Гранулематозні хвороби. Діагностика та лікування хронічної гранулематозної хвороби Хронічна гранулематозна хвороба

У діагностикивсе ще широко використовується тест відновлення нітросиного тетразолію, але він швидко витісняється проточною цитофлюорометрією з дигідрородаміном 123. Цей метод виявляє продукцію оксидантів, так як окислення дигідрородаміну 123 перекисом водню посилює флюоресценцію.

Активність Г-6-ФДГ у нейтрофілах при хронічної гранулематозної хворобинормальна. У тих же деяких випадках, коли ця активність виявлялася зниженою, фермент був відсутній і в еритроцитах, що супроводжувалося хронічним гемолізом. Очевидно, у хворих була хронічна гранулематозна хвороба, а гемолітична анемія, обумовлена ​​недостатністю Г-6-ФДГ в еритроцитах.

Лікування хронічної гранулематозної хвороби

Єдиний радикальний метод лікування- Трансплантація кісткового мозку. Раніше проводили активну підтримуючу терапію рекомбінантним ІФН. Для профілактики інфекцій хворі повинні щодня приймати внутрішньо триметоприм/сульфаметоксазол. При підозрі на інфекцію потрібно якнайшвидше отримати культуру збудника. Більшість абсцесів потребує хірургічного дренування (не лише з лікувальною, а й з діагностичною метою).

Часто при хронічній гранулематозній хворобінеобхідний тривалий курс антибіотиків. При лихоманці без явного вогнища інфекції слід виконувати рентгенографію грудної клітини і скелета, так само як і КТ печінки, щоб виявити пневмонію, остеомієліт або печінковий абсцес. Причину пропасниці вдається з'ясувати не завжди, і в таких випадках емпірично призначають антибіотики широкого спектра дії. Тривалість антибіотикотерапії визначається тривалістю збереження підвищеної ШОЕ.

При інфікуванні Aspergillusпризначають амфотерицин В. У дітей зі стенозом воротаря або сечівника можна застосовувати і кортикостероїди. Гранулеми іноді піддаються лікуванню малими дозами преднізону (0,5 мг/кг/добу). Дозу препарату поступово знижують протягом кількох тижнів.

ІФН-у(по 50 мкг/м2 3 рази на тиждень) сприяє зменшенню кількості тяжких інфекцій. Механізм його дії при хронічній гранульоматозній хворобі невідомий. У майбутньому для корекції недостатності оксидази у фагоцитах у деяких хворих можна буде використати, ймовірно, введення інтактних генів у соматичні клітини.

Генетичне консультування при хронічній гранулематозній хворобі

Виявлення конкретного генного дефекту важливе насамперед для генетичного консультування та пренатальної. діагностики хронічної гранулематозної хвороби. При підозрі на Х-зчеплену хронічну гранулематозну хворобу необхідність подальших досліджень відпадає, якщо плід виявляється жіночої статі 46,ХХ. Для пренатальної діагностики захворювання можна використовувати тест відновлення нітросиного тетразолію нейтрофілами у мазках крові плода. Для більш ранньої пренатальної діагностики потрібен аналіз ДНК у клітинах навколоплідних вод чи біоптату ворсин хоріону.

Дефекти gp91phox та р67phoxможна виявити, досліджуючи поліморфізм довжин рестрикційних фрагментів відповідних ділянок ДНК. У сім'ях із відомою мутацією пренатальну діагностику здійснюють шляхом аналізу ДНК плода, виявляючи мутантні алелі за допомогою ПЛР.

Прогноз хронічної гранулематозної хвороби

Від хронічної гранулематозної хворобищорічно гинуть 2 із 100 хворих. Найбільша смертність спостерігається серед дітей. За останні 20 років довгостроковий прогноз значно покращав. Це можна віднести на рахунок кращого розуміння біології захворювання, розробки ефективних схем профілактики та виявлення інфекцій, а також активних хірургічних та консервативних методів їхнього лікування.

Хронічний гранулематоз у дітей(ХГ) – захворювання, що характеризується імунодефіцитом, рецидивуючими інфекціями шкіри, дихальних шляхів, печінки та кісток, незавершеним фагоцитозом та персистуванням бактеріальних збудників у лейкоцитах.

