Головна · Хвороби кишечника · Комбіноване лікування в онкології. Принципи комбінованого лікування. Комплексне лікування при пухлинах. Комбіноване лікування злоякісних новоутворень

Комбіноване лікування в онкології. Принципи комбінованого лікування. Комплексне лікування при пухлинах. Комбіноване лікування злоякісних новоутворень


Методи лікування злоякісних пухлин можуть бути поділені на три групи:
- протипухлинні дії місцево-регіонарного типу - хірургічне лікування, променева терапія, перфузії протипухлинних препаратів;
- протипухлинні впливи загального типу - системна хіміо-і гормонотерапія;
- допоміжні протипухлинні дії - імуно-терапія, обмінно-метаболічна реабілітація, використання модифікуючих факторів, тобто. впливів, що підсилюють протипухлинний ефект інших методів лікування (гіпертермія, гіперглікемія, гіпероксигенація та ін.).

Усі методи, що застосовуються у лікуванні онкологічних хворих, можна поділити на радикальні, паліативні та симптоматичні.
Радикальні методи лікування спрямовані на повне лікування хворого від злоякісного новоутворення. До них відносяться хірургічна, променева, хіміо-, гормонотерапія.

Паліативне лікування - комплекс лікувальних заходів, спрямованих на поліпшення якості життя онкологічного хворого, при цьому пухлина через поширеність процесу або через наявність протипоказань видалити радикально неможливо, або ж вона видаляється частково. Наприклад, хіміо-або гормонотерапія при поширених формах раку молочної залози, при раку передміхурової залози, хірургічне накладення обхідних біліодигестивних анастомозів при раку головки підшлункової залози для ліквідації механічної жовтяниці.

Симптоматичне лікування спрямоване усунення симптомів злоякісного новоутворення. При цьому проводиться терапія, спрямована на ліквідацію больового синдрому, корекцію показників гомеостазу, дезінтоксикаційну терапію та ін.

Так як для кожного методу є свої показання, протипоказання, межі дії, частіше застосовується не один метод, а їхнє поєднання: комбіноване, комплексне або поєднане лікування. Вибір методу лікування залежить від розташування пухлини, стадії пухлинного процесу, ступеня диференціювання клітинних елементів, чутливості пухлини до різних методів лікування, наявності у пацієнта супутньої патології.

Комбіноване лікування - це використання двох або більше методів, що мають однакову спрямованість (наприклад, поєднання двох місцево-регіонарних впливів - оперативного та променевого).

Комплексне лікування включає методи, що володіють місцевим впливом на пухлину і системним - на організм. Метод передбачає комбінацію хірургічного та/або променевого лікування з хіміо-, гормоно- та імунотерапією.

Поєднане лікування є поєднанням однорідних методів з різними механізмами дії або технічного оснащення, спрямованих на місцево-регіонарні вогнища, наприклад, внутрішньопорожнинна і дистанційна променева терапія.

Багатокомпонентне лікування - це комплексна терапія, доповнена застосуванням засобів та способів, що модифікують чутливість злоякісної пухлини до хіміо- та променевої терапії. Як модифікатори застосовуються штучна гіперглікемія, гіпертермія (загальна, локальна), постійні та змінні магнітні поля, гіпербарична оксигенація та ін.
Хірургічний метод
Хірургічний метод є історично найдавнішим і займає одне з провідних місць у лікуванні злоякісних пухлин. Він застосовується як у комбінації з променевою та лікарською терапією, так і самостійно (переважно при локалізованих пухлинах, що не проростають у сусідні органи та не поширюються за межі регіонарного лімфатичного бар'єру).

Хірургічна тактика ґрунтується на наступних умовах онкологічного захворювання.
1. Локалізація первинної пухлини (визначення ураженого органу, локалізація та межі пухлини в межах органу). Найбільш ефективно хірургічне лікування при локалізації вогнища в межах частини ураженого органу, коли пухлина не поширюється за серозну оболонку, що покриває його, або капсулу.
2. Анатомічний тип росту пухлини (екзофітний, ендофітний чи змішаний). При інфільтративному зростанні пухлини результати гірші порівняно з такими при екзофітному зростанні, що змушує розширювати обсяг операції (перетинати тканини далі від пухлини), оскільки важко визначити справжнє поширення новоутворення.
3. Гістологічна будова пухлини (гістологічна приналежність та ступінь диференціювання клітинних елементів). Хірургічний метод ефективніший у разі збереження високого ступеня клітинної диференціювання, і, навпаки, прогноз різко погіршується за низького ступеня структурної зрілості.
4. Найважливішим критерієм онкологічного захворювання є його стадія (величина первинної пухлини, ступінь проростання в навколишні органи та тканини, наявність метастазування в лімфатичні вузли та віддалені органи), що впливає на показання та протипоказання до операції, її обсяг, а також прогноз.

