Протизапальна та імуносупресивна терапія. Ускладнення імуносупресивної терапії. Правильне лікування під час хронічного ушкодження трансплантату

Імуносупресивні лікарські засоби (імунодепресанти) - це препарати різних фармакологічних та хімічних груп, які пригнічують імунологічні реакції організму. Призначають для лікування тяжких аутоімунних захворювань та пригнічення реакції відторгнення трансплантату, а також для ослаблення запальних процесів неясної етіології. Деякі імунодепресанти входять до арсеналу протипухлинних лікарських засобів.

Класифікація імуносупресивних лікарських засобів:

1. Антиметаболіти: меркаптопурин, азатіоприн, метотрексат, бреквінар, мікофенолат мофетилу, алопуринол та ін;

2. Алкілуючі сполуки: циклофосфан, хлорбутин та ін.

3. Антибіотики циклоспорин А, такролімус (FK 506), хлорамфенікол, протипухлинні (актиноміцин: дактиноміцин) та ін;

4. Алкалоїди: вінкрістин, вінбластин;

5. ГКС: гідрокортизон, преднізолон, дексаметазон та ін;

6. Антитіла: антилімфоцитарний глобулін (АЛГ), антитимоцитарний глобулін (АТГ), моноклональні антитіла (ОКТ-3, Симулект, Зенапакс) та ін;

7. Похідні різних груп нестероїдних протизапальних засобів (ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, диклофенак натрію, напроксен, кислота мефенамінова та ін), Ферментні препарати (аспарагіназа), похідні 4-амінохіноліну (делагіл), гепарин, кислота амінолапронова.

Серед сучасних методів придушення імунітету (призначення специфічних антигенів та антитіл, антилімфоцитарної та антимоноцитарної сироваток, рентгенівське опромінення, видалення лімфоїдної тканини) перевага віддається призначенню імуносупресантів як у вигляді мототерапії, так і у поєднанні з іншими Л.

Фармакодинаміка. Дія імуносупресантів на клітини імунокомпетентної системи є неспецифічною. Вплив їх спрямований на фундаментальні механізми клітинного поділу та ключові етапи біосинтезу білка у різних клітинах, у тому числі імунокомпетентних. Незважаючи на універсальні цитостатичні властивості, імунодепресанти розрізняються за спрямованістю на певні етапи імуногенезу, що важливо враховувати при виборі препарату, адекватного кожної конкретної ситуації (рис. 15.1). Фармакологія окремих груп наведена в розд. "Протипухлинні засоби".

Усі відомі нині імунодепресанти виявляють різну активність. М'яку імуносупресивну дію мають НПЗЗ, гепарин, препарати золота, пеніциламін, хлорохін та деякі інші, у зв'язку з чим їх нерідко називають "малими" імуносупресантами. Помірний імуносупресивний ефект виявляють середні дози кортикостероїдів. Потужними є цитостатики (препарати, які застосовують як протипухлинні), зокрема антиметаболіти та алкілуючі сполуки, антитіла, антибіотики та ін., які вважають справжніми імуносупресорами, або «великими» імуносупресантами.

Рис. 15.1. Точки застосування імуносупресантів

Показання. Для вибору імунодепресанти загальним орієнтиром може бути класифікація, в якій виділяються 3 основні групи:

I група поєднує сполуки, які виявляють найбільш виражений імуносупресивний ефект при введенні перед антигенною стимуляцією або одночасно з нею. Можливими точками їхнього впливу є механізми розпізнавання, переробки АГ та передачі інформації. До цієї групи належать деякі алкілуючі сполуки, кортикостероїди та ін.

II група препаратів здійснює імуносупресивний ефект при введенні через 1-2 доби після антигенної стимуляції, тому що в цей час відбувається гальмування проліферативної фази імунної відповіді. При їх введенні в організм в АГ або більш ніж через тиждень після нього, імуносупресивний ефект не розвивається. До цієї групи входять антиметаболіти, алкалоїди, актиноміцин та більшість алкілуючих сполук.

ІІІ група містить сполуки, які є ефективними як до, так і після антигенної дії. Вони, як правило, кілька точок застосування в ланцюгу імунної відповіді. До цієї групи належать, наприклад, АЛГ, АТГ, циклофосфамід, аспарагіназ.

Дотримуючись цієї класифікації, препарати І групи слід призначати при трансплантації органів, коли необхідне досягнення імунотолерантності з метою запобігання розвитку реакції "трансплантат проти господаря". При аутоімунних захворюваннях, коли необхідно загальмувати проліферативні процеси, у разі тривалої сенсибілізації антигеном на кшталт "ланцюгової реакції", доцільно застосовувати препарати II або ІН груп.

Спектр препаратів, які необхідно використовувати, та схеми дозування залежать від специфіки розладів. У таблиці 15.3 наведено деякі аспекти клінічного застосування імуносупресивних засобів.

Таблиця 15.3

Показання до призначення імуносупресантів

Практичний досвід показує, що імунодепресанти легко пригнічують первинну імунну відповідь, важче – вторинну. У зв'язку з цим імунодепресанти рекомендують призначати на початку захворювання. Оскільки більшість істинних імуносупресорів мають обмежений вплив на ефекторні механізми імунної відповіді, одночасно з ними застосовують глюкокортикостероїди або НПЗЗ, які зменшують інтенсивність ефекторних реакцій.

Необхідно відзначити, що хоча деякі препарати, що застосовуються при хіміотерапії раку, використовуються і для імуносупресії, лікування цих категорій хворих ґрунтується на різних принципах. Різниця в характері та кінетиці проліферації пухлинних та імунних клітин дозволяє забезпечити більшу вибірковість токсичної дії препарату щодо небажаного імунного клону при аутоімунних захворюваннях, ніж при лікуванні пухлини. Для імуносупресії цітостатики використовують щодня в низьких дозах. Ті ж засоби при хіміотерапії раку призначають уривчасто у великих дозах, що викликає відновлення імунітету між "" ударними "курсами.