Розрізняють Х-зчеплену (70%) та аутосомно-рецесивну форми (30%).

Захворювання може вперше проявитись як у дитячому віці, так і у дорослих.

Патогенез: молекулярний дефект пов'язаний з недостатністю гексозомонофосфатного шунту в нейтрофілах і моноцитах, який забезпечує процес внутрішньоклітинного перетравлення, пов'язаний зі збільшенням споживання кисню за рахунок накопичення пероксиду водню, нікотинамідаденіннуклеотиду та нікотинамідаденіннуклеотиду відновленого. Тому клітини не можуть перетравлювати фагоцитовані бактерії, що не володіють власною пероксидазною системою (стафілококи, деякі види грамнегативних бактерій: ешерихії, сальмонели), та інактивують ті види бактерій, які утворюють пероксиди (пневмококи, стрептококи). Передбачається, що дефект оксидазної системи пов'язаний із відсутністю цитохрому b у ​​плазматичній мембрані. Описано також дефекти інших ферментів: глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, глютатіонпероксидази, піруваткінази, мієлопероксидази.

Функція Т-лімфоцитів при ХГ не порушена, кількість імуноглобулінів та нейтрофілів у нормі або підвищена, хемотаксис збережений. Нейтрофіли та моноцити наповнені фагоцитованими, але неперетравленими бактеріями.

Прояви: в більшості випадків захворювання розвивається на першому році життя, але іноді пізніше. Одними з перших клінічних симптомів є поява гнійничкових інфільтратів у шкірі та екзематозний дерматит навколо рота, носа та вух. Надалі запальні гранульоми та абсцеси виникають у різних органах (найчастіше в легенях), при цьому розвивається гепато-і спленомегалія, збільшуються лімфатичні вузли. Поява гранульом пов'язана з нездатністю фагоцитів (ПМЯЛ та макрофагів) до кілінгу та перетравлення поглинених мікроорганізмів (St.aureus, Serratia, Esherichia, Pseudomonas), що виробляють перекис водню (каталазопозитивних).

Проліферація

Проліферація(від лат.proliferatio-розмноження) - компонент запального процесу та завершальна його стадія, що характеризується збільшенням числа стромальних і, як правило, паренхіматозних клітин, а також утворенням міжклітинної речовини в осередку запалення. Ці процеси спрямовані на регенерацію альтерованих та/або заміщення зруйнованих тканинних елементів. Істотне значення на цій стадії запалення мають різні БАВ, що особливо стимулюють проліферацію клітин (мітогени).

Виходи запалення:

1. Практично повне відновлення структури та функції:спостерігається за незначного пошкодження, коли відбувається відновлення специфічних елементів тканини.

2. Освіта рубця:спостерігається при значному дефекті на місці запалення та заміщення його сполучною тканиною.

3. Загибель органуі всього організму – при некротичному запаленні.

4. Загибель організмупри певній локалізації запалення – наприклад, від ядухи внаслідок утворення дифтеритичних плівок на слизовій оболонці гортані.

5. Розвиток ускладненьзапального процесу:

а) надходження ексудату у порожнини тіла з розвитком, наприклад, перитоніту при запальних процесах в органах черевної порожнини;

б) утворення гною з розвитком абсцесу, флегмони, емпієми, піємії;

в) склероз чи цироз органу внаслідок дифузного розростання сполучної тканини при проліферативному запаленні.

6. Перехід гострого запалення у хронічне.

Гостре запаленняхарактеризується:

інтенсивним перебігом та завершенням запалення зазвичай протягом години – 1-2 тижнів (залежно від пошкодженого органу або тканини, ступеня та масштабу їх альтерації, реактивності організму);

помірно вираженою альтерацією та деструкцією тканин, ексудативних та проліферативних змін в осередку ушкодження при нормергічному характері запалення. При гіперергічній його течії у вогнищі запалення домінують альтерація та руйнування тканин.

Хронічне запаленняможе бути первиннимі вторинним.

Якщо запалення спочатку має персистуючий - млявий і тривалий - перебіг, його називають «первинно-хронічним».

Якщо протягом запалення після гострого періоду набуває затяжного характеру, воно позначається як «вторинно хронічне».