Крім місцевих критеріїв, на хірургічну тактику впливають і загальні критерії захворювання (показники гомеостазу, імунний статус, гормональний профіль та ін.).

Хірургічний метод в онкології має особливості та правила, недотримання яких при виконанні операцій негативно впливає на віддалені результати лікування. До основних принципів хірургічного лікування онкологічних хворих належать принципи радикалізму, абластики та антибластики.

Радикалізм - видалення пухлини в межах здорових тканин єдиним блоком із ураженим органом або його частиною із зонами можливого регіонарного метастазування (лімфатичні судини та вузли), що є профілактикою рецидиву злоякісної пухлини та метастазування.

Абластика – це комплекс заходів, спрямованих на запобігання потраплянню в операційну рану пухлинних клітин та гематогенної дисемінації. Ефективними методами абластики є: передопераційна хіміо- та променева терапія, розріз шкіри та тканин за межами краю пухлини, виконання операції за допомогою лазерного або електроскальпеля, ретельний гемостаз, дбайливе відношення до тканин під час операції, неприпустимість порушення цілісності пухлини протягом всієї операції, зміна інструментів, рукавичок, одноразове використання тампонів, серветок і т.д.

Антибластика - комплекс заходів, вкладених у знищення пухлинних клітин у операційній зоні, які можуть потрапити у рану при видаленні пухлини, за умов технічних труднощів, що з поширеністю пухлинного процесу. До методів антибластики належать післяопераційна променева та хіміотерапія, інтраопераційне опромінення рани, фотодинамічна терапія, обробка рани розчинами антисептиків, 70% етиловим спиртом тощо.

Оперативне втручання має здійснюватися відповідно до принципів анатомічної зональності та футлярності.

Анатомічна зона являє собою біологічно цілісну ділянку тканин, утворену органом або його частиною і регіонарно залежними лімфатичними вузлами, що відносяться до нього, іншими анатомічними структурами, що лежать на шляху поширення пухлинного процесу. Зовнішніми межами анатомічної зони є місця з'єднання фасціальних, плевральних або очеревинних листків, широкі шари жирової клітковини, які є як би стінкою футляра, за межами якого слід проводити виділення тканин, перетин кровоносних судин. Футлярне видалення анатомічної зони попереджає розсіювання ракових клітин під час операції та забезпечує її абластичність.

Приступаючи до виконання операції щодо злоякісної пухлини того чи іншого органу, хірург зобов'язаний добре знати анатомічну будову даного органу, топографію області, в якій він знаходиться, особливості метастазування, а також принципи хірургічної онкології. Не маючи цих знань, хірург може припустити низку серйозних помилок, що відбиваються на подальшій долі пацієнта. Так, нерідко при меланомі шкіри, що помилково приймається за невус, роблять нерадикальне видалення в амбулаторних умовах, вдаються до біопсії, що є неприпустимим, або виконують енуклеацію пухлинних вузлів при раку молочної залози, м'яких тканин кінцівок без термінового гістологічного дослідження.
Принципи хірургічної онкології повинні суворо дотримуватися за будь-яких видів онкохірургічних операцій та зводяться до таких положень (С.З.Фрадкін, І.В.Залуцький, 2003).
1. Техніка оперування має бути атравматичною. Необхідно уникати зайвих маніпуляцій та грубих механічних впливів на область ураження тканин. Слід по можливості уникати контакту рук хірурга та інструментів безпосередньо з пухлиною.
2. Орган або тканини, уражені пухлиною, січуться широко з урахуванням поширеності новоутворення та особливостей метастазування.
3. Найбільш радикальним при злоякісних пухлинах вважається тотальне або субтотальне видалення органу в єдиному блоці з клітковиною та регіонарними лімфатичними колекторами в межах їхнього фасціального футляра.
4. Лінія розсічення тканин повинна бути в межах, що виключають можливість ураження тканин, що залишаються.
5. Виділення уражених тканин, як правило, слід починати з перев'язування вен органу, що видаляється, а не артерій.
6. У ході хірургічного втручання необхідна часта зміна марлевих серветок, тупферів, інструментів, ретельна ізоляція препарату, що виділяється, від решти операційного поля марлевими серветками і тампонами. Кожному новому етапу хірургічного втручання має передувати зміна рукавичок, обробка рук хірургів антисептичними розчинами, протирання їх спиртом.
7. Після закінчення хірургічного втручання операційну рану рясно промивають антисептичними розчинами, осушують, обробляють спиртом.
8. Необхідне моноблочне видалення уражених зон та використання для розрізів тканин електрохірургічних, лазерних методів з метою підвищення абластичності втручання.
9. Доброякісні утворення необхідно висікати в межах здорових тканин, щоб у разі нерозпізнаної злоякісної пухлини або при малігнізації операційне поле не обсіменювалося елементами новоутворення. Обов'язково термінове гістологічне дослідження.
10. Раціональний доступ повинен забезпечувати повну ревізію ураженого органу, сусідніх анатомічних структур та дозволяти з мінімальним операційним ризиком здійснити радикальну операцію.
11. Необхідна обґрунтована оцінка операційного ризику та адекватна передопераційна підготовка.
Оперативні втручання в онкології поділяються на діагностичні та лікувальні. Діагностична операція має на меті уточнення діагнозу, визначення поширеності пухлинного процесу, після чого вона нерідко переходить у лікувальну.

