Хіміотерапія дрібноклітинного раку легені – ефективні препарати. Лікування раку легень хіміотерапією Період лікування раку легень після хіміотерапії

(Москва, 2003)

М. І. Переводчикова, М. Б. Бичков.

Дрібноклітинний рак легені (МРЛ) - своєрідна форма раку легені, що істотно відрізняється за своїми біологічними характеристиками від інших форм, що поєднуються терміном недрібноклітинний рак легені (НМРЛ).

Існують переконливі докази, що виникнення МРЛ пов'язані з курінням. Це підтверджує змінна частота цієї форми раку.

Аналіз даних SEER за 20 років (1978-1998) показав, що, незважаючи на щорічне збільшення числа хворих на рак легені, відсоток хворих на МРЛ знизився з 17,4% у 1981 р. до 13,8% у 1998 р., що, -Мабуть, пов'язане з інтенсивною боротьбою з курінням у США. Привертає увагу відносне, порівняно з 1978 р., зниження ризику смерті від МРЛ, вперше зареєстроване 1989 р. У наступні роки ця тенденція зберігалася, й у 1997 р. показник ризику смерті від МРЛ відповідав 0, 92 (95% Cl 0,89 - 0,95,<0,0001) по отношению к риску смерти в 1978 г., принятому за единицу. Эти достаточно скромные, но стойкие результаты отражают реальное улучшение результатов лечения больных МРЛ -крайне злокачественной, быстро растущей опухоли, без лечения приводящей к смерти в течение 2-4 месяцев с момента установления диагноза.

Біологічні особливості МРЛ визначають швидке зростання і ранню генералізацію пухлини, що має водночас високу порівняно з НМРЛ чутливість до цитостатиків та променевої терапії.

В результаті інтенсивної розробки методів лікування МРЛ виживання хворих, які отримують сучасну терапію, збільшилася в 4-5 разів у порівнянні з нелікованими хворими, близько 10% усієї популяції хворих не мають ознак захворювання протягом 2 років після закінчення лікування, 5-10% живуть більше 5 років без ознак рецидиву захворювання, тобто можуть вважатися виліковеними, хоча і вони не гарантовані від можливості відновлення росту пухлини (або виникнення НМРЛ).

Діагноз МРЛ остаточно встановлюється при морфологічному дослідженні та будується клінічно на підставі рентгенологічних даних, при яких найчастіше виявляється центральне розташування пухлини, нерідко з явищами ателектазу та пневмонії та раннім ураженням лімфатичних вузлів кореня та середостіння. Нерідко у хворих виникає медіастинальний синдром – ознаки здавлення верхньої порожнистої вени, а також метастатична ураження надключичних та рідше інших периферичних лімфатичних вузлів та симптоми, пов'язані з генералізацією процесу (метастатична ураження печінки, надниркових залоз, кісток, кісткового мозку, центральної нервової системи).

Близько двох третин хворих, які страждають на МРЛ, вже при першому зверненні мають ознаки метастазування, у 10% виявляються метастази в головний мозок.

Частіше, ніж за інших форм раку легені при МРЛ зустрічаються нейроендокринні паранеопластичні синдроми. Дослідження останніх років дозволили уточнити ряд нейроендокринних характеристик МРЛ і виділити маркери, які можуть бути використані для стеження за перебігом процесу, але не для ранньої діагностики. раковоембріональний антиген (СЕА).

Показано значення "антіонкогенів" (генів супресорів пухлини) у розвитку МРЛ та ідентифіковано генетичні фактори, що відіграють роль у його виникненні.

Виділено ряд моноклональних антитіл до поверхневих антигенів клітин дрібноклітинного раку легені, проте до цього часу можливості їх практичного застосування обмежуються в основному ідентифікацією мікрометастазів МРЛ у кістковий мозок.

Стадування та фактори прогнозу.

p align="justify"> При діагностиці МРЛ особливе значення має оцінка поширеності процесу, що визначає вибір терапевтичної тактики. Після морфологічного підтвердження діагнозу (бронхоскопія з біопсією, трансторакальна пункція, біопсія метастатичних вузлів) проводиться КТ грудної клітки та черевної порожнини, а також КТ або МРТ головного мозку з контрастуванням та скенуванням кісток.

Останнім часом з'явилися повідомлення, що позитронно-емісійна томографія (PET) дозволяє додатково уточнити стадію процесу .

З розвитком нових діагностичних методик значною мірою втратила своє діагностичне значення пункція кісткового мозку, що залишається актуальною лише у разі клінічних ознак залучення до процесу кісткового мозку.

При МРЛ як і за інших форм раку легені використовується стадування за міжнародною системою TNM, проте більшість хворих на МРЛ у момент встановлення діагнозу вже має III-IV стадії захворювання, чому до цього часу не втратила свого значення класифікація Veterans Administration Lung Cancer Study Group, згідно з якою розрізняють хворих з локалізованими МРЛ (Limited Disease) та поширеним МРЛ (Extensive Disease).

При локалізованому МРЛ пухлинна поразка обмежена одним гемітораксом із залученням у процес регіональних та контрлатеральних лімфовузлів кореня середостіння та іпсилатеральних надключичних лімфовузлів, коли технічно можливе опромінення з використанням одного поля.

Поширеним МРЛ вважається процес, що виходить за межі локалізованого. Іпсилатератеральні легеневі метастази та наявність пухлинного плевриту вказують нанайпоширеніший МРЛ.

Стадія процесу, що визначає терапевтичні можливості, є основним прогностичним фактором при МРЛ.

Хірургічне лікування можливе лише на ранніх стадіях МРЛ - при первинній пухлині T1-2 без регіонарних метастазів або з ураженням лімфатичних бронхопульмональних вузлів (N1-2).

Проте одне хірургічне лікування чи поєднання операції з опроміненням не забезпечують задовільних віддалених результатів. Статистично достовірне збільшення тривалості життя досягається при використанні післяопераційної ад'ювантної комбінованої хіміотерапії (4 курси).

За зведеними даними сучасної літератури п'ятирічна виживання операбельних хворих на МРЛ, яким у післяопераційному періоді проводилася комбінована хіміотерапія, або комбінована хіміопроменева терапія, становить близько 39%.

Рандомізоване дослідження показало перевагу операції перед променевою терапією як перший етап комплексного лікування технічно операбельних хворих на МРЛ; п'ятирічна виживання при I-II стадії у разі операції з післяопераційною хіміотерапією становила 32,8%.

Доцільність використання неоад'ювантної хіміотерапії при локалізованому МРЛ, коли після досягнення ефекту від індукційної терапії хворі піддавалися оперативному лікуванню, продовжує вивчатися. Незважаючи на привабливість ідеї, проведені рандомізовані дослідження поки не дозволили дати однозначного висновку про переваги такого підходу.

Навіть за ранніх стадіях МРЛ хіміотерапія є обов'язковим компонентом комплексного лікування.

У пізніших стадіях захворювання основою терапевтичної тактики є використання комбінованої хіміотерапії, причому у разі локалізованого МРЛ доведено доцільність поєднання хіміотерапії з променевою терапією, а при поширеному МРЛ застосування променевої терапії можливе лише за показаннями.

Хворі з локалізованим МРЛ мають достовірно найкращий прогноз порівняно з хворими з поширеним МРЛ.

Медіана виживання хворих з локалізованим МРЛ при використанні комбінацій хіміотерапії та променевої терапії в оптимальному режимі становить 16-24 місяці при 40-50% дворічної виживання та п'ятирічної виживання 5-10%. У групи хворих з локалізованим МРЛ, які почали лікування в хорошому загальному стані, можлива п'ятирічна виживання до 25%. У хворих з поширеним МРЛ медіана виживання може становити 8-12 місяців, але тривале безрецидивне виживання досягається виключно рідко.

Сприятливим прогностичним ознакою при МРЛ, крім локалізованого процесу, є добрий загальний стан (Perfomance Status) і, за деякими даними, жіноча стать.

Інші прогностичні ознаки – вік, гістологічний підтип пухлини та її генетична характеристика, рівень ЛДГ сироватки крові неоднозначно розцінюються різними авторами.

Відповідь індукційну терапію також дозволяє прогнозувати результати лікування: лише досягнення повного клінічного ефекту, т. е. повної регресії пухлини, дозволяє розраховувати тривалий безрецидивний період до лікування. Є дані про те, що хворі на МРЛ, які в процесі лікування продовжують курити, мають гірше виживання в порівнянні з хворими, які відмовилися від куріння.

У разі рецидиву захворювання, навіть після успішного лікування МРЛ, досягти лікування, як правило, не вдається.

Хіміотерапія МРЛ.

Хіміотерапія є основою лікування хворих на МРЛ.

Класичні цитостатики 70-80 років, такі як циклофосфан, іфосфамід, нітрозопохідні CCNU і ACNU, метотрексат, доксорубіцин, епірубіцин, етопозид, вінкристин, цисплатин і карбоплатин, мають протипухлинну активність при МРЛ5. Однак монохіміотерапія зазвичай недостатньо ефективна, отримані ремісії нестійкі, а виживання хворих, які отримували хіміотерапію переліченими вище препаратами, не перевищує 3-5 місяців.

Відповідно, монохіміотерапія зберегла своє значення лише для обмеженого контингенту хворих на МРЛ, що за загальним станом не підлягають більш інтенсивному лікуванню.

На основі поєднання найбільш активних препаратів розроблено режими комбінованої хіміотерапії, які набули широкого застосування при МРЛ.

Протягом останнього десятиліття стандартом для лікування хворих на МРЛ стала комбінація ЕР або ЄС (етопозид + цисплатин або карбоплатин), що витіснила популярні раніше комбінації CAV (циклофосфан + доксорубіцин + вінкристин), АСЕ (доксорубіцин + циклофосфан + етопозид), САМ метотрексат) та інші комбінації.

Доведено, що комбінації ЕР (этопозид + цисплатин) та ЄС (этопозид + карбоплатин) мають протипухлинну активність при поширеному МРЛ порядку 61-78% (повний ефект у 10-32% хворих). Медіана виживання становить від 7,3 до 11,1 місяців.

Рандомізоване дослідження порівняно комбінації циклофосфану, доксорубіцину та вінкрістину (CAV), етопозиду з цисплатином (ЕР) та альтернуючого застосування CAV та ЕР показало однакову загальну ефективність усіх трьох режимів (ОЕ -61%, 51%, 60%) без істотної різниці часу прогресування (4,3, 4 та 5,2 міс.) та виживання (медіана 8,6, 8,3 та 8,1 міс.) відповідно. Пригнічення мієлопоезу було менше виражено при використанні ЕР.

У зв'язку з тим, що цисплатин і карбоплатин однаково ефективні при МРЛ при кращій переносимості карбоплатину, комбінації етопозиду з карбоплатином (ЄС) та етопозиду з цисплатином (ЕР) використовуються як взаємозамінні терапевтичні режими при МРЛ.

Основною причиною популярності комбінації ЕР є те, що, володіючи рівною протипухлинною активністю з комбінацією CAV, вона меншою мірою, порівняно з іншими комбінаціями, пригнічує мієлопоез, менше обмежуючи можливості використання променевої терапії - за сучасними уявленнями обов'язкового компонента терапії локалізованого МРЛ.

Більшість нових режимів сучасної хіміотерапії будується на основі додавання нового препарату до комбінації ЕР (або ЄС), або на основі заміни етопозиду на новий препарат. Аналогічний підхід використовують і щодо відомих препаратів.

Так, виражена протипухлинна активність іфосфаміду при МРЛ стала підставою для розробки комбінації ICE (іфосфамід + карбоплатин + етопозид). Ця комбінація виявилася високо ефективною, проте, незважаючи на виражений протипухлинний ефект, важкі гематологічні ускладнення стали перешкодами для її широкого використання в клінічній практиці.

У РОНЦ ім. Н. Н. Блохіна РАМН розроблена комбінація AVP (ACNU+ етопозид+ цисплатин), що має виражену протипухлинну активність при МРЛ і, що особливо важливо, ефективна при метастазах в головний мозок і вісцеральних метастазах.

