХН, пов'язаних із системною гіпертензією у кішок є розвиток білатерального патологічного мідріазу - слабка реакція зіниці на світло, викликаного такими змінами на очному дні, як відшарування та вогнищевий некроз сітківки, а також синдром звивистих артерій сітківки крововиливу до неї).

Інгібітори АПФ виявляють помірну гіпотензивну дію у собак. Максимальне зниження артеріального тиску, яке спостерігається між 1 і 6 год після прийому препарату ( Прим. ред.: У контролі системної та інтрагломерулярної гіпертензії найважливіше значення має рівномірний гіпотензивний ефект препарату, що виключає стрибки тиску протягом доби. Ця особливість фармакокінетики потребує введення іАПФ кілька разів на добу, що може значно утруднити лікування таких чутливих до стресу тварин, як кішки, як правило, не перевищує 20 мм рт. ст. . У кішок гіпотензивна дія інгібіторів АПФ часто незначна, а застосування амлодипіну, препарату з групи блокаторів повільних кальцієвих каналів, є кращим як перша лінія терапії. Інгібітори АПФ можуть бути додані до амлодипіну, якщо артеріальний тиск не вдається нормалізувати при застосуванні монотерапії амлодипіном. Перевагою комбінації є не тільки те, що спільне використання інгібіторів АПФ та амлодипіну посилює їхню гіпотензивну дію. Як показано на здорових собаках, активація ренін-ангіотензин-альдестеронової системи (РААС), спричинена амлодипіном, також частково усувається під впливом іАПФ.

Клубочкова гіпертензія є наслідком функціональної адаптації нефронів, що залишилися. Це збільшує ШКФ у кожній конкретній гломерулі і, отже, компенсує зниження загальної швидкості клубочкової фільтрації в нирці в цілому, що розвивається внаслідок втрати деяких нефронів. Тим не менш, тривала гломерулярна гіпертензія є ушкоджуючим фактором, що призводить як до розтягування капілярів і стискання мезангліальних клітин, так і пошкодження клубочків і прогресування ХХН. Інгібітори АПФ зменшують тиск у гломерулах через зниження системного артеріального тиску, а також шляхом пригнічення вазоконстрикції еферентних артеріол, викликаної впливом ангіотензину II.

У собак з експериментальною ХХН під впливом еналаприлу опір в еферентних артеріолах знижувався на 30%. У кішок з експериментальною ХХН беназеприл викликав збільшення ШКФ (до 30%), але не змінював концентрацію креатиніну в плазмі. В іншому дослідженні було відмічено зниження концентрації креатиніну в сироватці крові у кішок зі спонтанною ХХН при використанні беназеприлу. Вплив на артеріоли, а не системний антигіпертензивний ефект є основним фактором, що сприяє зниженню клубочкової гіпертензії.

Гальмування розвитку фіброзу нирок

Активація РААС, і, отже, збільшення продукції ангіотензину II відіграють важливу роль у прогресуванні нефросклерозу. Ангіотензин II підвищує вироблення трансформуючого фактора зростання ß (ТGF-β), потужного цитокіну, що стимулює фіброгенез, який є ще одним важливим патофізіологічним фактором розвитку хвороб нирок. Є дані, що використання іАПФ позитивно впливає на структурні зміни нирок при експериментальній ХХН собак. При цьому зменшувався обсяг гіпертрофованих клубочків у собак з діабетом після видалення однієї нирки, виникав короткочасний ефект ослаблення розшаровування базальної мембрани клубочка при спадковому нефриті, обумовленому мутацією Х-хромосоми, зменшення гломерулярного та тубулоінтерстиціального уражень у собак з індукованою ХБ.

Клінічні дослідження іАПФ при ХХН у котів та собак

ХХН у собак

Незважаючи на те, що іАПФ сприяють зниженню протеїнурії, знижують артеріальний тиск, покращують гемодинаміку клубочків та запобігають прогресуванню ниркових ушкоджень, ці ефекти є сурогатними, оскільки не призводять до покращення клінічного стану пацієнтів. В ідеалі терапевтичні рекомендації повинні спиратися на результати рандомізованих, контрольованих клінічних досліджень. Опубліковано результати кількох клінічних досліджень, що свідчать про ефективність інгібіторів АПФ при лікуванні деяких нефропатий у людини. Доступна інформація в галузі ветеринарної нефрології більш обмежена та менш переконлива. Застосування еналаприлу до появи протеїнурії та клінічних ознак ХНН, спричиненої спадковим нефритом, зумовленим мутацією Х-хромосоми у самоїдів (у дозі 2 мг/кг, внутрішньо, двічі на день), стримувало розвиток азотемії, уповільнювало збільшення протеїнурії та підвищувало виживання з 201 до 273 собак). У собак із спонтанним ідіопатичним гломерулонефритом не було виявлено зміни сироваткової концентрації креатиніну на фоні лікування еналаприлом (0,5 мг/кг, внутрішньо, 1 – 2 рази на день протягом 6 місяців). Тим не менш, збільшення креатиніну більш ніж 0,2 мг/дл через 6 місяців лікування спостерігалося тільки у трьох із 16 собак, які отримували еналаприл, та у 13 із 14 собак із групи плацебо. Таким чином, застосування еналаприлу давало клінічно значущий результат. В іншому дослідженні, клінічна оцінка була вищою у собак з хронічною нирковою недостатністю, які отримували беназеприл (0,5 мг/кг, внутрішньо, 1 раз на день), ніж у групі з плацебо.