Лікувальні операції ділять на радикальні, умовно-радикальні та паліативні.

Радикальною можна назвати операцію, при якій видаляється первинна пухлина в межах здорових тканин разом із регіонарним лімфатичним бар'єром. Критерієм радикального хірургічного втручання є дані клінічного, лабораторного, інструментального обстеження, субопераційної ревізії. Однак поняття про радикальність онкологічної операції досить умовне – лікар не може бути впевнений у відсутності за межами анатомічної зони пухлини ракових клітин, що зберігають здатність до проліферації та дають зростання новим осередкам. Клінічне уявлення про радикалізм операції складається на підставі безпосередніх та віддалених результатів лікування.

Клінічно умовно-радикальними вважаються операції, у виконанні яких, попри значне поширення процесу, хірург видаляє все виявлені пухлинні осередки. Після таких операцій, як правило, виникає необхідність ад'ювантної променевої або хіміотерапії.

Паліативними називають операції, що виконуються при нерезектабельних пухлинах, за наявності протипоказань до виконання радикальних оперативних втручань. Паліативні операції мають на меті полегшити стан і продовжити життя хворого, ліквідувати ускладнення, викликані злоякісною пухлиною.

Виділяють два типи паліативних операцій:
. усувають ускладнення, викликані пухлиною, але не передбачають видалення частини пухлинної тканини;
. паліативні резекції (після таких операцій залишаються морфологічно підтверджені метастази, але зменшується маса пухлинної тканини в організмі хворого).

У першому випадку при паліативних операціях відновлюється можливість харчування (гастростомія), евакуація вмісту шлунка (гастроентероанастомоз), прохідність кишечника (обхідний анастомоз), можливість дефекації (колостомія); проводиться перев'язка судин протягом кровотечі з пухлини, що розпадається (такі операції відносять до симптоматичних). Ці операції нерідко супроводжуються наступною променевою або хіміотерапією, що затримує розвиток пухлини та сприяє зменшенню болю. Іноді паліативні операції виконують як перший етап перед радикальною, наприклад, холецистоентероанастомоз при раку підшлункової залози у хворих з жовтяницею та наступна панкреато-дуоденальна резекція.

Паліативні резекції виконуються з метою зменшення об'єму пухлинної тканини (первинної або метастатичної) при пухлинах, чутливих до консервативного лікування (наприклад, циторедуктивні операції при раку яєчників), а також для боротьби з ускладненнями пухлинного росту - перфорацією, стенозом органу, кровотечею з пухлинами , санаційні операції при пухлинах м'яких тканин або молочної залози, що проводяться, щоб уникнути генералізації інфекційного процесу).

Крім того, паліативні операції можуть використовуватися як компонент комплексної терапії ряду генералізованих гормонально-залежних форм раку (наприклад, оваріектомія при раку молочної залози).

За обсягом операції діляться на типові чи стандартні, комбіновані та розширені.

При типових операціях проводиться резекція чи екстирпація органу, у якому розвинулася пухлина та видалення регіонарного лімфатичного бар'єру, тобто. Типова операція - це той оптимум тканин, що видаляються, який необхідний для достатнього радикалізму. Стандартні операції розроблені всім локалізацій злоякісних новоутворень. У їх основу взято особливості місцевого зростання, лімфогенного метастазування.

Типовими є операції Холстеда-Майєра, Пейті при пухлинах молочної залози; лоб-, білоб-, пульмонектомія при новоутвореннях легень; право- та лівостороння геміколектомія при новоутвореннях ободової кишки; черевно-промежинна екстирпація, черевно-анальна резекція, надчеревна резекція при раку прямої кишки; гістеректомія та оментектомія при злоякісних пухлинах яєчників і маткових труб і т.д.

Так, гастректомія з онкологічних позицій – це повне видалення шлунка та всіх зон регіонарного метастазування з контролем радикальності операції, терміновим цитологічним, а при необхідності та гістологічним дослідженням лінії проксимального та дистального перетину стінки стравоходу та дванадцятипалої кишки.

Для встановлення поширеності пухлинного процесу важливо правильно виконати ревізію органів. Так, при операції з приводу раку товстої кишки після лапаротомії здійснюють ревізію органів черевної порожнини та заочеревинного простору. Оглядають і пальпують усі відділи товстої кишки, починаючи зі сліпої, уточнюють локалізацію пухлини, поширення її на очеревину, зв'язок з іншими органами та тканинами, з'ясовують її резектабельність. Досліджують печінку, а також лімфатичні вузли по ходу судин брижі тонкої та товстої кишки, заочеревинного простору, по ходу аорти та нижньої порожнистої вени; проводять ревізію малого тазу.