Призначаючи імунодепресанти, слід пам'ятати, що ряд препаратів (наприклад, азатіоприн, меркаптопурин, дактиноміцин, циклофосфамід і т.д.) дозою, меншою від лікувальної, можуть стимулювати окремі ланки імунної системи і, таким чином, замість імуносупресорної дії виробляти імунність маятника"). Тому імунодепресанти необхідно призначати такою дозою, яка забезпечує виражене гальмування імунітету (проліферацію). Лікування, як правило, триває від декількох тижнів до року і більше. Через скасування препарату можливі рецидиви або погіршення перебігу захворювання. При досягненні терапевтичного ефекту слід переходити на підтримуючу дозу, яка у 2-3 рази нижча.

Поки що неможливо впливати на ізольовані клітинні групи та проводити селективну імунотерапію, тому найчастіше найбільший терапевтичний ефект викликає комбіноване застосування імуносупресивних засобів. Комбіноване лікування дозволяє знизити дози вибраних засобів у 2-4 рази проти звичних і не тільки досягти кращого ефекту, а й кращої переносимості препаратів.

Побічна дія. Імуносупресанти дуже токсичні. Отже, якщо застосування імуносу-пресорів при трансплантації органів є життєво необхідним, то питання доцільності призначення їх для лікування аутоімунних захворювань кожен раз має вирішуватися індивідуально. Призначення імуносупресорів слід робити тільки тоді, коли можливості іншої терапії вичерпані, а шанси на успіх перевищує ризик імуносупресії.

Ускладнення, що викликаються імуносупресантами, є надзвичайно небезпечними та повинні враховуватися при кожному вирішенні питання про доцільність проведення імуносупресивної терапії. Побічні ефекти можуть виникати на ранніх та пізніх термінах після призначення імуносупресивної терапії.

На ранніх термінах Найчастіше спостерігаються такі ускладнення.

1. Порушення функцій кісткового мозку. Це ускладнення внаслідок малої селективності імуносупресантів, які вражають усі клітини з високою мітотичною активністю. Кістковий мозок уражається практично у всіх хворих при тривалій терапії із призначенням високих доз. Порушення гемопоезу особливо часто виникають при лікуванні метотрексатом та алкілуючі сполуки. При застосуванні середніх доз азатіоприну та актиноміцину вони спостерігаються рідко.

2. Порушення функцій шлунково-кишкового тракту. При застосуванні імуносупресивних препаратів часто спостерігається нудота, блювання, пронос. Іноді ці розлади самостійно зникають навіть за тривалого лікування. У деяких випадках виникають шлунково-кишкові кровотечі, особливо це характерно для метотрексату. Для зняття або зменшення цих побічних ефектів рекомендується вводити препарати парентерально.

3. Схильність до інфекцій. Найбільша небезпека для виникнення інфекцій спостерігається при комбінуванні імуносупресантів із кортикостероїдами. Слід зазначити, що іноді навіть на цьому фоні можуть виникати грибкові та бактеріальні захворювання, що важко протікають. При проведенні профілактичних щеплень імуносупресивну терапію скасовують.

4. Алергічні реакції. Найчастіше вони виникають при введенні імуносупресантів із групи антитіл і виявляються у вигляді шкірних уражень, медикаментозної лихоманки, еозинофілії.

Порушення, які проявляються на пізніх термінах, ще не вивчені. їх слід відрізняти як від проявів самого захворювання, так і від розладів, що виникають від прийому імуносупресантів:

1. Канцерогенна дія. Цитостатичні препарати можуть мати онкогенну дію, оскільки вони призводять до змін ДНК і водночас генетичного коду. Одночасно може блокуватися імунологічний контроль за індукцією та зростанням пухлинних клітин. Злоякісні пухлини (лімфосаркоми) у хворих, які підлягають імуносупресії з метою придушення реакції відторгнення трансплантату, з'являються у 100 разів частіше, ніж у решти населення.

2. Вплив на репродуктивну функцію та тератогенний ефект. Імуносупресивна терапія може спричинити безпліддя у жінок та чоловіків. Це ускладнення спостерігається від 10 до 70% випадків. Дані про тератогенну дію препаратів не є однозначними. Принаймні рекомендується уникати вагітності протягом 6 місяців після закінчення курсу лікування.

3. Імуносупресанти викликають затримку зростання у дітей.

4. Інші ускладнення (фіброз легень, синдром гіперпігментації, геморагічні цистити, алопеція). При застосуванні антиметаболітів спостерігаються порушення функції печінки. Алкалоїди барвінку мають нейротоксичну дію.

Раціональна імуносупресивна терапія можлива лише за умови імунологічного контролю та постійного спостереження лікаря.

Протипоказання. Оскільки імунні захворювання дуже часто мають несприятливе прогнозування, то протипоказання щодо імуносупресивної терапії є відносними. Особливо обережними слід бути за таких ситуацій: наявність інфекції, недостатня функція кісткового мозку, зниження функції нирок (небезпека кумуляції), вагітність, порушення функції печінки, нирок, органічні порушення в імунній системі, онкозахворювання. Слід підходити виважено до призначення імуносупресантів дітям та підліткам.

• Раніше використовували терміни "імунодепресія", "імунодепресанти" Однак на сьогодні загальноприйнятим є коректне визначення "пригнічення імунітету" як "імуносупресія" ("імунодепресанти").
• Лікарські засоби, зазначені в цій рубриці, не мають самостійного клінічного значення, їх призначають у комплексній імуносупресивній терапії у поєднанні з іншими імуносупресантами, які належать до 1-5 груп.