ХНН у кішок

Було проведено відкрите сплановане рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження з вивчення ефективності іАПФ у ветеринарній нефрології з використанням беназеприлу (0,5 -1 мг/кг, внутрішньо, 1 раз на день протягом 3 років). У дослідженні брали участь 192 кішки з хронічною нирковою недостатністю. Беназеприл викликав зниження протеїнурії. Період «виживання нирок» пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (тобто термін, через який виникала необхідність парентеральної рідинної терапії, або проводили еутаназію, або наставала загибель кішок внаслідок ниркової недостатності) достовірно не відрізнявся між тваринами, які отримували іАПФ, і контрольною групою (637± 480 з беназеприлом і 520 ± 323 днів у плацебо-групі, р = 0,47), а також у кішок з вираженою протеїнурією (UPC = 1). В іншому спланованому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні на 61 кішці зі спонтанною ХНН ​​величина загальної виживаності на кінець досвіду не відрізнялася між групами тварин, які отримували іАПФ і плацебо (88± 6% у групі з беназеприлом і 70±1 ).

Таким чином, хоча в більшості досліджень виявлено позитивні тенденції, а також не доведено несприятливий вплив на нирки та прогресування хронічної ниркової недостатності під впливом іАПФ, проте позитивний ефект цих препаратів на тривалість життя собак і кішок з хронічною нирковою недостатністю залишається під питанням. Можливим поясненням відсутності статистичної достовірності може бути недостатня тривалість дослідження, неправильні критерії відбору пацієнтів, некоректна оцінка результатів експерименту (наприклад, необхідність діалізу або смерть пацієнта), і, можливо, індивідуальні особливості клінічної відповіді на лікування. Ці питання притаманні дослідження иАПФ. Використання більшості медичних підходів у нефрології дрібних свійських тварин має, як правило, ще менше переконливих доказів (наприклад, питання патофізіології чи експертна думка), ніж клінічні випробування.

Показання та протипоказання та АПФ при ХНН у кішок та собак

У той час як достовірні докази щодо прогнозу та клінічного ефекту, як і раніше, відсутні, призначення іАПФ за останні 10 років стає дедалі популярнішим у ветеринарній нефрології. Основна причина полягає в тому, що співвідношення користі та ризику при лікуванні іАПФ вважається високим, незважаючи на недостовірність проведених досліджень. Наявні на даний момент рекомендації щодо застосування іАПФ у нефрології дрібних домашніх тварин найчастіше ґрунтуються лише на думках експертів.

Показанням до призначення інгібіторів АПФ є протеїнурична стадія ІІ (за класифікацією IRIS – www.iris-kidney.com) та стадія ІІІ ХНН. Наявність системної гіпертензії у таких пацієнтів може бути ще одним показанням для використання іАПФ (в монотерапії або в комбінації з амлодипіном залежно від тяжкості гіпертензії). На початок терапії та АПФ пацієнт повинен перебувати у стабільному клінічному стані, і дегідратація має бути усунена. Якщо пацієнт нестабільний (наприклад, потребує інфузійної терапії), застосування оральних препаратів, як правило, недоречне, і клінічна відповідь на лікування може бути сумнівною. У деяких випадках має пройти кілька тижнів після госпіталізації, щоб з'явилася можливість розпочати лікування іАПФ. іАПФ протипоказані пацієнтам із зневодненням, недотримання цього правила може призвести до гострої ниркової недостатності внаслідок зниження ниркової перфузії. Відповідно до рекомендацій ACVIM (ACVIM - American College of Vet. Internal Medicine) рішення про початок лікування іАПФ можна приймати на підставі UPC. Таким чином, їх використання обґрунтовано на стадії II та III (IRIS - www.iris-kidney.com), коли цей показник перевищує 0,5 у собак та 0,4 у кішок. Потім необхідно проводити моніторинг протеїнурії для оцінки антипротеїнуричного ефекту лікування. Використання іАПФ у стадії I (тобто у неазотемічних пацієнтів) рекомендується лише у разі стійкої протеїнурії, коли UPC становить 2 і більше. Призначення іАПФ у стадії IV (IRIS) також не рекомендується, оскільки такі пацієнти, як правило, нестабільні та зневоднені. Крім того, основну увагу в цій стадії хронічної ниркової недостатності приділяють контролю над уремічними ускладненнями. Пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю без протеїнурії необхідні подальші дослідження для отримання доказів актуальності лікування іАПФ. Побічні ефекти інгібіторів АПФ рідкісні. Відсутність нефротоксичності у АПФ розглядалося раніше, їх вплив на функцію нирок у дорослих тварин без ознак зневоднення мінімально. Ризик гіперкаліємії є дуже обмеженим. іАПФ протипоказані для вагітних та новонароджених тварин, а РААС, безперечно, відіграє ключову роль у механізмах прогресування більшості асептичних нефропатий. Хоча іАПФ мають слабку гіпотензивну дію на собак і кішок, вони протипоказані тваринам із вже існуючою гіпотензією, гіповолемією, гіпонатріємією та гострою нирковою недостатністю. Згадані у літературі лікарські взаємодії включають потенціювання можливих побічних ефектів при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) та іАПФ. Ця взаємодія має клінічне значення у пацієнтів з остеоартритом та супутньою хронічною нирковою недостатністю. Вплив інгібіторів циклооксигенази (ЦОГ) призводить до вазоконстрикції аферентних артеріол, тоді як іАПФ, блокуючи синтез ангіотензину II, викликають розширення еферентних артеріол. Зниження клубочкового капілярного тиску може призвести до зниження ШКФ, і, отже, гострої ниркової недостатності. Тим не менш, протипоказання до використання НПЗЗ у пацієнтів, які отримують іАПФ, стосуються лише стадії II та III (IRIS - www.iris-kidney.com). У виняткових випадках, коли таке поєднання препаратів є необхідним, важливо проводити ретельний моніторинг функції нирок.