Після операції хірург оглядає, маркує, описує макропрепарат, відзначає межі відсікання, стан лімфовузлів та спрямовує матеріал для морфологічного дослідження, у подальшому аналізує отримані результати та вирішує питання про доцільність призначення хворому на ад'ювантне лікування (хіміо- або променевої терапії тощо). Така ж тактика дотримується і щодо віддалених у поліклінічних умовах доброякісних утворень (ліпома, папілома тощо).

Комбіновані операції виконуються при залученні до пухлинного процесу двох або декількох суміжних органів. Вони передбачають повне видалення або резекцію двох або кількох органів та регіонарного лімфатичного апарату. Наприклад, при раку шлунка, що проростає в поперечну ободову кишку, виробляють комбіновану гастректомію з резекцією поперечної ободової кишки.

Від комбінованих слід відрізняти розширені операції, при яких в блок тканин, що видаляються, включають додаткові лімфоколектори, межі резекції органу і висічення лімфатичних бар'єрів виявляються ширшими за типові схеми. Прикладом є видалення заочеревинних лімфатичних вузлів при раку шлунка, аорто-клубово-тазова лімфаденектомія при черевно-промежинной екстирпації прямої кишки.

Виділяють непрямі операції, які можуть затримати розвиток злоякісної пухлини, наприклад, видалення яєчників при поширеному раку молочної залози, видалення яєчок при пухлинах передміхурової залози. Овариэктомию, орхэктомию виробляють з метою виключення вироблення гормонів, які впливають процеси проліферації в ендокринних органах і зростання пухлини в молочної та передміхурової залозах.

Крім радикальних та паліативних операцій, в онкології застосовуються пробні або експлоративні лапаротомії та торакотомії. Їх виконання пов'язане з труднощами встановлення поширеності пухлинного процесу черевної порожнини або грудної клітки на підставі даних клініко-інструментального дослідження. Тому остаточне вирішення питання можливості оперативного лікування проводиться інтраопераційно, тобто під час лапаротомії чи торакотомії, після ретельного огляду внутрішніх органів. Якщо під час інтраопераційної ревізії та морфологічної оцінки виявляються протипоказання для хірургічного лікування, наприклад віддалені метастази, операція на цьому закінчується.

У зв'язку з цим виникає ще два поняття: операбельність та резектабельність. Операбельність – стан хворого, що дозволяє провести хірургічне лікування. Встановлюється до операції та характеризує можливість проведення операції у даного хворого. Іноперабельність – стан, що виключає можливість хірургічного лікування. Наявність технічних можливостей та умов для хірургічного видалення пухлини (резектабельність) встановлюється під час операції. Неможливість виконати хірургічне втручання, що виявляється під час операції, має бути доведено гістологічно або підтверджено цитологічно. Питання про операбельність та неоперабельність вирішується, як правило, колегіально після повного обстеження хворого з вивченням функції серцево-судинної системи, легень, печінки та інших органів. Необгрунтована відмова від оперативного лікування найчастіше позбавляє хворого єдиного шансу на лікування.

У зв'язку з поліпшенням якості діагностики злоякісних пухлин, прогресом у променевій терапії та розширенням можливостей протипухлинної хіміотерапії з'явилася тенденція до виконання зменшених за обсягом, економних, органозберігаючих та функціонально-щадних операцій, що виправдано, наприклад, при облігатній передраковій патології та в початкових залози, пряма кишка. З'явилася перспектива хірургічної реабілітації онкологічних хворих після операцій, що калічать (ендопротезування, пластика молочних залоз і т.д.), широко використовуються хірургічні способи лікування агастрального синдрому, наслідків великої резекції кишечника і т.д.

Виділяють первинну та відстрочену хірургічну реабілітацію. При первинній операції відновлення або заміну функції органу виробляють одномоментно з видаленням або резекцією. При відстроченій - згодом.

Виконання таких операцій спрямоване на покращення якості життя хворих, підвищення їхнього психологічного та функціонального статусу. Вибираючи обсяг та методику хірургічного втручання, хірург повинен пам'ятати про його функціональні наслідки, але збереження функції не повинно забезпечуватися за рахунок зниження радикалізму операції.

Потрібно вибирати більш фізіологічний метод операції, не змінюючи ступінь її радикалізму (наприклад, якщо резекція шлунка щодо раку може бути виконана із збереженням радикалізму за Більрот-1, то цим необхідно скористатися).

При плануванні реконструктивних втручань необхідно зіставити ризик операції та заплановані функціональні результати.

