Токсична дія. Токсичні ефекти, класифікація токсичності

Токсичний ефект слід відносити до порушення циклу сечовини під час раннього розвитку гіперамоніємії.

Один із симптомів: перш ніж настане глибока кома, часто розвиваються судоми, особливо у ранньому віці.

Проте за хорошого контролю метаболічних порушень симптоматичні напади з'являються рідко.

Наступними можна виділити порушення обміну амінокислот при невиліковній фенілкетонурії. Статистика каже, такі епілептичні напади розвиваються в діапазоні від 25% до 50% всіх обстежених пацієнтів.

Добре вивчений Синдром Веста з гіпсаритмією та інфантильними судомами є найпоширенішим симптомом, що повністю виліковується при призначенні симптоматичної терапії.

Деякі судоми можуть супроводжуватися так званою хворобою «кленового сиропу» у неонатальному періоді; у цьому випадку на електроенцефалограмі проявляється «гребенеподібний» ритм, схожий на ритм у центральних областях головного мозку.

При призначенні адекватної дієти напади припиняються та епілепсія не розвивається. При деяких порушеннях обміну амінокислот напади можуть бути одними з основних симптомів.

Існує вид токсичних нападів, внаслідок порушення обміну органічних кислот, де різноманітні органічні ацидурії можуть бути осередком нападу або призводити до епізодів гострої декомпенсації. Серед них найбільш суттєвими є пропіонова ацидемія та метилмалонова ацидемія.

Під час коректного лікування напади дуже рідкісні і відбивають персистуючу поразку мозку. При глутарової ацидурії першого типу епілептичні напади можуть гостро розвиватися і припиняються після початку адекватної терапії.

При дефіциті 2-метил-3-гідроксибутират-СоА-дегідрогенази, описаної як вроджене порушення кислоти, що відповідає за брахіоцефальні ожиріння та порушення обміну ізолейцину, виражена епілепсія проявляється часто.

Ще один вид епілептичних нападів, зумовлених токсичними ефектами, викликаний порушенням піримідинового обміну та пуринового обміну. Такі напади характерні при дефіциті аденілсукцинату, чиї "de novo" ефекти викликають синтез пуринів.

Однак слід зауважити, що епілепсія часто розвивається в неонатальному періоді і на першому році життя людини. У таких пацієнтів додатково виявляються різко виражені психомоторні порушення та аутизм.

Діагностика проводиться за допомогою модифікованого тесту Браттона – Маршалла, який застосовується для дослідження сечі. Потрібно констатувати, що немає результативного лікування цього захворювання, тому медичний прогноз дуже несприятливий. Статистика показує, що напади розвиваються у 50% всіх обстежених пацієнтів з дефіцитом дигидропиримидин дегідрогенази.

І заключний вид епілептичних нападів, зумовлених токсичними ефектами, відзначений у медичній практиці як некетотична гіперглікемія.

Це порушення викликане недостатнім розщепленням гліцину і досить рано проявляється, у неонатальному періоді, такими симптомами як летаргія, гіпотонія, гикавка (прим. виявляється до народження), а також офтальмоплегія.

Слід зазначити, що при посиленні коми починають розвиватися апное та часті фокальні міоклонічні судомні посмикування. Протягом наступних кількох місяців (зазвичай це більше трьох) розвивається важка, що важко піддається, яка в більшості випадків проявляє себе парціальними моторними нападами або інфантильними спазмами.

У ранньому віці електроенцефалограма показує нормальну фонову активність, але виникають ділянки гострих епілептичних хвиль (так звані спалахи пригнічення), що змінюються високоамплітудною повільною активністю з гіпсаритмією протягом наступних трьох місяців.

Діагностика ґрунтується на високій концентрації гліцину у всіх рідинах тіла та лікворі (значення >0,08). З допомогою магнітно-резонансного томографа показується нормальна картина чи гіпоплазія чи агенезія.

Гліцин є одним з найбільших інгібіторів нейротрансмітерів у спинному та головному мозку. Є припущення, що надлишок гліцину перенасичує коантагоніст-зв'язуючий ділянку NMDA-рецептора, сприяючи надмірному збудженню нейротрансмісії та постсинаптичної токсичності.

Досліджуваний збуджуючий токсичний ефект надмірно активного NMDA-рецептора є очевидною причиною епілепсії, а також часткової тетраплегії та затримки розумового розвитку. Це підтверджують терапевтичні випробування NMDA-антагоністів із частковими проявами на електроенцефалограмі. Така важка форма епілепсії, як свідчить практика, лікується загальноприйнятими протиепілептичними засобами.

Слід пам'ятати, що у класифікації епілепсії також враховується віковий критерій. За допомогою нього виділяють типову, що рано починається, що з'являється в перші дні життя, і атипову, що пізно починається, що виявляється до 35-річного віку.