Комбінація AVP (ACNU 3-2 мг/м 2 в 1 день, етопозид 100 мг/м 2 4, 5, 6 дні, цисплатин 40 мг/м 2 2 та 8 дні з повторенням циклу кожні 6 тижнів) була застосована для лікування 68 хворих (15с локалізованим та 53 з поширеним МРЛ). Ефективність комбінації склала 64,7% з повними регресії пухлини у 11,8% хворих та медіаною виживання 10,6 міс. При метастазах МРЛ у головний мозок (29 оцінених хворих) повну регресію в результаті застосування комбінації AVP досягнуто у 15 (52% хворих), часткову у трьох (10,3%) з медіаною часу до прогресування 5,5 міс. Побічні ефекти комбінації AVP мали характер мієлосупресії (лейкопенія III-IV ст -54,5%, тромбоцитопенія III-IV ст -74%) і були оборотними.

Нові протипухлинні препарати.

У дев'яності роки XX століття в практику увійшов ряд нових цитостатиків, які мають протипухлинну активність при МРЛ. До них належать таксани (Таксол або паклітаксел, Таксотер або доцетаксел), гемцитабін (Гемзар), інгібітори топоізомерази I топотекан (Гікамтін) та іринотекан (Кампто), і вінкаалкалоїд Навельбін (винорельбін). У Японії при МРЛ вивчається новий антрациклін Амрубіцін.

У зв'язку з доведеною можливістю лікування хворих локалізованим МРЛ за допомогою сучасної хіміопроменевої терапії, з етичних міркувань, клінічні випробування нових протипухлинних препаратів проводяться на хворих з поширеним МРЛ, або у хворих з локалізованим МРЛ у разі рецидиву захворювання.

Таблиця 1
Нові препарати при поширеному МРЛ (I лінія терапії)/Ettinger, 2001.

Зведені дані щодо протипухлинної активності нових протипухлинних препаратів при МРЛ представлені Ettinger в огляді 2001р. .

Включено відомості про результати застосування нових протипухлинних препаратів у раніше нелікованих хворих із поширеним МРЛ (I лінія хіміотерапії). На основі цих нових препаратів розроблено комбінації, що проходять ІІ-ІІІ фази клінічного вивчення.

Таксол (паклітаксел).

У дослідженні ECOG 36 раніше нелікованих хворих із поширеним МРЛ отримували Таксол у дозі 250 мг/м 2 у вигляді добових внутрішньовенних інфузій 1 раз на 3 тижні. У 34% відзначено частковий ефект, обчислена медіана виживання склала 9,9 місяців. У 56% хворих лікування ускладнилося лейкопенією IV ст., 1 хворий помер від сепсису.

У дослідженні NCTG 43 хворих на МРЛ отримували аналогічну терапію під захистом Г-КСФ. Оцінено 37 хворих. Загальна ефективність хіміотерапії становила 68%. Повних ефектів не зареєстровано. Медіана виживання дорівнювала 6,6 місяцям. Нейтропенія IV ступеня ускладнила 19% усіх курсів хіміотерапії.

При резистентності до стандартної хіміотерапії Таксол у дозі 175 мг/м 2 виявився ефективним у 29%, медіана до прогресування склала 3,3 міс. .

Виражена протипухлинна активність Таксолу при МРЛ стала підставою для розробки режимів комбінованої хіміотерапії з включенням цього препарату.

Вивчалася та продовжує вивчатися можливість поєднаного застосування при МРЛ комбінацій Таксолу та доксорубіцину, Таксолу та похідних платини, Таксолу з топотеканом, гемцитабіном та іншими препаратами.

Найбільш активно досліджується доцільність використання Таксолу у поєднанні з похідними платини та етопозидом.

У табл. 2 представлені отримані ним результати. Всі хворі з локалізованим МРЛ отримували додатково променеву терапію первинного вогнища та середостіння одночасно з третім та четвертим циклом хіміотерапії. Відзначено ефективність вивчених комбінацій при вираженій токсичності комбінації Таксолу, карбоплатину та топотекану.

Таблиця 2
Результати застосування трьох терапевтичних режимів, що включають Таксол при МРЛ. (Hainsworth, 2001) (30)

р-поширений МРЛ
л-локалізований МРЛ

У мультицентровому рандомізованому дослідженні CALGB9732 порівнювалася ефективність і переносимість комбінацій -этопозиду 80 мг/м 2 1-3 дні і цисплатину 80 мг/м 2 1 день з повторенням циклу кожні 3 тижні (група А) і цієї комбінації доповненої Таксолом 2 - 1 день та Г-КСФ5 мкг/кг 8-18 дні кожного циклу (гр. В).

На досвіді лікування 587 хворих, що раніше не отримували хіміотерапію, поширеним МРЛ показано, що виживання хворих у порівнюваних групах суттєво не відрізнялося:

У групі А медіана виживання було 9, 84 міс. (95% CI 8, 69 – 11,2) у групі В 10, 33 міс. (95% CI 9, 64-11,1); більше року жили 35,7% (95% CI 29, 2-43,7) хворих групи А та 36, 2% (95 CI 30-44, 3) хворих групи В. Токсичність, включаючи токсичність V ст. (Лікарська смерть) була вищою в групі В, що дозволило авторам зробити висновок про те, що додавання Таксолу до комбінацій етопозиду і цисплатину в I лінії хіміотерапії поширеного МРЛ збільшує токсичність, не покращуючи істотно результати лікування (Табл. 3).

Таблиця З
Результати рандомізованого дослідження щодо оцінки ефективності додаткового включення Таксолу в комбінацію етопозиду з цисплатином в 1 лінію хіміотерапії при поширеному МРЛ (ісл. CALGB9732)

З аналізу зведених даних щодо поточних клінічних випробувань II-III фази очевидно, що включення Таксолу може підвищувати ефективність комбінованої хіміотерапії,

збільшуючи, однак, токсичність деяких комбінацій. Відповідно доцільність включення Таксолу до режимів комбінованої хіміотерапії МРЛ продовжує інтенсивно вивчатися.

Таксотер (доієтаксел).

Таксотер (доцетаксел) увійшов до клінічної практики пізніше Таксола і, відповідно, пізніше почав вивчатися при МРЛ.

У процесі II фази клінічного вивчення у 47 раніше нелікованих хворих з поширеним МРЛ показано ефективність Таксотера -26% при медіані виживання 9 місяців. Нейтропенія IV ступеня ускладнила лікування 5% хворих. Зареєстровано фебрильну нейтропенію, один хворий загинув від пневмонії.

Комбінація Таксотера та цисплатину вивчалася як I лінія хіміотерапії у хворих з поширеним МРЛ у відділенні хіміотерапії РОНЦ ім. Н. Н. Блохіна РАМН.

Таксотер у дозі 75 мг/м 2 та цисплатин 75 мг/м 2 вводилися внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні. Лікування проводилося до прогресування чи нестерпної токсичності. У разі повного ефекту додатково проводилося 2 цикли консолідуючої терапії.

З 22 хворих, які підлягають оцінці, повний ефект зареєстрований у 2 хворих (9%) та частковий ефект у 11 (50%). Загальна ефективність становила 59% (95% CI 48, 3-69,7%).

Медіана тривалості відповіді склала 5,5 міс., Медіана виживання -10, 25 міс. (95% Сl 9,2-10,3). 41% хворих пережили 1 рік (95% Cl 303-517%).

Основним проявом токсичності були нейтропенія (18,4%-III та 3,4% - IV стадії), фебрильна нейтропенія мала місце у 3,4%, лікарських смертей не було. Негематологічна токсичність була помірною та оборотною.

Інгібітори топоізомерази I.

Серед препаратів із групи інгібіторів топомерази I при МРЛ застосовуються топотекан та іринотекан.

Топотекан (Гікамтін).

У дослідженні ECOG топотекан (Гікамтін) у дозі 2 мг/м 2 вводився щодня 5 днів поспіль кожні 3 тижні. У 19 з 48 хворих досягнуто часткового ефекту (ефективність 39%), медіана виживання хворих склала 10,0 міс., один рік пережили 39% хворих. 92% хворих, які не отримували КСФ, мали нейтропенію III-IV ст., Тромбоцитопенію III-IV ст. зареєстровано у 38% хворих. Троє хворих загинули від ускладнень.

Як друга лінія хіміотерапії топотекан виявився ефективним у 24% хворих, які раніше відповідали на лікування, і у 5% рефракторних хворих.

Відповідно було організовано порівняльне вивчення топотекану та комбінації CAV у 211 хворих на МРЛ, які раніше відповідали на I лінію хіміотерапії ("чутливий" рецидив). У цьому рандомізованому дослідженні топотекан у дозі 1,5 мг/м 2 вводився внутрішньовенно щодня п'ять днів поспіль, кожні 3 тижні.

Результати застосування топотекану суттєво не відрізнялися від результатів хіміотерапії комбінацією CAV. Загальна ефективність топотекану була 24,3%, CAV – 18,3%, час до прогресування 13,3 та 12,3 тижня, медіана виживання 25 та 24,7 тижнів, відповідно.

Нейтропенія IV стадії ускладнила терапію топотеканом у 70,2% хворих, терапію CAV у 71% (фебрильна нейтропенія у 28% та 26% відповідно). Перевагою топотекану був значно більш виражений симптоматичний ефект, чому FDA США рекомендувала цей препарат як друга лінія хіміотерапії при МРЛ.

Іринотекан (Кампто, СРТ-II).

Іринотекан (Кампто, СРТ-II) виявився досить вираженою протипухлинною активністю при МРЛ.

На невеликій групі раніше нелікованих хворих на поширений МРЛ він у режимі 100 мг/м 2 щотижня був ефективний у 47-50%, хоча медіана виживання цих хворих склала всього 6,8 міс. .

У кількох дослідженнях іринотекан застосовувався у хворих на рецидиви захворювання після стандартної хіміотерапії, причому ефективність його коливалася від 16 до 47%.

Комбінація іринотекану з цисплатином (цисплатин 60 мг/м 2 в 1 день, іринотекан 60 мг/м 2 - 1, 8, 15 дні з повторенням циклу кожні 4 тижні, всього 4 цикли) порівнювалася в рандомізованому дослідженні зі стандартною комбінацією ЕР ( мг/м 2 -1 день, етопозид 100 мг/м 2 1-3 дні) у хворих з раніше нелікованим поширеним МРЛ. Комбінація з іринотеканом (СР) виявилася ефективнішою за комбінацію ЕР (загальна ефективність 84% порівняно з 68%, медіана виживання 12, 8 міс. порівняно з 9,4 міс., дворічна виживання 19% і 5%, відповідно).

Токсичність порівнюваних комбінацій була порівнянною: нейтропенія частіше ускладнювала ЕР (92%) порівняно з режимом СР (65%), діарея ІІІ-ІV ст. виникала у 16% хворих, які отримували СР.

Привертає увагу також повідомлення про ефективність комбінації іринотекана з етопозидом у хворих з рецидивом МРЛ (загальна ефективність 71%, час до прогресування 5 міс.) .

Гемцітабін.

Гемцитабін (Гемзар) у дозі 1000 мг/м 2 ескалацією до 1250 мг/м 2 щотижня протягом Зх тижнів з повторенням циклу кожні 4 тижні був застосований у 29 хворих з поширеним МРЛ як 1 лінія хіміотерапії. Загальна ефективність становила 27% з медіаною виживання 10 міс. відзначено хорошу переносимість гемцитабіну.

Комбінація цисплатину і гемцитабіну, застосована у 82 хворих на поширений МРЛ, виявилася ефективною у 56% хворих при медіані виживання 9 міс. .

Хороша переносимість та порівняні зі стандартними режимами результати застосування гемцитабіну в комбінації з карбоплатином при МРЛ стали підставою для організації мультицентрового рандомізованого дослідження порівняно з результатами застосування комбінації гемцитабіну з карбоплатином (GC) та комбінації ЕР (етопозид з цисплатином) у хворих. Включалися хворі з поширеним МРЛ та хворі з локалізованим МРЛ, що мають несприятливі фактори прогнозу – всього 241 хворий. Комбінації GP (гемцитабін 1200 мг/м 2 1 та 8 дні + карбоплатин AUC 5 в 1 день - кожні 3 тижні, до 6 курсів) порівнювалася з комбінацією ЕР (цисплатин 60 мг/м 2 1 день + етопозид 100 мг/м 2 per os 2 рази на день 2 та 3 дні кожні 3 тижні). Хворим з локалізованим МРЛ, які відповіли на хіміотерапію, проводилися додатково променева терапія та профілактичне опромінення головного мозку.