Променева терапія
Променева терапія - це локально-регіонарний метод лікування злоякісних новоутворень за допомогою іонізуючих випромінювань різного виду, що відрізняються за біологічною дією, здатністю, що проникає, розподілу енергії в пучку випромінювання. Радіоактивне випромінювання ушкоджує хромосомний апарат пухлинних клітин, що призводить до їхньої загибелі або гальмування мітотичної активності.

Перевага променевої терапії перед оперативним методом лікування полягає у можливості ширшого локального протипухлинного впливу, так як об'єм опромінення входить не тільки первинне вогнище, але і зони субклінічного поширення пухлини в прилеглих тканинах, регіонарних лімфатичних вузлах.

В даний час променева терапія у вигляді основного, комбінованого або паліативного лікування застосовується у 2/3 онкологічних хворих.

Променева терапія злоякісних пухлин виходить з наступних принципах:
. пухлина має бути чутливою до променевої терапії;
. сумарна доза має бути достатньою для досягнення ефективного лікування;
. раціональне використання полів опромінення для зменшення шкідливого впливу на здорові тканини;
. підбір оптимального ритму опромінення;
. підвищення за необхідності радіочутливості пухлин (збільшення насичення пухлини киснем, синхронізуюча дія хіміопрепаратів).

Призначається променева терапія лише за морфологічному підтвердженні діагнозу.

Згідно з висновками експертів ВООЗ, успіх променевої терапії на 50% залежить від радіочутливості пухлини, на 25% - від апаратного обладнання та на 25% - від вибору раціонального плану лікування та точності його відтворення від сеансу до сеансу опромінення.

Опромінення протипоказане в тих ситуаціях, коли можливість надати допомогу хворому менше ймовірності погіршити його стан: при декомпенсованих ураженнях життєво важливих органів, гострих септичних станах, активному туберкульозі легень, поширенні пухлини на сусідні порожнисті органи та проростанні пухлини у великі судини, розпаду пухлини ), стійких змін крові (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія), кахексії.

Успіх променевої терапії як нового безкровного методу лікування злоякісних новоутворень представлявся на перших етапах настільки разючим, що здавалося, цей метод неминуче витіснить хірургічний і стане єдиним у лікуванні злоякісних пухлин. Однак вже досить швидко накопичений досвід показав, що променева терапія щодо більшості найбільш значних у практичному відношенні форм раку, так само, як і інших видів злоякісних пухлин, не може замінити і тим більше витіснити випробувані хірургічні методи.

Тим не менш, впровадження променевої терапії злоякісних новоутворень стало великим внеском і значно підвищило загальну ефективність лікування, особливо після впровадження комбінованого методу, що об'єднав хірургічний та променевий. Комбінована терапія і сьогодні є одним із найважливіших досягнень онкології.

Поряд з цим, променева терапія зберегла за собою значення та самостійного високоефективного методу лікування при раку шкіри, гортаноглотки, шийки матки, стравоходу, нижньої губи, деяких злоякісних пухлин кісток та ін.

Суттєвою виявилася роль променевої терапії як паліативне та симптоматичне лікування пацієнтів зі злоякісними пухлинами в пізній стадії, коли хірургічне лікування безперспективне або неможливе.

Сучасна променева терапія злоякісних пухлин є високоефективним, науково обґрунтованим методом протипухлинного впливу, показання до застосування розширюються.

Таким чином, променева терапія, з одного боку, значно підвищила ефективність хірургічного лікування хворих на злоякісні новоутворення, з іншого - обмежила коло його застосування, дозволяючи в ряді випадків звузити межі самого оперативного втручання.

Однак сфера застосування хірургічної та променевої терапії обмежується їх локальною дією, водночас, для більшості злоякісних пухлин характерна здатність до швидкого та інтенсивного лімфогенного та гематогенного метастазування. Це зумовлює застосування протипухлинних впливів загального типу, в першу чергу, хіміо-і гормонотерапії.

Лікарські методи
В останні роки інтенсивно розвивається лікарська терапія злоякісних пухлин, що включає хіміо-, гормоно-і імунотерапію.

Хіміотерапія злоякісних пухлин – це застосування з лікувальною метою лікарських препаратів, які гальмують проліферацію або незворотно ушкоджують пухлинні клітини.

Основними завданнями лікарського методу є збільшення частоти та тривалості повних ремісій, збільшення тривалості життя та покращення її якості.

Хіміотерапію застосовують за наявності морфологічного підтвердження діагнозу.

Чутливість новоутворення до протипухлинних засобів залежить від маси та морфологічного варіанта пухлини, наявності попередньої хіміотерапії чи опромінення, а також загального стану організму пацієнта, його віку, статі, стану імунітету. Терапевтичний ефект прямо пропорційно залежить від дози хіміопрепарату, натомість підвищення дози обмежується проявами токсичності.

Лікувальний ефект хіміотерапії оцінюється за об'єктивними показниками, що відбивають реакцію новоутворення на протипухлинний препарат.