Існує безліч факторів, що зумовлюють токсичний ефект. Ці фактори можна класифікувати так:

1) тип токсичного фактора та форма його передачі;

2) умови реакції організму на отрути;

3) шлях попадання токсину;

4) тип організму зазнав впливу токсину.

Примітка 4.Необхідно тут врахувати стан накопичення цієї речовини, а також транспортування її в організм (носій). Разом ці два фактори зумовлюють шлях (або спосіб) потрапляння токсину до крові. Наприклад, вуглеводні, що транспортуються з повітряним пилом, дуже швидко потрапляють у кров через легені, зате вуглеводи переносяться з їжею, в кров потрапляють значно повільніше (перешкода стінок кишечника).

Примітка 5.Залежно від часу впливу ксенобіотиків на організм, а також залежно від місця його дії можна говорити про:

Отримання гострого місцевого ушкодження, у якому певний орган несе ушкодження протягом щодо короткого часу (секунди, хвилини)

Тривала місцева дія, при якій обраний орган несе пошкодження протягом тривалого часу (року);

Гостро загальне отруєння, коли токсин, який діє протягом короткого часу, проникає в кров, а потім впливає на важливий внутрішній орган;

Тривала загальна дія, коли токсин впливає протягом тривалого часу.

Примітка 6.Токсин може потрапити в організм через дихальний апарат, органи травлення та через шкіру. Остання з цих можливостей, тобто влучення через шкіру(резорбтивно), є одним із найпоширеніших способів влучення - шкіра безпосередньо і постійно піддається впливу з боку забрудненого навколишнього середовища (рис. 1.1).

Рис. 1.1.

Токсичні речовини шляхом дифузії або через волосяні канали або через сальні та потові залози зовнішнього шару добираються до епідермісу, який дихає та здійснює метаболічні процеси, а отже, піддається впливу токсичних речовин, що діють на нього. Наступний шар шкіри, власне шкіра, має безпосередній контакт із лімфатичними та кровоносними судинами, полегшує проникнення токсинів. Крім часу реакції і товщини ороговілого шару, суттєвим фактором, який визначає проникнення токсину, є властивості цього токсину. Через ліпофільну шкіру легше проникають неполярні сполуки, складніше – полярні. Транспортування полярних сполук через ліпідні шари можуть полегшити ензими групи пермеаз, які переносять гідрофільні частинки через неполярні шари. Стан накопичення у разі газів та рідини полегшує транспортування токсинів. Гази та рідина використовують волосяні канали або залози, для твердих тіл є дуже складним. Тверді токсини спочатку мають розчинитися в поті або жирі на поверхні шкіри.

Ротовим шляхом(Перорально), тобто через органи травлення, потрапляють в організм ті забруднювачі навколишнього середовища, які знаходяться в їжі та у воді. Для того, щоб токсин було зав'язавши з травного тракту, треба, щоб він отримав сорбцію в кров. Шлях сорбції токсичних речовин у кров через тракт травлення дуже складний (рис. 1.2). Через ліпофільні клітини слизової оболонки, що покриває стінки шлунка, токсини потрапляють у кров.

Рис. 1.2.

Дуже кислий розчин pH (~ 1,0) полегшує метаболічні процеси токсинів, які неполярні продукти дифундують через стінки шлунка.

У кишечнику, після зміни pH, слабкі основи, у шлунку знаходяться в іонній формі, змінюються в нейтральні частки, які є менш полярними та здатні до дифузії через стінки кишечника. Токсичні речовини зі шлунка та кишечника через систему лімфатичних судин або через зворотну вену потрапляють до печінки. Тут під впливом ферментів відбуваються метаболічні реакції. їх продукти є менш токсичними і якщо добре розчиняються у воді, то потрапляють у кровоносну систему, що рівнозначно поширенню по всьому організму. Частина метаболітів зазнає фільтрації у нирках та усувається з організму. Метаболіти, важче розчиняються під впливом Холлоуей кислот, які знаходяться в жовчі печінки, емульгують і разом з жовчю через дванадцятипалу кишку знову потрапляють у кишечник, звідки можуть бути видалені або входять до наступного циклу метаболічних процесів. Отже, залежно від властивостей токсину, швидкості транспортування, метаболічних процесів та швидкості видалення продуктів цих процесів диференційована частина ксенобіотиків залишається в організмі. Її кількість визначає так званий параметр засвоєння ксенобіотиків (р), який визначається як відношення концентрації цього токсину або його метаболіту в крові після потрапляння ротового в концентрації токсину, що потрапив внутрішньовенно:

р = Сротова / Свєнозна

Наступним шляхом влучення токсинів є дихальний апарат(Інгаляційний шлях). Пил, краплі туману, гази, що забруднюють атмосферу, одночасно з повітрям, яким ми дихаємо, потрапляють у легені. Будова легень - дуже розвинена поверхня альвеол - та його функція зумовлюють обмін кисню і діоксиду вуглецю між кров'ю і газами, які у легких, що робить їх дуже вразливими по адсорбції токсинів. Добре розчинні у воді забруднювачі (хлороводень, аміак) значною мірою розчиняються в носових і горлових виділеннях або також у бронхах, ушкоджуючи їх, і в незначній кількості потрапляють у кров. Великі частинки пилу можуть затримуватися на волосках у верхній частині дихального апарату, звідки під час чхання чи кашлю потрапляють до травного тракту. Таким чином, поліциклічні вуглеводні, що осіли на частинках сажі, потрапляють у легені.

