Лікарський довідник Геотар. Лікарський довідник Геотар Фармакологічна група речовини Інтерферон альфа
Входить до складу препаратів
Входить до переліку (Розпорядження Уряду РФ № 2782-р від 30.12.2014):ЖНВЛП
ОНЛС
АТХ:L.03.A.B.04 Інтерферон альфа-2a
Фармакодинаміка:Інтерферон альфа-2а – високоочищений білок, що містить 165 амінокислот, з молекулярною масою близько 19000 дальтонів. Його одержують за технологією з рекомбінантною ДНК з використанням генно-інженерного штаму. E. coliДНК якої кодує синтез цього білка людини. Препарат ідентичний людському лейкоцитарному інтерферону-2.
a.Зв'язується із специфічними рецепторами на клітинній мембрані, запускає каскад білкових взаємодій, що веде до швидкої активізації генної транскрипції. Стимулює гени, що регулюють багато біологічних процесів: пригнічення реплікації вірусу в інфікованій клітині та проліферації клітин, порушення синтезу вірусної ДНК, РНК та вірусних білків, імуномодулюючий ефект. Стимулює продукцію ефекторних протеїнів: неоптерину, 2",5"-олігоаденілатсинтетази.
Препарат збільшує фагоцитарну активність макрофагів, потенціює цитотоксичну дію лімфоцитів. Виявляє протипухлинну активність.
Препарат має антипроліферативну дію на ряд пухлин людини in vitroі пригнічує зростання деяких ксенотрансплантатів пухлин людини у безтимусних мишей з мутацією nude.
Фармакокінетика:Всмоктування.Після підшкірного введення біодоступність перевищує 80%. Після підшкірного введення Cmax у сироватці досягалися в середньому через 7,3 год.
Метаболізм та виведення.Основним шляхом виведення альфа-інтерферону є нирковий катаболізм. Печінковий метаболізм і виведення з жовчю є менш значущими шляхами елімінації. У здорових осіб період період напіввиведенняінтерферону альфа-2а після внутрішньовенної інфузії 36 млн МО становить 3,7-8,5 год (у середньому 5,1 год), а загальний кліренс - 2,14-3,62 мл/хв/кг (у середньому 2,79 мл/хв/кг).
Показання:Новоутворення лімфатичної системи та системи кровотворення:
Волосатоклітинний лейкоз;
Мієломна хвороба;
Шкірна Т-клітинна лімфома;
Ph-позитивний хронічний мієлолейкоз;
Тромбоцитоз при мієлопроліферативних захворюваннях;
Неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності (у вигляді ад'ювантної терапії до хіміотерапії – з/без променевої терапії).
Солідні пухлини:
Саркома Капоші у хворих на СНІД без анамнестичних вказівок на опортуністичні інфекції;
Поширена нирковоклітинна карцинома;
Метастатична меланома;
Меланома після хірургічної резекції (товщина пухлини більше 1,5 мм) без ураження лімфовузлів та віддалених метастазів.
Вірусні захворювання:
Хронічний активний гепатит B у дорослих, які мають маркери вірусної реплікації, тобто позитивних за HBV-ДНК, ДНК-полімерази або HBeAg та підвищеної активності аланінамінотрансферази;
Хронічний активний гепатит С у дорослих, які мають антитіла до вірусу гепатиту С або HCV РНК у сироватці та підвищення активності аланінамінотрансферази без ознак печінкової декомпенсації (клас А по Чайлд-П'ю); при лікуванні хронічного гепатиту С оптимальною є комбінація інтерферону альфа-2а та рибавірину; інтерферон альфа-2а в комбінації з рибавірином показаний як пацієнтам, які раніше не отримували терапію, так і тим, хто раніше відповідав на терапію інтерфероном-альфа і потім мали рецидив захворювання після відміни терапії;
Загострені кондиломи.
I.A50-A64.A60 Аногенітальна герпетична вірусна інфекція
I.A50-A64.A63.0 Аногенітальні (венеричні) бородавки
I.B00-B09.B00 Інфекції, спричинені вірусом герпесу
I.B00-B09.B01 Вітряна віспа
I.B00-B09.B02 Оперезуючий лишай
I.B15-B19.B18.0 Хронічний вірусний гепатит В із дельта-агентом
I.B15-B19.B18.1 Хронічний вірусний гепатит без дельта-агента
I.B15-B19.B18.2
I.B20-B24.B21.0 Хвороба, спричинена ВІЛ, із проявами саркоми Капоші
II.C43-C44.C43.9 Злоякісна меланома шкіри неуточнена
II.C45-C49.C46 Саркома Капоші
II.C64-C68.C64 Злоякісне новоутворення нирки, крім ниркової балії
II.C81-C96.C82 Фолікулярна [нодулярна] неходзькінська лімфома
II.C81-C96.C83 Дифузна неходжкінська лімфома
II.C81-C96.C84 Периферичні та шкірні Т-клітинні лімфоми
II.C81-C96.C85 Інші та неуточнені типи неходжкінської лімфоми
II.C81-C96.C90.0 Множинна мієлома
II.C81-C96.C91.4 Волосатоклітинний лейкоз (Лейкемічний ретикулоендотеліоз)
II.C81-C96.C92 Мієлоїдний лейкоз [мієлолейкоз]
II.C81-C96.C92.1 Хронічний мієлоїдний лейкоз
III.D70-D77.D75.2 Есенційний тромбоцитоз
Протипоказання:- захворювання серця, у тому числі в анамнезі;
Тяжкі порушення функції нирок, печінки;
- судоми та/або порушення функції ЦНС;
- хронічний гепатит у хворих, які отримували або недавно отримували терапію імунодепресантами (за винятком короткочасного лікування стероїдами);
Підвищена чутливість до рекомбінантного інтерферону альфа-2а або до будь-якого компонента препарату;
- тяжкі порушення мієлоїдного паростка кровотворення;
-хронічний гепатит із вираженою декомпенсацією або з цирозом печінки;
Хронічний мієлолейкоз, якщо хворий має HLA-ідентичного родича і він має або можлива алогенна трансплантація кісткового мозку в найближчому майбутньому;
- годування груддю;
Дитячий вік до 3-х років (як консервант містить бензиловий спирт);
Вагітність – під час проведення комбінованої терапії з рибавірином.