Основні причини:

Персистенція в організмі мікробів та/або грибків з розвитком алергії уповільненого типу (мікоплазми, спірохети, рикетсії, хламідії, бактерії, найпростіші).

Пролонгована дія на тканину ендо- та/або екзогенних факторів, що ушкоджують (органічні та неорганічні компоненти пилу, стороннє тіло в тканині).

Хронічне підвищення у крові рівнів катехоламінів та/або глюкокортикоїдів (хронічний повторний стрес).

Фактори імунної аутоагресії (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак).

Недостатність фагоцитозу.

Прояви:

Формування гранульом (наприклад, при туберкульозному, бруцельозному або сифілітичному запаленні).

Значна інфільтрація вогнища запалення різними видами лейкоцитів, але переважно моноцитами та лімфоцитами.

Утворення фіброзної капсули (за наявності у тканині стороннього тіла або відкладення солей кальцію).

Частий розвиток некрозу у центрі вогнища хронічного запалення.

Фантастика поступово стає дійсністю. Генна терапія, з якою було пов'язано безліч надій та важкі розчарування, знову довела своє право існування. Вченим вдалося проникнути у свята святих: сховище генетичної інформації – геном людини та скоригувати дефектний ген у хворих, які страждають на тяжке спадкове захворювання. Через 18 місяців після застосування нової методики стало очевидно: хвороба, яка раніше вважалася невиліковною, стала піддаватися лікуванню.

Міжнародна група вчених з Німеччини, Швейцарії, США та Великобританії вперше використовувала генну терапію для лікування хворих, які страждають на хронічну гранулематозну хворобу (ХГБ), зчеплену з Х-хромосомою.

ХГБ – це імунодефіцитний стан, пов'язаний із спадковим порушенням фагоцитозу. Фагоцитоз є захисною реакцією організму: при цьому особливі клітини крові (зокрема, нейтрофіли) захоплюють, поглинають та знищують мікроорганізми та тверді частки. Внаслідок генетичного дефекту нейтрофіли при ХГБ втрачають здатність виробляти активні форми кисню, необхідні знищення захоплених мікроорганізмів.

Найчастіше ХГБ пов'язані з дефектом гена gp91phox, що у Х-хромосоме. Ця форма захворювання діагностується лише у хлопчиків; жінки є безсимптомними носіями дефектного гена

Як правило, ХГБ проявляється вже в ранньому дитинстві у вигляді постійних бактеріальних та грибкових інфекцій з ураженням різних органів.

Хворим, які страждають на це генетичне захворювання, потрібна постійна (довічна) антибактеріальна терапія, необхідна навіть при ремісії інфекційних проявів. У разі тяжких інфекційних ускладнень антибіотики та протигрибкові препарати вводяться внутрішньовенно.

Для радикальної корекції імунного дефекту застосовується трансплантація кісткового мозку - методика, пов'язана з численними труднощами і має дуже обмежене застосування при ХГЛ через високий ризик інфекційних ускладнень.

Новий метод – генна терапія – був уперше застосований для лікування ХГБ у двох чоловіків, які були госпіталізовані до лікарні при Франкфуртському університеті. Обидва пацієнти з дитинства страждали на різні хронічні захворювання і більшу частину свого життя проводили в лікарні. У одного з пацієнтів-першопрохідців – 26-річного чоловіка – був абсцес печінки, що погано піддається лікуванню; другий – 25-річний чоловік – страждав на хронічну інфекцію легень.

У ході операції лікарі під керівництвом Мануеля Греца (Manuel Grez) витягли стовбурові клітини з кісткового мозку кожного з пацієнтів і в лабораторних умовах ввели в них нормальний ген gp91phox. Для доставки генетичної інформації у клітини був використаний один із традиційних переносників – модифікований.

Частина власних дефектних клітин кісткового мозку пацієнтів було знищено за допомогою хіміотерапевтичних препаратів у низьких дозах; замість них пацієнтам запровадили клітини, які містять нову генетичну інформацію.

Через 50 днів після проведення операції у хворих були взяті аналізи крові, і на подив вчених, 20% нейтрофілів виявилися нормальними, у той час як для лікування хворих з ХГЛ достатньо і 5% нормальних клітин.