Література

1. Jacob F, та ін. J Am Vet Med Assoc 2005; 226:393.

2. Syme HM, та ін. J Vet Intern Med 2006;20:5;28.

3. Jepson RE, et al J Vet Intern Med 2009; 23:806.

5. Grauer GF, та ін. J Vet Intern Med 2000; 14:526.

6. King JN, et al. J Vet Intern Med 2006; 20:1054.

7. Mizutani H, et al. J Vet Intern Med 2006; 20:1074.

8. Jacob F, та ін. Am Vet Med Assoc 2003; 222:322.

9. Jepson RE, та ін. J Vet Intern Med 2007; 21:402.

10. Atkins CE, та інші. J Vet Pharmacol Ther 2007; 30:394.

11. Brown SA, та інші. Am J Vet Res 2003; 64:321.

12. Brown SA, та інші. Am J Vet Res 2001; 62:375.

13. Watanabe T, та ін. J Vet Med Sci 2007; 69:1015

14. Brown SA, та інші. Kidney Int 1993; 43:1210.

15. Grodeki KM, et al. J Comp Path 1997; 117:209.

16. Tenhünfeld J, et al. J Am Vet Med Assoc 2009; 213:1031.

17. Lees GE, та інші. J Vet Intern Med 2005; 19:377.

18. Brown SA. 2007 BSAVA Manual of Canine and Feline Nephrology and Urology, 2nd ed: 223.

Catad_tema Цукровий діабет II типу - статті

Catad_tema Патологія нирок - статті

Застосування інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту спіраприлу при хронічній нирковій недостатності, гіпертонії та діабетичній нефропатії

Г. Л. Елліот (І. L. Elliot)
Факультет медицини та терапії університету Глазго, Шотландія

Резюме

Дані сучасних клінічних досліджень з артеріальної гіпертонії (AT) та рекомендацій національних та міжнародних товариств щодо її лікування свідчать про важливість суворого регулювання артеріального тиску (АТ). Це, зокрема, добре ілюструється тим, що при лікуванні пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) при строгому регулюванні АТ помітно покращуються клінічні наслідки зі зниженням частоти летальних та нелетальних серцево-судинних ускладнень.

Клінічні випробування з лікування АГ показали, що низка антигіпертензивних препаратів успішно знижує АТ, проте є значний обсяг інформації про те, що оптимальне лікування діабетичної нефропатії та (мікро)ал'бумінурії має базуватися на застосуванні інгібіторів АПФ. Незважаючи на дебати з приводу того, чи пов'язана користь від лікування хворих на ЦД та АГ зі зниженням АТ як такого, широко поширена думка, що інгібування внутрішньониркової ренін-ангіотензинової системи забезпечує більший успіх, ніж досягнення лише гемодинамічних змін. Таким чином, справлятися з АГ і нефропатією при ЦД та інших формах захворювань нирок можливо за допомогою інгібіторів АПФ.

Для вибору певного інгібітору АПФ при діабетичній нефропатії немає прямих порівнянь з-поміж них. Є дані, що спіраприл принаймні так само ефективний, як і еталонний інгібітор АПФ еналаприл, але з тенденцією до значного зниження діастолічного артеріального тиску.

Очевидно, що пацієнти з діабетичною нефропатією та/або хронічною нирковою недостатністю схильні до потенційного ризику кумуляції препарату, якщо виведення його забезпечується виключно за допомогою клубочкової фільтрації. Щодо цього спіраприл має переваги. Опубліковані дані, що показують, що спіраприл(ат) не дає виражених змін в кінцевих концентраціях (24 години після прийому дози) препарату навіть при нирковій недостатності, що далеко зайшла (СКФ).< 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Ключові слова: спіраприл, хронічна ниркова недостатність, діабетична нефропатія, артеріальна гіпертонія, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

THE АСЕ INHIBITOR SPIRAPRIL IN CHRONIC RENAL FAILURE, HYPERTENSION AND DIABETIC NEPHROPATHY

Н. L. Elliott

Дослідження з останніх клінічних відомих тріалів в arterial hypertension (AH) і досліджування guidelines з національною і міжнародною authorities будуть placeda a clear emphasis on "tight" blood pressure (BP) control. Це було особливо добре ілюстровано в дослідженні пацієнтів з діабетом міллітусів і AH, де "тий" BP контролює чітко впроваджує outcome з обмеженими кількостями неповноцінних і нефатальних cardiovascular events. У той час як клінічні тріали в AH мають виявлені варіації через BP зменшення з рівнем антиhypertensive drog, є важливим обсягом випробування для того, щоб спостерігати, що optimálnе лікування для diabetic непропати і microalbuminuria повинні бути засновані. Це widely held that inhibition intra-renal renin angiotensin systems leads to greater benefit than can be achieved by hemodynamic changes alone. Таким чином, управління AH і непропати в DM і інших формах реналової хвороби тягне за собою BP зменшення через ACE inhibitor-based treatment regimen.

Where they is renal failure it may be prudent to administer drug such as spirapril which has non-renal elimination mechanisms and which has been shown to have no accumulation problems or increased adverse effects.

Key words: spirapril, хронічна ренальна раптовість, diabetic nephropathy, hypertension, ACE inhibitors

Артеріальна гіпертонія (АГ) виявляється приблизно у 50% випадків при паренхіматозних захворюваннях нирок незалежно від основного діагнозу. Однак у кількісному відношенні цукровий діабет (ЦД) є найчастішою причиною порушень функції нирок, і поширеність випадків як діабетичної нефропатії, так і підвищеного артеріального тиску збільшується залежно від віку пацієнта та тривалості захворювання. При будь-якому рівні АТ пацієнт з ЦД значно більше схильний до ризику серцево-судинних захворювань, а це є очевидним показанням до проведення ефективної антигіпертензивної терапії.