З обережністю:- хронічний гепатит з аутоімунними захворюваннями в анамнезі;
Мієлосупресія;
- помірні порушення функції печінки;
Вагітність.
Вагітність та лактація:Рекомендації FDA категорії С. Відомості про безпеку немає. Чи не застосовувати! Застосування під час вагітності можливе лише у випадку, коли потенційна користь для матері перевищує потенційну шкоду для дитини. Відомостей про проникнення у грудне молоко немає. При лікуванні препаратом слід припинити годування груддю.
Спосіб застосування та дози:Дозування встановлюється індивідуально залежно від діагнозу, стадії захворювання та індивідуальних показників хворого.
Препарат вводять підшкірно .
Волосатоклітинний лейкоз
Початкова доза: 3 млн МО підшкірно, щодня, протягом 16-24 тижнів. При непереносимості добову дозу зменшують до 1,5 млн МО та/або знижують кратність введення до 3 разів на тиждень.
Підтримуюча доза: 3 млн МО підшкірно тричі на тиждень. При непереносимості дозу зменшують до 1,5 млн. МО 3 рази на тиждень.
Тривалість лікування:за наявності позитивного ефекту через 6 місяців лікування продовжують, за його відсутності – припиняють. Максимальна тривалість лікування становить 20 місяців.
Мієломна хвороба
Початкова доза:по 3 млн МО підшкірно тричі на тиждень.
Підтримуюча доза:залежно від індивідуальної переносимості дозу можна щотижня збільшувати до досягнення максимально переносимої дози (9-18 млн МО) 3 рази на тиждень.
Тривалість лікування:лікування за цією схемою продовжують протягом тривалого часу за відсутності прогресування захворювання та вираженої непереносимості препарату.
Шкірна Т-клітинна лімфома (з 18 років)
Препарат може чинити ефект у хворих на прогресуючу шкірну Т-клітинну лімфому, у тому числі рефрактерних до традиційної терапії або не придатних для її проведення.
Початкова доза: 3 млн МО на добу, підшкірно, поступово збільшуючи добову дозу до 18 млн МО на добу протягом 12 тижнів за схемою: 1-3-й день - 3 млн МО на добу, 4-6-й день - 9 млн МО на добу, 7-84-й день - 18 млн МО на добу.
Підтримуюча доза:максимально переносима доза (але не перевищує 18 млн МО) 3 рази на тиждень підшкірно.
Тривалість лікування:тривалість лікування до оцінки реакції на терапію повинна становити не менше 8 тижнів, переважно - 12 тижнів; за наявності позитивного ефекту лікування продовжують, за його відсутності – припиняють. Максимальна тривалість лікування становить 40 місяців. У хворих, які позитивно реагують на лікування, його треба продовжувати не менше 12 місяців, щоб максимально збільшити ймовірність досягнення повної ремісії та підвищити ймовірність тривалої ремісії.
Часткова ремісія спостерігається зазвичай не більше 3-х місяців лікування, а повна - не більше 6 місяців, хоча іноді задля досягнення найкращого ефекту потрібно 12 місяців терапії.
Хронічний мієлолейкоз (з 18 років та старше)
Початкова доза: 3 млн МО на добу з поступовим збільшенням дози протягом 8-12 тижнів за схемою: 1-3-й день - 3 млн МО на добу, 4-6-й день - 6 млн МО на добу, 7-84-й день - 9 млн МО на добу.
Тривалість лікування:не менше 8 тижнів, переважно - 12 тижнів; за наявності ефекту терапію продовжують до повної гематологічної ремісії, але не більше 18 місяців. За відсутності динаміки гематологічних показників терапію припиняють. При повній гематологічній ремісії лікування продовжують у дозі 9 млн МО на добу (оптимальна доза) або 9 млн МО 3 рази на тиждень (мінімальна доза) до досягнення цитогенетичної ремісії в максимально короткий термін. Існують спостереження цитогенетичних ремісій тривалістю 2 роки після початку лікування.
Ефективність, безпека та оптимальні дози препарату для дітей з хронічним мієлолейкозом не встановлені.
На відміну від цитотоксичної хіміотерапії інтерферон альфа-2а може призвести до стабільної цитогенетичної ремісії, що триває більше 40 місяців.
Препарат за кілька днів знижує кількість тромбоцитів, зменшує частоту супутніх тромбогеморагічних ускладнень і не має лейкозогенного потенціалу.
Тромбоцитоз, пов'язаний з мієлопроліферативними захворюваннями (крімхронічного мієлолейкозу)
Щодня: 1-3-й день - 3 млн МО на добу, 4-30-й день - 6 млн МО на добу.
Підтримуюча доза: 1-3 млн МО 2-3 рази на тиждень. Кожному хворому слід індивідуально підбирати дозу, що максимально переноситься.
Неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності
Як підтримуюча терапія після стандартної хіміотерапії (з променевою терапією або без неї): 3 млн МО підшкірно 3 рази на тиждень протягом не менше 12 місяців. Лікування потрібно починати якомога раніше при поліпшенні стану хворого, зазвичай через 4-6 тижнів після хіміо-і променевої терапії. У комбінації з традиційними схемами хіміотерапії (наприклад, з комбінацією циклофосфаміду, преднізолону, вінкрістину та доксорубіцину) - 6 млн МО /м 2 з 22-го по 26-й день кожного 28-денного циклу. У цьому випадку лікування препаратом можна розпочинати одночасно з хіміотерапією.
У хворих з неходжкінською лімфомою низького ступеня злоякісності при призначенні додатково до хіміотерапії (з променевою терапією або без неї) препарат подовжує безрецидивне виживання та виживання без прогресування.
Саркома Капоші у хворих на СНІД
Імовірність того, що хворі з саркомою Капоші та СНІДом позитивно відреагують на терапію вище в тому випадку, якщо в анамнезі у них немає опортуністичних інфекцій, симптомів групи В (втрата ваги понад 10 %, температура вище 38 °C за відсутності відомого вогнища інфекції, нічна пітливість), а вихідне число Т4-лімфоцитів перевищує 200 клітин на 1 мкл.
Початкова доза (з 18 років та старше): 3 млн МО на добу, щодня, з поступовим підвищенням дози протягом 10-12 тижнів до 18 млн МО на добу, по можливості - до 36 млн МО на добу за схемою: 1-3-й день - 3 млн МО на добу ки, 4-6-й день - 9 млн МО на добу, 7-9-й день - 18 млн МО на добу, 10-84-й день - до 36 млн МО на добу (у разі переносимості).