Через 18 місяців після проведення генетичної терапії у пацієнтів повністю були відсутні прояви ХГБ: чоловіки додали у вазі, позбулися застарілих інфекцій і не страждали на важкі бактеріальні та грибкові захворювання, повідомляє журнал Nature Medicine. augmented by insertional activation of MDS1-EVI1, PRDM16 чи SETBP1»).

Генна терапія почала застосовуватися більше десяти років тому для лікування таких генетичних хвороб, як серповидно-клітинна анемія та муковісцидоз. З того часу нова методика пережила як помітні злети, і хворобливі падіння. Лише кілька років тому генна терапія перебувала на піку популярності; з новим методом були пов'язані надії лікування багатьох захворювань.

Однак згодом стало зрозуміло, що існуюча методика недостатньо ефективна, і випадки «чудесного зцілення» дуже рідкісні. У той же час з'явилися повідомлення про тяжкі ускладнення, що виникли у деяких хворих після застосування генної терапії.

Найбільш вражаючий успіх генної терапії був досягнутий у Франції в ході роботи вчених з 10 дітьми, які страждали на рідкісне спадкове захворювання - важкий комбінований імунодефіцит, пов'язаний з генетичним дефектом в Х хромосомі. Однак грандіозний успіх змінився важким розчаруванням після того, як стало відомо, що у 3 із 10 дітей розвинувся лейкоз, і один із них загинув. На думку фахівців, розвиток раку спровокувала проведена генна терапія. Певну роль у виникненні лейкозу могли зіграти віруси, які є основними засобами доставки змінених генів у клітину. Віруси, що застосовуються при генній терапії, самі по собі не є небезпечними, проте, їх інтеграція в клітини може вплинути на сусідні гени, зокрема, інактивувати ген-супресор (ген, який пригнічує розвиток пухлини), вважають вчені.

Думка фахівців щодо методики різко змінилася, а у березні минулого року, за рішенням американського Управління з харчових продуктів та лікарських засобів (FDA), 27 клінічних досліджень генної терапії, що проводяться в США, були тимчасово припинені.

Популярність методики помітно зменшилася. "Генна терапія переживає важкі часи", - констатував Бернд Гансбахер (Bernd Gansbacher), президент Європейського товариства генної терапії під час конференції у Тампере (Фінляндія) у листопаді 2004 року.

Автори дослідження, проведеного в Німеччині, висловили надію на те, що негативна думка щодо генної терапії зміниться і методика знову набуде популярності. Удосконалення технології та подальші випробування з урахуванням вже наявних результатів дозволять уникнути багатьох проблем, пов'язаних із втручанням у геном людини, та повернути завойовані позиції.

Одним із тяжких спадкових захворювань є хронічна гранулематозна хвороба. На цю патологію страждають переважно діти. Серед них частка захворюваності у дівчаток становить близько 20%.

Хвороба провокується генетично запрограмованими змінами структури, дефіцитом або повною відсутністю ферменту НАДФН-оксидази, який каталізує процес відновлення складових кисню до активної форми, коли він переходить у супероксид. Супероксид називається головна складова частина респіраторного вибуху. Цей вибух сприяє руйнації всіх мікроорганізмів. Через цей дефект в організмі припиняється загибель бактерій і грибів усередині клітин, які здатні виробити власну каталазу.

Різновиди хронічної гранулематозної хвороби:

• абсолютна відсутність здатності утворювати зв'язки (так звана Х-зчеплена форма) є у 75% відсотків хворих;
• невелика нестача ферменту;
• структурний дефект;
• третій вид, що призводить до порушень освіти та функціонування НАДФН-оксидази.

У 1954 році Janeway зі своїми колегами описав історії хвороб п'ятьох дітей, які повторно зазнали попадання важких інфекцій. Їх провокували:

• стафілокок;
• синьогнійна паличка;
• протей.

Золотистий стафілокок

Було зазначено особливість: у хворих підвищувався рівень сироваткових імуноглобулінів. Через три роки вчені описали ще кількох малюків, які постраждали від:

• періодонтиту;
• гострих легеневих захворювань;
• гіпергаммаглобулінемії;
• гострих легеневих та шкірних інфекцій.