Ефективність комбінації GC була 58%, комбінації ЕР – 63%, медіани виживання 8,1 та 8,2 місяця відповідно, задовільної переносимості хіміотерапії.

В іншому рандомізованому дослідженні, що включало 122 хворих на МРЛ, порівнювалися результати застосування 2х комбінацій, що містять гемцитабін. Комбінація PEG включала цисплатин 70 мг/м 2 2 день, етопозид 50 мг/м 2 1-3 дні, гемцитабін 1000 мг/м 2 1 та 8 дні. Цикл повторювався кожні 3 тижні. Комбінація PG включала цисплатин 70 мг/м 2 2 день, гемцитабін 1200 мг/м 2 1 та 8 дні кожні 3 тижні. Комбінація PEG була ефективна у 69% хворих (повний ефект у 24%, частковий у 45%), комбінація PG у 70% (повний ефект у 4% і частковий у 66%).

Вивчення можливості покращити результати лікування МРЛ шляхом використання нових цитостатиків продовжується.

Поки важко однозначно визначити, які з них змінять сучасні можливості лікування цієї пухлини, але та обставина, що доведено протипухлинну активність таксанів, інгібіторів топоізомерази І та гемцитабіну, дозволяють сподіватися на подальше вдосконалення сучасних терапевтичних режимів для МРЛ.

Молекулярна націлена "таргетна" терапія МРЛ.

Принципово новою групою протипухлинних препаратів є молекулярнонацілені, звані таргетні (target -мішень, мета), препарати, мають справжньої вибірковістю дії. Результати молекулярно-біологічних досліджень переконливо доводять, що 2 основних підтипу раку легені (МРЛ та НМРЛ) мають як загальні, так і суттєво різні генетичні характеристики. У зв'язку з тим, що клітини МРЛ на відміну від клітин НМРЛ не експресують рецептори епідермального фактора росту (EGFR) та циклоксигеназу 2 (СОХ2), немає підстав розраховувати на можливу ефективність таких препаратів як Іреса (ZD1839), Тарцева (OS1774) або Целекоксиб, які інтенсивно вивчаються за НМРЛ.

У той же час до 70% клітин МРЛ експресують протоонкоген Kit, що кодує рецептор тирозинкінази CD117.

Інгібітор тирозинкінази Kit Глівек (ST1571) проходить клінічні випробування при МРЛ.

Перші результати застосування Глівеку в дозі 600 мг/м 2 перорально щодня як єдиний лікарський препарат у раніше нелікованих хворих на поширений МРЛ показали його хорошу переносимість і необхідність відбору хворих залежно від наявності в клітинах пухлини хворого на молекулярну мішеню (CD117) .

З препаратів цього ряду вивчаються також Тирапазамін – гіпоксичний цитоксин та Ексізулінд, що впливає на апоптоз. Оцінюється доцільність використання цих препаратів у поєднанні зі стандартними терапевтичними режимами для поліпшення виживання хворих.

Терапевтична тактика при МРЛ

Терапевтична тактика при МРЛ визначається насамперед поширеністю процесу і відповідно ми спеціально зупиняємось на питання лікування хворих з локалізованим, поширеним та рецидивним МРЛ.

Попередньо розглядаються деякі проблеми загального характеру: інтенсифікація доз протипухлинних препаратів, доцільність підтримуючої терапії, лікування хворих похилого віку та хворих у тяжкому загальному стані.

Інтенсифікація доз хіміотерапії МРЛ.

Активно вивчалося питання доцільності інтенсифікації доз хіміотерапії при МРЛ. У 80-х роках існувало уявлення про пряму залежність ефекту від інтенсивності хіміотерапії. Однак ряд рандомізованих досліджень не виявив чіткої кореляції між виживанням хворих на МРЛ та інтенсивністю хіміотерапії, що підтвердив і метааналіз матеріалів 60 досліджень, присвячених цій проблемі.

Arrigada із співр. використовували помірну початкову інтенсифікацію терапевтичного режиму, порівнюючи в рандомізованому дослідженні циклофосфан в курсовій дозі 1200 мг/м 2 + цисплатин 100 мг/м 2 і циклофосфан 900 мг/м 2 + цисплатин 80 мг/м 2 як 1 цикл режими були однаковими). Серед 55 хворих, які отримували підвищені дози цитостатиків, дворічна виживання виявилася 43% порівняно з 26% для 50 хворих, які отримували нижчі дози. Очевидно, сприятливим моментом виявилося саме помірна інтенсифікація індукційної терапії, що дозволила отримати виражений ефект без істотного підвищення токсичності.

Спроба підвищити ефективність хіміотерапії за допомогою інтенсифікації терапевтичних режимів з використанням аутотрансплантації кісткового мозку, стовбурових клітин периферичної крові та застосування колонієстимулюючих факторів (ГМ-КСФ та Г-КСФ) показали, що незважаючи на те, що такі підходи принципово можливі і можна збільшити процент виживання хворих суттєво підвищити не вдається.

У відділенні хіміотерапії ОНЦ РАМН 19 хворих з локалізованою формою МРЛ отримували терапію за схемою САМ у вигляді 3-х циклів з інтервалом 14 днів замість 21 дня. ГМ-КСФ (лейкомакс) у дозі 5 мкг/кг застосовувався підшкірно щодня протягом 2-11 днів кожного циклу. При порівнянні з групою історичного контролю (25 хворих з локалізованим МРЛ, які отримували САМ без ГМ-КСФ), виявилося, що незважаючи на інтенсифікацію режиму на 33% (доза циклофосфану підвищена з 500 мг/м 2 /тиждень до 750 мг/м 2 /тиждень , Адріаміцину з 20 мг/м2/тиждень до 30 мг/м2/тиждень та Метотрексату з 10 мг/м2/тиждень до 15 мг/м2/тиждень) результати лікування в обох групах ідентичні.

У рандомізованому дослідженні показано, що використання глюкокортикостероїдів (лінограстиму) у дозі 5 мкг/кг на добу в інтервалах між циклами VICE (вінкрістин+іфосфамід+карбоплатин+етопозид) дозволяє підвищити інтенсивність хіміотерапії та збільшити дворічну виживаність, але при цьому суттєво підвищується токсичність. (З 34 хворих 6 загинули від токсикозу).

Таким чином, незважаючи на дослідження з ранньої інтенсифікації терапевтичних режимів, переконливих доказів переваги цього підходу не отримано. Те саме стосується і так званої пізньої інтенсифікації терапії, коли хворим, які досягли ремісії після звичайної індукційної хіміотерапії, вводять високі дози цитостатиків під захистом аутотрансплантації кісткового мозку або стовбурових клітин.

У дослідженні Elias із співавт хворі з локалізованим МРЛ, у яких після стандартної хіміотерапії було досягнуто повної або вираженої часткової ремісії, піддавалися високодозній консолідуючою хіміотерапії з аутотранстплантацією кісткового мозку та опромінення. Після такої інтенсивної терапії 15 з 19 хворих мали повну регресію пухлини, а дворічна виживання досягла 53%. Метод пізньої інтенсифікації становить предмет клінічних досліджень і поки що не вийшов за межі клінічного експерименту.

Підтримуюча терапія.

Уявлення про те, що тривала підтримуюча хіміотерапія може покращити віддалені результати лікування хворих на МРЛ, було спростовано низкою рандомізованих досліджень. Достовірної різниці у виживання хворих, які отримували тривалу підтримуючу терапію, і не отримували її, не зареєстровано. У деяких дослідженнях було показано збільшення часу до прогресування, що досягалося за рахунок зниження якості життя хворих.

Сучасна терапія МРЛ не передбачає використання підтримуючої терапії як цитостатиками, так і за допомогою цитокінів та імуномодуляторів.

Лікування літніх хворих на МРЛ.

Можливість лікування літніх хворих на МРЛ нерідко піддається сумніву. Однак вік навіть більше 75 років не може бути підставою для відмови від лікування хворих на МРЛ. У разі тяжкого загального стану та неможливості використовувати хіміопроменеву терапію, лікування таких хворих може починатися з застосування перорального етопозиду або циклофосфану з наступним, у разі покращення стану, переходом на стандартну хіміотерапію ЄС (етопозид + карбоплатин) або CAV (циклофосфан + доксорубіцин + вінкристин).

Сучасні можливості терапії хворих на локалізовану МРЛ.

Ефективність сучасної терапії при локалізованому МРЛ коливається від 65 до 90%, з повною регресією пухлини у 45-75% хворих та медіаною виживання 18-24 міс. Хворі, які почали лікування в хорошому загальному стані (PS 0-1) і відповіли на індукційну терапію, мають шанси на п'ятирічний безрецидивний виживання.

Поєднане застосування комбінованої хіміотерапії та променевої терапії при локалізованих формах дрібноклітинного раку легені отримало загальне визнання, а перевагу такого підходу доведено в ряді рандомізованих досліджень.

Метааналіз даних 13 рандомізованих досліджень з оцінки ролі опромінення грудної клітини у поєднанні з комбінованою хіміотерапією при локалізованому МРЛ (2140 хворих) показав, що ризик смерті у хворих, які отримали хіміотерапію у поєднанні з опроміненням, становив 0,86 (95% довірчий інтервал). - 0,94) стосовно хворих, які отримували лише хіміотерапію, що відповідає 14% зниження ризику смерті. Трирічна загальна виживання при використанні променевої терапії виявилася кращою на 5,4+ 1,4%, що дозволило підтвердити висновок про те, що включення опромінення достовірно покращує результати лікування хворих на локалізований МРЛ.

N. Murray із співавт. вивчили питання про оптимальний час включення променевої терапії у хворих на локалізований МРЛ, які отримують альтернуючі курси комбінованої хіміотерапії CAV та ЕР. Рандомізовано 308 хворих на групу, які отримували 40 Гр протягом 15 фракцій починаючи з третього тижня, одночасно з першим циклом ЕР, та групу, які отримували ту ж дозу опромінення під час останнього циклу ЕР, тобто з 15 тижнів лікування. Виявилося, що хоча відсоток повних ремісій суттєво не відрізнявся, безрецидивне виживання було достовірно вищим у групі отримували променеву терапію у ранні терміни.

Оптимальна послідовність застосування хіміотерапії та опромінення, а також конкретні терапевтичні режими є предметом подальших досліджень. Зокрема, ряд провідних американських і японських фахівців воліють використання комбінації цисплатину з етопозидом починаючи опромінення одночасно з першим-другим циклом хіміотерапії, у той час як в ОНЦ РАМН променева терапія в загальній дозі 45-55 Gy частіше проводиться послідовно.

Вивчення віддалених результатів печива 595 хворих на неоперабельну МРЛ, які закінчили терапію в ОНЦ більше 10 років тому, показало, що поєднання комбінованої хіміотерапії з опроміненням первинної пухлини, середостіння та надключичних лімфовузлів дозволило збільшити кількість клінічних повних рем4. Медіана виживання цих хворих досягла 16,8 місяців (у хворих з повною регресією пухлини медіана виживання становить 21 місяць). 9% живі без ознак захворювання більше 5 років, тобто можуть вважатися залікованими.

Питання оптимальної тривалості хіміотерапії при локалізованому МРЛ недостатньо зрозумілий, проте немає доказів поліпшення виживання хворих, які отримували лікування протягом термінів понад 6 місяців.

Апробовані та набули широкого поширення наступні режими комбінованої хіміотерапії:
ЕР - етопозид + цисплатин
ЄС - етопозид + карбоплатин
CAV - циклофосфан + доксорубіцин + вінкрістин

Як згадувалося вище, ефективність режимів ЕР і CAV при МРЛ практично однакова, проте комбінація етопозиду з цисплатином, менше пригнічуючи кровотворення, легше поєднується з променевою терапією.

Немає доказів переваг альтернуючих курсів СР та CAV.

Доцільність включення до режимів комбінованої хіміотерапії таксанів, гемцитабіну, інгібіторів топоізомерази І та таргетних препаратів продовжує вивчатися.