Про швидкість дифузії (D) через альвеоли свідчить розчинність цього газового забруднювача в крові (s), а також за правилом Фіцко поверхня альвеол (А), а також різниця тисків частинок газу в повітрі та крові (ΔΡ). Отже, швидкість дифузії виражається формулою:

D = f(s, Α, ΔΡ)

Примітка 7. Оцінюючи токсичність, слід брати до уваги вік, стан здоров'я, стійкість індивідуального організму та умови життя. Загальною залежністю є сильніша токсична дія по дуже молодих організмів. Загальний поганий стан здоров'я також посилює дію ксенобіотиків. Особи, які живуть у хороших умовах довкілля, здорові, виявляють значну опірність токсинам.

Токсичний ефект- Це результат взаємодії отрути, організму та навколишнього середовища.

Токсичний ефект впливу отрути на організм залежить від:

1. Хімічної будови отрути.

· токсична дія органічних речовин зменшуєтьсяз розгалуженням ланцюга вуглецевих атомів ( Правило розгалужених ланцюгів);

· токсична дія органічних сполук зростає:

Зі збільшенням числа атомів С у гомологічному ряду (близький за будовою). ( Правило Річардсона);

При замиканні ланцюга атомами С в молекулі (циклогексан токсичніший від гексану);

Зі збільшенням числа кратних зв'язків у молекулі (етан менш токсичний, ніж етилен – подвійний зв'язок між 2 атомами С);

При введенні в молекулу вуглеводню галогену, наприклад, Cl (метан менш токсичний, ніж хлорметан);

При введенні в молекулу вуглеводню гідроксильної групи OH (метан менш токсичний, ніж метанол);

При введенні в молекулу бензолу або толуолу нітро-NO 2 або аміно-NH 2 груп;

При збільшенні коефіцієнта жиророзчинності шкідливих речовин. Тому нервові волокна, багаті ліпідами, накопичують токсичні речовини.

2. Видовій чутливості до отрути. Відмінності дії отрут на організм залежать від особливостей обміну речовин, складності ЦНС, тривалості життя, розміру, ваги, особливостей шкірних покривів.

3. віку. Чутливість підлітків до токсичних речовин у 2-3 і навіть у 10 разів вища, ніж у дорослих. Є дані, що, на відміну дорослих і підлітків, найменш сприйнятливі до отрут.

4. Підлоги. Дані суперечливі.

5. Індивідуальної варіабельності та чутливості до отрути. У основі лежить біохімічна індивідуальність. Не можна знайти ліки, які діяли однаково на всіх людей.

6. Біоритмів.

· сезонних(токсичний ефект шкідливих речовин більш виражений навесні в ослабленого організму);

· добових. Чим вища активність фізіологічних функцій, тим слабший токсичний ефект:

Max розподіл клітин з 3 до 9 год з піком о 6 год;

Max артеріальний тиск – о 18 год, min – о 9 год;

7. Часу впливу отрути:

· безперервне- Концентрація отрути під час отруєння залишається постійною;

· уривчасте- Період вдихання отрути чергується з періодом вдихання чистого повітря;

· інтермітуюче- Концентрація отрути під час отруєння змінюється.

Вивчення інтермітуючого характеру дуже важливе у промисловій токсикології. На хімічному підприємстві викид шкідливих речовин протягом зміни може значно вагатися. Експерименти показали, що інтермітуючий характер отруєння токсичніший, ніж безперервнийнавіть якщо максимальна концентрація при цьому не перевищує концентрацію при безперервному впливі. Це з зривом формування адаптації організму.

8. Факторів зовнішнього середовища:

· температурний– токсичний ефект більшості отрут у різних температурних умовах проявляється по-різному. У певній температурній зоні він виявляється найменшим;

· тиску- при зниженні барометричного тиску до 600-500 мм рт. ст. посилюється токсична дія CO (космос).

С.С ПОСТНИКОВ, д.м.н, професор кафедри клінічної фармакології РДМУ, Москва На жаль, нешкідливих ліків немає і, мабуть, і бути не може. Тому ми продовжуємо розповідати про побічні ефекти однієї з найвизначніших груп препаратів - антибактеріальних засобів.