Пізніше була помічена дуже особливість хвороби: практично всі хворі діти мали близьких родичів чоловічої статі з подібним синдромом. Цей факт став поштовхом для припущення, що даний дефект передається за рахунок Х-зчеплення хромосом.

Ще через кілька років, незважаючи на ретельну терапію, була відзначена висока смертність серед хворих, тому в 1959 після опису численних історій хвороби серед малюків синдром був визнаний «фатальним гранулематозом дитячого віку». В даний час він називається хронічною гранулематозною хворобою або ХГЛ.

Хронічна гранульоматозна хвороба проявляється найчастіше у дітей у перші місяці життя. Пацієнти починають страждати на тяжкі інфекційні захворювання, які з деякою періодичністю повторюються. Інфікуються ті частини тіла, які перебувають у контакті з бактеріями. Хвороба проявляється у формі гнійних утворень на шкірі або як періодонтит:

• Частини шкіри навколо рота та носа покриваються екзематозними осередками, як можна побачити на фото, що супроводжуються гнійними аденітами. Усунення останніх потребує хірургічного втручання.
• Періодонтит - захворювання, яке супроводжується переходом інфекції (карієсу) із зовнішньої оболонки зуба в кісткову тканину, яка стикається з коренем зуба.

Так виглядає хвороба під мікроскопом

Періодонтит має кілька класифікацій:

• за місцем локалізації (апікальний чи маргінальний);
• з історії походження періодонтит може бути інфекційним, медикаментозним та травматичним;
• за клінічним перебігом (гострий чи хронічний).

Крім різноманітних періодонтитів та екзем, прояв ХГБ супроводжується розвитком у печінці хворого на стафілококові абсцеси. До цього процесу може приєднатися остеомієліт у дрібних та трубчастих кістках. У вогнищах ураження кісткових тканин та в гнійних вогнищах м'яких тканин з'являються грамнегативні мікроорганізми.

Інфекції, що потрапили в організм, здатні провокувати грампозитивні та грамнегативні бактерії. Так, які страждають на цю хворобу, схильні до зараження:

Хронічна гранулематозна хвороба протікає набагато легше, якщо в організм потрапили стрептокок або пневмокок. Вони містять каталазу і викликають важкі інфекційні поразки. Ця особливість пов'язана з тим, що вони мають здатність виробляти перекис водню.

Хворі на гранульоматозну хворобу часто страждають на пневмоніт. Пневмоніти збуджуються золотистим стафілококом або аспергілами. Незважаючи на антибактеріальну терапію, у легенях хворих пневмонітами протягом декількох тижнів відзначається стійка присутність інфільтратів. Виявлення залишкових змін на рентгенограмах грудної клітки зберігається протягом кількох місяців.

Хронічна гранульоматозна хвороба найчастіше проявляється у вигляді рецидивуючих абсцесів у ранньому дитинстві. Деякі пацієнти схильні до прояву даної хвороби в підлітковому періоді. Синдром супроводжується тяжкими інфекційними захворюваннями, що загрожують життю.Збудниками інфекцій стають перераховані вище бактерії та гриби.

Величезна кількість гранулематозних поразок можуть бути відмічені в:

Мають місце гнійні лімфаденіти, пневмонія та різні хронічні інфекції. Хвороба проявляється також у вигляді абсцесів шкірних покривів та лімфовузлів, легень, періанальних абсцесів, стоматитів, періодонтитів, остеомієлітів. Зростання хворих порушується. Відзначається підвищення ШОЕ, анемія, гіпергаммаглобулінемія.

Для боротьби з інфекціями хворим призначається антибактеріальна терапія. Якщо захворювання дає ускладнення, то рекомендуються протигрибкові та антибактеріальні засоби внутрішньовенно.

Також проводиться трансплантація кісткового мозку – дорогий та радикальний метод, який рідко застосовується через велику ймовірність зараження інфекціями.

Застосовується також генна терапія. Вона є впровадженням у стовбурові клітини кісткового мозку нормального здорового гена. Є інформація про те, що деякі хворі, які пройшли цю процедуру, стали абсолютно здоровими. Але такі факти є великою рідкістю, оскільки генна терапія має багато невивчених моментів. Однак незабаром медицина досягне результатів у вивченні геному людини і такий вид терапії повністю позбавить пацієнтів гранулематозної хвороби.