Підтримуюча доза:у максимально переносимій дозі 3 рази на тиждень, але не більше 36 млн МО на добу.
Тривалість лікування:з метою визначення реакції на лікування слід документувати та оцінювати динаміку зміни пухлини. Тривалість лікування до оцінки реакції на терапію повинна становити не менше 10 тижнів, переважно - 12 тижнів. За наявності позитивного ефекту терапію продовжують, за його відсутності – припиняють. Зазвичай ефект починає проявлятись через 3 місяці лікування. Максимальна тривалість лікування становить 20 місяців. За наявності ефекту лікування слід продовжувати принаймні до зникнення пухлини.
Примітка:після припинення терапії препаратом саркома Капоші часто рецидивує.
Поширена нирковоклітинна карцинома
У хворих з рецидивом пухлини або метастазами найкращий терапевтичний ефект спостерігався при призначенні великих доз інтерферону альфа-2а (36 млн МО на добу) як монотерапії або помірних доз препарату (18 млн МО 3 рази на тиждень) у комбінації з вінбластином, порівняно з монотерапією помірними дозами інтерферону альфа-2а 3 рази на тиждень. Тривалість відповіді та виживання при монотерапії інтерфероном альфа-2а та комбінованої терапії інтерфероном альфа-2а з вінбластином схожі. У хворих, які отримували невеликі дози препарату (2 млн. МО/м 2 на добу), ефект від лікування був відсутній. Поєднання інтерферону альфа-2а з вінбластином призводить лише до невеликого збільшення частоти легкої та помірної лейкопенії та гранулоцитопенії порівняно з монотерапією.
а) Монотерапіяінтерфероном альфа-2а
Початкова доза: 3 млн ОД на добу з поступовим підвищенням дози протягом 8-12 тижнів до 18 млн МО на добу, а по можливості - до 36 млн МО на добу за наступною схемою: 1-3-й день - 3 млн МО на добу, 4-6-й день - 9 млн МО на добу, 7-9 день - 18 млн МО на добу, при переносимості збільшуючи дозу на 10-84-й день до 36 млн МО на добу.
Підтримуюча доза:у максимально переносимій дозі 3 рази на тиждень, але не перевищуючи 36 млн МО на добу.
Тривалість лікування:не менше 8 тижнів, переважно - не менше 12 тижнів. За наявності ефекту терапію продовжують, за його відсутності – припиняють. Максимальна тривалість лікування становить 16 місяців.
б) Іінтерферон альфа-2а + вінбластин
У перший тиждень препарат призначають у дозі 3 млн МО 3 рази на тиждень, у другий тиждень - 9 млн МО 3 рази на тиждень, потім - 18 млн МО 3 рази на тиждень (у разі непереносимості дозу можна зменшити до 9 млн МО 3 рази на тиждень тиждень). Протягом цього періоду внутрішньовенно вводять у дозі 0,1 мг/кг 1 раз на 3 тижні.
Тривалість лікування:не менше 3-х місяців, максимум – до 12 місяців або до початку прогресування захворювання. У разі повної ремісії лікування можна припинити через 3 місяці після настання.
Метастатична меланома
18 млн МО 3 рази на тиждень або в максимально переносимій дозі протягом 12 тижнів. Тривалість лікування до оцінки ефективності терапії - переважно - не менше 12 тижнів. За наявності ефекту терапію продовжують, за його відсутності – припиняють. Максимальна тривалість лікування – 24 місяці. У хворих із поширеною злоякісною меланомою лікування препаратом призводило до об'єктивної регресії пухлин шкірної та вісцеральної локалізації.
Меланома після хірургічної резекції
Ад'ювантна терапія малими дозами препарат збільшує тривалість часу без рецидиву захворювання у хворих без ураження лімфовузлів та віддалених метастазів після резекції меланоми (товщина пухлини понад 1,5 мм). Лікування має бути розпочато не пізніше ніж через 6 тижнів після операції. Доза – 3 млн МО 3 рази на тиждень. Тривалість лікування – 18 місяців.
Хронічний вірусний гепатит В
Зазвичай призначають 4,5-9 млн МО підшкірно тричі на тиждень протягом 4-6 місяців. Подальшу корекцію дози проводять залежно від переносимості препарату. Якщо через 3-4 місяці поліпшення немає, слід розглянути питання про переривання терапії.
Діти з 3-х років та старші.Препарат у дозі 7,5 млн МО/м2 безпечний та ефективний.
Хронічний вірусний гепатит С
Ефективність підвищується, якщо його призначають у комбінації з рибавірином. Інтерферон альфа-2а може бути призначений як монотерапія за наявності непереносимості та/або протипоказань до рибавірину.
а) Комбінована терапіяІнтерфероном альфа-2а та рибавірином
Комбінована терапія інтерфероном альфа-2а та рибавірином раніше нелікованих хворих на хронічний гепатит С: 3 млн МО підшкірно 3 рази на тиждень протягом не менше 6 місяців.
Комбінована терапія інтерфероном альфа-2а та рибавірином при рецидиві у дорослих хворих, у яких попередня монотерапія інтерфероном-альфа дала тимчасовий ефект. Режим дозування: по 4,5 млн. МО 3 рази на тиждень протягом 6 місяців. Стандартна тривалість терапії пацієнтів з хронічним гепатитом залежить від вихідних характеристик пацієнта (наприклад, генотипу вірусу) і становить 6-12 місяців.
б) МонотерапіяІнтерферон альфа-2а
Препарат може бути призначений як монотерапія при непереносимості та/або протипоказаннях до рибавірину. 3-6 млн. МО 3 рази на тиждень протягом 6-12 місяців. Якщо через 3 місяці лікування рівень аланінамінотрансферазине нормалізувався, терапію слід припинити.
При переносимості та при частковій або повній відповіді на терапію інтерфероном альфа-2а, але при рецидиві захворювання після його відміни, можливий ефект від повторної терапії препаратом у тій же вищій дозі.
Гострокінцеві кондиломи
1-3 млн МО 3 рази на тиждень підшкірно протягом 1-2 місяців.