АМІНОГЛІКОЗИДИ (АМГ)

До аміноглікозидів відносять сполуки, до складу яких входять 2 або більше аміносахарів, з'єднаних глікозидним зв'язком з ядром молекули - аміноциклітолом.

Більшість перших АМГ - природні АБ (грибки роду Streptomices та Micromonospore). Найновіші АМГ - амікацин (похідне канаміцину А) та нетилміцин (напівсинтетичне похідне гентаміцину) отримані шляхом хімічної модифікації природних молекул.

АМГ відіграють важливу роль у лікуванні інфекцій, спричинених грамнегативними організмами. Всі АМГ як старі (стрептоміцин, неоміцин, мономіцин, канаміцин), так і нові (гентаміцин, тобраміцин, сізоміцин, амікацин, нетилміцин) мають широкий спектр дії, бактерицидність, близькі фармакокінетичні властивості, подібні особливості побічних і токс ) та синергідною взаємодією з β-лактамами (Союзфармація, 1991).

При введенні через рот АМГ поглинаються погано і тому для лікування інфекцій поза кишковою трубкою не використовуються.

Однак АМГ можуть значною мірою абсорбуватися (особливо у новонароджених) при місцевому застосуванні з поверхні тіла після іригації або аплікації та чинити нефро- та нейротоксичну дію (системний ефект).

АМГ проникають через плаценту, накопичуються у плода (близько 50% материнської концентрації) з можливим розвитком тотальної глухоти.

НЕФРОТОКСИЧНІСТЬ АМГ

АМГ майже не піддаються біотрансформації та виводяться з організму в основному шляхом клубочкової фільтрації. Вказується також на їхню реабсорбцію проксимальними канальцями. Через переважно ренальний шлях елімінації всі представники цієї групи АБ потенційно нефротоксичні(аж до розвитку тубулярного некрозу з ГНН), лише різною мірою. За цією ознакою АМГ можуть бути розташовані в наступному порядку: неоміцин > гентаміцину > тобраміцину > амікацину > нетилміцину (Е.М.Лукьянова, 2002).

Нефротоксичність АМГ (2-10%) частіше розвивається в полярних вікових групах (діти раннього віку та люди похилого віку) - вікзалежний токсичний ефект.Імовірність нефротоксичності також зростає зі збільшенням добової дози, тривалості лікування (понад 10 днів), а також кратності введення і залежить від попередньої ниркової дисфункції.

Найбільш інформативними показниками ураження проксимальних канальців (мішень для токсичної дії АМГ) є поява в сечі мікроглобулінів (β 2 -мікроглобуліну та α 1 -мікроглобуліну), які в нормі майже повністю реабсорбуються і катаболізуються проксимальними канальцями та ензимуріяави -глюкозамінідази), а також білків з молекулярною масою більше 33 КД, які фільтруються клубочками. Як правило, ці маркери виявляються після 5-7 днів лікування, помірно виражені та оборотні.

Порушення азотовидільної функції нирок як прояв ниркової недостатності (підвищення рівня сечовини та креатиніну сироватки більш ніж на 20%) виявляється лише при суттєвому ураженні нирок внаслідок тривалого застосування АМГ у високих дозах, потенціювання їх нефротоксичності петлевими діуретиками та/або.

ГЕНТАМІЦИН:нирками кумулюється близько 40% АБ, що розподіляється у тканинах хворого (у корі нирок понад 80% "ниркового" АБ). У кірковому шарі нирок концентрація гентаміцину перевищує спостережувану у сироватці крові більш ніж у 100 разів. Слід наголосити, що для гентаміцину характерна більш висока ступінь канальцевої реабсорбції та більше накопичення в кірковому шарі нирок, ніж у інших АМГ. Гентаміцин накопичується також (хоча і в менших кількостях) у мозковому шарі та сосочках нирок.

Гентаміцин, поглинаючись проксимальними канальцями нирок, накопичується в лізосомах клітин. Перебуваючи в клітинах, він пригнічує лізосомальну фосфоліпазу і сфінгомієліназ, що викликає лізосомальний фосфоліпідоз, акумуляцію мієлодних частинок і клітинний некроз. При електронно-мікроскопічному дослідженні в експерименті та біопсії нирок у людини виявлено набухання проксимальних канальців, зникнення ворсинок щіткової облямівки, зміни внутрішньоклітинних органел при введенні гентаміцину у середніх терапевтичних дозах. Лікування високими (>7 мг/кг на день) дозами гентаміцину може супроводжуватися гострим тубулярним некрозом з розвитком гострої ниркової недостатності та необхідністю гемодіалізу в окремих випадках, тривалістю олігуричної фази близько 10 днів, при цьому, як правило, спостерігається повне відновлення функції нирок після відміни препарату.