Користь від зниження АТ при АГ у хворих на ЦД підтверджується результатами низки недавніх клінічних досліджень, і є значна кількість доказів на користь застосування антигіпертензивних режимів лікування, що базуються на застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ).

В основоположному дослідженні Е. J. Lewis та співавт. підтверджено користь лікування хворих на ЦД типу 1 на основі застосування каптоприлу щодо не тільки зниження темпів подальшого погіршення функції нирок, але й достовірного зниження смертності та уповільнення появи потреби у замісній нирковій терапії за допомогою діалізу або трансплантації (табл. 1). Каптоприл також був застосований у проспективному дослідженні ЦД у Великій Британії (United Kingdom Prospective Diabetes Study - UK-PDS), в якому вивчали користь від строгого і менш суворого регулювання АТ при лікуванні пацієнтів з ЦД типу 2 . На основі отриманих даних щодо каптоприлу та подібних результатів досліджень з вивчення інших інгібіторів АПФ більшість національних та міжнародних рекомендацій з лікування АГ визначили інгібітори АПФ як препарати вибору для пацієнтів з високим ризиком серцево-судинної захворюваності та смерті через поєднання АГ та ЦД.

Таблиця 1
Результати лікування інгібіторами АПФ хворих на інсулінозалежний ЦД (типу 1) з діабетичною нефропатією

Захворювання нирок, регулювання АТ та вибір антигіпертензивної лікарської терапії

Давно відомо, що зниження швидкості клубочкової фільтрації у пацієнтів з діабетичною нефропатією може бути сповільнене за допомогою ефективної антигіпертензивної терапії та зниження артеріального тиску. Результатом клінічних досліджень щодо застосування інгібіторів АПФ є широке визнання в даний час того, що інгібітори АПФ – це головне для лікування пацієнтів з комбінацією АГ, ЦД та діабетичної нефропатії або захворювання нирок. Однак у рутинній клінічній практиці виникає низка додаткових завдань та аспектів: а) дотримання пацієнтами запропонованого лікування; б) суворе регулювання АТ; в) механізми брунькової елімінації; г) безпеку та переносимість.

Дотримання пацієнтами запропонованого лікування.Незалежно від того, чи є пацієнти діабетиками або мають інші хвороби, вони однаково погано дотримуються запропонованої лікарської терапії. З цієї причини має явну перевагу такий інгібітор АПФ, який можна приймати один раз на день. З огляду на це і незважаючи на добрі результати клінічних досліджень, каптоприл із необхідністю його призначення 2 або 3 рази на день, ймовірно, не є препаратом вибору.

Суворе регулювання АТ. Очевидно, що незалежно від частоти прийому препарату, необхідно досягти надійного цілодобового регулювання артеріального тиску. Хоча це може часто вимагати комбінації різних препаратів, режим лікування має бути заснований на інгібіторі АПФ, який здатний забезпечувати постійний та тривалий антигіпертензивний ефект. Що стосується якості регулювання АТ, результати недавнього дослідження показують, що спіраприл принаймні так само ефективний, як еналаприл, як за величиною, так і за своїм антигіпертензивним ефектом.

Механізми непочечної елімінації. У пацієнтів з порушенням функції нирок знижене ниркове очищення може призводити до надмірної кумуляції препарату (або активного метаболіту), що, у свою чергу, може збільшити ризик несприятливих ефектів та можливої ​​лікарської інтоксикації. Отже, найкращим є препарат, який повністю або частково елімінується непочечним шляхом (тобто через печінку).

Безпека та переносимість. Очевидно, що потрібен препарат, який сам не викликає погіршення функції нирок. Крім того, у пацієнтів з порушеннями функції нирок не повинна збільшуватись частота виникнення побічних ефектів або зниження переносимості препарату.

Застосування спіраприлу у пацієнтів з нирковою недостатністю

Спіраприл є інгібітором АПФ з двома шляхами елімінації, причому приблизно 50% становить печінковий метаболізм і 50% - виділення нирок. Вплив ураження нирок різної тяжкості на фармакокінетику спіраприлу детально вивчали у пацієнтів із кліренсом креатиніну від 11 до 126 мл/хв. У цьому дослідженні 34 пацієнти були розділені на 4 групи відповідно до кліренсу креатиніну: у групі I середній кліренс креатиніну становив 102 мл/хв, у II, III та IV - 63, 32 та 17 мл/хв відповідно. Хоча при цьому було доведено статистично достовірне збільшення максимуму концентрації (С max) та площі під кривою "концентрація препарату в плазмі - час" (AUC) відповідно до зниження швидкості клубочкової фільтрації, не вдалося виявити достовірного збільшення мінімуму концентрації препарату в плазмі (C min як після одноразового прийому дози спіраприлу (6 мг), так і при постійних концентраціях його в плазмі після 4 тижнів лікування спіраприлом при прийомі 1 раз на день по 6 мг. Таким чином, немає доказів суттєвої кумуляції препарату навіть у пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 20 мл/хв.

Додатковою особливістю цього клінічного фармакологічного дослідження є дані про те, що ступінь інгібування АПФ та зниження артеріального тиску підтримувалася у всіх діапазонах функції нирок як при разовій дозі спіраприлу, так і при лікуванні ним при постійній його концентрації в крові. Наприклад, в умовах постійної концентрації був відзначений достовірно більш високий рівень інгібування АПФ під час як максимуму, так і мінімум концентрації препарату у пацієнтів з більш тяжким ураженням нирок (табл. 2). Однак змін функції нирок не виявлено; не відмічено збільшення частоти побічних ефектів, а також достовірних відмінностей у досягнутих рівнях АТ (табл. 3).