Проблема імуносупресії при пересадці нирки, як і при трансплантації інших органів, не вичерпується створенням ефективних імуносупресантів, але включає пошуки оптимальних шляхів їх використання. Режим імуносупресії оптимальний, коли за максимально ефективної профілактики відторгнення ризик серйозних ускладнень імуносупресантів мінімальний.

Починаючи з 80-х років, невід'ємним компонентом переважної більшості сучасних режимів імуносупресії став ЦСА. Однак і цей високоефективний імуносуп-ресант має низку серйозних побічних, токсичних ефектів. Прагнення знизити їх ризик при збереженні максимальної ефективності імуносупресії стимулювало розробку численних протоколів, що відрізняються як за кількістю використовуваних імуносупресантів (1-, 2-, 3- та 4-компонентні режими), так і за їх дозуванням, послідовністю та тривалістю введення. На нашу думку, вибір конкретного протоколу у кожному окремому випадку визначається низкою факторів, серед яких можна назвати первинність або повторність трансплантації, вихідний стан реципієнта, його імунний статус та спеціально рівень передіснуючих антитіл.

Весь період імуносупресії після пересадки нирки може бути розділений на 2 фази - індукції та підтримуючої терапії.

Фаза індукційної терапії охоплює приблизно перші 12 тижнів після трансплантації, для яких характерні нестійка функція трансплантату та підвищена аллореактивність з найбільш високою ймовірністю криз відторгнення.

Відповідно індукційна імуносупресія повинна ефективно попереджати гостре відторгнення пересадженої нирки при мінімальному ризику додаткових пошкоджень вже потерпілого трансплантату, а також інших серйозних, в першу чергу інфекційних ускладнень.

В даний час для індукційної імуносупресії запропоновано декілька протоколів.

Монотерапія ЦСА з використанням високих доз препарату (10-15 мг/кг маси тіла на добу). Її перевагою є повне усунення кортикостероїдів, що дуже суттєво при високій небезпеці їх побічних ефектів (цукровий діабет, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту) або коли застосування преднізолону вкрай небажане (у дітей).

Однак монотерапія ЦсА загрожує підвищеним ризиком токсичних ефектів препарату, особливе місце серед яких при пересадці нирки займає нефротоксичність, найбільш ймовірна при ОКХ. У цих випадках монотерапія ЦСА може посилювати тубулонекроз і гальмувати регресію постішемічних ушкоджень трансплантату. Крім того, олігоанурія може маскувати нашарування на вже наявну патологію кризів відторгнення, схильність до яких в умовах ОКХ також зростає. Як показують результати вивчення біології донорського органу, підвищення ймовірності гострого відторгнення в ішемізованій нирці слід вважати закономірним.

Все це створює особливі труднощі індукційної монотерапії ЦСА, особливо в умовах ОКН. Проте, дані літератури свідчать про високу її ефективність. Так, за даними G. Opelz, що узагальнило результати близько 100 ТОВ трансплантацій нирки, операція була найбільш успішною у тих 2500 реципієнтів, які на стадії індукції не отримували кортикостероїдів. Щоправда, уникнути кортикостероїдів цьому етапі вдається лише в 20-58 % реципієнтів. В інших випадках їх призначення неминуче у зв'язку з токсичними ефектами високих доз Цса, з одного боку, та кризами відторгнення – з іншого.

Двокомпонентний режим індукційної імуносупресії передбачає комбінацію середніх доз ЦСА (6-10 мг/кг на добу) з кортикостероїдами (0,8-1 мг/кг на добу). Надалі дозу ЦСА регулюють за його рівнем у крові таким чином, щоб концентрація препарату знаходилася в межах 150-200 нг/мл (моноклональний RIA-test). Доза кортикостероїдів знижується до 10 мг на добу до кінця 3-го місяця.

Цей варіант імуносупресії популярніший. Його перевагою є використання нижчої, ніж при монотерапії, початкової дози ЦСА. При цьому преднізолон, хоч і застосовують, але також у дозуванні, зниженому порівняно з традиційною доцикло-спориновою ерою. Це сприяє зменшенню ризику небезпечних побічних ефектів обох препаратів, з одного боку, та зниженню частоти ОКХ та кризів відторгнення – з іншого.

Три- і чотирикомпонентні режими індукційної імуносупресії передбачають використання ще нижчої вихідної дози ЦСА, але за умови його поєднання з двома іншими імуносупресантами або більше. Таким чином, вдається забезпечити достатню імуносупресію при мінімальному ризику гострої токсичної дисфункції трансплантату. В цілому частота OKH у цих умовах не перевищує спостерігається при традиційній імуносупресії преднізо-лоном і азатіоприном, хоча період анурії у випадках, коли ЦСА використовують безпосередньо після операції, може бути більш тривалим.

Один з таких протоколів індукційної імуносупресії успішно застосовують у НДІ трансплантології та штучних органів М3 РФ протягом останніх 10 років. Він використовується не менше ніж у 95% реципієнтів, включає 3 компоненти - ЦсА, що призначається з перших годин після операції, преднізолон та азатіоприн. Однак лікувальна тактика при негайній та відстроченій функції трансплантату дещо відрізняється.

При OKH трансплантату початкова доза Цса становить 2-4 мг/кг на добу, преднізолону - 0,8 мг/кг на добу, азатіоприну - 1,5-2 мг/кг на добу. Дозу преднізолону знижують до 0,5 мг/кг на кінець першого місяця. З відновленням ниркової функції дозу ЦСА підвищують, причому таким чином, щоб концентрація препарату в крові досягла цільового, терапевтичного рівня (150-200 нг/мл).

Перевагою такої лікувальної тактики ми вважаємо створення умов, у яких завдяки зниженню дозування ЦСА регресія пост-ішемічного ОКХ трансплантату, а отже, і відновлення його функції відбуваються швидше.