Побічні ефекти:З боку нервової системи:
запаморочення, депресія, нервозність, порушення сну, невропатія, судоми, порушення мозкового кровообігу, порушення зору, сплутаність свідомості, тривожність, парестезії, тремор, виражена сонливість, кома, ішемічна ретинопатія.З боку шлунково-кишкового тракту: втрата апетиту, діарея, слабкі або помірні болі в животі, підвищення активностіаланінамінотрансферази, лужної фосфатази, запори, печія, нудота, блювання, зменшення маси тіла, підвищення концентрації білірубіну в сироватці крові, метеоризм, рецидиви виразкової хвороби та кровотеч із ШКТ.
З боку сечовивідної системи:
підвищення рівня сечовини, креатиніну та сечової кислоти у плазмі крові, протеїнурія.З боку серцево-судинної та кровоносної системи:
набряки, аритмії, біль у грудній клітці, кашель, симптоми хронічної серцевої недостатності, інфаркт міокарда, тромбоцитопенія, зміни артеріального тиску, ціаноз,відчуття серцебиття, невелика задишка, набряк легень, раптова зупинка серця, минуща лейкопенія, зниження рівня гемоглобіну та гематокриту.З боку шкірних покривів:
висип, алопеція, свербіж,сухість шкіри та слизових оболонок.Інше: грипоподібний синдром , носова кровотеча, риніт.
Передозування:Симптоми:повторне введення великих доз інтерферону може супроводжуватись глибокою летаргією, млявістю, прострацією та комою.
Лікування:таких хворих слід госпіталізувати для спостереження та проведення відповідних підтримуючих заходів.
Взаємодія:Альфа-інтерферони можуть порушувати окисні метаболічні процеси, знижуючи активність печінкових мікросомальних ферментів системи цитохрому Р450. Це слід враховувати за одночасного призначення лікарських засобів, що метаболізуються даним шляхом. Описано зниження кліренсу теофіліну після одночасного призначення альфа-інтерферонів.
Інтерферони можуть посилити нейротоксичну, гематотоксичну або кардіотоксичну дію препаратів, які призначалися раніше або одночасно з ними. Взаємодія може спостерігатися після одночасного призначення препаратів центральної дії.
Можливий тератогенний ефект. Комбінація з рибавірином протипоказана вагітним та чоловікам, партнерки яких вагітні. Фертильні жінки або чоловіки, партнерки яких здатні до дітонародження, повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після його закінчення.
Особливі вказівки:Препарат слід призначати під наглядом лікаря, який має досвід лікування за відповідними показаннями.
Належна терапія основного захворювання та ускладнень можливі лише за наявності адекватних діагностичних та терапевтичних можливостей.
При легкому та помірному порушенні функцій нирок, печінки або кісткового мозку їх функціональний стан необхідно ретельно контролювати.
Зміна функції печінки.Зміна активності трансаміназ при гепатиті зазвичай свідчить про поліпшення клінічного стану хворого. Необхідно бути обережними при лікуванні інтерфероном-альфа хворих на хронічний гепатит з аутоімунними захворюваннями в анамнезі. Кожного хворого, у якого при лікуванні препаратом з'являються патологічні зміни функціональних проб печінки, потрібно ретельно спостерігати і при необхідності відмінити препарат.
Психоневрологічні зміни.У хворих, які отримують інтерферони, у тому числі і цей препарат, можуть маніфестувати важкі психічні побічні реакції. Депресія, суїцидальні думки та суїцид можуть виникати у пацієнтів як із психічним захворюванням в анамнезі, так і без нього. Слід виявляти обережність при терапії препаратом у пацієнтів із депресією в анамнезі. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтами, які отримують препарат для виявлення депресії. До початку лікування слід інформувати пацієнтів про можливість розвитку депресії, а пацієнти повинні негайно повідомляти лікаря про будь-яку ознаку депресії; у разі розвитку депресії необхідна консультація психіатра та вирішення питання про доцільність скасування терапії.
Мієлосупресія.З винятковою обережністю слід застосовувати препарат у хворих з тяжкою мієлосупресією, оскільки препарат пригнічує кістковий мозок, спричиняючи падіння числа лейкоцитів (особливо гранулоцитів), числа тромбоцитів та рідше – рівня гемоглобіну. Це може спричинити підвищений ризик інфекції або кровотечі. Необхідно уважно стежити за цими змінами та проводити хворим розгорнуті аналізи крові до початку лікування препаратом та регулярно в його процесі.
інфекції.Гарячка може бути асоційована з грипоподібним синдромом, який часто спостерігається при терапії інтерферонами. При персистуючій лихоманці, особливо у пацієнтів з нейтропенією, слід виключати інфекцію (бактеріальну, вірусну, грибкову). При виникненні тяжких інфекційних ускладнень слід відмінити інтерферон та призначити відповідну терапію.
Офтальмологічні зміни.Як і під час терапії іншими інтерферонами, при терапії інтерфероном альфа-2а зареєстровані випадки розвитку ретинопатії (крововиливи в сітківку, ватяні ексудати, набряк диска зорового нерва, тромбоз центральної артерії та вени сітківки) та задній ішемічній нейро. У разі скарг на погіршення гостроти зору або втрату зору цим пацієнтам слід провести офтальмологічне обстеження. Пацієнтам із цукровим діабетом, артеріальною гіпертензією перед призначенням терапії необхідно провести офтальмологічне обстеження для виявлення патології очного дна. Терапію інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а/рибавірином слід відмінити у разі погіршення або виникнення офтальмологічних захворювань.
Реакція гіперчутливості.Під час терапії інтерферонами, у тому числі інтерфероном альфа-2а, спостерігаються серйозні реакції гіперчутливості негайного типу (кропив'янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм та анафілаксія). У разі розвитку подібних реакцій при терапії інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а/рибавірин терапію скасовують і негайно призначають відповідну медикаментозну терапію. Минущий висип не вимагає відміни терапії.
Зміни ендокринних органів.Рідко і натомість терапії інтерфероном альфа-2а спостерігається гіперглікемія. За наявності клінічної симптоматики гіперглікемії необхідний контроль рівня глюкози у крові та відповідне спостереження. Хворим на цукровий діабет може знадобитися корекція дози цукрознижувальних препаратів.