Антигіпертензивна ефективність спіраприлу документована у багатьох клінічних дослідженнях. Особливий інтерес представляє порівняльне дослідження з інгібітором АПФ еналаприлом, у якому проводили оцінку реакції на 6-тижневе лікування. У цілому нині ступінь зниження АТ була майже однаковою, саме на 13/7 мм рт. ст. (порівняно з плацебо) для еналаприлу і на 12/10 мм рт. ст. для спіраприлу. Більше зниження діастолічного АТ під час лікування спіраприлом було статистично достовірним (р< 0,01).

Таблиця 2
Інгібування активності АПФ при максимальній та мінімальній концентрації препарату після одноразової дози спіраприлу та в умовах постійної концентрації

* р< 0,01 по сравнению с исходными.

Таблиця 3
АТ у положенні хворих сидячи після 4 тижнів лікування спіраприлом

* р< 0,01 по сравнению с исходными.

Особливістю цього дослідження стало визначення відношення Т/Р (кінцевого та пікового гіпотензивних ефектів) як показника тривалості дії препаратів (табл. 4). Для спіраприлу в дозі 6 мг співвідношення Т/Р становило 83%, для еналаприлу в дозі до 10 мг – лише 71%. Коли дозу еналаприлу підвищили до 20 мг, відношення Т/Р зросло до 82%, а відповідне порівняльне значення для 6 мг спіраприлу становило 84%. Спіраприл у стандартному дозуванні 6 мг дає задовільний відношення Т/Р, що постійно перевищує рівень, що досягається при лікуванні еналаприлом. У цьому дослідженні виявлено ще одну важливу практичну перевагу – не потрібно ні титрування, ні динамічного регулювання дози для досягнення оптимального антигіпертензивного ефекту спіраприлу.

Таблиця 4
Порівняння дії спіраприлу та еналаприлу - кінцевий ефект/піковий ефект для діастолічного АТ

Досліджень щодо вивчення спіраприлу за участю великої кількості пацієнтів з діабетичною нефропатією не проводилося, але наявна інформація повністю відповідає результатам досліджень інших інгібіторів АПФ. Наприклад, порівняльне дослідження спіраприлу та ісрадипіну на невеликій кількості пацієнтів показало, що спіраприл достовірно знижує протеїнурію та не впливає на швидкість клубочкової фільтрації (табл. 5). Навпаки, застосування ісрадипіну асоціювалося з достовірним підвищенням протеїнурії та з тенденцією до погіршення клубочкової фільтрації.

Таблиця 5
Лікування діабетичної інфропатії: порівняльні результати застосування спіраприлу та ісрадипіну після 6 місяців лікування

Комбіноване лікування зі спіраприлом.

Добре відомо, що комбіноване лікарське лікування необхідно більш ніж 50% пацієнтів із есенціальною гіпертонією (гіпертонічною хворобою). Переваги комбінованого лікування були доведені у дослідженні UKPD, у якому у тих пацієнтів, яким проводили суворе регулювання АТ, спостерігалося достовірне зниження на 24% пов'язаної з діабетом суми кінцевих точок порівняно з такими у пацієнтів, яким проводили менш суворе регулювання АТ (р.< 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

Останнім часом все більшого поширення набувають комбінації інгібіторів АПФ та блокаторів кальцієвих каналів завдяки поєднанню їх антигіпертензивної дії та відсутності тривалих небажаних метаболічних ефектів.

Вивчали вплив лікування спіраприлом у поєднанні з блокатором кальцієвих каналів ізрадипіном на артеріальний тиск, лівошлуночкову гіпертрофію та функцію нирок. За даними амбулаторних вимірювань АТ в одному з цих досліджень ця комбінація призводила до найнижчих рівнів АТ, особливо систолічного АТ, який був значно нижчим, ніж при монотерапії кожним із цих препаратів. Середні (приблизні) досягнуті рівні артеріального тиску при комбінуванні спіраприлу з ісрадипіном склали при денних вимірах 132/88 мм рт. ст. та при нічних вимірах 130/80 мм рт. ст. Монотерапія кожним із цих препаратів не дозволила досягти рівня систолічного АТ нижче 140 мм рт. ст.

Висновок.

Пацієнти з поєднанням АГ і ЦД схильні до високого ризику серцево-судинних захворювань. Є докази, що антигіпертензивна терапія не тільки гальмує подальший розвиток пошкодження нирок, а й покращує результати завдяки зниженню серцево-судинної захворюваності та смертності. Це не настільки очевидно для інших захворювань нирок, але наявні дані узгоджуються з концепцією, що надійне регулювання артеріального тиску є центральною частиною лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ураженням нирок.

Перевагою спіраприлу є можливість прийому 1 раз на добу, а також те, що він не кумулюється у помітній мірі за наявності порушень функції нирок. З цієї причини препарат з подвійним механізмом елімінації переважний як засіб вибору, і для спіраприлу доведено відсутність суттєвої кумуляції препарату навіть у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю.

Таким чином, спіраприл є препаратом першого ряду для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ураженням нирок, включаючи хворих з діабетичною нефропатією.

ЛІТЕРАТУРА
1. Lewis Е. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. for Collaborative Group. Наслідком angiotensin-converting-en-zyme є inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med.1993; 329: 1456-1462.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in typ 2 diabetes: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. та ін. Comparison of efficacy of spirapril and enalapril у контролі з мілд-то-модернаті hypertension. Cardiovasc. Drags Ther. 1997; 11: 449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: фармакокінетичні властивості і різні взаємодії. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 7-13.
5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Pharmacoki-нетики з spirápril в ренал impairment. Ібід. 1993 (suppl. 2): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen Т., Christensen P., Feldt-Rasmusen Ст. Ібід. 1993; 2: 301-308.
7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. Діяльність isradipine і spiriprila, як монотерапія і комбінована терапія на кровообігу, реаловий еоmodynam-ics, Natriuresis і urinaly kallikrein в hyper Am. J. Hypertens. 1997; 10: 541-545.
8. Manolis A. J., Beldekos D., Handanis S. et al. Спорідненість спірапріл, ісрадипіна, або комбінація в hypertensive пацієнтів з лівим ventricular hypertrophy. Діяльність на LVH регресії і архітекторної сприятливості. Ібід. 1998; 11: 640-648.