До факторів, що підвищують можливість прояву нефротоксичності гентаміцину, відносяться: попередня неспроможність нирок, гіповолемія, одночасне використання інших нефротоксичних ЛЗ (гідрокортизону, індометацину, фуросеміду та етакринової кислоти, цефалоридину, циклоспорину, амфотерицину); вік хворого.

Частота виникнення нефротоксичних реакцій при лікуванні гентаміцином варіює від 10-12 до 25% і навіть 40% залежно від дози та тривалості лікування. Ці реакції найчастіше спостерігаються при максимальній концентрації АБ у крові 12-15 мкг/мл. Однак наголошується на доцільності визначення мінімальних (залишкових) концентрацій, оскільки збільшення саме цих значень вище 1-2 мкг/мл перед кожним наступним введенням є свідченням кумуляції препарату і, отже, можливої ​​нефротоксичності. Звідси й потреба лікарського моніторингу для АМГ.

ОТОТОКСІЧНІСТЬ АМГ

При застосуванні стрептоміцину, гентаміцину, тобраміцину частіше виникають вестибулярні розлади, а канаміцин та його похідне амікацин переважно впливають на слух. Однак це вибірковість суто відносна і у всіх АМГ відзначається "широкий" спектр ототоксичності. Так, гентаміцин проникає і довго зберігається в рідині внутрішнього вуха, клітинах слухового і вестибулярного апарату. Його концентрація в ендо- та перилимфі значно вища, ніж в інших органах і наближається до концентрації крові, а на рівні 1 мкг/мл зберігається там протягом 15 днів після припинення лікування, викликаючи дегенеративні зміни у зовнішніх клітинах миготливого епітелію основної звивини равлика (Ю .Б.Білоусов, С.М.Шатунов, 2001). У клінічній картині цим змін відповідає порушення слуху в межах високих тонів, а в міру просування дегенерації до верхівки равлика - також середніх і низьких тонів. До ранніх оборотних проявів вестибулярних розладів (через 3-5 днів від початку застосування препарату) відноситься запаморочення, шум у вухах, ністагм, порушення координації. При тривалому застосуванні АМГ (понад 2-3 тижні) відбувається уповільнення їх виведення з організму з підвищенням концентрації у внутрішньому вусі, внаслідок чого можуть розвинутися важкі інвалідні зміни органів слуху та рівноваги. Однак у випадку з гентаміцином не виявлено достатньої кореляції між його концентрацією у внутрішньому вусі та ступенем ототоксичності, і, на відміну від канаміцину, мономіцину та неоміцину, глухота при лікуванні гентаміцином практично не розвивається. Разом з цим є виражені варіації серед АМГ у частоті виникнення цих порушень. Так, в одному з досліджень на 10000 хворих було виявлено, що амікацин викликає порушення слуху у 13,9% випадків, гентаміцин – у 8,3% хворих, тобраміцин – у 6,3%, а неоміцин – у 2,4%. Частота вестибулярних порушень складає відповідно 2,8; 3,2; 3,5 та 1,4%.

Ототоксичні реакції при лікуванні гентаміцином розвиваються значно рідше у дорослих, ніж у дітей. Теоретично новонароджені є групою підвищеного ризику розвитку ототоксичних реакцій у зв'язку з незрілістю механізмів елімінації, меншою швидкістю клубочкової фільтрації. Однак, незважаючи на широке застосування гентаміцину у вагітних та новонароджених, неонатальна ототоксичність спостерігається дуже рідко.

Слухові та вестибулярні токсичні ефекти тобраміцину також пов'язуються з його передозуванням, тривалістю лікування (>10 днів) та особливостями хворих – порушена ниркова функція, зневоднення, одержання інших ліків, які також мають ототоксичність або стримують елімінацію АМГ.

У частини хворих на ототоксичність може клінічно не проявляти себе, в інших випадках хворі відчувають запаморочення, шум у вухах, втрату гостроти сприйняття високих тонів у міру прогресування ототоксичності. Ознаки ототоксичності зазвичай починають з'являтися тривалий час після відміни препарату - відстрочений ефект. Однак відомий випадок (В.С. Мойсеєв, 1995), коли ототоксичність розвинулася після одноразового введення тобраміцину.