При негайній функції трансплантату з першого дня використовують вищі дози ЦсА (5-6 мг/кг маси тіла) та дещо знижені дози преднізолону (не більше 0,5 мг/кг маси). Доза азатіоприну практично не залежить від характеру початкової функції трансплантату та, як і при ОКН, становить 1,5-2 мг/кг.

Подальшу дозу ЦСА і в цих випадках регулюють за його концентрацією в крові, і оптимальним ми вважаємо той же діапазон 150-200 нг/мл. При незміненій дозі він досягається, як правило, до кінця 2 тижня після операції. В іншому випадку, якщо трансплантат функціонує, підвищують дозу. При стійкому зниженні рівня ЦСА в крові можуть бути використані такі препарати, як дил-тіазем, верапаміл або кетоконазол (нізорал), інгібуючі цитохром Р-450 мікросомної ферментної системи печінки та уповільнюючі метаболізм ЦСА, що сприяє підвищенню його концентрації в крові. Азатіоприн дозується з урахуванням кількості лейкоцитів та тромбоцитів у периферичній крові, а також функції печінки.

Ми контролюємо адекватність імуносупресії та морфологічним дослідженням біоптатів пересадженої нирки.

Як свідчить накопичений нами досвід, ефективність описаних варіантів 3-компонентної індукційної імуносупресії не відрізняється. В обох випадках однорічне виживання реципієнтів та трансплантатів становить відповідно 89 та 82 %.

Останнім часом як цитостатик на етапі індукції ми почали з успіхом використовувати мікофенолат мофетил (селсепт). І хоча наш досвід ще невеликий, проте його попередній аналіз, як і дані світової літератури, свідчить про істотне зниження за цих умов частоти криз відторгнення. Селлсепт призначають у дозах від 1,0 до 3,0 г на добу, причому оптимальною вважається доза 2,0 г на добу.

Чотирьохкомпонентна індукційна імуносупресія також має 2 модифікації. Перша полягає у фактичному використанні одномоментно лише 3 імунодепресантів, структуру комбінації яких змінюють залежно від функціонального стану трансплантату. При OKH ЦСА з імуносупресії повністю виключають. Її починають із преднізолону, азатіоприну та одного з препаратів полі- або моноклональних антитіл - АЛГ, АТГ, ОКТ-3. Після відновлення функції нирки, тобто. через 1-3 тижні після операції, призначають ЦсА, а препарат антилімфоцитарних антитіл скасовують. У разі такої терапії частота і тривалість OKH мінімальні. Однак антилімфоцитарні антитіла різко підвищують ризик серйозних побічних ефектів, зокрема ЦМВ-інфекції, для профілактики якої одночасно із згаданими імуносуп-ресантами слід застосовувати ганцикловір. Широке використання цього варіанта індукційної імуносупресії обмежується його високою вартістю.

Друга модифікація полягає в одночасному застосуванні чотирьох імуносупресантів при високому імунологічному ризику, що має місце при повторних трансплантаціях, якщо попередній трансплантат був втрачений у зв'язку з гострим відторгненням, або при високому (понад 30%) титрі передіснуючих антитіл, коли особливо високий ризик гострого відторгнення.

У таких випадках Цса, хоча і в малих дозах, призначають відразу після трансплантації і комбінують з трьома імуносупресантами - преднізолоном, цитостатиком та антилімфоци-тарними антитілами, причому АЛГ вводять протягом 2-3 тижнів, ОКТ-3 - 7-10 днів.

Як показує наш досвід, у гіперсенсибілізованих реципієнтів профілактичне введення з першого дня після трансплантації АТГ («Фрезеніус», Німеччина, «Пастер Мерьє», Франція) або ОКТ-3 («Сілаг», Швейцарія) є високоефективним і дозволяє досягти успіху навіть тоді коли рівень передіснуючих антитіл становить 80-100 %. Проте, як зазначалося, ці препарати значно підвищують ризик інфекцій (як бактеріальних, і важких вірусних, особливо цитомегаловірусної). У наших спостереженнях їхня частота при ОКТ-3 виявилася в 2 рази вищою, ніж при застосуванні АТГ. На нашу думку, ГКТ-3 краще для лікування, але не для профілактики відторгнення.

Фаза підтримуючої імуносупресії слід після індукційної та зазвичай характеризується стабільною функцією трансплантату, відсутністю або малою вираженістю дисфункції інших органів та менш значним ризиком інфекційних захворювань. Як вважають, у цій фазі аллореактивність поступово зменшується. У зв'язку з цим багато клініцисти вважають за доцільне додатково підрозділяти цю фазу на два періоди, один з яких охоплює перші 6 місяців після операції, а інший - весь наступний посттрансплантаційний період.

Підтримуюча імуносупресія повинна забезпечити профілактику хронічного відторгнення трансплантату при мінімальному ризик побічних ефектів імуносупресантів в умовах багаторічного їх застосування. При цьому можна використовувати монотерапію ЦСА або комбінації цього препарату з цитостатиком (як правило, з азатіоприном) та/або з кортикостероїдами.

У НДІ трансплантології та штучних органів М3 РФ традиційно застосовують 3-компонентну підтримуючу імуносупресію, що включає Цса, преднізолон і азатіоприн (менше ніж 20% реципієнтів азатіоприн не призначають). Показаннями до відміни азатіоприну є лейкопенія та хронічний активний гепатит.

Як і фазі індукції, дозу ЦсА визначають з його концентрації у крові, яку ми прагнемо підтримувати лише на рівні не нижче 100 нг/мл і оптимально - в діапазоні 120-170 нг/мл. Доза преднізолону до кінця 1 року становить 5-10 мг/добу, доза азатіоприну – 0,8-1,5 мг/кг на добу.