Хворі на локалізовану МРЛ, у яких досягнуто повної клінічної ремісії, мають 60% актуаріальний ризик виникнення метастазів у мозок протягом 2-3 років з моменту початку лікування. Ризик розвитку метастазів у мозок може бути знижено більш ніж на 50% при використанні профілактичного опромінення головного мозку (ПОМ) у сумарній дозі 24 Gy. Метааналіз 7 рандомізованих досліджень з оцінки ПОМ у хворих у повній ремісії показав зниження ризику ураження мозку, покращення безрецидивної виживаності та загальної виживаності хворих на МРЛ. Трирічна виживання зросла з 15 до 21% при використанні профілактичного опромінення головного мозку.

Принципи терапії хворих із поширеним МРЛ.

У хворих із поширеним МРЛ, у яких основним методом лікування є комбінована хіміотерапія, а опромінення проводиться лише за спеціальними показаннями, загальна ефективність хіміотерапії становить 70%, але повна регресія досягається лише у 20% хворих. У той же час виживання хворих при досягненні повної регресії пухлини достовірно вище, ніж у хворих, які лікувалися з частковим ефектом, і наближається до виживання хворих з локалізованим МРЛ.

При метастазах МРЛ у кістковий мозок, метастатичному плевриті, метастазах у віддалені лімфовузли методом вибору є комбінована хіміотерапія. При метастатичному ураженні лімфовузлів середостіння з синдромом здавлення верхньої порожнистої вени доцільно застосовувати комбіноване лікування (хіміотерапію у поєднанні з променевою терапією). При метастатичному ураженні кісток, головного мозку, надниркових залоз методом вибору є променева терапія. При метастазах у головний мозок променева терапія в СОД 30 Gy дозволяє отримати клінічний ефект у 70% хворих, причому у половини з них реєструється повна регресія пухлини за даними КТ. Останнім часом з'явилися дані щодо можливості використання системної хіміотерапії при метастазах МРЛ у головний мозок.

Досвід РОНЦ ім. Н. Н. Блохіна РАМН з лікування 86 хворих з ураженням ЦНС показав, що використання комбінованої хіміотерапії може вести до повної регресії метастазів МРЛ у головний мозок у 28,2% та часткової регресії у 23%, а у поєднанні з опроміненням головного мозку ефект досягається у 77,8% хворих із повною регресією пухлини у 48,2%. Проблеми комплексного лікування метастазів МРЛ у головний мозок присвячена стаття З. П. Міхіної із співавторами у цій книзі.

Терапевтична тактика при рецидивній МРЛ.

Незважаючи на високу чутливість до хіміо та променевої терапії, МРЛ здебільшого рецидивує, і в таких випадках вибір терапевтичної тактики (хіміотерапія 2-ої лінії) залежить від відповіді на першу лінію терапії, інтервалу часу, що минув після її закінчення та від характеру поширення пухлини (локалізація метастазів) .

Прийнято розрізняти хворих з чутливим рецидивом МРЛ, які мали повний або частковий ефект від першої лінії хіміотерапії та прогресування пухлинного процесу не раніше 3 місяців після закінчення індукційної терапії, та хворих з рефрактерним рецидивом, що прогресували в процесі індукційної терапії або менше ніж через 3 місяці після її закінчення .

Прогноз для хворих на рецидив МРЛ вкрай несприятливий і немає підстав розраховувати на їх лікування. Особливо несприятливий для хворих при рефракторному рецидиві МРЛ, коли медіана виживання після виявлення рецидиву не перевищує 3-4 місяців.

При чутливому рецидиві можлива спроба повторного застосування терапевтичного режиму, що був ефективним при індукційній терапії.

Для хворих з рефрактерним рецидивом доцільним є застосування протипухлинних препаратів або їх комбінацій, які не використовувалися в процесі індукційної терапії.

Відповідь на хіміотерапію при рецидивному МРЛ залежить від того, чутливий це рецидив або рефрактерний.

Топотекан був ефективний у 24% при чутливому та у 5% хворих при резистентному рецидиві.

Ефективність іринотекану при чутливому рецидивному МРЛ дорівнювала 35,3% (час до прогресування 3,4 міс., медіана виживання 5,9 міс.), при рефрактерному рецидиві ефективність іринотекана становила 3,7% (час до прогресування 1, , медіана виживання 2,8 міс.).

Таксол у дозі 175 мг/м 2 при рефрактерному рецидиві МРЛ був ефективним у 29% хворих з медіаною до прогресування 2 міс. та медіаною виживання 3,3 міс. .

Дослідження Таксотера при рецидиві) МРЛ (без поділу на чутливий та рефрактерний) показало його протипухлинну активність 25-30%.

Гемцитабін при рефракторному рецидивному МРЛ був ефективним у 13% (медіана виживання 4,25 міс.).

Загальні засади сучасної тактики лікування хворих на МРЛможуть бути формуловані таким чином:

При операбельних пухлинах (T1-2 N1 Mo) можлива операція з подальшою комбінованою післяопераційною хіміотерапією (4 курси).

Доцільність використання індукційної хіміо- та хіміопроменевої терапії з подальшою операцією продовжує вивчатися, проте переконливих доказів переваг такого підходу поки що не отримано.

При неоперабельних пухлинах (локалізована форма) показана комбінована хіміотерапія (4-6 циклів) у поєднанні з опроміненням області пухлини легені та середостіння. Підтримуюча хіміотерапія недоцільна. У разі досягнення повної клінічної ремісії – профілактичне опромінення головного мозку.

За наявності віддалених метастазів (поширена форма МРЛ) - застосовується комбінована хіміотерапія, променева терапія проводиться за спеціальними показаннями (метастази в головний мозок, кістки, надниркові залози).

В даний час переконливо доведено можливість лікування близько 30% хворих на МРЛ у ранніх стадіях захворювання та 5-10% хворих з неоперабельними пухлинами.

Те, що останніми роками з'явилася ціла група нових протипухлинних препаратів, активних при МРЛ, дозволяє сподіватися подальше вдосконалення терапевтичних режимів і поліпшення результатів лікування.

Список літератури до цієї статті надається.
Будь ласка, представтеся.

Найгостріша проблема сучасної онкології.

По захворюваності він посідає 1-е місце серед інших злоякісних пухлин у чоловіків у Росії, а за смертністю - 1-е місце серед чоловіків та жінок як у Росії, так і у світі.

У Росії у 2008 р. на рак легені захворіло 56 767 осіб (24% усіх злоякісних пухлин), померло 52 787 осіб (35,1% серед інших злоякісних пухлин).

Таким чином, кожен четвертий хворий серед загального числа новозареєстрованих онкологічних хворих і кожен третій, що вмирає від цих хвороб, - це хворі на рак легені. Від раку легені щороку помирає більше хворих, ніж від раку простати, молочної залози та товстої кишки разом узятих.

Відповідно до морфологічної класифікації ВООЗ, виділяють чотири основні групи раку легені: плоскоклітинний рак (ПКР)(40% хворих), аденокарцинома (40-50%), дрібноклітинний рак легені (МРЛ)(15-20%), великоклітинний рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблиця 9.4. Міжнародна гістологічна класифікація раку легені

Ці групи становлять близько 90% всіх випадків пухлин легені. Інші 10% охоплюють змішані форми, що рідко зустрічаються, саркоми, меланоми, мезотеліоми легені та ін.

Нижче представлено розподіл раку легені по стадіях та TNM (табл. 9.5).

Таблиця 9.5. Стадії раку легені, класифікація IASLC, 2009

Лікування

Променеву терапію зазвичай проводять хворим без віддалених метастазів, яким показано хірургічне лікування. 5-річне виживання хворих, які отримували тільки променеву терапію, не перевищує 10%.

Хіміотерапію (XT)виконують хворим, які не підлягають операції (метастази в лімфовузлах середостіння, периферичних лімфовузлах та інших органах) (стадії IIIb та IV).

За чутливістю до XT усі морфологічні форми раку легені ділять на МРЛ, високочутливий до хіміотерапії та недрібноклітинний рак легені (НМРЛ)рак (плоскоклітинний, аденокарцинома, великоклітинний), що має меншу чутливість до XT.

У табл. 9.6 представлена ​​активність окремих хіміопрепаратів при НМРЛ та дрібноклітинному раку легені.

Таблиця 9.6. Активність окремих груп хіміопрепаратів при раку легені

При НМРЛ найбільшу активність мають таксани (доцетаксел і паклітаксел), похідні платини, гемцитабін, винорелбін, пеметрексед, топоізомерази I (іринотекан та топотекан), циклофосфамід та інші препарати.

У той же час при МРЛ активність окремих цитостатиків у 2-3 рази більша, ніж при недрібноклітинному раку легені. Серед активних препаратів при МРЛ слід зазначити ті самі таксани (паклітаксел та доцетаксел), іфосфамід, похідні платини (цисплатин, карбоплатин), німустин (ACNU), іринотекан, топотекан, етопозид, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкрістин.
Саме з цих препаратів складено різні схеми комбінованої хіміотерапії при раку легені.

Недрібноклітинний рак легені

Місце XT у лікуванні НМРЛ:

Лікування хворих із поширеним процесом (III-IV стадія)
Як індукційна (передопераційна) терапія.
Як ад'ювантна (післяопераційна) хіміотерапія
У поєднанні з променевою терапією при неоперабельних формах.

Лікування хворих із поширеним процесом III-IV ст.

Платинові схеми:

Таксол + цисплатин;
Таксол + карбоплатин;
Таксотер + цисплатин;
Гемзар + цисплатин;
Гемзар + карбоплатин;
Алімта + цисплатин;
Навельбін + цисплатин;
Етопозид + цисплатин.

Неплатинові схеми:

Гемзар + Навельбін;
Гемзар + Таксол;
Гемзар + Таксотер;
Гемзар + Алімта;
Таксол + Навельбін;
Таксотер + Навельбін.

Платинові схеми мають однакову ефективність, у своїй схеми з паклитакселом (Таксолом) частіше використовують у США, а схеми з Гемзаром - у Європі.

У табл. 9.7 представлені сучасні стандартні режими хіміотерапії НМРЛ.

Таблиця 9.7. Активні режими хіміотерапії НМРЛ

Використання платинових режимів покращило ефективність XT дисемінованих і місцевопоширених форм недрібноклітинного раку легені до 30-40%, медіану виживання - до 6,5 міс, 1-річне виживання - до 25%, а застосування в 1990-і роки нових цитостатиків , гемцитабін, винорелбін, топотекан) збільшило ці показники до 40-60%, 8-9 міс. та 40-45% відповідно.

Сучасними стандартами хіміотерапії НМРЛ вважаються режими, які включають комбінацію гемцитабіну, паклітакселу, доцетакселу, винорелбіну, етопозиду або алімти з цисплатином або карбоплатином.

Двокомпонентні платиновмісні режими хіміотерапії НМРЛ збільшують тривалість та якість життя хворих у порівнянні з найкращою симптоматичною терапією.

Плати носодержащие схеми домінують, але цисплатин поступово замінюється карбоплатином. Цисплатин має мінімальну гематологічну токсичність, зручний у комбінаціях з іншими цитостатиками та променевою терапією, потенціюючи її ефективність. У той же час карбоплатин має мінімальну нефротоксичність і дуже зручний для амбулатоного лікування та паліативної терапії.

Платинові і неплатинові схеми комбінованої хіміотерапії мають схожу ефективність. У той же час платинові режими дають більш високу 1-річну виживаність та більш високий відсоток об'єктивних ефектів, але збільшують кількість анемій, нейтропенії, нефро- та нейротоксичності.

Неплатинові схеми з новими препаратами можна використовувати у випадках, коли препарати платини не показані.

Введення у схему терапії третього препарату може збільшити об'єктивний ефект ціною додаткової токсичності, але не збільшує виживання.

Вибір тієї чи іншої рівноефективної схеми залежить від переваг лікаря та хворого, профілю токсичності та вартості лікування.

В даний час все більшого значення для вибору схеми XT мають підвиди НМРЛ. Так, при ПКР перевагу має схема гемцитабін + цисплатин, або винорелбін + цисплатин, або доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциноми та бронхоальвеолярного раку перевагу мають схеми пеметрексед + цисплатин або паклітаксел + карбоплатин з бевацизумабом або без нього.

Друга лінія хіміотерапії недрібноклітинного раку легені має недостатню ефективність, і в цьому напрямку ведуться інтенсивні наукові дослідження. В даний час для другої лінії хіміотерапії НМРЛ Міжнародною асоціацією з вивчення раку легені та Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) рекомендовано пеметрексед (Алімта), доцетаксел (Таксотер), ерлотиніб (Тарцева).