Більшість злоякісних пухлин людини поки що мало чутливі до лікарських методів лікування, однак, при ряді новоутворень пацієнт може бути вилікуваний з використанням тільки хіміотерапії (хоріонкарцинома матки, пухлина Беркітта, гострий лімфобластний лейкоз у дітей, злоякісні пухлини як рак молочної залози, матки, яєчників, дрібноклітинний рак легені, вимагають обов'язкового включення хіміотерапії як компонент комплексного лікування. Крім того, хіміотерапія застосовується з метою профілактики метастазування, для переведення пухлини з неоперабельного стану в операбельне, як паліативне лікування хворих на злоякісні новоутворення.

Хіміотерапія при злоякісних пухлинах виходить з наступних принципах:
. підбір препарату відповідно до спектру його протипухлинної дії;
. вибір оптимальної дози, режиму та способу застосування препарату, які забезпечують лікувальний ефект без незворотних побічних явищ;
. облік факторів, що вимагають корекції доз та режимів, щоб уникнути тяжких ускладнень хіміотерапії.

Для підвищення ефективності хіміотерапії пропонуються методи визначення індивідуальної чутливості клітин даної пухлини до ряду хіміопрепаратів. У коло цих методів входять:
тести, які оцінюють вплив препаратів на розмноження клітин;
оцінка цілісності мембрани;
оцінка експресії окремих білків чи генів та ін.

В даний час дослідження з хіміотерапії спрямовані на інтенсифікацію режимів (високодозна хіміотерапія), створення нових, ефективніших і менш токсичних препаратів, що долають лікарську стійкість, більш вибірково діють на пухлинні клітини. Для підвищення ефективності хіміотерапії розробляються методики комбінованого застосування двох і більше препаратів (поліхіміотерапія), використання модифікаторів біологічних реакцій, застосування інших лікарських засобів з метою зменшення побічної дії протипухлинних препаратів.

Якщо променева та хіміотерапія пухлин відомі вже давно (відповідно близько 100 і 60 років), то імунотерапія як окремий напрямок почала формуватися порівняно недавно – близько 20 років тому. Розвитку імунотерапії сприяло розшифрування механізмів клітинних та гуморальних реакцій, виявлення медіаторів, які здійснюють ці реакції при пухлинному зростанні. Академік Р.В.Петров ще 70-ті роки стверджував, що «той, хто навчиться лікувати імунодефіцит, той навчитися лікувати рак». Це є актуальним і зараз.

Головна мета імунотерапії - зміна біологічних взаємин пухлина-організм у сприятливому для організму напрямку.

Завдання імунотерапії в онкології:
1. Базова імунотерапія пухлин з метою отримання безпосереднього протипухлинного ефекту.
2. Зниження побічних ефектів традиційної протипухлинної терапії:
. лікування мієлосупресії;
. лікування імуносупресії;
. корекція загальнотоксичної дії;
. антиоксидантний ефект;
3. Профілактика рецидивів пухлини та виникнення нових пухлин.
4. Профілактика та лікування супутніх інфекційних ускладнень (вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції).

Імунотерапія в онкології включає такі напрямки.
1) імуномодулятори: препарати мікробного походження, пептидні препарати, цитокіни та препарати на їх основі, синтетичні препарати, препарати на основі природних факторів.
2) моноклональні антитіла та препарати на їх основі;
3) протиракові вакцини.

Імунологічний метод є одним із шляхів покращення результатів хірургічного лікування, променевої та хіміотерапії.

На думку З.Г.Кадагидзе (2001) для ефективного застосування імуномодуляторів важливий правильний вибір засобів та оцінка доцільності призначення імунокоригуючого лікування. Прогресуюча пухлина викликає порушення в імунній відповіді та включення імуномодуляторів до комплексу лікування онкологічних хворих у цілому є виправданим. У той самий час доцільність імунореабілітаційних заходів, тобто. профілактика рецидивів та метастазів у онкологічних хворих потребує чітких обґрунтувань:
. у хворого мають бути виявлені стійкі порушення функціонування різних ланок імунної системи;
. для корекції порушень імунітету слід використовувати препарати, ефективність яких доведена;
. Лікування необхідно проводити під контролем показників імунного статусу.
Внесок сучасної онкології раку в онкологію Г.І.Абелєв підсумовував таким чином:
. імунодіагностика ряду пухлин, включаючи імунофенотипування лейкозів;
. імунопрофілактика первинного раку печінки на основі вакцинації проти вірусу гепатиту В. Перспективи імунопрофілактики раку шийки матки шляхом вакцинації проти вірусів папіломи, розробки вакцин проти вірусу Епштейна-Барр з метою запобігання лімфоми Беркіттау, раку;
. використання небагатьох ще моноклональних антитіл (антиСD20, Herceptin,а) для імунотерапії лімфатичного лейкозу та раку молочних залоз;
. імунолокалізація пухлин та їх метастазів (доведення до регулярного використання у клініці);
. обнадійливі перспективи створення протиракових генетичних вакцин та цитокінової імунотерапії пухлин.