Питання про порівняльну ефективність різних режимів підтримуючої імуносупресії досі дискутабелен. На матеріалі приблизно 100 000 трансплантацій бази даних багатоцентрового трансплантаційного дослідження (CTS) G. Opelz показав, що пересадка нирки найбільш успішна, якщо ЦсА застосовують як монотерапію або тільки в поєднанні з азатіоприном, тобто. при повному виключенні кортикостероїдів. У цих умовах 5-річне виживання трансплантатів наближається до 80% і виявляється приблизно на 10% вище, ніж при одночасному використанні преднізолону. Переваги виключення підтримуючої імуносупресії кортикостероїдів підтверджують також G. Touchard і співавт. та ін. Прагнення відмовитися від їх постійного застосування останніми роками стає дедалі популярнішим, отже ряд авторів після 3-6-месячного їх використання перетворюється на підтримуючу монотерапію ЦсА. Прикладом такого переходу є система, прийнята як стандартна в Центрі трансплантації в Мюнхені. Відповідно до неї 3-тижнева індукційна імуносупресія 3 імуносупресантами змінюється комбінацією ЦсА і кортикостероїдів, а через 6 місяців після трансплантації останні скасовують, і реципієнта поступово переводять на монотерапію ЦсА. Однак повністю виключити кортикостероїди можна тільки у частини (у 58-75 %) реципієнтів, тоді як у решти їх відновлення неминуче, найчастіше через кризи відторгнення.

Інший важливий висновок дослідження G. Opelz полягає в тому, що найбільш поширений варіант підтримуючої імуносупресії, а саме комбінація ЦСА, кортикостероїдів та азатіоприну, не має особливих переваг порівняно з використанням ЦСА тільки з кортикостероїдами. П'ятирічна виживання трансплантатів в умовах обох підтримуючих режимів виявилася приблизно однаковою і склала близько 70%. Такого ж висновку дійшли R. Kunz та співавт., які представили результати мета-аналізу 449 повідомлень з цього питання. З цього аналізу випливає, що, відзначаючи можливу недостатність імуносупресивного ефекту при виключенні азатіоприну, багато авторів віддають перевагу

2-компонентну імуносупресію ЦСА та кортикостероїдами, оскільки вона менш загрозлива щодо важких інфекційних ускладнень. Тільки за даними З. Ponticelli і співавт., у умовах значно зростає частота ускладнень, що, очевидно, пов'язані з застосуванням цими авторами вищих доз ЦсА. Наші власні дослідження не виявили відмінностей у частоті побічних ефектів в умовах 2- та 3-компонентної імуносупресії. Виняток азатіоприну у наших спостереженнях підвищувало ймовірність хронічного відторгнення трансплантованої нирки. Частота останнього у перші 5 років після трансплантації в умовах 3-компонентного режиму склала 52%, на фоні 2-компонентного – 79% (р< 0,001). Мы полагаем, что отличия наших данных от большинства литературных могут быть объяснены применением нами более низких доз ЦсА. Как показывает анализ литературы, концентрация этого препарата в крови при отмене азатиоприна поддерживается, как правило, на уровне не ниже 150 нг/мл.

Значення дози ЦСА вже протягом 2 десятиліть залишається предметом численних повідомлень. За матеріалами 8-річних спостережень у 31 915 реципієнтів алогенної нирки G. Opelz встановив, що оптимальною є доза ЦСА від 3 до 5 мг/кг на добу; 8-річне виживання трансплантатів мінімальне (55-62 %) при дозі нижче 3 мг/кг і вище 6 мг/кг на добу. Негативний вплив високої дози препарату розглядають як наслідок хронічної ЦсА-нефротоксичності, а низькою – хронічного відторгнення внаслідок недостатньої імуносупресії. Ці дані узгоджуються і з більш ранніми дослідженнями H. Almond і співавт., згідно з якими через 5 років після операції частота хронічного відторгнення зростає більш ніж в 1,5 рази, якщо доза ЦСА протягом першого року після операції не досягає 5 мг/кг добу.

Однак у зв'язку з особливостями фармакокінетики ЦсА найбільшого поширення набуло дозування препарату за рівнем у крові. У практичних цілях концентрацію ЦсА визначають у пробах крові, взятих натщесерце, через 12 годин після попереднього та безпосередньо перед черговим прийомом препарату.

Адекватність імуносупресії забезпечується, якщо рівень ЦсА у крові підтримується не більше так званого терапевтичного вікна, тобто. у діапазоні від 100 до 400 нг/мл при використанні моноклонального радіоімунного тесту. Оптимальний рівень для кожного конкретного пацієнта залежить від терміну після трансплантації, супутньої імуносупресії, ренальних та/або екстраренальних ускладнень та інших факторів.

Загальновизнано, що до перших місяців після трансплантації оптимальною є більш висока концентрація препарату, що відповідає верхній половині «терапевтичного» діапазону. Те саме, як уже згадувалося, відноситься і до монотерапії ЦсА або до його комбінації з азатіоприном за винятком кортикостероїдів.

Важливим аспектом застосування ЦСА є також необхідність стабілізації його рівня в крові (див. нижче).

Таким чином, різні сучасні протоколи підтримуючої імуносупресії забезпечують високу виживання трансплантатів і різняться в основному характером та частотою побічних ефектів. Рекомендувати будь-який один з них як «ідеальний» неможливо. Вибір тієї чи іншої режиму імуносупресії визначається, з одного боку, індивідуальними особливостями реципієнта, з другого, - традиціями роботи конкретного центру трансплантації.