Для другої лінії XT можуть бути використані також етопозид, винорелбін, паклітаксел, гемцитабін у монотерапії, а також у комбінації з платиновими та іншими похідними, якщо вони не застосовувалися в першій лінії лікування. В даний час немає даних про переваги комбінованої XT у порівнянні з монотерапією зазначеними препаратами для другої лінії лікування НМРЛ. Використання другої лінії хіміотерапії призводить до поліпшення якості життя та збільшення виживання.

Третя лінія хіміотерапії

При прогресуванні хвороби після другої лінії XT хворим у задовільному стані може бути рекомендовано лікування ерлотинібом або гефітинібом. Це не виключає можливості використання для третьої або четвертої лінії інших цитостатиків, які раніше хворий не отримував (этопозид, винорелбін, паклітаксел, неплатинові комбінації).

Однак хворі, що отримують третю або четверту лінії XT, рідко досягають об'єктивного поліпшення, яке зазвичай буває дуже коротким при значній токсичності. Для цих хворих єдиним правильним методом лікування є симптоматична терапія.

Тривалість хіміотерапії недрібноклітинного раку легені

Індукційна (неоад'ювантна, передопераційна) та ад'ювантна хіміотерапія НМРЛ

1. погане виживання після лише хірургічного лікування навіть при ранніх стадіях недрібноклітинного раку легені;
2. високі цифри об'єктивного ефекту під час використання нових платинсодержащих комбінацій;
3. локорегіонарний циторедуктивний ефект перед операцією з впливом на медіастинальні лімфовузли при III стадії;
4. можливості раннього на віддалені метастази;
5. найкраща переносимість порівняно з післяопераційним застосуванням XT.

Активність різних індукційних режимів XT при НМРЛ стадії IIIA/N2 (гемцитабін + цисплатин, паклітаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, етопозид + цисплатин та ін.) дорівнює 42-65%, при цьому 5-7% хворих відзначається патоморфологічно а радикальну операцію вдається виконати у 75-85% пацієнтів.

Індукційна хіміотерапія описаними вище режимами проводиться, як правило, 3 циклами з інтервалом 3 тижні. Проте в останні роки з'явилися роботи, в яких показано, що проведення передопераційної XT не збільшувало виживання після радикальних операцій у хворих на стадію НМРЛ.

За даними останніх публікацій 2010 р., у хворих з морфологічно доведеною IIIA-N2 стадією недрібноклітинного раку легені перевагу має хіміопроменева терапія порівняно з операцією. Пацієнтам з виявленою після операції pN2 має бути запропонована ад'ювантна XT та, можливо, післяопераційна променева терапія.

Індукційна XT перед хіміопроменевою терапією може бути використана з метою зниження об'єму пухлини, але не рекомендується хворим, у яких об'єм пухлини одразу дозволяє провести променеву терапію.

Проведення ад'ювантної хіміотерапії при НМРЛ протягом тривалого часу не виправдовувало надій. Великі рандомізовані дослідження показали максимально 5% збільшення виживання. Однак останнім часом знову зріс інтерес до вивчення доцільності проведення ад'ювантної XT з використанням нових протипухлинних препаратів та з'явилися перші повідомлення про збільшення виживання хворих на НМРЛ, які отримували нові раціональні сучасні режими комбінованої XT.

За даними Американського товариства клінічної онкології (VIII-2007), ад'ювантна XT на основі цисплатину може бути рекомендована при ІІА, ІІВ та ІІІА стадіях недрібноклітинного раку легені.

При стадіях IA та IB ад'ювантна хіміотерапія не показала переваг у збільшенні виживання порівняно з однією операцією і тому при цих стадіях не рекомендується. Ад'ювантна променева терапія, за даними рандомізованих досліджень, показала навіть погіршення виживання, хоча є дані про зменшення частоти місцевих рецидивів. Ад'ювантна променева терапія може бути помірно ефективною при НМРЛ стадії IIIA/N2.

Хіміопроменева терапія при місцеворозповсюдженому НМРЛ

В даний час у США та країнах Західної Європи одночасна хіміопроменева терапія замінила одну променеву терапію при місцеворозповсюдженому НМРЛ і стала стандартним методом лікування у хворих з ІІІ стадією. 5-річне виживання при одночасної хіміопроменевої терапії дорівнює 16% порівняно з 9% при послідовній терапії.

На сьогоднішній день немає чітких даних про більш високу частоту пульмонітів та стриктур стравоходу при одночасної хіміопроменевої терапії недрібноклітинного раку легені. У схемах XT використовуються платиновмісні схеми: етопозид + цисплатин, паклітаксел + цисплатин та ін.

Таргетна терапія останніми роками активно застосовується при НМРЛ. В даний час можуть бути рекомендовані три препарати: інгібітори EGFR – ерлотиніб, гефітиніб та інгібітор VEGF – бевацизумаб.

Ерлотиніб (Тарцева) – застосовують по 150 мг внутрішньо довго, до прогресування хвороби.
Гефітиніб (Іреса) - застосовують по 250 мг внутрішньо тривало, а також до прогресування захворювання.
Бевацизумаб (Авастин) – застосовують по 5 мг/кг 1 раз на 2 тижні.

У комбінації паклітаксел + карбоплатин + бевацизумаб було досягнуто збільшення кількості об'єктивних ефектів та медіани виживання у порівнянні зі схемою без бевацизумабу.

Цетуксимаб (Ербітукс) – застосовують по 400 мг/м2 внутрішньовенно крапельно протягом 120 хв, потім для підтримуючої терапії – по 250 мг/м2 1 раз на тиждень.

Усі 4 препарати показані хворим на отримання ефекту чи зупинки прогресування хвороби. Відзначено також, що ерлотиніб і гефітиніб мають більшу активність при аденокарциномі, бронхоальвеолярному раку і у жінок.

Інгібітори тирозинкінази EGFR (ерлотиніб, гефітиніб) ефективні у хворих на НМРЛ з мутованим EGFR, чому визначення цього біомаркера має практичне значення для вибору оптимального терапевтичного режиму.

Дрібноклітинний рак легені

При МРЛ спостерігаються інші молекулярні порушення: експресія VEGF, втрата гетерозиготності хромосом 9р і 10qy більшості пацієнтів. Аномалії KRAS та р16 при МРЛ рідкісні порівняно з недрібноклітинним раком легені.

p align="justify"> При діагностиці МРЛ особливе значення має оцінка поширеності процесу, що визначає вибір терапевтичної тактики. Після морфологічного підтвердження діагнозу (бронхоскопія з біопсією, трансторакальна пункція, біопсія метастатичних вузлів) проводиться комп'ютерна томографія (КТ)грудної клітини та черевної порожнини, а також КТ або магнітно-резонансна томографія (МРТ)головного мозку (з контрастуванням) та сканування кісток.

Останнім часом з'явилися повідомлення про те, що позитронно-емісійна томографія (ПЕТ)дозволяє додатково уточнити стадію процесу.

При МРЛ, як і за інших форм раку легені, використовується стадування за міжнародною системою TNM, проте більшість хворих на дрібноклітинний рак легені в момент встановлення діагнозу вже мають III-IV стадію захворювання, тому до цього часу не втратила свого значення класифікація, згідно з якою розрізняють хворих з локалізованим та поширеним МРЛ.

При локалізованому МРЛ пухлинна поразка обмежена одним гемітораксом із залученням у процес регіонарних та контралатеральних лімфовузлів кореня середостіння та іпсилатеральних надключичних лімфовузлів, коли технічно можливе опромінення з використанням одного поля.
Поширеним дрібноклітинним раком легені вважається процес, що виходить за межі локалізованого. Іпсилатеральні легеневі метастази та наявність пухлинного плевриту вказують на поширений МРЛ.

Стадія процесу, що визначає терапевтичні можливості, є основним прогностичним фактором при МРЛ.

Прогностичні фактори:

Ступінь поширеності процесу. У хворих з локалізованим процесом (що не виходять за межі грудної клітки) досягаються кращі результати при хіміопроменевій терапії: об'єктивний ефект – у 80-100% хворих, повна ремісія – у 50-70%, медіана виживання – 18-24 міс, 5-річна виживання та одужання – 10-15% пацієнтів;
досягнення повної регресії первинної пухлини та метастазів. Лише досягнення повної ремісії призводить до суттєвого збільшення тривалості життя та можливості повного одужання;
загальний стан пацієнта. Хворі, які починають лікування у хорошому стані, мають кращі результати лікування та більшу виживання, ніж хворі у тяжкому стані, виснажені, з вираженими симптомами хвороби, гематологічними та біохімічними змінами.

Лікування

Променева терапія призводить до регресії пухлини у 60-80% хворих, проте вона у самостійному вигляді не збільшує тривалість життя через появу віддалених метастазів, що потребують додаткової XT.

Основним методом лікування МРЛ є комбінована хіміотерапія з платиносодержащими схемами, при цьому цисплатин поступово витісняється карбоплатином. У табл. 9.8 представлені схеми та режими сучасної хіміотерапії дрібноклітинного раку легені. Слід зазначити, що останніми роками першою лінією XT стала схема ЕР, яка змінила широко використовувану раніше схему CAV.

Таблиця 9.8. Режими комбінованої хіміотерапії дрібноклітинного раку легені

Ефективність сучасної терапії при локалізованому МРЛ коливається від 65 до 90%, з повною регресією пухлини у 45-75% хворих та медіаною виживання 18-24 міс. Хворі, які почали лікування в хорошому загальному стані (PS 0-1 бал) і відповіли на індукційну терапію, мають шанси на 5-річну безрецидивну виживання.

Хворим, у яких досягнуто повної ремісії, рекомендується профілактичне опромінення мозку в СОД 30 Гр у зв'язку з високим ризиком (до 70%) метастазування в мозок.

В останні роки показано також користь профілактичного опромінення мозку у хворих на МРЛ з вираженою частковою ремісією після проведеної XT. Медіана виживання хворих з локалізованим дрібноклітинним раком легені при використанні комбінацій хіміо- та променевої терапії в оптимальному режимі становить 18-24 міс, а 5-річна виживання – 25%.

Лікування хворих із поширеним МРЛ

Загальна ефективність XT становить 70%, але повна регресія досягається лише 3-20% випадків. У той же час виживання хворих при досягненні повної регресії пухлини достовірно вище, ніж у пролікованих з частковим ефектом, і наближається до такої у хворих з локалізованим МРЛ.

При метастазах МРЛ у кістковому мозку, метастатичному плевриті, метастазах у віддалених лімфовузлах методом вибору служить комбінована XT. При метастатичному ураженні лімфовузлів середостіння з синдромом здавлення верхньої порожнистої вени доцільно застосовувати комбіноване лікування (XT у поєднанні з променевою терапією).

При метастатичному ураженні кісток, головного мозку, надниркових залоз методом вибору залишається променева терапія. При метастазах у головному мозку променева терапія в СОД 30 Гр дозволяє отримати клінічний ефект у 70% хворих, причому у 1/2 з них реєструється повна регресія пухлини за даними КТ та МРТ.

Показано також ефективність різних схем комбінованої хіміотерапії при метастазах дрібноклітинного раку легені в мозку. Так, схеми ACNU + ЕР, іринотекан + цисплатин та інші дозволяють отримати об'єктивне покращення у 40-60% пацієнтів та повну регресію – у 50%.

Терапевтична тактика при рецидивній МРЛ

Прийнято розрізняти хворих з чутливим рецидивом дрібноклітинного раку легені, які мали повний або частковий ефект від першої лінії XT та прогресування пухлинного процесу не раніше 3 місяців. після закінчення індукційної терапії, та хворих з рефрактерним рецидивом, що прогресували в процесі індукційної терапії або менш ніж через 3 міс. після її закінчення.

Прогноз для хворих на рецидив МРЛ вкрай несприятливий, і немає підстав розраховувати на їх лікування. Особливо несприятливий він для хворих при рефрактерний рецидив МРЛ: медіана виживання після виявлення рецидиву не перевищує 3-4 міс.

Для хворих з рефрактерним рецидивом доцільним є застосування протипухлинних препаратів або їх комбінацій, які не використовувалися в процесі індукційної терапії. В якості другої лінії XT можуть застосовуватися такі препарати, як топотекан, паклітаксел, гемцитабін, етопозид, іфосфамід, монотерапії для зупинки прогресування хвороби і стабілізації процесу.