Аутоімунні порушення.Під час терапії альфа-інтерферонами зареєстровані випадки утворення різних аутоантитіл. Клінічні прояви аутоімунних захворювань при терапії інтерферонами частіше виникають у пацієнтів, які схильні до розвитку подібних захворювань.
Терапія альфа-інтерферонами рідко асоціюється з виникненням чи загостренням псоріазу. У хворих після трансплантації (наприклад нирки або кісткового мозку) медикаментозна імуносупресія може бути менш ефективною, оскільки інтерферони мають стимулюючий вплив на імунну систему.
Вказівки на пряму кардіотоксичну дію препарату відсутні, проте існує ймовірність, що гострі токсичні ефекти, що самостійно зникають (наприклад підвищення температури, озноб), що часто супроводжують лікування препаратом, можуть викликати загострення наявних серцевих захворювань.
Призначати препарат новонародженим, особливо недоношеним, та дітям до 3-х років не рекомендується, оскільки він містить бензиловий спирт як консервант, який, за наявними повідомленнями, може призводити до стійких порушень у нервово-психічній сфері та поліорганної недостатності.
Доклінічне вивчення.У макак-резусів, яким призначали дози препарату, що значно перевищують рекомендовані клініки, спостерігалися транзиторні порушення менструального циклу, у тому числі подовження періоду менструацій.
Інструкції щодо поводження з препаратом
Багатодозові картриджі 18 млн МО в 0,6 мл призначені для використання лише одним пацієнтом. Вони застосовуються лише у шприц-ручці. Для кожної ін'єкції слід скористатися новою стерильною голкою. Картриджі з препаратом слід використовувати в межах 30 днів після першої ін'єкції. Після кожної ін'єкції шприц-ручку з вставленим картриджем слід зберігати в холодильнику, у захищеному від світла місці, проте при необхідності шприц-ручку з картриджем можна зберігати при кімнатній температурі (до 25 °C) до 28 днів.
Дату першого використання картриджа слід відзначити на стікері, що поставляється разом із картриджем, і наклеїти його на коробку зі шприц-ручкою.
Вплив на здатність керувати автотранспортом та іншими технічними пристроями
Залежно від режиму дозування та індивідуальної чутливості хворого препарат може впливати на швидкість реакції, впливаючи на виконання певних операцій, наприклад, керування транспортними засобами, роботу з машинами та механізмами.
ІнструкціїФармакотерапевтична група L03AB04 - Імуностимулятори. Інтерферони.
Основна Фармакологічна дія:має багато властивостей так званих природних альфа-інтерферонів людини, діють проти вірусів, індукуючи в клітинах стан резистентності до вірусних інфекцій і модулюючи відповідну реакцію імунної системи, спрямовану на нейтралізацію вірусів або знищення інфікованих ними клітин; має антипроліферативну дію на ряд пухлин in vitro і пригнічує ріст деяких ксенотрансплантатів пухлин у тварин; іn vivo антипроліферативна активність препарату вивчалася на таких пухлинах, як мукоїдного карцинома молочної залози та аденокарцинома сліпої та ободової кишки, а також передміхурової залози, ступінь антипроліферативної активності варіює.
Свідчення:хр. (Хронічний) активний ВГB БНФ (рекомендація до застосування ЛЗ у Британському Національному формулярі, 60 випуск) у дорослих, що маркери вірусної реплікації, тобто позитивний за HBV-ДНК, ДНК-полімеразою або HBeAg; хр. (Хронічний) активний ВГС (вірусний гепатит С); сироватці та підвищення активності АлАТ без ознак печінкової декомпенсації (клас А з Чайлд-П'ю).
Спосіб застосування та дози:вводити препарат п/к (підшкірне введення) при ВГВ (вірусний гепатит) зазвичай призначають по 4,5 - 9 млн МО (міжнародні одиниці) 3 рази на тиждень протягом 4 - 6 місяців, а якщо кількість маркерів вірусної реплікації або НВе- а/г після місяця лікування не зменшилось, дозу можна збільшити; подальшу корекцію дози проводять залежно від переносимості препарату якщо через 3 - 4 місяці поліпшення не спостерігається, слід розглянути питання про переривання терапії, дітям 3 роки та старше доза 7500000 МО/м2 є безпечною та ефективною; хр. (Хронічний) ВГС (вірусний гепатит С) - ефективність інтерферону альфа-2а підвищується, якщо його призначають у комбінації з рибавірином, проте інтерферон альфа-2а можна призначати як монотерапію при непереносимості та/або протипоказанні до рибавірину схема комбінованої терапії та та рибавірином раніше нелікованих хворих хр. (Хронічний) ВГС (вірусний гепатит С) – 3 млн МО (міжнародні одиниці) 3 рази на тиждень протягом не менше 6 місяців, якщо через 6 місяців терапії HCV РНК (рибонуклеїнова кислота) відсутня, а хворий був інфікований вірусом генотипу 1 і до лікування мало високе вірусне навантаження, то лікування має продовжуватися ще протягом 6 місяців, при вирішенні питання про продовження лікування до 12 місяців слід враховувати й інші негативні прогностичні фактори (вік старше 40 років, чоловіча стать, мостоподібний фіброз), якщо через перші 6 місяців терапії вірусологічної ремісії (HCV РНК (рибонуклеїнова кислота) нижче межі визначення) досягти не вдається, то надалі стійка вірусологічна ремісія (HCV РНК (рибонуклеїнова кислота) нижче межі визначення через 6 місяців після відміни препаратів) малоймовірна; схема комбінованої терапії інтерфероном альфа-2а та рибафірином при рецидиві у дорослих хворих, у яких попередня монотерапія інтерфероном альфа-2а дала тимчасовий ефект – інтерферон альфа-2а по 4,5 млн МО (міжнародні одиниці) 3 рази на тиждень протягом 6 місяців, рибавірин – по 1000 – 1200 мг/добу на два прийоми (під час сніданку та вечері) стандартна тривалість лікування пацієнтів з хр. (хронічний) ВГС (вірусний гепатит С) залежить від генотипу вірусу і становить 6 – 12 місяців; монотерапія інтерфероном альфа-2а – початкова доза по 3 – 6 млн МО (міжнародні одиниці) 3 рази на тиждень протягом 6 – 12 місяців, якщо через 3 місяці лікування рівень АлАТ у сироватці нормалізувався, терапію слід припинити.