Конверсія циклоспорину протягом ряду років була предметом широкої дискусії. Як показали дослідження G. Opelz, засновані на аналізі матеріалів понад 15 000 трансплантацій нирки, 5-річна виживання трансплантатів після відміни ЦСА приблизно на 14 % нижче, ніж при його безперервному застосуванні. Однак цьому суперечать дані інших авторів. У спостереженнях С. Newstead та співавт. після конверсії 5-річне виживання трансплантатів, що функціонували не менше 1 року, становить близько 85 % і суттєво не відрізняється від цього показника у «неконвертованій» групі. Цілком ймовірно, що наведені протиріччя пов'язані з відмінностями умов конверсії. Однак, навіть заперечуючи вплив конверсії ЦСА на віддалену долю пересадженої нирки, всі дослідники зазначають, що скасування препарату провокує кризу відторгнення.

Вивчення цієї проблеми було предметом нашого спеціального дослідження. Спробу скасування ЦСА ми зробили у 70 реципієнтів алогенної трупної нирки. У 25 з них препарат скасовували поступово (протягом 8-12 тижнів) на фоні незміненої традиційної імуносупресії незалежно від термінів після операції та функціонального стану трансплантованої нирки. У 45 реципієнтів режим конверсії відрізнявся обов'язковим превентивним посиленням базисної імуносупресії, у зв'язку з чим не пізніше ніж за 2 тижні до відміни ЦсА дозу азатіоприну підвищували до 2 мг/кг на добу, а при зниженні концентрації ЦсА крові до 50 нг/мл преднізолону (до 0,5-0,6 мг/кг маси тіла). Після завершення конверсії дози обох препаратів поступово знижували до вихідних. Крім того, у таких випадках конверсію здійснювали не раніше ніж через 8-12 місяців після трансплантації і тільки за умови стабільної задовільної функції трансплантату. При підозрі на субклінічну активність відторгнення проводили пункційну біопсію трансплантату, а при верифікації відторгнення – профілактичну пульстерапію кортикостероїдами. Тривалість спостереження після конверсії ЦСА склала 43,4±2,8 міс.

При використанні першої методики ЦСА вдалося скасувати тільки у 4 з 25 хворих (16%). У той же час в умовах другої методики вона виявилася успішною у 51,1 % випадків (р< 0,01). Хотя кризы отторжения в обеих группах возникали с одинаковой частотой, хроническое отторжение трансплантата и «почечную смерть» в условиях первой методики наблюдали значительно чаще. При этом течение хронического отторжения отличалось более быстрым прогрессированием.

Таким чином, у наших спостереженнях конверсія ЦСА різко підвищувала ймовірність хронічного відторгнення пересадженої нирки, якщо ослаблення імуносупресії у зв'язку зі скасуванням ЦСА не компенсувалося підвищенням доз традиційних імуносупресантів, а також якщо конверсію проводили відносно рано після трансплантації і без урахування можливості латентного відторгнення. У той же час при дотриманні цих умов 5-річне виживання трансплантатів (рис. 40.1) значимо не відрізнялося від показника в групі реципієнтів, які не піддавалися конверсії (відповідно 66 і 75%, р > 0,05).

В даний час конверсія ЦСА у зв'язку з ризиком активації відторгнення одностайно визнається як вкрай небажана. Вона допустима лише у виняткових випадках і за дотримання спеціальних, викладених вище умов.

Прийнято такі основні правила проведення імуносупресивної терапії:

· Достовірність діагнозу;

· Наявність показань;

· Відсутність протипоказань;

· Відповідна кваліфікація лікаря;

· Згода хворого;

· Систематичне спостереження за хворим у процесі лікування.

Конкретними показаннями для імуносупресивної терапії названих захворювань служать їх тяжкий, загрозливий для життя або інвалідний перебіг, особливо при ураженні нирок і центральної нервової системи, а також при резистентності до тривалої стероїдної терапії, стероїдозалежності з необхідністю постійного прийому. або погана переносимість препаратів.

Імуносупресивна терапія дозволяє зменшити добову дозу глюкокортикостероїдів до 10-15 мг преднізолону або навіть відмовитись від їх застосування. Дози імуносупресантів повинні бути невеликими або помірними, а лікування – безперервним та тривалим. При досягненні ремісії захворювання хворий продовжує прийом препарату в мінімальній дозі, що підтримує, протягом тривалого часу (до 2 років).

Протипоказаннями до призначення імуносупресантів є супутня інфекція, у тому числі приховано протікає і хронічна осередкова, вагітність, лактація, порушення кровотворення (гемоцитопенії).

До несприятливих побічних ефектів, загальних всім імуносупресантів, ставляться придушення функції кісткового мозку, розвиток інфекцій, тератогенність, канцерогенність. Виходячи з вираженості побічних ефектів, рекомендується наступна послідовність застосування імуносупресантів: азатіоприн, метотрексат, циклофосфамід.

Алергічні реакції типу I - анафілактичні - пов'язані з гіперпродукцією IgE у відповідь на певний антиген-алерген, що обумовлено недостатньою функцією відповідних Т-супресорів. Патологічні наслідки визначаються здатністю IgE міцно зв'язуватися з відповідними Fc-рецепторами опасистих клітин і базофілів, на мембрані яких відбувається реакція антиген-антитіло, наслідком якої є викид біологічно активних речовин з клітин - гістаміну, серотоніну, гепарину та ін. Ці речовини діють на клітини- мішені гладкої мускулатури, судин та інших органів, у яких розташовані рецептори для кожної біологічно активної речовини.

Тому фармакологічна корекція імунопатогенезу при алергічних реакціях I типу досягається застосуванням будь-яких засобів, що пригнічують імунну відповідь, проліферацію та диференціювання антитіло-утворюючих клітин, засобів, що гальмують синтез антитіл, і особливо IgE. У пізніших стадіях розвитку анафілактичних реакцій вирішальним стає застосування антигістамінних препаратів.