Таргетна терапія дрібноклітинного раку легені

У цьому плані неефективними при дрібноклітинному раку легені виявилися інтерферони, інгібітори матрикс-металопротеїнази, іматиніб, гефітиніб, облімерсен, темсіролімус, вандетамід, бортезоміб, талідомід. Інші препарати знаходяться у стадії вивчення по фазі (бевацизумаб, інгібітори тирозинкінази ZD6474 та BAY-43-9006).

М.Б. Бичків

У структурі онкозахворювань, рак легенів є однією з найпоширеніших патологій. В основі лежить злоякісне переродження епітелію легеневої тканини, порушення повітрообміну. Захворювання характеризується високою летальністю. Основну групу ризику становлять чоловіки, що палять у віці 50-80 років. Особливість сучасного патогенезу – зниження віку первинної діагностики, підвищення ймовірності раку легень у жінок.

Дрібноклітинний рак - злоякісна пухлина, яка має найбільш агресивний характер перебігу та поширене метастазування. Перед цієї форми, припадає близько 20-25 % від усіх типів . Багатьма науковими фахівцями розцінюється цей вид пухлини, як системна хвороба, на ранніх стадіях якої майже завжди є в регіонарних лімфатичних вузлах. , хворіють на цей вид пухлини найчастіше, але відсоток хворих істотно зростає. Практично всі пацієнти носять досить тяжку форму раку, пов'язано це зі швидким зростанням пухлини та широким метастазуванням.

Дрібноклітинний рак легень

Причини розвитку дрібноклітинного раку легень

У природі існує маса причин розвитку злоякісного новоутворення в легенях, але є основні, з якими ми стикаємося практично щодня:

• тютюнопаління;
• вплив радону;
• азбестоз легень;
• вірусне ураження;
• пиловий вплив.

Клінічні прояви дрібноклітинного раку легень

Симптоми дрібноклітинного раку легень:

• кашель тривалого характеру, або знову кашель, що з'явився, зі змінами звичайного для пацієнта;
• відсутність апетиту;
• втрата у вазі;
• загальне нездужання, втома;
• задишка, біль у ділянці грудної клітки та легень;
• зміна голосу, хрипоту (дисфонія);
• біль у хребті з кістках (відбувається при метастазах у кістки);
• напади епілепсії;
• рак легень, 4 стадія – відбувається порушення мови та з'являються сильні головні болі.

Ступені дрібноклітинного раку легень

• 1 стадія - розмір пухлини в діаметрі до 3 см, пухлина вразила одну легеню. Метастазування немає.
• 2 стадія – розмір пухлини в легкому становить від 3 до 6 см., блокує бронх та проростає у плевру, викликає ателектаз;
• 3 стадія - пухлина стрімко перетворюється на сусідні органи, її розмір збільшився від 6 до 7 див., відбувається ателектаз всього легкого. Метастази у сусідніх лімфатичних вузлах.
• 4 стадія дрібноклітинного раку легені характеризується поширенням злоякісних клітин у віддалені органи людського організму та викликає такі симптоми як:

1. головні болі;
2. захриплість або взагалі втрату голосу;
3. загальне нездужання;
4. втрату апетиту та різке зниження у вазі;
5. болі в спині та ін.

Діагностика дрібноклітинного раку легень

Незважаючи на всі клінічні огляди, збирання анамнезу та прослуховування легень, також необхідна якісна , яка проводиться за допомогою таких методів як:

• сцинтиграфія скелета;
• рентгенографія грудної клітки;
• розгорнутий, клінічний аналіз крові;
• комп'ютерна томографія (КТ);
• аналізи функціонування печінки;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ)
• позитронно-емісійна томографія (ПЕТ);
• аналіз мокротиння (цитологічне дослідження з метою виявлення ракових клітин);
• плевроцентез (забір рідини із порожнини грудної клітки навколо легень);
• - Найчастіший метод діагностування злоякісного новоутворення. Проводиться як вилучення частки фрагмента ураженої тканини для подальшого дослідження його під мікроскопом.

Проводити біопсію можна декількома способами:

• бронхоскопія у поєднанні з біопсією;
• проводиться за допомогою КТ;
• ендоскопічне ультразвукове дослідження з біопсією;
• медіастиноскопія у поєднанні з біопсією;
• відкрита біопсія легень;
• плевральна біопсія;
• відеоторакоскопія

Лікування дрібноклітинного раку легень

Найбільш важливе місце в лікуванні дрібноклітинного займає хіміотерапія. За відсутності відповідного лікування раку легень пацієнт помирає через 5-18 тижнів після встановлення діагнозу. Збільшити показник смертності до 45 – 70 тижнів допомагає поліхіміотерапія. Використовують її, як самостійного методу терапії, і у поєднані із хірургічним втручанням чи променевої терапією.

Метою даного лікування є повна ремісія, яку обов'язково необхідно підтвердити бронхоскопічними методами, біопсією та бронхоальвеолярним лаважем. Як правило, ефективність лікування оцінюють через 6-12 тижнів, після початку терапії, так само, за цими результатами, можна оцінювати ймовірність лікування та тривалість життя хворого. Найбільш сприятливий прогноз у пацієнтів, які досягли повної ремісії. До цієї групи належать усі хворі, тривалість життя яких перевищує 3 роки. Якщо ж пухлина зменшилася на 50%, при цьому немає метастазування, можливо говорити про часткову ремісію. Тривалість життя відповідно менша, ніж у першій групі. При пухлини, що не піддається лікуванню та активному прогресуванню, прогноз несприятливий.

Після проведення статистичного дослідження виявлено ефективність хіміотерапії і становить близько 70%, при цьому в 20% випадків досягається повна ремісія, яка дає показники виживання близькі до хворих з локалізованою формою.

Обмежена стадія

На цій стадії пухлина розташована в межах одного легені, можливе також залучення лімфатичних вузлів, що прилегли.

Методи лікування, що застосовуються:

• комбінований: хіміо+променева терапія з подальшим профілактичним краніальним опроміненням (ПКО) при ремісії;
• хіміотерапія з або без ПКО, для пацієнтів, які мають погіршення дихальної функції;
• хірургічна резекція з ад'ювантною терапією для пацієнтів із 1 стадією;
• комбіноване застосування хіміотерапії та торакальної променевої терапії – стандартний підхід для пацієнтів з обмеженою стадією, дрібноклітинного РЛ.

За статистикою клінічних досліджень, комбіноване лікування порівняно з хіміотерапією без променевої терапії збільшує 3-річний прогноз виживання на 5%. Використовувані препарати: платин та етопозид. Прогностичні показники за тривалістю життя – 20-26 місяців та прогноз 2-річного виживання 50%.

Неефективні способи збільшити прогноз:

• збільшення дози препаратів;
• дія додатковими типами хіміотерапевтичних препаратів.

Тривалість курсу хіміотерапії не визначена, проте тривалість курсу не повинна перевищувати 6 місяців.

Питання променевої терапії: багато досліджень свідчать про її переваги в період 1-2 цикли хіміотерапії. Тривалість курсу променевої терапії має перевищувати 30-40 днів.

можливозастосування стандартних курсів опромінення:

• 1 раз на день протягом 5 тижнів;
• від 2 та більше разів на день протягом 3 тижнів.

Гіперфракційована торакальна променева терапія вважається кращою та сприяє кращому прогнозу.

Значно гірше переносять лікування пацієнти старшого віку (65-70 років), прогноз лікування значно гірший, оскільки досить погано реагують на радіохіміотерапію, що у свою чергу проявляється у малій ефективності та великих ускладненнях. В даний час оптимальний терапевтичний підхід до літніх пацієнтів з дрібноклітинним раком не вироблено.

Пацієнти, які досягли ремісії пухлинного процесу, є кандидатами для проходження профілактичного краніального опромінення (ПКО). Результати досліджень свідчать про значне зниження ризику виникнення метастаз у головному мозку, який без застосування ПКО становить 60%. ПКО дозволяє покращити прогноз 3-річного виживання з 15% до 21%. Найчастіше, у пацієнтів, які пережили, спостерігаються порушення нейрофізіологічної функції, проте ці порушення не пов'язані з проходженням ПКО.

Велика стадія

Розповсюдження пухлини відбувається за межі легені, в якій вона спочатку з'явилася.

Стандартні методи терапії:

• комбінована хіміотерапія з або без профілактичного краніального опромінення;
• +

  Примітка!Застосування підвищених доз хіміотерапевтичних препаратів залишається відкритим.

  Для обмеженої стадії, у разі позитивної відповіді на хіміотерапію, великій стадії дрібноклітинного раку легень показано профілактичне краніальне опромінення. Ризик утворення метастазів у ЦНС протягом 1 року знижується з 40% до 15%. Істотного погіршення здоров'я після ВКО не виявлено.

  Комбінована радіохіміотерапія не покращує прогноз у порівнянні з хіміотерапією, проте торакальне опромінення доцільне для паліативної терапії віддалених метастаз.

  Пацієнти, що діагностуються з великою стадією, мають погіршений стан здоров'я, який ускладнює проведення агресивної терапії. Проведені клінічні дослідження не виявили поліпшення прогнозу виживання при зниженні доз препаратів або при переході на монотерапію, проте інтенсивність у цьому випадку слід розраховувати з індивідуальної оцінки стану здоров'я хворого.

  Прогноз захворювання

  Як згадувалося раніше, дрібноклітинний рак легень відноситься до найбільш агресивних форм усіх. Який прогноз хвороби та скільки живуть пацієнти, залежить безпосередньо від лікування онкології у легенях. Дуже багато залежить від стадії захворювання, і якого типу вона належить. Виділяють два основних типи раку легень - дрібноклітинний і недрібноклітинний.

  Дрібноклітинному раку легень схильні курці, він зустрічається рідше, але поширюється дуже швидко, утворюючи метастази та захоплюючи інші органи. Є більш чутливим до хімічної та променевої терапії.

  Тривалість життя за відсутності відповідного лікування становить від 6 до 18 тижнів, ну а виживання досягає 50%. При застосуванні відповідної терапії тривалість життя зростає від 5 до 6 місяців. Найгірший прогноз у хворих із 5-річним терміном хвороби. У живих залишаються приблизно 5-10% хворих.

  Інформативне відео

  Лікування цитостатичними препаратами – поширена практика при онкології. Хіміотерапія при раку легеньпропонується як основний метод лікування, що паралельно можуть бути рекомендовані препарати, спрямовані на зниження побічних ефектів основних лікарських засобів.

  Процедура передбачає запровадження протипухлинних препаратів через крапельницю. У ході лікування вдається повністю знищити пухлину або зупинити її зростання.

  "Хімія" також дає можливість попередити метастазування та уникнути рецидивів. Ефективність лікування визначається віком пацієнта, опірністю організму та ступенем захворювання. На жаль, при IV стадії раку досягти високих терапевтичних результатів складно. Позитивна динаміка спостерігається лише у 10% випадків. При прогресуючій онкології лікування цитостатичними препаратами доповнюють променевою терапією, що дозволяє зупинити поширення метастазів та зберегти функціональність життєво важливих органів.

  Препарати, що використовуються під час проведення хіміотерапії раку легень

  Схема терапії підбирається індивідуально. У зв'язку з цим виділяють кілька основних варіантів лікування, які визначаються кольором лікарських препаратів:

  1. Червона - вважається найбільш токсичною, викликає різке ослаблення імунітету і згубно позначається на стані здорових клітин організму. Має на увазі використання антрациклінів, що володіють червоним відтінком.
  2. Жовта – менш агресивна, передбачає використання таких препаратів як «Циклофосфамід», «Фторурацил», «Метотрексат».
  3. Синя – дає добрі результати при початкових стадіях онкології. Синя хіміотерапія передбачає застосування «Мітоміцину» та «Мітоксантрону».
  4. Біла – під час лікування застосовуються такі препарати як «Таксотер» та «Таксол».

  Універсального методу лікування немає, тому підвищення ефективності терапії використовуються змішані схеми.

  Лікування в Україні коштуватиме в межах 20000-90000 гривень. Державні програми лікування онкохворих передбачають зниження вартості хіміотерапії за рахунок використання деяких бюджетних препаратів та проведення безкоштовних процедур.