АМІКАЦІН.Наявність в 1-му положенні молекули амікацину - 4-аміно-2-гідроксибутирил-масляної кислоти забезпечує не тільки захист АБ від руйнівної дії більшості ферментів, що продукуються стійкими штамами бактерій, але і є причиною меншої ототоксичності в порівнянні з іншими АМГ (крім метилміцину) : слухові - 5%, вестибулярні - 0,65% на 1500 АБ, що лікувалися цим АБ. Однак в іншій серії досліджень (10000 хворих) контрольованих аудіометрією, була показана близька до гентаміцину частота слухових розладів, хоча в експерименті було встановлено, що амікацин подібно до інших АМГ проникає у внутрішнє вухо і викликає дегенеративні зміни волосяних клітин, проте, як і у випадку з гентаміцином, не було встановлено залежності між рівнем концентрації амікацину у внутрішньому вусі та ступенем ототоксичності. Показано також, що волоскові клітини слухової та вестибулярної системи виживали і при тому, що гентаміцин виявився всередині клітин та через 11 місяців після припинення лікування. Це доводить, що немає простої кореляції між присутністю АМГ і пошкодженням органів слуху та рівноваги. Саме тому було висловлено припущення про наявність у окремих хворих на генетичну схильність до шкідливого впливу АМГ (М.Г. Абакаров, 2003). Підтвердженням цьому положенню було відкриття в 1993 році у 15 хворих з приглухуватістю з 3-х китайських сімей (після лікування АМГ) генетичної мутації A1555G позиції 12S РНК, що кодує мітохондріальні ферменти, яка не була виявлена ​​у 278 пацієнтів без тугоух. Це дозволило зробити висновок, що застосування АМГ є пусковим механізмом для фенотипного виявлення цієї мутації.

В останні роки набуває все більшої популярності новий режим дозування АМГ - одноразове введення всієї добової дози гентаміцину (7 мг/кг) або тобраміцину (1 мг/кг) у вигляді 30-60-хвилинної інфузії. При цьому виходить з того, що АМГ мають концентраційно-залежний бактерицидний ефект і тому відношення Cmax/mic > 10 є адекватним предиктором клініко-бактеріологічного ефекту.

Ефективність нового способу введення АМГ була показана при інфекціях різної локалізації - абдомінальних, респіраторних, сечостатевих, шкірних та м'якотканих, як гострих за течією, так і хронічних (муковісцидоз). Однак пікові концентрації АМГ, що виникають при такому режимі дозування, нерідко перевищують 20 мкг/мл, можуть теоретично створювати загрозу нефро-і ототоксичності. Тим часом дослідження D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter et al, 2001 показують, що одноразове введення АМГ не тільки не поступаються, але навіть перевершують з безпеки звичайне 3-разове застосування АМГ, можливо, за рахунок більш тривалого відмивного періоду.

ТЕТРАЦИКЛІНИ

Тетрацикліни - остеотропніі тому накопичуються в кістковій тканині, особливо молодій, що проліферує. В експерименті у собак відмічено відкладення тетрацикліну та в постійних зубах.

Внаслідок своєї ліпофільності тетрацикліни проникають через плацентарний бар'єр і відкладаються у кістках плода (у вигляді позбавлених біологічної активності хелатних комплексів з кальцієм), що може супроводжуватись уповільненням їх зростання.

Застосування тетрациклінових АБ у дітей дошкільного віку призводить у ряді випадків до відкладення препаратів у зубній емалі та дентині, що спричиняє гіпомінералізацію зубів, їх потемніння (дисколорацію), гіпоплазію зубної емалі, збільшення частоти карієсу, випадання зубів. Зустрічаємось цих ускладнень при застосуванні тетрациклінів становить приблизно 20%.

При необережному або помилковому застосуванні тетрациклінів у великій дозі (більше 2 г на день) може розвинутись тубулотоксичність(тубулярний некроз) з клінікою ГНН та необхідністю, в окремих випадках, гемодіалізу.

Тому використання тетрациклінів у вагітних, які годують груддю (тетрациклін проникає у грудне молоко) та дітей до 8 років не рекомендується.

Підбиваючи підсумки вищевикладеного, хочеться ще раз підкреслити, що будь-які ліки (а значить, і антибіотики) - це гостра зброя, що, до речі, була помічена і відображена в давньоруському визначенні, де слово "зілля" вживалося в подвійному значенні - і як лікувальне, і як отруйний засіб. Тому, починаючи фармакотерапію, не можна надалі залишати хворого віч-на-віч з ліками, кажучи йому (як це ще нерідко буває в тій же поліклініці) "попийте його (ліки) з тиждень-другий і потім приходьте". Для деяких хворих це "потім" може не наступити. Маючи свою лікарську свідомість на терапевтичний ефект, ми (може бути самі того не бажаючи) применшуємо значення іншого найважливішого правила лікування - його безпеки. Така втрата пильності робить нас неготовими до потрібних дій у разі несприятливих реакцій, що може іноді призвести до непоправних наслідків.

Токсичний ефект,як зазначалося, складається з взаємодії по крайнього заходу трьох основних чинників - організму, токсичного речовини і навколишнього довкілля. Біологічні особливості організму часто можуть грати певну роль.

Давно відомий факт різної видової чутливості до отрути. Особливе значення це має для токсикологів, які вивчають токсичність у дослідах тварин. Перенесення отриманих даних на людину можливе лише в тому випадку, якщо є достовірні відомості про якісні та кількісні особливості чутливості різних видів тварин до досліджуваних отрут, а також про індивідуальні особливості сприйнятливості до отрут окремих осіб з урахуванням їх статевих, вікових та інших відмінностей.