Побічна дія при застосуванні ЛЗ:грипоподібний с-м (синдром); втрата ваги; анорексія, нудота, блювання, зміна смакових відчуттів, сухість у роті, діарея, а також слабкі або помірні біль у животі запори, метеоризм, посилення перистальтики та печія, загострення виразкової хвороби, шлунково-кишкові кровотечі, які не загрожують життю, тяжке , панкреатит, підвищення рівня АлАТ, лужної фосфатази, ЛДГ (лактатдегідрогеназа) та білірубіну, зміна активності трансаміназ при ВГВ (вірусний гепатит В), печінкова недостатність системне та несистемне запаморочення, порушення зору, погіршення психічного стану, погіршення пам'яті, свідомості, порушення поведінки (тривога, нервозність), порушення сну; сильна сонливість, судоми, кома, порушення мозкового кровообігу, тимчасова імпотенція та ішемічна ретинопатія, схильність до суїциду; парестезії, оніміння кінцівок, нейропатія, свербіж та тремор, артеріальна гіпо- та гіпертензія, набряки, ціаноз, аритмії, серцебиття та болі в грудній клітці, кашель та невелика задишка, набряк легень, пневмонія, застійна СН (серцева недостатність), зупинка серця та зупинка дихання, ІМ (інфаркт міокарда) легке або помірне випадання волосся, оборотне після припинення лікування, загострення герпетичних висипань на губах, висипання, свербіж, сухість шкіри та слизових оболонок, виділення з носа та носові кровотечі, загострення або маніфестація псоріа , м. (гострий) ниркова недостатність, електролітні порушення, протеїнурія, збільшення кількості клітинних елементів в осаді сечі, підвищення рівня азоту сечовини в крові, ?? також креатиніну та сечової кислоти у сироватці; транзиторна лейкопенія, тромбоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, тромбоцитопенія у хворих без мієлосупресії, зменшення рівня гемоглобіну та гематокриту; гіперглікемія, ЦД (цукровий діабет), реакції в місці ін'єкції, некроз, аутоімунна патологія, безсимптомна гіпокальціємія, саркоїдоз, гіпертригліцеридемія /гіперліпідемія у деяких хворих після введення препаратів, що містять гомологічний білок, можуть утворюватися специфічні. , що в деяких хворих виявлятимуться а/т (антитіло) до всіх інтерферонів, як природних, так і рекомбінантних; Вказівок на те, що при будь-якому з клінічних показань наявність таких а/т (антитіло) може негативно вплинути на реакцію хворого на інтерферон альфа-2а, немає.
Протипоказання до застосування ЛЗ:гіперчутливість до компонентів препарату; наявні або перенесені тяжкі захворювання серця, тяжкі порушення функції нирок, печінки або мієлоїдного паростка кровотворення; судомні розлади, інші порушення функції центральної нервової системи (центральна нервова система); хр. гепатит із вираженою декомпенсацією або з цирозом печінки; хр. гепатит у хворих, які отримували або недавно отримували імунодепресанти, за винятком короткочасного лікування стероїдами; хр. мієлолейкоз, якщо хворий має HLA-ідентичного родича і йому повинні зробити або можливо зроблять алогенну трансплантацію кісткового мозку найближчим часом, вік до 3-х років, при проведенні комбінованої терапії з рибавірином - враховувати протипоказання для застосування рибавірину.
Форми випуску ЛЗ:порошок ліофілізований для приготування р-ну для ін'єкцій по 3 млн. МО (міжнародні одиниці), по 6 млн. МО, по 9 млн. МО у фл
Особливості застосування у жінок під час вагітності та лактації
ВагітністьПротипоказаний.
Лактація:Не використовувати
Інтерферон альфа-2а (Interferon alfa-2a)
Фармакологічна дія
Інтерферон альфа-2а - високоочищений стерильний білок, що містить 165 амінокислот. Препарат одержують за допомогою рекомбінантної ДНК (одержують шляхом генної інженерії). Інтерферон альфа-2а має протипухлинний ефект, механізм якого поки невідомий. Має також противірусну активність. При застосуванні препарату спостерігаються великі індивідуальні коливання концентрації інтерферону альфа-2а у сироватці.
Показання до застосування
Лейкемічний ретикулоендотеліоз (злоякісний гострий лейкоз /рак крові/), саркома Калоші (захворювання судинного русла шкіри, що характеризується новоутворенням судин, їх вириванням і розростанням) у хворих на СНІД, рак нирки, сечовий міхур, мела ), оперізуючий лишай (вірусне захворювання центральної та периферичної нервової системи з появою пухирцевої висипки по ходу чутливих нервів).
Спосіб застосування
Перед призначенням пацієнта препарату бажано визначити чутливість до нього мікрофлори, що спричинила захворювання у даного хворого. Лейкемічний ретикулоендотеліоз: початкова доза 3 млн. MEпрепарату на день підшкірно або внутрішньом'язово протягом 16-24 тижнів. Підтримуюча доза — 3 млн. МЕЗ на тиждень внутрішньом'язово. Лікування слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Саркома Калоші у хворих на СНІД: початкова доза 36 млн. ME на день внутрішньом'язово протягом 8-12 тижнів. Підтримуюча доза - 36 млн. ME на день 3 рази на тиждень внутрішньом'язово. У деяких пацієнтів можна поліпшити переносимість препарату за допомогою наступної схеми дотування: 1-3-й день -3 млн. MEдень; 4-6-й день -9 млн. MEдень; 7-9-й день - 18 млн. MEдень; 10-70-й день - 36 млн. MEв день. Мінімальна тривалість терапії 6 місяців.
Побічні дії
Гіпертермія (підвищення температури тіла), млявість, лихоманка (різке підвищення температури тіла), озноб, втрата апетиту, біль у м'язах, головний біль, біль у суглобах, пітливість, нудота, біль в епігастрії (області живота, що розташовується безпосередньо під місцем сходження реберних дуг та грудини). Рідко: гепатит (запалення тканини печінки), парестезії (почуття оніміння в кінцівках), втрата чутливості, нейропатія, тремор (тремтіння кінцівок), протеїнурія (білок у сечі), лейкопенія (зниження рівня лейкоцитів у крові), тромбоцитопенія (зменшення числа тромбоцитів) крові).
Протипоказання
Підвищена чутливість до інтерферону, тяжкі захворювання серцево-судинної системи, виражене порушення функції печінки чи нирок, епілепсія.