Справжньою епідемією XXI століття стає у всіх, особливо розвинених країнах, стає ниркова недостатність. Скрізь зростає як кількість осіб з прогресуючим падінням функції нирок, так і осіб, які потребують методів замісної терапії (гемодіаліз, перитонеальний діаліз, трансплантація нирки). Зростання чисельності пацієнтів пов'язують аж ніяк не з поширенням хронічних захворювань нирок, зростання яких не спостерігають, а з таким способом життя і, як не дивно, з факторами ризику, що традиційно вважаються важливими для розвитку серцево-судинної патології (див. табл. №2), серед них: гіпертензія, цукровий діабет, гіперліпідемія, ожиріння, куріння. Так, за даними популяційних досліджень (NHANES, 2006) ниркова недостатність спостерігається більш ніж у 16,8% населення віком від 20 років! У той же час, у багатьох країнах збільшилася і продовжує збільшуватися тривалість життя, що призводить до старіння населення і, таким чином, і до збільшення частки пацієнтів старшого та похилого віку, що мають високий ризик розвитку не тільки серцево-судинної патології, а й ниркової. недостатності. Дані епідеміологічних досліджень, факторів ризику, нових даних про патогенез ниркової недостатності та поява нових методів лікування призвели до формування нових термінів та нових підходів — «ренопротекція» та «хронічна хвороба нирок» (ХХН).

Під ХХН розуміють наявність зниження функції нирок або ушкодження нирок протягом трьох місяців і більше незалежно від діагнозу. ХХН, таким чином не замінює діагноз, але замінює термін ХНН (у Росії на даний момент використовуються обидва терміни) і насамперед визначає:

- Своєчасне виявлення хворого з ознаками зниження ниркової функції

- Виявлення факторів ризику та їх корекцію

- Визначення ознак прогресування патологічного процесу та їх усунення (ренопротекція)

- Визначення прогнозу захворювання

- своєчасну підготовку до замісної терапії

Таблиця №1.

Класифікація ХХН

Своєчасне виявлення ХХН не потребує великого обсягу досліджень:

- Біохімічний аналіз крові - креатиніну, ліпідів

- Вимірювання ваги, росту, індексу маси тіла

- Розрахунок клубочкової фільтрації

- загальний аналіз сечі

- Дослідження добової протеїнурії, мікроальбумінурії (у разі відсутності білка в разової порції). У разі підтвердження ХХН – додаткові дослідження, здебільшого біохімічні аналізи для виявлення факторів ризику.

Під ренопротекцією розуміють комплекс заходів, спрямований збереження ниркової функції, уповільнення прогресування ниркової недостатності, продовження «додіалізної» життя пацієнтів, збереження якості життя з допомогою збереження функцій всіх органів мішеней. Здійснюється за рахунок впливу на фактори ризику, серед яких розрізняють так звані модифіковані та немодифіковані, причому останніх явна меншість.

Таблиця №2.

Фактори ризику

Хочеться звернути увагу на куріння як незалежний чинник ризику ниркової недостатності, особливо у чоловіків старше 40 років. Тютюнопаління має судинозвужувальний, тромбофілічний і прямий токсичний ефект на ендотелій. Доведено роль куріння у прогресуванні діабетичної нефропатії, полікістозу, IgA нефропатії.

Статегія ренопротекції має на увазі якраз поєднане вплив на усувні (модифіковані фактори ризику) і ґрунтується на результатах досліджень, що відповідають вимогам доказової медицини. Нагадаємо, що рівню доказовості А (вищому) відповідають проспективні, сліпі, рандомізовані, контрольовані випробування.

Рівень доказовості «А» у ренопротекції:

Таким чином, найважливішим компонентом ренопротекції є гіпотензивна терапія, що пов'язано з концепцією ниркової ауторегуляції. Завдяки механізму ауторегуляції підтримується сталість гломерулокапілярного тиску (5 мм рт. ст.), незважаючи на різні зміни перфузійного тиску. Підвищення системного тиску індукує міогенний рефлекс, що призводить до скорочення гладком'язових клітин аферентних артеріол і, отже, до зниження внутрішньоклубочкового тиску. Адекватний контроль гломерулокапілярного тиску - один з основних факторів, що зменшує ризик прогресування при почечному ушкодженні, проте цей контроль може здійснюватися навіть за нормального ниркового кровотоку. У хворих з порушеною ауторегуляцією аферентної артеріоли ушкодження розвивається і за нормального рівня артеріального тиску (120-140 мм.рт.ст.). Єдино можливим фармакологічним втручанням на даному етапі є вазодилятація еферентної артеріоли, що здійснюється за рахунок блокади рецепторів реніну та ангіотензину II, другим найважливішим моментом є нормалізація системного тиску.

Перед призначенням гіпотензивних препаратів перед практичним лікарем постають такі питання:

- Темпи зниження АТ

— До якого рівня знижувати артеріальний тиск?

— Критерії ефективності терапії, що проводиться.

— Яка група препаратів є кращою?