Особливості перебігу онкологічного процесу пов'язані не лише з властивостями пухлини, а й специфічними змінами у стані організму, характерними для хворих на злоякісні новоутворення. Це обмінно-метаболічні порушення, зниження регенераторних можливостей тканин, супутні захворювання. Тому, крім спеціального хірургічного, лікарського та променевого лікування, онкологічний хворий повинен отримувати весь комплекс терапевтичних засобів, спрямованих на профілактику та лікування ускладнень, вторинних запальних явищ, на підтримку функцій організму.

У ≈ 20% вперше виявлених хворих діагностується запущена стадія захворювання, коли радикальне лікування неможливе. У певної частини радикально пролікованих хворих може наступати або рецидив хвороби, або генералізація процесу та віддалене метастазування. Таким категоріям пацієнтів проводиться симптоматична терапія, спрямована на усунення найбільш тяжких проявів, зумовлених новоутворенням та ускладненнями специфічної терапії, але не впливає на пухлинний процес. Здійснюється вона лікарями амбулаторно-поліклінічної ланки, насамперед терапевтами (за консультаційної допомоги онкологів).

Лікування злоякісних пухлин відноситься до однієї з найскладніших проблем медицини. Завдяки зусиллям провідних хірургів та онкологів нашої країни В. І. Казанського, Б. В. Петровського, Є. Л. Березова, Н. М. Амосова, А. І. Савицького, Н. Н. Блохіна, С. А. Холдіна І. Ракова та багатьох інших, в даний час розроблені радикальні оперативні втручання при раку стравоходу, шлунка, легені, прямої та товстої кишок, при пухлинах середостіння.

Удосконалення методів знеболювання, техніки операцій та ведення післяопераційного періоду забезпечило значне зниження післяопераційної летальності, проте віддалені результати хірургічного лікування раку внутрішніх локалізацій за останні десятиліття суттєво не покращали.

Не вдалося досягти бажаних результатів лікування і при застосуванні променевої та хіміотерапії, що використовуються як самостійні методи лікування злоякісних новоутворень.

Все це змушує клініцистів-онкологів займатися пошуками найбільш раціональних поєднань різних методів лікування з урахуванням біологічних особливостей пухлин для отримання максимального ефекту у світлі безпосередніх та віддалених результатів.

Вибір оптимальних варіантів різних видів на пухлину є надзвичайно важким завданням, оскільки, з одного боку, потрібно максимально знизити біологічну агресивність пухлини, з другого, - не порушувати різко функціонального стану тих захисних систем організму, які відповідальні за опірність і імунологічну реактивність.

Увага хірургів давно привертала променева терапія, яка надає виражену шкідливу дію на , внаслідок чого її використовували як у передопераційному, так і післяопераційному періоді для профілактики рецидивів і метастазів пухлини, що є причиною загибелі переважної більшості хворих, що піддаються радикальним операціям.

Однак застосування передопераційного опромінення методом дрібного фракціонування дози при пухлинах внутрішніх органів виявилося безуспішним.

Радіорезистентність залізистих форм раку, значне віддалення оперативного етапу лікування, розвиток тяжких променевих ускладнень, відсутність очікуваного ефекту призвели до відмови від передопераційного опромінення за звичайною методикою та продиктували необхідність розробки нових методів опромінення.

Одним із таких нових методів є інтенсивно-концентраційний, що дозволяє підвести до пухлинного вогнища за короткий період дозу, що знижує життєздатність пухлинних клітин, які дисемінують при виконанні оперативних втручань. У цьому методі скорочуються терміни передопераційного опромінення до 5 - 6 днів, наближається проведення оперативного втручання, а репараційні можливості оточуючих нормальних тканин значно порушуються.

Інтенсивне передопераційне опромінення як компонент комбінованого лікування ми застосовували при злоякісних новоутвореннях внутрішніх органів з 1967 р. Опромінення хворих проводили на апараті «Рокус» методом ротації, щоденними фракціями по 500 - 600 рад до сумарної дози 3000 рад 4 завершення опромінення. Таке лікування зазнавало понад 1000 хворих на рак легені, стравоходу, кардіального відділу шлунка, прямої кишки, матки, сечового міхура та інших органів.

Для оцінки ефективності лікування використовували такі тести:морфологічне вивчення характеру та ступеня променевого пошкодження пухлинних клітин з підрахунком мітотичного індексу, встановлення життєздатності клітин опроміненої пухлини за їх ДНК-синтезуючою функцією та здатністю до зростання в культурі тканини, цитологічне дослідження змивів черевної порожнини з метою вивчення цитоморфологічних особливостей рану, вивчення імунологічної реактивності організму, а також особливостей перебігу післяопераційного періоду, з'ясування безпосередніх та віддалених результатів лікування.