Алергічні реакції II типу – цитотоксичні – пов'язані з виробленням антитіл проти антигенів, що входять до складу мембрани клітин організму. Патологічні наслідки обумовлені тим, що реакція антиген-антитіло, що відбувається на клітинній мембрані, активує систему комплементу, що веде до лізису клітини.

Можливості втручання в імунопатогенез при алергічних реакціях типу II також включають антипроліферативні препарати та інші засоби пригнічення гуморальної імунної відповіді. Крім того, ефективні препарати, що інгібують процеси активації системи комплементу, інгібітори ферментів цієї системи.

Алергічні реакції III типу – імунокомплексні – пов'язані з накопиченням у кров'яному руслі та тканинах комплексів антиген-антитіло, які не виводяться з організму через їх фізико-хімічні особливості або через недостатність фагоцитуючих клітин. Довго персистуючі імунні комплекси можуть викликати ряд патологічних наслідків, у тому числі пов'язаних з активацією системи комплементу.

Попередження накопичення імунних комплексів при таких патологіях досягається застосуванням імуносупресуючих препаратів, що пригнічують синтез антитіл. Крім того, доцільним є призначення протизапальних препаратів та інгібіторів ферментів для усунення запальних реакцій, індукованих імунними комплексами.

Алергічні реакції IV типу – клітинні реакції гіперчутливості уповільненого типу (ГЗТ) – відрізняються від алергічних реакцій перших трьох типів основними механізмами імунопатогенезу. При цьому пов'язана сенсибілізація з переважною проліферацією клону Т-лімфоцитів, що несуть специфічні для даного антигену рецептори, що розпізнають. Імунопатологічні наслідки має активізація цих Т-лімфоцитів-ефекторів при повторному контакті з антигеном. Активація супроводжується синтезом та секрецією клітинних медіаторів-лімфокінів, що мобілізують у вогнище імунного запалення та активують макрофаги. В осередку імунного запалення відбувається пошкодження клітин та тканин організму за рахунок активності Т-ефекторів, Т-кілерів та макрофагів, що секретують лізосомні ферменти.

Алергічні реакції IV типу зменшуються антипроліферативними препаратами, здатними переважно пригнічувати проліферацію Т-лімфоцитів, а також препаратами, що інгібують функції Т-лімфоцитів та макрофагів.

Аутоімунні процеси – це такі стани, при яких відбувається вироблення аутоантитіл або накопичення клону сенсибілізованих лімфоцитів до антигенів власних тканин організму. Коли аутоімунні механізми викликають порушення структури та функцій органів і тканин, говорять про аутоімунну агресію та аутоімунні захворювання. Виникнення аутоімунних процесів пов'язане, як правило, із втратою природної імунологічної толерантності. Відсутність природної імунологічної толерантності може бути наслідком порушення функцій або співвідношення недостатності Тс або надмірної активності Тх. В імунопатогенезі аутоімунних захворювань основними є механізми алергії II, III та IV типів та їх різні поєднання. Тому фармакологічна регуляція імунопатогенезу при аутоімунних захворюваннях визначається переважанням типів імунопатологічних механізмів гуморального або клітинного та основною спрямованістю дії імуносупресивних засобів.

У будь-якому випадку доцільним є застосування препаратів з імуносупресивною дією, яке обумовлено пригніченням проліферації та диференціювання аутоагресивного клону лімфоцитів або виникає в результаті інгібіції функцій зрілих імунокомпетентних клітин. При виявленні порушень функцій чи співвідношень імунорегуляторних Т-лімфоцитів виникає необхідність вибіркової супресії Т-хелперів або вибіркової активації Т-супресорів. Крім того, необхідно використовувати весь арсенал препаратів, що мають протизапальну дію, інгібіторів ферментів та інших засобів, спрямованих на зниження інтенсивності ефекторних реакцій імунного запалення.

Вибір засобів імуносупресивної терапії та їх поєднань проводиться на основі даних клініко-імунологічного обстеження хворих, з обов'язковим урахуванням періоду, стадії процесу, ступеня тяжкості та переважних імунопатологічних механізмів.

При виборі цитостатика для імуносупресії слід враховувати токсичність препарату, оскільки майже всі препарати в дозі, що перевищує індивідуальну толерантність, важко ушкоджують мозок. Спочатку доцільно призначати засіб, що діє на певну фазу клітинного циклу для придушення поділу клітин (синхронізація), а потім у оптимальний період часу незалежно від фази поділу застосовується активний лімфотропний препарат. При цьому можна використовувати менші дози вибраних засобів і досягти кращого ефекту. Вибір цитостатичного препарату проводиться з урахуванням того, що різні засоби мають різний механізм дії.

У порівнянні з лікуванням глюкокортикостероїдами імуносупресивна терапія за допомогою цитостатиків має деякі особливості: при підібраній дозі частіше і раптовіше можуть виникати небезпечніші побічні дії та ускладнення. Крім того, це лікування потребує більшого часу для досягнення клінічного ефекту. Ця форма лікування щодо нова.

Тривалість імуносупресивної терапії залежить від багатьох факторів: характеру захворювання, переносимості застосовуваних препаратів та їх побічної дії, успішності лікування та ін. Підтримуюча доза повинна бути мінімальною, хоча така тактика нерідко веде до рецидивів захворювання, посилення симптомів або погіршення загального стану.

Враховуючи характер дії імуносупресивних засобів, особливої ​​обережності необхідно дотримуватись у таких ситуаціях:

наявність інфекції, оскільки при проведенні імуносупресивної терапії перебіг інфекцій збільшується;

майбутні оперативні втручання (включаючи трансплантацію нирок), ризик яких під час проведення імуносупресивної терапії зростає;

недостатня функція кісткового мозку (небезпечний цитостатичний ефект імуносупресорів);

імунодефіцити.