Видові відмінності багато в чому залежать від особливостей обміну речовин. У цьому особливо важливого значення має стільки кількісна сторона, скільки якісна: відмінності реакцій різних біологічних структур на вплив отрут. Наприклад, у відповідь на інгаляційну дію бензолу активність каталази печінки у щурів та білих мишей (що має приблизно однаковий кількісний вираз) у перших помітно знижується, у других не змінюється.

Низка інших факторів також має важливе значення. До них відносяться: рівень еволюційної складності ЦНС, розвиток та тренованість регуляторних механізмів фізіологічних функцій, розміри та маса тіла, тривалість життя та ін. Встановлено, наприклад, що для багатьох токсичних речовин зв'язок параметрів токсичності з масою тіла є лінійним, так зване визначальне правило маси тіла. Зниження маси тіла зазвичай спричинює підвищення токсичності більшості шкідливих речовин. Поряд із видовими відмінностями чутливості Важливе значення мають індивідуальні особливості. Добре відома роль харчування, якісний чи кількісний дефіцит якого несприятливо позначається на перебігу отруєнь. Голодування веде до порушення багатьох ланок природної детоксикації, зокрема синтезу глюкуронових кислот, що мають основне значення у реалізації процесів кон'югації.

Особи зниженого харчування мають знижену опірність до хронічної дії багатьох промислових отрут. Надмірне харчування з великим вмістом ліпідів веде до підвищення токсичності багатьох гідрофобних жиророзчинних речовин (наприклад, хлорованих вуглеводнів) у зв'язку з можливістю їх депонування у жировій тканині та тривалішою присутністю в організмі.

Певне відношення до цієї проблеми має комбінована дія шкідливих речовин та фізичного навантаження , яка, надаючи сильний вплив на багато органів і систем організму, не може не позначитися на перебігу отруєння. Однак кінцевий підсумок цього впливу залежить від багатьох умов: характеру та інтенсивності навантаження, ступеня втоми, шляху надходження отрути та ін. (гемічної) і тканинної гіпоксії (окис вуглецю, нітрити, ціаніди та ін) або схильних до організму до «летального синтезу» (метиловий спирт, етиленгліколь, ФОІ).

Для інших отрут, біотрансформація яких багато в чому пов'язана з їх окисленням, посилення ферментативних процесів може сприяти їх більш швидкому знешкодженню (відомо, наприклад, щодо етилового алкоголю). Відомо посилення патогенної дії отрут при інгаляційних отруєннях внаслідок збільшення легеневої вентиляції та надходження їх в організм у великих кількостях за більш короткий час (окис вуглецю, чотирихлористий вуглець, сірковуглець та ін.). Встановлено також, що фізично треновані люди стійкіші до дії багатьох шкідливих речовин. Це є підставою для включення фізкультури та спорту до системи профілактичних заходів у боротьбі із захворюваннями хімічної етіології.

Вплив статевих особливостей організму на прояви та характер токсичного ефекту загалом і в людини зокрема вивчено недостатньо. Є дані про велику чутливість жіночого організму до окремих органічних отрут, особливо у разі гострих отруєнь. Навпаки, при хронічних отруєннях (наприклад, металевою ртуттю) відзначається менша чутливість жіночого організму. Таким чином, вплив статі на формування токсичного ефекту не однозначно: до одних отрут більш чутливі чоловіки (ФОС, нікотин, інсулін та ін), до інших – жінки (окис вуглецю, морфін, барбітал та ін). Не викликає сумнівів підвищена небезпека отрут під час вагітності та менструацій.

Вплив віку на чутливість організму людини до отрути по-різному : одні отрути виявляються токсичнішими для молодих людей, інші - для старих, а токсичний ефект третіх взагалі не залежить від віку. Поширена думка, що молоді та літні частіше виявляються більш чутливими до токсичних речовин, ніж люди середнього віку, особливо при гострих отруєннях. Однак це не завжди підтверджується при дослідженні вікової чутливості до дії конкретної отрути. Крім того, у явну суперечність із цією думкою вступають дані загальної лікарняної летальності при гострих отруєннях у дорослих (близько 8%) та дітей (близько 0,5°/о). Добре відома велика стійкість дитячого організму (до 5 років) до гіпоксії і виражена чутливість до неї підлітків та юнаків, а також літніх людей. При отруєннях токсичними речовинами, що викликають явища гіпоксії, ці відмінності особливо помітні. Клінічні дані щодо цієї надзвичайно важливої ​​проблеми представлені у розділі 9.

Усі зазначені чинники виявляються і натомість індивідуальних відмінностей чутливості до отрут. Очевидно, що в основі останньої лежить «біохімічна індивідуальність», причини та механізми якої досі вивчені мало. Крім того, видова, статева, вікова та індивідуальна чутливість схильна до неминучого впливу ще одного важливого фактора, пов'язаного з індивідуальними біоритмами.