Форма випуску
Порошок для ін'єкцій у флаконах в упаковці по 5 штук у комплекті з 5 ампулами води для ін'єкцій.
Умови зберігання
Список Б. У прохолодному, захищеному від світла місці,
Синоніми
Роферон-А.
склад
1 флакон містить 18 млн. ME рекомбінантного інтерферону альфа-2а та 0,005 мг альбуміну сироватки крові людини.
Увага
Перед застосуванням препарату Інтерферон альфа-2ави повинні проконсультуватися з лікарем. Ця інструкція наведена у вільному перекладі та призначена виключно для ознайомлення. Для отримання повнішої інформації просимо звертатися до інструкції виробника.
Інтерферон альфа-2b отриманий із клону Escherichia coli гібридизацією плазмід бактерій з геном людських лейкоцитів, які кодують синтез інтерферону. Реагуючи на поверхні клітини зі специфічними рецепторами, препарат ініціює всередині клітини складний ланцюг змін, які включають індукцію утворення деяких специфічних ферментів і цитокінів, порушує утворення РНК і білків всередині клітин вірусу. В результаті цих змін з'являється антипроліферативна та неспецифічна противірусна активність, яка пов'язана з уповільненням проліферації клітин, запобіганням реплікації вірусу всередині клітини та імуномодулюючою дією інтерферону.
Інтерферон альфа-2b стимулює фагоцитарну активність макрофагів, процес презентації антигену імунокомпетентним клітинам, а також цитотоксичну активність природних кілерів та Т-клітин, які беруть участь у противірусній відповіді. Препарат запобігає проліферації клітин, особливо клітин пухлини. Чинить дію на утворення деяких онкогенів, які призводять до пригнічення росту пухлини. При підшкірному або внутрішньом'язовому введенні біодоступність препарату становить 80-100%. Максимальна концентрація в крові досягається через 4-12 годин, період напіввиведення дорівнює 2-6 годин. Виводиться головним чином шляхом клубочкової фільтрації нирками. Через 16-24 години після введення препарат у плазмі крові не визначається. Метаболізується у печінці.
Показання
Внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно:у складі комплексного лікування у дорослих: хронічний вірусний гепатит без ознак печінкової недостатності; хронічний вірусний гепатит без ознак цирозу печінки; гострі кондиломи, папіломатоз гортані; хронічний мієлолейкоз; волосатоклітинний лейкоз; неходжкінська лімфома; множинна мієлома; прогресуючий рак нирки; меланома; саркома Капоші на фоні СНІДу.
Місцево:вірусні ураження слизових оболонок та шкіри різної локалізації; терапія ГРВІ та грипу; профілактика та комплексне лікування стенозуючого рецидивуючого ларинготрахеобронхіту; комплексне лікування загострень хронічної рецидивуючої та гострої герпетичної інфекції слизових та шкіри, включаючи урогенітальні форми; комплексне лікування герпетичного цервіциту
Супозиторії, у складі комплексного лікування:пневмонія (вірусна, бактеріальна, хламідійна); ГРВІ, у тому числі грип, включаючи та ускладнені бактеріальною інфекцією; інфекційно-запальна патологія новонароджених дітей, включаючи недоношених: сепсис, менінгіт (вірусний, бактеріальний), внутрішньоутробна інфекція (герпес, хламідіоз, цитомегаловірусна інфекція, кандидоз, включаючи вісцеральний, ентеровірусна інфекція); інфекційно-запальна патологія урогенітального тракту (цитомегаловірусна інфекція, хламідіоз, уреаплазмоз, гарднерельоз, трихомоніаз, папілома-вірусна інфекція, рецидивуючий вагінальний кандидоз, бактеріальний вагіноз, мікоплазмоз); хронічні вірусні гепатити В, С, D, включаючи у поєднанні з використанням гемосорбції та плазмаферезу при хронічних вірусних гепатитах вираженої активності, які ускладнені цирозом печінки; рецидивна або первинна герпетична інфекція слизових оболонок та шкіри, легкий та середньоважкий перебіг, локалізована форма, включаючи урогенітальну форму.
Спосіб застосування інтерферону альфа-2b та дози
Інтерферон альфа-2b вводять внутрішньом'язово, внутрішньовенно, підшкірно; використовують у вигляді свічок; застосовують місцево як гелю, мазі, крапель, спрею. Спосіб введення, дозу та схему терапії встановлюють залежно від показань, індивідуально.
У хворих із патологією серцево-судинної системи можливий розвиток аритмії при застосуванні інтерферону альфа-2b. Якщо аритмія не знижується або посилюється, то дозу необхідно зменшити в 2 рази, або скасувати терапію. При використанні інтерферону альфа-2b необхідно контролювати психічний та неврологічний статус. При сильному пригніченні кістковомозкового кровотворення слід проводити регулярне дослідження складу периферичної крові. Інтерферон альфа-2b стимулює імунну систему, тому необхідно з обережністю використовувати його у хворих, які схили до аутоімунних захворювань через збільшення ризику аутоімунних реакцій. У пацієнтів, які отримують препарати інтерферону альфа-2b, у плазмі можуть виявлятися антитіла, які нейтралізують противірусну активність інтерферону альфа-2b. У більшості випадків титри антитіл невисокі, їх поява не призводить до зменшення ефективності терапії або розвитку інших аутоімунних порушень.
Протипоказання до застосування
Гіперчутливість; суїцидальними думками і спробами, депресією (включаючи і в анамнезі), аутоімунний гепатит та інші аутоімунна патологія, а також використання імунодепресивних препаратів після трансплантації, хронічний гепатит з декомпенсованим цирозом печінки і у пацієнтів на фоні або після попереднього лікування. лікування глюкокортикостероїдами), патологія щитовидної залози, яка не піддається контролю загальноприйнятими лікувальними методами, цукровий діабет, схильний до кетоацидозу, декомпенсована патологія легень (включаючи хронічну обструктивну хворобу) легень), гіперкоагуляція (включаючи тромбоемболію легеневої артерії, тромбофлебіт), виражену мієлосупресію, період грудного вигодовування, вагітність.
Обмеження до застосування
Порушення кістково-мозкового кровотворення, функції нирок, печінки.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Протипоказано системне використання інтерферону альфа-2b під час вагітності та період годування груддю; місцеве використання можливе лише за показаннями та лише після консультації з лікарем.