- Вибір препарату всередині групи

- Вибір лікарської форми

- Вибір препарату з конкретною назвою (оригінальний препарат - дженерик)

— Моніторування можливих побічних ефектів

Необхідно врахувати той факт, що при хронічних захворюваннях нирок часто використовується базисна терапія, яка сама може вплинути на рівень артеріального тиску та взаємодіяти як синергічно, так і антагоністично з антигіпертензивними препаратами (стероїдні та нестероїдні протизапальні препарати, курантил, циклоспорин).

Препарати, які використовуються для лікування нефрогенної АГ повинні мати вплив на патогенетичні механізми розвитку АГ, не погіршувати кровопостачання нирок, не пригнічувати ниркові функції, коригувати внутрішньоклубочкову гіпертензію, не викликати метаболічних порушень і мати мінімальні побічні ефекти.

Зниження АТ має бути поступовим, одномоментне максимальне зниження підвищеного АТ не повинне перевищувати 25% від вихідного рівня. У хворих з патологією нирок та синдромом артеріальної гіпертензії гіпотензивна терапія повинна бути спрямована на повну нормалізацію АТ, навіть незважаючи на тимчасове зниження депураційної функції нирок.

Максимальний нефропротективний ефект мають препарати групи ІАПФ.Найбільш спірним залишається питання про допустимість застосування ІАПФ на стадії хронічної ниркової недостатності, оскільки ці препарати здатні підвищувати рівень сироваткового креатиніну та посилювати гіперкаліємію. При ХНН, що розвинулася внаслідок ішемічного пошкодження нирок (особливо при двосторонньому стенозі ниркових артерій), у поєднанні з тяжкою серцевою недостатністю та артеріальною гіпертензією, що тривало існує на тлі вираженого нефросклерозу, призначення ІАПФ протипоказане у зв'язку з ризиком значного погіршення фільтраційної функції нирок. Ранніми маркерами несприятливої ​​дії ІАПФ є швидке незворотне зниження швидкості клубочкової фільтрації (СКФ) та зростання креатиніну крові (понад 20 % від вихідних значень) у відповідь на призначення цих препаратів. Подібна ситуація може мати місце протягом перших 2 місяців від початку прийому ІАПФ і повинна максимально рано діагностуватися через ризик незворотного зниження ниркових функцій. Тому підвищення рівня креатиніну крові більш ніж на 20% від вихідного протягом першого тижня після призначення ІАПФ з відповідним, вираженим зниженням ШКФ вважається абсолютним показанням для відміни цих препаратів.

Правила призначення ІАПФ при ураженні нирок:

— Терапію слід розпочинати з невеликої дози препарату, поступово нарощуючи її до максимально ефективної.

— При лікуванні ІАПФ необхідно обов'язково дотримуватись низькосольової дієти (не більше 5 г кухонної солі на добу)

- Терапія ІАПФ повинна проводитися під контролем рівнів АТ, креатиніну та калію сироватки крові (особливо за наявності ХНН)

— Необхідно бути обережними при застосуванні ІАПФ у літніх хворих з поширеним атеросклерозом (враховуючи небезпеку двостороннього стенозу ниркових артерій)

Необхідно пам'ятати, що для більшості інгібіторів АПФ існує строга лінійна кореляція між кліренсом креатиніну та швидкістю елімінації. Насамперед це стосується препаратів з переважно нирковим шляхом елімінації. Так, у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю сповільнюється екскреція та підвищується сироваткова концентрація каптоприлу, лізиноприлу, еналаприлу та квінаприлу, що потребує застосування зазначених препаратів у половинних дозах, якщо кліренс креатиніну становить менше 30 мл/хв. Хоча фармакокінетика периндоприлу при хронічній нирковій недостатності і не порушена, відзначається збільшення інтенсивності та тривалості інгібування сироваткової АПФ, у зв'язку з чим рекомендується зменшити дозу препарату у хворих з вираженим порушенням функції нирок. Вважається, що при хронічній нирковій недостатності більш безпечні препарати зі значною печінковою елімінацією. Зокрема, встановлено, що порушення функції нирок не сповільнюється виведення фозиноприла. Водночас у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю рекомендується зменшення дози трандолаприлу та моексиприлу. Таким чином, при хронічній нирковій недостатності будь-які інгібітори АПФ необхідно застосовувати в дозах на 25-50% менших, ніж у осіб із збереженою функцією нирок.

Гемодіаліз та ІАПФ(Див. табл.3). Каптоприл, периндоприл та еналаприл елімінуються з організму при гемодіалізі та перитонеальному діалізі. Відповідно, може знадобитися додатковий прийом цих препаратів після екстракорпоральної детоксикації. Інші інгібітори АПФ (зокрема, квінаприл та цилазаприл) при гемодіалізі з організму не елімінуються.

Послабити небажану активацію ренін-ангіотензинової системи, у тому числі на тканинному рівні, можна шляхом блокування специфічних рецепторів (AT1), що опосередковують дію ангіотензину ІІ – препарати АРА.

У хворих з хронічною нирковою недостатністю при прийомі АРА, що мають переважно печінковий шлях елімінації, відсутня кореляція між кліренсом креатиніну та концентрацією препаратів у плазмі крові, тому практично не потрібно зменшення дози, крім того, рідко виникають побічні явища (кашель, ангіоневротичний набряк тощо), властиві інгібіторам АПФ.

Валсартан та тельмісартан можуть застосовуватись при нирковій недостатності. При середньотяжкій і тяжкій хронічній нирковій недостатності підвищується концентрація епросартану в плазмі крові, проте з урахуванням переважно печінкового шляху виведення застосування цього препарату при хронічній нирковій недостатності також вважається безпечним. Велику обережність слід дотримуватись при використанні АРА, що мають подвійний шлях екскреції. Так, при незначному та помірному зниженні функції нирок фармакокінетика кандесартану не змінюється, проте при тяжкій нирковій недостатності спостерігається суттєве підвищення концентрації препарату в плазмі крові та подовження періоду його напіввиведення, що може вимагати зменшення його дози. Що ж до лозартану та ірбесартану, то застосування цих препаратів у стандартних дозах є безпечним лише при незначній та помірній нирковій недостатності, тоді як у пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю зазначені препарати слід застосовувати лише у низьких добових дозах.