  Курс хіміотерапії в США коштуватиме 250-2000 доларів. Вартість визначається ступенем тяжкості захворювання та особливостями лікувального курсу. Традиційно найкращі результати демонструють ізраїльські клініки. Стартова ціна на лікування становить 1600 доларів.

  Спосіб життя під час та після проведення хіміотерапії онкології легень

  На період лікування спосіб життя пацієнта принципово не змінюється. Однозначно доведеться відмовитися від алкоголю, важкої їжі та продуктів, що містять канцерогени. Необхідно утриматися також від перебування на сонці, теплових процедур та фізіотерапевтичного лікування.

  Оскільки хіміотерапія негативно позначається на стані імунітету, то пацієнту слід збільшити вживання продуктів, що містять вітамін С. Однак, до вітамінотерапії слід підходити з особливою обережністю, оскільки деякі сполуки можуть стимулювати активність патологічних клітин.

  У разі простудного захворювання в період лікування цитостатиками лікар може призначити антибактеріальні та сульфаніламідні препарати, а також фітозасоби для зміцнення імунітету.

  Можливі наслідки

  Оскільки хіміотерапія при раку легень характеризується високим ступенем агресивності, ризик побічних ефектів і ускладнень залишається досить високим. Токсична дія препаратів може стати причиною таких негативних наслідків:

  1. шум в вухах;
  2. осередкова або тотальна;
  3. втрата чутливості кінцівок;
  4. нудота, слабкість, запаморочення;
  5. зміна складу крові;
  6. зниження апетиту та проблеми з ШКТ;
  7. погіршення слуху.

  Зазвичай при появі побічних ефектів проводиться коригування лікування, але щодо хіміотерапії це правило не працює. Головне завдання лікування – зупинити ріст ракової пухлини та по можливості її знищити. Тільки після досягнення бажаного результату можна проводити процедури відновлення організму. У разі виникнення ускладнень у період лікування можуть бути рекомендовані засоби-адаптогени.

  До серйозних наслідків відносять ослаблення кісткової тканини, що призводить до остеопорозу. Подібні прояви мають місце при змішаній схемі лікування, коли використовуються такі препарати, як Циклофосфамід і Фторурацил.

  До побічних ефектів лікування також можна віднести порушення гормонального фону, яке особливо докучає жінкам. Через гормональні проблеми збивається менструальний цикл і порушується робота яєчників.

  Після закінчення лікувального курсу більшість побочок зникає. Деякі пацієнти починають помічати покращення вже на останніх етапах терапії.

  На сьогоднішній день хіміотерапія при раку легеньє найбільш ефективним та надійним методом лікування пухлин на пізніх стадіях. Як бачимо, найкращі результати дають комбіновані схеми лікування із застосуванням цитостатиків різних груп.

  
  Для цитування:Горбунова В.А. Хіміотерапія раку легені // РМЗ. 2001. №5. С. 186

  Російський онкологічний науковий центр імені М.М. Блохіна РАМН

  Проблема хіміотерапії раку легені - одна з першорядних в онкології. Рак легені займає перше місце у захворюваності серед усіх злоякісних пухлин у чоловіків у всіх країнах світу і має неухильну тенденцію до зростання захворюваності у жінок, становлячи 32% та 24% смертності від раку, відповідно. У щорічно реєструється 170 000 новохворих і 160 000 хворих помирає від раку легені.

  Принципово важливим є поділ раку легені за морфологічною ознакою на 2 категорії: не дрібноклітинний рак (НМРЛ)і дрібноклітинний рак (МРЛ). НМРЛ, поєднуючи плоскоклітинний, аденокарциному, великоклітинний та деякі рідкісні форми (бронхіолоальвеолярний та ін), становить приблизно 75-80%. Перед МРЛ належить 20-25%. На момент діагнозу більшість хворих має місцево поширений (44%) або метастатичний (32%) процес.

  Якщо врахувати, що більшість випадків діагностують у неоперабельній або умовно операбельній стадії пухлинного процесу, коли є метастази в лімфовузли середостіння, то стає зрозумілим, яке важливе значення має хіміотерапія (ХТ)у лікуванні цієї категорії хворих. У хворих з дисемінованим процесом успіхи ХТ протягом 25 років аж до 1990 року дозволили продовжити медіану виживання на 0,8-3 місяці при МРЛ та на 0,7-2,7 міс. - за НМРЛ. Аналізуючи численні рандомізовані дослідження з лікування 5746 хворих на МРЛ у 1972-1990 роках. та 8436 хворих на НМРЛ у 1973-1994 рр.,. B.E.Johnson (2000) приходить до висновку про продовження медіани виживання та 2 міс лише в окремих дослідженнях. Однак воно асоціюється із 22% поліпшенням; для статистичного підтвердження цього потрібні великі групи (близько 840 хворих), у зв'язку з чим пропонуються нові методики оцінки результатів І та ІІ фази клінічних досліджень.

  Дрібноклітинний рак легені

  Дрібноклітинний рак легені (МРЛ) – пухлина, високочутлива до ХТ. Схеми лікування змінювалися, і на сьогодні виділено як основні кілька режимів та визначено принципи комбінованого лікування. У той же час з'являється велика кількість нових ліків, які поступово набувають першочергового значення при МРЛ. МРЛ має тенденцію до швидкого зростання, прогресування та метастазування. Як правило, також швидко реалізується і ефективність лікарського лікування. Достатньо 2-х курсів ХТ, щоб визначити чутливість пухлини у конкретного хворого. Максимальний ефект досягається зазвичай після 4 курсів. Усього при ефективному лікуванні проводять 6 курсів.

  Численні літературні дані про час і місце променевої терапії (ЛТ) суперечливі. Більшість авторів вважає, що променева терапія має бути максимально наближена до ХТ і може проводитися або одночасно одночасно, або після 2-3 курсів ХТ.

  За даними мета-аналізу, виживання хворих локалізованим МРЛ (ЛМРЛ) збільшується при додаванні променевої терапії до ХТ. Але це покращення достовірно, якщо променева терапія починається одночасно з 1-м циклом ХТ. У цьому випадку 2-річне виживання збільшується на 20% (з 35% до 55%, р=0,057) на противагу тому, коли ЛТ проводиться послідовно після 4-го циклу ХТ. Велика увага приділяється методиці опромінення: гіперфракціювання з використанням 1,5 Гр двічі на день 30 фракцій (до 45 Гр за 3 тижні) одночасно з 1-м циклом комбінації ЕР (етопозид, цисплатин) дозволила досягти 47% 2-річної виживаності та 26% 5-річної виживання.

  Хворі, мають перспективи подовження виживання, тобто. мають ПР, потребують профілактичного опромінення головного мозку з метою зменшення ймовірності метастазування в головний мозок та поліпшення виживання.

  Знову збільшилася участь хірургів у лікуванні МРЛ. Ранні стадії хвороби піддаються хірургічному лікуванню з наступною ад'ювантною хіміотерапією. 5-річна виживання при цьому досягає 69% при I стадії, 38% при II стадії та 40% при IIIA стадії хвороби (ад'ювантно використовували етопозид + цисплатин).

  1) етопозид + цисплатин (або карбоплатин); або

  2) етопозид + цисплатин + таксол,

  а у 2-й лінії лікування, тобто. після виникнення резистентності до препаратів 1-ї лінії можуть бути використані комбінації, що включають доксорубіцин.

  При лікуванні поширеного МРЛ у дослідженнях, проведених в Росії, було показано, що комбінація нового похідного нітрозосечовини препарату нідран (AСNU) (3 мг/кг в 1-й день для 1-го курсу лікування та 2 мг/кг - для наступних у випадках гематологічної токсичності), етопозиду (100 мг/м2 у 4, 5, 6 дні) та цисплатину (40 мг/м2 у 2 та 8 дні) з повторенням курсів кожні 6 тижнів високо ефективна щодо метастатичного процесу. Відзначено таку чутливість: метастази в печінці – 72% (у 8 з 11 хворих, повний ефект (ПР) – у 3 з 11); у головному мозку – 73% (11/15 хворих, ПР – 8/15); надниркові залози - 50% (5/10 хворих, ПР - 1/10); кістки – 50% (4/8 хворих, ПР – 1/8). Загальний об'єктивний ефект становив 60% (ПР - 5%). Ця комбінація перевершує за ефективністю інші та за віддаленими результатами: медіана виживання (МВ) склала 12,7 місяців у порівнянні з 8,8 місяців при використанні комбінацій з доксорубіцином. У відділенні хіміотерапії РОНЦ ця комбінація використовується як 1-а лінія ХТ при поширеному процесі як найбільш ефективна.

  Murray N. (1997) пропонує при поширеному процесі комбінацію СОДЕ (цисплатин + вінкрістин + доксорубіцин + етопозид) за схемою введення препаратів 1 раз на тиждень, яка викликала тривалі ремісії з МВ 61 тижнів та 2-річною виживаністю 30%.

  У хворих з ЛМРЛ у відділенні хіміотерапії РОНЦ у минулому використовували комбінацію САМ: циклофосфан 1,5 г/м2, доксорубіцин 60 мг/м2 та метотрексат 30 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день з інтервалом 3 тижні між курсами. Її ефективність у поєднанні з наступною променевою терапією склала 84% із ПР у 44% хворих; МВ 16,2 міс та 2,5-річною виживаністю 12%.

  Останніми роками інтенсивно вивчаються нові препарати: таксол, таксотер, гемзар, кампто, топотекан, навельбін та інші. Таксол у дозах 175-250 мг/м2 виявився ефективним у 53-58% хворих, як 2-я лінія - у 35% хворих. Особливо вражаючі результати досягнуті при використанні комбінації таксолу з карбоплатином - 67-82%, ПР - 10-18% і з етопозидом та цис-або карбоплатином: ефективність 68-100%, ПР до 56%.

  При МРЛ у монотерапії ефективність таксотера становила 26%, у комбінації з цисплатином - 55%.

  У відділенні хіміотерапії РОНЦ з 1999 р. вивчається комбінована хіміотерапія таксотером 75 мг/м2 та цисплатином 75 мг/м2 у 16 ​​хворих на МРЛ (поширений процес). Ефективність комбінації склала 50% із ПР у 2 хворих; медіана тривалості ефекту становила 14 тижнів; медіана тривалості життя – у хворих з ефектом 10 місяців, у хворих без ефекту – 6 місяців. Важливо відзначити, що досягнуто ПР метастазів у печінці (33%), надниркових залозах у 1 з 4 хворих, заочеревинних лімфовузлах - у 2 з 5 хворих, при ураженні плеври - у 2 з 3 хворих.

  Ефективність навельбіна сягає 27%. Препарат є досить перспективним для використання в різних лікарських комбінаціях. Інгібітор топоізомерази I - кампто ( іринотекан ) був вивчений США по II фазі. Його ефективність становила 35,3% у хворих з чутливими до ХТ пухлинами та 3,7% - з рефрактерними. Комбінації з кампто ефективні у 49-77% хворих. Ефективність топотекану при МРЛ становить 38%.

  У середньому ефективність нових препаратів як 1-ї лінії лікування становить 30-50% (табл. 1) і вони продовжують інтенсивно вивчатися в комбінованих режимах, тому не виключається можливість зміни підходів до вибору 1-ї лінії ХТ найближчим часом.

  Недрібноклітинний рак легені

  На противагу МРЛ, недрібноклітинний рак легені до останнього часу ставився до розряду пухлин, невисоко чутливих до ХТ. Однак ХТ міцно впроваджено у методи лікування цієї хвороби буквально в останнє 10-річчя. Це сталося завдяки опублікованим роботам про перевагу у виживаності у хворих, які отримували ХТ, порівняно з хворими, які отримували найкраще симптоматичне лікування (перевага по МВ – у 1,7 міс., по 1-річному виживанню – 10%), та внаслідок появи одномоментно 6 нових ефективних протипухлинних ліків.

  Поряд з покращенням результатів лікування із введенням у практику платино-містких режимів покращилася і якість життя пацієнтів, які отримували ХТ.

  Багатоцентрове рандомізоване дослідження ECOG при IIIB та IV стадіях також продемонструвало поліпшення виживання (МВ – 6,8 міс та 4,8 міс) та якості життя у 79 хворих у групі таксол + найкраща симптоматична терапія порівняно з 78 хворими, яким проведено лише симптоматичне лікування .