Коливання різних функціональних показників організму мають прямий стосунок до інтенсивності реакцій детоксикації. Наприклад, у період з 15 до 3 год у печінці відбувається накопичення глікогену, а в період з 3 до 15 год глікоген виділяється. Максимальний вміст цукру в крові спостерігається до 9 години ранку, а мінімальний - до 18 год. Внутрішнє середовище організму в першій половині доби (з 3 до 15 год) має переважно кислу реакцію, а в другій половині (з 15 до 3 год) - лужну. Вміст гемоглобіну в крові максимально 11 -13 год, а мінімально 16-18 год.

Розглядаючи токсичний ефект як взаємодія отрути, організму та зовнішнього середовища, не можна не враховувати відмінностей у рівнях показників фізіологічного стану організму, зумовлених внутрішніми біоритмами. При дії гепатотоксичних отрут найбільш виражений ефект, ймовірно, слід очікувати у вечірній час (18-20 год), коли вміст глікогену в клітинах та цукру в крові мінімальний. Збільшення токсичності «кров'яних отрут», що викликають явища гемічної гіпоксії, також слід очікувати у вказаний час.

Таким чином, вивчення активності організму як функції часу (біохронометрія) має пряме відношення до токсикології, оскільки вплив біоритмів, що відображають фізіологічні зміни внутрішнього середовища організму, може виявитися значним фактором, пов'язаним із токсичним ефектом отрут.

При тривалому впливі лікарських та інших хімічних сполук на організм людини у субтоксичній дозі можливий розвиток явищ ідіосинкрзії, сенсибілізації та алергії , а також «стану залежності» (токсікоманія).

Ідіосинкразія - Своєрідна гіперреакція даного організму на певний хімічний препарат, введений в організм у субтоксичній дозі. Вона проявляється властивою для токсичної дії препарату симптоматикою. Подібна підвищена чутливість, ймовірно, зумовлена ​​генетично, оскільки зберігається протягом усього життя цієї людини і пояснюється індивідуальними особливостями ферментних або інших біохімічних систем організму.

Алергічна реакція визначається не стільки дозою, скільки станом імунних систем організму і проявляється типовими алергічними симптомами (висипання, свербіж шкіри, набряки, гіперемія шкіри і слизових оболонок тощо), аж до розвитку анафілактичного шоку. Найбільш виражені антигенні властивості мають речовини, що вступають у зв'язок з білками плазми.

У медичній літературі часто зустрічаються терміни «побічна дія ліків» та «лікарська хвороба» для позначення уражень, спричинених застосуванням фармакологічних засобів у терапевтичних дозах. Патогенез цих уражень різний і включає поряд з прямими побічними явищами, викликаними безпосереднім фармакологічним дією та вторинними його ефектами, ідіосинкразію, алергічні реакції та передозування ліків. Остання має пряме відношення до клінічної токсикології та становить спеціальний розділ.

При розвитку залежності від хімічних препаратозів (токсикоманія), розрізняють психічний та фізичний її варіанти. У першому випадку йдеться про постійний прийом препаратів переважно наркотичної дії з метою викликати приємні чи незвичайні відчуття. Це стає необхідністю життєдіяльності даної особи, яка змушена продовжувати її прийом без будь-яких медичних показань. Фізичний варіант токсикоманії обов'язково включає розвиток абстиненції - хворобливого стану з низкою важких психосоматичних розладів, безпосередньо пов'язаних зі скасуванням прийому препарату. Останнє найчастіше розвивається при хронічному алкоголізмі, морфінної та барбітурової залежності. Важливою ланкою патогенезу фізичної залежності є розвиток толерантності (знижена сприйнятливість) до препарату, що змушує хворого постійно збільшувати його дозування для отримання звичного ефекту.

Великий вплив на реалізацію токсичності отрут загальний стан здоров'я . Відомо, що хворі або перенесли тяжке захворювання, ослаблені люди значно важче переносять будь-яке отруєння. У осіб, які страждають на хронічні нервові, серцево-судинні та шлунково-кишкові захворювання, отруєння значно частіше закінчуються смертю. Це особливо помітно при таких несприятливих ситуаціях у хворих, які страждають на захворювання видільних органів, коли невелика токсична доза отрути може стати смертельною. Наприклад, у хворих на хронічний гломерулонефрит навіть нетоксичні дози нефротоксичних отрут (сулема, етиленгліколь та ін.) викликають розвиток гострої ниркової недостатності.

Подібне підвищення токсичності хімічних препаратів на тлі гострих або хронічних захворювань відповідних ним щодо «виборчої токсичності» органів чи систем організму ми називаємо «ситуаційною токсичністю», яка має дуже широке поширення у клінічній токсикології.

Лужніков Є. А. Клінічна токсикологія, 1982