Гемодіаліз та АРА(Див. табл.1). Лозартан та його активний метаболіт Е-3174, а також ірбесартан та кандесартан не елімінуються з плазми крові при гемодіалізі. На відміну від зазначених препаратів епросартан виявляється в діалізаті, проте частка препарату, що таким чином елімінується, незначна і немає необхідності в його додатковому прийомі.

Таблиця 1

Вплив гемодіалізу на виведення лікарських засобів

Антагоністи кальцію(АК) - одна з важливих груп антигіпертензивних препаратів, що застосовуються при хронічній нирковій недостатності. Препарати сприятливо впливають на нирковий кровотік, не спричиняють затримки натрію, не активують РААС, не впливають на ліпідний обмін. Загальною властивістю АК є ліпофільність, якою пояснюється їх хороша всмоктування у шлунково-кишковому тракті (90-100%) та єдиний шлях елімінації з організму – метаболізм у печінці, що забезпечує їхню безпеку при хронічній нирковій недостатності. Фармакокінетика та гіпотензивна дія верапамілу у хворих з різним ступенем порушення функції нирок та здорових осіб практично однакові та не змінюються під час гемодіалізу. При діабетичній нефропатії антипротеїнуричну дію надають верапаміл та дилтіазем, але не ніфедипін. Ефективність АК зростає при одночасному прийомі з ІАПФ та β-блокаторами.

У 90% хворих з хронічною нирковою недостатністю гіпертонія пов'язана з гіпергідратацією, обумовленою затримкою виділення натрію і рідини. Виведення надлишку натрію та рідини з організму досягається призначенням діуретиків, найбільш ефективними з яких є петльовідіуретики - фуросемід та етакринова кислота.

При вираженій хронічній нирковій недостатності в умовах збільшення фільтраційного навантаження на функціонуючі нефрони за рахунок конкурентного транспорту органічних кислот порушується надходження діуретиків у люмінальний простір канальців, де вони, зв'язуючись з відповідними переносниками, пригнічують реабсорбцію натрію. Підвищуючи люмінальну концентрацію препаратів, наприклад, петлевих діуретиків збільшенням дози або постійним внутрішньовенним введенням останніх, можна певною мірою посилити діуретичний ефект фуросеміду, буфеноксу, торасеміду та інших препаратів цього класу. При хронічній нирковій недостатності доза фуросеміду збільшується до 300 мг на добу, етакринової кислоти - до 150 мг на добу. Препарати дещо збільшують ШКФ та значно підвищують екскрецію калію.

У зв'язку з тим, що одночасно із затримкою натрію при хронічній нирковій недостатності нерідко розвивається гіперкаліємія, калійзберігаючідіуретики (спіронолактон (верошпірон), тріамтерен, амілорид та інші препарати) застосовуються рідко та з великою обережністю.

Тіазиднідіуретики (гіпотіазид, циклометазид, оксодолін та ін) при ХНН протипоказані. Місцем дії тіазидів є кортикальні дистальні канальці, які при нормальній функції нирок мають помірний натрій-і діуретичний ефект (у місці їх дії в нефроні реабсорбується всього 5 % профільтрованого натрію), при КФ менше 20 мл/хв ці препарати стають мало або повністю не ефективними.

При тяжкій рефрактерній до лікування артеріальної гіпертензії у хворих на ХНН підвищуються активність реніну. Блокатори β-адренорецепторівздатні знижувати секрецію реніну. Багато β-блокаторів досить швидко знижують нирковий кровотік, але функція нирок навіть при тривалому прийомі страждає рідко. Тим не менш, можливе стійке невелике зниження ниркового кровотоку і СКФ, особливо при лікуванні неселективними β-блокаторами. Гідрофільні β-блокатори (атенолол, соталол та ін) зазвичай екскретуються нирками з сечею в незмінному вигляді (40-70%), або у вигляді метаболітів. При дозі цих препаратів слід брати до уваги функцію нирок. У хворих з низькою ШКФ (менше 30-50 мл/хв) добову дозу гідрофільних препаратів необхідно зменшити.

Лікарські взаємодії

• При одночасному призначенні глюкокортикоїдів та діуретиків інтенсифікується втрата електролітів, особливо калію, підвищується ризик розвитку гіпокаліємії.
• Додавання до схеми лікування нестероїдних протизапальних препаратів знижує ефективність антигіпертензивної терапії.
• При поєднанні нестероїдних протизапальних препаратів з ІАПФ знижується гіпотензивний ефект останніх, а також підвищується ризик розвитку ниркової недостатності та гіперкаліємії.
• При поєднанні нестероїдних протизапальних препаратів з діуретиками знижуються діуретичний, натрійуретичний та гіпотензивний ефект діуретиків.

На закінчення можна констатувати, що для пацієнтів з хворобами нирок дуже важливим є надійний контроль АТ і на сучасному етапі є великі можливості для лікування нефрогенної АГ на всіх її стадіях: при збереженні функції нирок, на стадії хронічної та термінальної ниркової недостатності. Вибір антигіпертензивних препаратів повинен ґрунтуватися на чіткому уявленні про механізми розвитку АГ та уточнення провідного механізму у кожному конкретному випадку.

Максудова О.М. - Доцент кафедри госпітальної терапії, к.м.н.

Якупова С.П. - Доцент кафедри госпітальної терапії, к.м.н.