Chronic Granulomatous Disease (CGD; Fatal Granulomatosis of Childhood; Chronic Granulomatous Disease of Childhood; Progressive Septic Granulomatosis)

Опис хронічної гранулематозної хвороби

Хронічна гранульоматозна хвороба розвивається, коли специфічний гранульоматозний ген від обох батьків переходить до дитини. Цей ген викликає патологію у розвитку клітин імунної системи (у разі фагоцитів). Фагоцити вбивають чужорідні бактерії, які у організм. За наявності хронічної гранульоматозної хвороби фагоцити не працюють належним чином і організм не може боротися з деякими видами бактерій. Хронічна гранульоматозна хвороба також підвищує ймовірність рецидиву інфекцій.

Небезпечні інфекції можуть призвести до передчасної смерті. Частою причиною смерті при цьому є повторні інфекції легень. Профілактичний догляд та лікування може зменшити ризик інфікування та тимчасово контролювати інфекції.

ХГЛ є рідкісним захворюванням.

Причини хронічної гранульоматозної хвороби

Захворювання зазвичай викликається рецесивним геном. Це означає, що для появи захворювання повинні бути присутніми два дефектні гени. Ген хронічної гранулематозної хвороби передається Х-хромосомою. Щоб хвороба розвинулася, цей ген повинні мати обоє батьків.

Чинники ризику хронічної гранулематозної хвороби

Фактори, які можуть збільшити ризик появи хронічної гранулематозної хвороби включають:

• наявність рецесивного гена у батьків;
• Стать жіноча.

Симптоми хронічної гранулематозної хвороби

Як правило, симптоми починають з'являтися у дитинстві. У деяких хворих вони можуть не виявлятись до підліткового віку.

Симптоми хронічної гранулематозної хвороби включають:

• Збільшення лімфатичних вузлів у ділянці шиї;
• Часті інфекції шкіри, які погано піддаються лікуванню:
  • Абсцеси;
  • Фурункули;
• Затяжна діарея;
• Біль у кістках;
• Біль у суглобах.

Діагностика хронічної гранулематозної хвороби

Лікар запитає про симптоми та історію хвороби, а також виконає медичний огляд. Тести можуть включати таке:

• Дослідження рідин та тканин організму, для чого використовуються:
  • Загальний аналіз крові;
  • Проточна цитометрія з використанням дигідрородаміну – аналіз крові, в якому визначається наявність у фагоцитах хімічних речовин, які можуть знищити бактерії;
  • Швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) - визначення наявності запалення;
• Можуть бути виконані знімки структур усередині організму, для чого використовуються такі методи:
  • Сканування печінки.

Лікування хронічної гранулематозної хвороби

Методи лікування хронічної гранулематозної хвороби включають:

Прийом ліків при хронічній гранулематозній хворобі

Для лікування хронічної гранульоматозної хвороби можуть бути призначені:

• Антибіотики - використовуються для профілактики та лікування інфекцій;
• Інтерферон гамма – зменшує ймовірність розвитку інфекцій, проте неефективний за наявності активної інфекції.

Пересадка кісткового мозку

Одним із кращих варіантів лікування хронічної гранулематозної хвороби є пересадка кісткового мозку, що в більшості випадків дозволяє повністю вилікуватися від захворювання.

Хірургія

Хірургічне втручання може бути необхідним для видалення абсцесів.

Вакцини

Слід уникати деяких живих вірусних вакцин. Ви повинні поговорити з лікарем, перш ніж проводити вакцинацію.

Профілактика хронічної гранулематозної хвороби

ХГЛ є спадковим захворюванням. Немає жодних превентивних заходів, що дозволяють зменшити ризик народження з цим захворюванням. У деяких випадках корисним може бути генетичне консультування, що дає змогу визначити наявність дефектного гена. Рання діагностика хронічної гранульоматозної хвороби є життєво важливою. Це дозволить своєчасно розпочати лікування, а також розпочати ранній пошук донора для пересадки кісткового мозку.