Побічні дії інтерферону альфа-2b
Грипоподібні симптоми:озноб, лихоманка, біль у суглобах, кістках, очах, біль голови, міалгія, запаморочення, підвищене потовиділення;
травна система:зниження апетиту, нудота, діарея, блювання, запор, сухість у роті, порушення смакових відчуттів, слабко виражені болі у животі, зниження маси тіла, зміни показників функціонального стану печінки;
нервова система:запаморочення, порушення сну, погіршення розумової діяльності, порушення пам'яті, нервозність, занепокоєння, агресивність, депресія, ейфорія, парестезії, тремор, невропатія, сонливість, схильність до самогубства;
серцево-судинна система:тахікардія, артеріальна гіпертензія чи гіпотензія, аритмія, ішемічна хвороба серця, порушення діяльності серцево-судинної системи, інфаркт міокарда;
дихальна система:кашель, біль у грудях, невелика задишка, набряк легень, пневмонія;
система кровотворення:лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія;
шкірні реакції:алопеція, висипання, свербіж; інші: м'язова скутість, алергічні реакції, утворення антитіл до рекомбінантних або природних інтерферонів.
При місцевому використанні:алергічні реакції.
Взаємодія інтерферону альфа-2b з іншими речовинами
Інтерферон альфа-2b зменшує кліренс теофіліну за рахунок пригнічення його метаболізму, тому необхідний контроль рівня теофіліну в плазмі та зміна режиму його дозування, якщо це необхідно. З обережністю використовувати інтерферон альфа-2b спільно з наркотичними анальгетиками, седативними, снодійними препаратами, засобами, які можуть мати мієлосупресивний ефект. При використанні інтерферону альфа-2b разом із хіміотерапевтичними протипухлинними засобами (циклофосфамід, цитарабін, теніпозид, доксорубіцин) збільшується ризик розвитку токсичних ефектів.
Передозування
Немає даних.
Торгові назви препаратів із діючою речовиною інтерферон альфа-2b
Комбіновані препарати:
Інтерферон альфа-2b + Таурін + Бензокаїн: Генферон®;
Інтерферон альфа-2b + Таурін: Генферон ® Лайт;
Інтерферон альфа-2b + Натрію гіалуронат: Гіаферон;
Інтерферон альфа-2b + Лоратадін: Аллергоферон®;
Інтерферон альфа-2b + Метронідазол + Флуконазол: Вагіферон ®;
Бетаметазон + Інтерферон альфа-2b: Алергоферону® бета;
Інтерферон альфа-2b + ацикловір + лідокаїн: Герпферон ®;
Російська назва
Інтерферон альфаЛатинська назва речовини Інтерферон альфа
Interferonum alpha ( рід. Interferoni alpha)Фармакологічна група речовини Інтерферон альфа
Нозологічна класифікація (МКХ-10)
Фармакологія
Фармакологічна дія- противірусне, імуномодулююче, протипухлинне, антипроліферативне.Перешкоджає вірусному інфікуванню клітин, змінює властивості клітинної мембрани, запобігає адгезії та проникненню вірусу всередину клітини. Ініціює синтез ряду специфічних ферментів, порушує синтез вірусної РНК та білків вірусу в клітині. Змінює цитоскелет мембрани клітини, метаболізм, запобігаючи проліферації пухлинних (особливо) клітин. Має модулюючий вплив на синтез деяких онкогенів, що призводить до нормалізації неопластичної трансформації клітин та інгібування пухлинного росту. Стимулює процес презентації антигену імунокомпетентним клітинам, модулює активність кілерів, що беруть участь у противірусному імунітеті. При внутрішньом'язовому введенні швидкість абсорбції з місця введення нерівномірна. Час досягнення Cmax у плазмі становить 4-8 год. У системному кровотоку поширюється 70% введеної дози. T 1/2 - 4-12 год (залежить від варіабельності абсорбції). Виводиться переважно нирками шляхом клубочкової фільтрації.
Застосування речовини Інтерферон альфа
Волосатоклітинний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, вірусний гепатит B, вірусний активний гепатит С, первинний (есенціальний) та вторинний тромбоцитоз, перехідна форма хронічного гранулоцитарного лейкозу та мієлофіброзу, множинна мієлома, рак нирки; пов'язана зі СНІДом саркома Капоші, грибоподібний мікоз, ретикулосаркома, розсіяний склероз, профілактика та лікування грипу та гострої респіраторної вірусної інфекції.
Протипоказання
Гіперчутливість, тяжкі захворювання серця (в т.ч. в анамнезі), гострий інфаркт міокарда, виражені порушення функції печінки, нирок або системи кровотворення, епілепсія та інші порушення функцій ЦНС; хронічний гепатит на фоні декомпенсованого цирозу печінки; хронічний гепатит у хворих, які отримували або незадовго до цього отримували терапію імунодепресантами (за винятком короткочасного попереднього лікування стероїдами).
Обмеження до застосування
Вагітність, годування груддю (слід припинити грудне вигодовування), дитячий вік.
Інтерферон альфа
Втома, лихоманка, озноб, втрата апетиту, м'язові болі, головний біль, біль у суглобах, пітливість, нудота, блювання, зміна смакових відчуттів, сухість у роті, втрата маси тіла, діарея, біль у животі, запори, метеоризм, підвищена перисталь печія, порушення функції печінки, гепатит, запаморочення, розлади зору, ішемічна ретинопатія, депресія, сонливість, порушення свідомості, знервованість, порушення сну, шкірні алергічні реакції (висипання, свербіж).
Взаємодія
Порушує метаболізм циметидину, фенітоїну, варфарину, теофіліну, діазепаму, пропранололу.
Шляхи введення
В/м, п/к, інтраназально.
Запобіжні засоби речовини Інтерферон альфа
Слід уникати комбінацій із препаратами, що діють на ЦНС, імунодепресантами. Протягом усього курсу необхідно контролювати вміст формених елементів крові та функцію печінки. Для пом'якшення побічної дії (грипоподібних симптомів) рекомендується одночасне призначення парацетамолу.
Взаємодія з іншими діючими речовинами
Торгові назви
| Назва | Значення Індексу Вишковського ® |
(1оцінок, у середньому: 5,00із 5) 
Loading...