Слід брати до уваги вік хворих. У дітей і підлітків до показань підходять суворо через можливу мутагенну, тератогенну і канцерогенну дію.

Слід пам'ятати, що з імуносупресивної терапії зростає небезпека розвитку інфекційних ускладнень. Небезпеку становлять вірусні та грибкові інфекції, а також септичні процеси. Вони розвиваються за наявності дефектів у системах клітинної та гуморальної відповіді при порушеннях лейкопоезу.

Проведення імуносупресивної терапії є обов'язковою процедурою у всіх випадках алотрансплантації як при пересадці органу від HLA-сумісного донора-родича, так і у разі пересадки органа від донора-неродника, або трансплантації ембріонального матеріалу. Імуносупресивна терапія проводиться як на етапі підготовки реципієнта до трансплантації, так і в посттрансплантаційний період. У передтрансплантаційному періоді залежно від органу, що пересаджується, і ступеня його сумісності з реципієнтом можуть бути використані наступні способи: а) медикаментозна імуносупресія; б) радіоімуносупресія (опромінення гамма-променями регіонарної лімфоїдної тканини або тотальне опромінення лімфоїдної тканини); в) комбінована імуносупресія із застосуванням медикаментозних засобів та радіодії.

У посттрансплантаційний період імуносупресивну терапію проводять із першого дня пересадки органу. Терапія спрямована на придушення розвитку імунних реакцій на пересаджений орган та попередження гострого відторгнення трансплантату.

Слід зазначити, що більшість розроблених на сьогодні методів імуносупресії мають недолік, пов'язаний з неспецифічністю їх дії. Застосовувані засоби мають імуносупресивну дію не тільки на алотрансплантаційні реакції, але й пригнічують загальну імунореактивність організму, що здатне призводити до розвитку інфекційних ускладнень.

В імуносупресивній терапії найчастіше застосовують такі препарати та засоби:

1. азатіоприн (імуран).Препарат пригнічує клітинний імунітет, пригнічує функцію Т-лімфоцитів, знижує їх проліферативний потенціал за рахунок пригнічення клітин синтезу нуклеїнових кислот. Призначають у дозі 2-5 мг/кг маси тіла на день.

2. Циклофосфамід (циклофосфан).Препарат пригнічує імуно-реактивність клітин шляхом алкілування ДНК, внаслідок чого стає неможливим деспіралізація та реплікація ядерних нуклеопротеїдів та поділ клітин. Препарат особливо активний щодо швидкодільних клітин. Призначають у дозі 1-3 мг/кг маси тіла на добу.

3. Метотрексат.Діє як антогоніст фолієвої кислоти, блокує синтез пуринів. Зазвичай призначають у дозі 7,5-25 мг 1 раз на тиждень у три прийоми.

4. Преднізолон.Часто препарат застосовують у комбінації з азатіоприном. Препарат має виражену імуносупресивну та протизапальну дію. Для профілактики кризів відторгнення преднізолон призначають відразу після пересадки органа в дозі 3-4 мг/кг маси тіла на день до стабілізації клінічного статусу реципієнта, потім переходять на дозу, що підтримує.

5. Циклоспорин А, FK506.Обидва препарати блокують активацію Т-лімфоцитів, що спочивають, інгібують транскрипцію генів, що кодують молекулу ІЛ-2 і високоафінний рецептор ІЛ-2. Блокують продукцію імунокомпетентними клітинами цитокінів. Середня добова доза циклоспорину становить 5 мг/кг маси тіла, FK506 – 1-1,5 мг/кг маси тіла. Циклоспорин А має нефротоксичну та гепатотоксичну дію.

6. Рапаміцин.Препарат пригнічує реакції клітинного імунітету, пригнічує активність клітин у G1 фазі клітинного циклу, пригнічує продукцію цитокінів. Рапаміцин і FK506 виявляють імуносупресуючу активність у десятки разів вище, ніж циклоспорин А.

7. Антилімфоцитарна сироватка (АЛЗ) або антилімфоцитарний глобулін (АЛГ), антитимоцитарна сироватка.
Імуносупресивна дія сироваток проявляється в результаті опсонізуючої та цитотоксичної дії специфічних антитіл на лімфоцити та Т-клітини. Застосовують сироватки для усунення кризів відторгнення, як правило, в комплексі з азатіоприном, преднізолоном та іншими препаратами. Можливі побічні дії: токсична дія на тимус, алергічні реакції.

8. Моноклональні антитіла проти CD3 компонента ТКР Т-лімфоцитів (ОКТ-3) та рецептора ІЛ-2 (симулект).

Обидва препарати блокують активацію Т-лімфоцитів. Перший препарат свою дію виявляє за рахунок блокування рецептора, що розпізнає антиген, другий – за рахунок блокування рецептора ІЛ-2 та придушення проліферації Т-клітин та формування зрілих Т-кілерів. В останні роки розроблено технології отримання химерних мишачо-людських антитіл та людських моноклональних антитіл, які, через свою високу гомологію, не викликають розвитку антиімунної реакції в організмі реципієнта.

Нині на стадії клінічних випробувань перебувають препарати, основою яких є моноклональні антитіла проти ФНПα, ІНФγ, ІЛ-2, молекул адгезії та костимулюючих молекул. Відомо, що названі цитокіни та молекули відіграють важливу роль у розвитку та реалізації реакцій клітинного імунітету. В експерименті на тваринах показано, що блокування активності цих цитокінів і костимулюючих сигналів суттєво знижує алотрансплантаційні імунні реакції та підвищує терміни виживання трансплантату.

Слід пам'ятати, що імуносупресуюча терапія повинна проводитись під контролем етапних імунограм. Вона може бути причиною розвитку тяжких імунодефіцитних станів.