  Як стандартний режим лікування хворих НМРЛ на зміну режиму ЕР (этопозид + цисплатин) приходять комбінації таксолу з цис-або карбоплатином і навельбіна з цисплатином.

  Ефективність нових протипухлинних препаратів варіює від 11 до 36% при використанні їх як 1-ї лінії лікування та від 6 до 17% - 2-ї лінії (табл. 2).

  

  Основна увага приділяється вивченню режимів комбінованої ХТ з новими препаратами. Рандомізовані дослідження, що порівнюють новий агент (навельбін, паклітаксел або гемцитабін) у комбінації з цисплатином порівняно з одним цисплатином показали перевагу у виживаності для комбінацій. Рандомізовані дослідження нових комбінацій та стандартної (ЕР) продемонстрували поліпшення у виживаності для групи з паклітакселом та цисплатином в одному з них та переваги якості життя у хворих, які лікувалися з таксолом.

  Таким чином, перспективними для лікування поширених стадій НМРЛ є комбінації нового препарату з цисплатином або карбоплатином. Порівняння навельбіну з цисплатином і паклітакселу з карбоплатином продемонструвало однакові результати (ефективність 28% та 25%; МВ 8 міс в обох групах; 1-річне виживання 36% та 38% відповідно).

  Велика увага приділяється вивченню 3-компонентних режимів, що включають навельбін, таксол, гемзар з похідними платини в різних поєднаннях. Ефективність цих комбінацій становить від 21 до 68%, медіана виживання – від 7,5 до 14 міс., 1-річна виживання – 32-55%. Найкращі результати отримані від комбінації навельбін 20-25 мг/м2, гемзар 800-1000 мг/м2 у 1 та 8 дні та цисплатин 100 мг/м2 у 1-й день. При цьому режимі токсичністю виявилася нейтропенія (III ст. - 35-50%).

  Не-платинові комбінації також виявилися досить ефективними – до 88% при використанні доцетакселу та навельбіну. 6 досліджень цієї комбінації демонструють відмінності у дозових режимах (доцетаксел 60-100 мг/м2 та навельбін 15-45 мг/м2) та ефективності - 20-88%. У 4 їх профілактично використовували гематопоетичні чинники зростання. МВ за результатами 2 досліджень склала 5 та 9 міс, 1-річне виживання - 24% та 35%. Зведені результати комбінацій нових препаратів без платинових похідних проаналізовано K. Kelly (2000) (табл. 2).

  

  До агентів, що знову вивчаються, при НМРЛ відноситься тирапазамін - Унікальна сполука, що ушкоджує клітини в стані гіпоксії, фракція яких в пухлинах становить 12-35%, і які важко піддаються впливу традиційних цитостатиків. Вивчення тирапазамина по 390 мг/м2 та цисплатину 75 мг/м2 кожні 3 тижні у 132 хворих показало хорошу переносимість, 25% ефективність та 1-річну виживаність 38%. Розпочато вивчення оксаліплатина одного та в комбінованих режимах, а також препарату UFT (тегафур + урацил) та мультиушкоджуючого антифолату (МТА).

  Зростає значення хіміотерапії та при операбельних стадіяхНМРЛ. При операбельних стадіях, особливо при IIIA-IIIB стадіях хвороби, вивчаються режими неоад'ювантної та ад'ювантної хіміотерапії. Незважаючи на нещодавно проведений мета-аналіз усіх рандомізованих досліджень 1965-1991 рр., що показав зменшення абсолютного ризику смерті на 3% до 2-х років спостереження і на 5% до 5 років для хворих, які отримували післяопераційні курси цисплатин-ХТ, в порівнянні З лише операцією, ці дані не послужили основою вважати цей метод стандартним.

  Мета-аналіз значення післяопераційної променевої терапіїв порівнянні з тільки операцією не виявив переваг у виживаності. Однак є тенденція аналізувати окремо різні групи хворих. При IIIB стадіїпоєднання цисплатин-вмісних режимів і ЛТ має переваги в порівнянні з однією ЛТ. Одночасне поєднання цих видів лікування краще за послідовне. З огляду на радіосенсибілізуючі властивості нових протипухлинних агентів створюються передумови для безпечної ефективної комбінованої терапії. Активним режимом є таксол із карбоплатином. Ефективність його становила 69% при IIIA стадії. Перспективне використання щотижневого режиму: таксол 45-50 мг/м2 та карбоплатин 100 мг/м2 або AUC-2 у комбінації з променевою терапією. Розробляються нові методики променевої терапії: гіперфракціювання або продовжене прискорення та гіперфракціювання. Для зменшення токсичності (зокрема езофагітів) вивчають нові ліпосомальні захисні фактори.

  Більш ретельна увага приділяється відбору хворих для кожного виду та етапу лікування. Так, показано, що тільки хворі з N2 (наявність підтверджених морфологічно метастазів у лімфовузли середостіння) мали покращення результатів від післяопераційної ЛТ, а для хворих з N0-1 це не було підтверджено.

  Неоад'ювантна ХТ таксолом (225 мг/м2) та карбоплатином - AUC-6 в 1 та 22 дні з подальшою операцією у хворих з IB-II та T3N1 НМРЛ викликала об'єктивний ефект у 59% з 1-річною виживаністю 85%.

  Вивчається різна тривалість післяопераційних режимів. Неоад'ювантна хіміотерапія цисплатином 50 мг/м2 + іфосфамідом 3 г/м2 + мітоміцином 6 мг/м2 кожні 3 тижні - 3 цикли в порівнянні з операцією у 60 хворих з IIIA стадією, 44 з яких мали ураження лімфоулів групі хворих з хіміотерапією (МВ – 26 міс та 8 міс відповідно). Обидві групи отримували післяопераційну променеву терапію.

  Комбінація циклофосфану 500 мг/м2 в 1-й день з етопозидом 100 мг/м2 в 1, 2, 3 дні і цисплатином 100 мг/м2 в 1-й день кожні 4 тижні - 3 цикли до операції виявилося краще, ніж тільки операція ( МВ 64 міс та 11 міс відповідно). Хворі з ефектом отримували 3 додаткові курси після операції.

  Паралельно та самостійно вивчають молекулярні механізми резистентності, тубулінові та генні мутації залежно від чутливості до хіміотерапії, рецидивування та виживання.

  Успіхи в біотехнології призвели до створення агентів, що діють на рівні специфічних клітинних змін і контролюють зростання та проліферацію клітин. В даний час досліджуються: ZD 1839 який блокує сигнальну трансдукцію через рецептори епідермального фактора росту; моноклональні антитіла - трастузумаб (херцептин), який гальмує зростання пухлини, впливаючи на продукт гена HER 2/neu, оверекспресія якого є у 20-25% хворих на рак легені, блокатори епідермоїдних факторів росту та тирозин-кіназної активності тощо. . Все це вселяє надію на швидкий майбутній прорив у лікуванні раку легені.

  Список литературы Ви можете знайти на сайті http://www.сайт

  Література:
  

  1. Орел Н.Ф. Можливості поліпшення консервативного лікування дрібноклітинного раку легені. Автореферат докторської дисертації. Москва. 1997.

  2. Belani C., Natale R., Lee J., et al. Randomized phase III trial comparing cisplatin/etoposide versus carboplatin/paclitaxel in advance and metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc. ASCO, 1998, 455a (abstr.1751).

  3. Belani Ch.P. Integration of Taxol with Radiotherapy in management of locally advance NSCLC. 4th Pan-European Cancer-Symposium - New Era в управлінні Lung Cancer.. Cannes. Франція. 2000. Abstract book. 21-22.

  4. Bonner J.A., Sloan J.A., Shanahan T.G., et al. Phase III comparison of twice-daily split-course irradiation versus once-daily irradiation for patients with limited stage small-cell lung carcinoma. J. Clin. Oncol., 1999, 17: 2681-2691.

  5. Bonomi P., Kim K., Chang A. та ін. Phase III тріал порівнювати етоposide, cisplatin versus taxol with cisplatin - G-CSF versus taxol - cisplatin в розширений невеликий стільниковий lung cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) trial. Proc. ASCO, 1996, 15:382 (abstr.1145).

  6. Cullen MH, Billingham LJ, Woodroffe CM, et al. Мітомигін, якщофамід і cisplatin в невідповідному невеликому-сіль lung cancer: Ефекти на природному і якості життя. J. Clin. Oncol., 1999, 17:3188-3194.

  7. Giaccone G. Neoadjuvant Chemotherapy в локально розширеному NSCLC. 4th Pan-European Cancer-Symposium - New Era в управлінні Lung Cancer. Cannes. Франція. 2000. Abstract book. 19-20.

  8. Giaccone G., Postmus P., Debruyne C., та інші. Final results of EORTC phase III study of paclitaxel vs teniposide, в комбінації з cisplatin в розширеному NSCLC. Proc. ASCO, 1997, 16; 460a (abstr.1653).

  9. Goto K., Nishiwaski Y., Takada M., et al. Final results of phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited mall cell lung cancer. The Japan Clinical Oncology Group Study. Proc. ASCO, 1999, 18: 468a (abstr.1805).

  10. Джонсон В.Е. Integration of New Agents в treatment of advanced non-small-cell lung cancer. ASCO 2000. Educational Book, 354-356.

  11. Kelly K. Future Directions for new cytotoxic agents in treatment of advanced stage non-small-cell lung cancer. ASCO 2000. Educational Book. 357-367.

  12. Kris M.G., Laurie S.A., Miller V.A. Integration New Agents і Approaches в Chemotherapy Regimens для Non-Small-cell lung Cancer. ASCO 2000. Educational Book, 368-374.

  13. Landis S.H., Murray T., Bolden S., et al. Cancer statistics, 1998, Cancer J. Сlin. 1998, 48: 6-29.

  14. Le Chevalier Th. Induction Treatment in Operable NSCLC. 4th Pan-European Cancer-Symposium - New Era в управлінні Lung Cancer. Cannes. Франція. 2000. Abstract book. 15-16.

  15. Murray N. Treatment of SCLC: the study of the art. Lung cancer, 1997, 17, 75-89.

  16. Pignon JP, Arrigada R., Ihde DC, et al. Мета-аналіз з thoracic radiotherapy для малого-cell lung cancer. N. Engl. J. Med., 1992, 327: 1618-1624.

  17. Sandler A., ​​Nemunaitis J., Deham C., та ін. Phase III Study cisplatin з або без gemcitabine в пацієнтів з розширеним невеликим кліком (NSCLC). Proc. ASCO, 1998, 14: 454a (abstr.1747).

  18. Suzuki R., Tsuchiya Y., Ichinose Y., et al. Phase II послідовність післяоперативного пристосування cisplatin/etoposide (PE) в пацієнтів з повною відповідністю періоду I-IIIA малого товстого освітлення (SCLC): Japanese Clinical Oncology Lung cancer Study Group Trial (JCOG9101). Proc. ASCO, 2000, vol.19, 492a (abstr1925).

  19. Thatcher N. Ranson M. Burt P. et al. Phase III Trial of Taxol plus best supportive care versus best supportive care alone in operable NSCLC. 4th Pan-European Cancer-Symposium - New Era в управлінні Lung Cancer. Cannes. Франція. 2000. Abstract book. 9-10.

  20. Tonato M. Postoperative Treatment in Resected NSCLC. 4th Pan-European Cancer-Symposium - New Era в управлінні Lung Cancer.. Cannes. Франція. 2000. Abstract book. 11-12.

  21. Treat J., Rodriguez G., Miller R., та ін. Включена фаза І/ІІ analysis of Tirazone (tirapazamine) + cisplatin: надійність і ефективність в розширеному невеликому клініці (NSCLC) пацієнтів. Proc. ASCO, 1998, 17: 472a (abstr.1815).

  22. Turrisi AT, Kynugmann K., Blum R., et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy в обмежений маленький-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N. Engl. J. Med., 1999, 340: 265-271.

  23. Warde P., Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control в обмеженому місці мало-смуга carcinoma of the lung? A meta-analysis. J. Clin. Oncol., 1992, 10, 890-895.

  24. Wozniak AJ, Crowley JJ, Balcerzak S.P., et al. Рядомізований тривалий comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine в ході розширення невеликий-сіль-lell cancer: A Southwest Oncology Group Study. J. Clin. Oncol., 1998, 16; 2459-2465.