Застосування комбінованого методу лікування дозволяє виконувати радикальні оперативні втручання у більшої кількості хворих, ніж при суто хірургічному лікуванні, значно зменшує кількість післяопераційних рецидивів та на 10 – 12% підвищує 5-річну виживання хворих.


«Комбіноване лікування злоякісних пухлин»,
І.П.Дєдков, В.А.Черніченко

При раку ендометрію тяжкий перебіг основного захворювання у більшості хворих поєднується із супутньою патологією – певним симптомокомплексом, що включає ожиріння, цукровий діабет та гіпертонічну хворобу. Нарешті, похилий вік хворих, патологія серцево-судинної системи у вигляді коронарокардіосклерозу, ішемічної хвороби серця, варикозного розширення вен та ін роблять лікування хворих на рак ендометрію складним, не завжди укладається в рамки певної схеми. Саме у хворих на рак ендометрію особливого значення набувають індивідуалізація методу лікування, заснована на обліку об'єктивних клінічних даних, а також особливостей зростання пухлини та її метастазування.

У більшості хворих (72%) на рак ендометрію з інфільтрацією міометрію або переходом на шийку матки, з метастазами в регіонарних лімфатичних вузлах, придатках, з віддаленими метастазами (T1N0M0, ТШХМО, T2N0M0, Т1-2N1-2М0, Tl-1 , що включає хірургічний, променевий та лікарський компоненти. Послідовність та інтенсивність кожного з них визначаються ступенем поширення захворювання та біологічними особливостями пухлинного процесу.

Хірургічний метод є провідним і, як правило, першим у комбінованому та комплексному лікуванні. Тривале існування злоякісної пухлини в межах органу дозволяє провести оперативне видалення первинного вогнища навіть за місцево-поширеного процесу. Основним питанням є визначення обсягу операції – проста чи розширена екстирпація матки з придатками. Вивчення законів лімфогенного метастазування, накопиченого клінічного досвіду визначили показання до диференційованого підходу вибору хірургічного втручання.

Дослідження, що розкривають патогенетичні основи раку ендометрію, дозволяють виділити суму сприятливих факторів (високодиференційована морфологічна структура пухлини, розташування вогнища ураження в області дна і бічних стінок матки, інфільтрація пухлиною міометрія до 1/3 товщини його), за наявності яких виконується проста .

Тенденція до збільшення частоти метастазування при поширенні пухлини на нижні відділи матки до 30,6% порівняно з 8,8% при ураженні верхніх 2/3 порожнини, при низькодиференційованих раках порівняно з високодиференційованими (26-31,3 та 5,7%) відповідно) схиляє на користь розширеної екстирпації матки із придатками.

Одним із основних показань до операції Вертгейма є глибина інвазії пухлини у міометрій. Метастази були відсутні при пухлині, обмеженій слизовою оболонкою, при поверхневій інвазії метастази виявлено у 4,5%, а при глибокій інвазії частота лімфогенних метастазів зростала до 45,5%. Імовірність знаходження регіонарних метастазів перевищує 50% у хворих, у яких виявлено поєднання трьох несприятливих факторів: низького ступеня диференціювання пухлини, переходу процесу на шийковий канал, глибокого проростання у міометрій.

Однак обтяжений терапевтичний статус хворих на рак ендометрію, виражене ожиріння нерідко обмежують можливості виконання розширеної екстирпації матки з придатками, роблять операції вкрай ризикованими, тяжкіми ускладненнями, що призводять до смерті хворих. Методом вибору при цьому може бути проста екстирпація матки та придатків з лімфаденектомією. При цьому загальні та зовнішні клубові, замикальні і внутрішні клубові лімфатичні вузли січуть єдиним блоком.

Променеве лікування, що включає променеве вплив у перед-або післяопераційному періоді, що застосовується при відповідних показаннях, помітно підвищує ефективність лікування. Передопераційну променеву терапію використовують рідко, вітчизняні автори проводять її у вигляді внутрішньопорожнинного опромінення на апараті «АГАТ-В» (10 Гр на дві фракції) або ручного послідовного введення ендостатів та джерел випромінювання низької активності (afterloading simple) по 11-14 Гр до сумарної дози 30-40 Гр у точці А з подальшою операцією (екстирпація матки з придатками) через 24-72 год.

Показання до дистанційної променевої терапії після операції визначаються розташуванням пухлини в ділянці дна, трубних кутів і бічних стінок без переходу на нижню третину матки; глибиною інвазії пухлини в міометрії на 1/3 і більше; помірним та низьким ступенем диференціювання пухлини.

У хворих із підвищеним ризиком метастазування раку ендометрію у піхву (ураження нижнього сегмента матки, каналу шийки матки, низького ступеня диференціювання пухлини) доцільно у післяопераційному періоді провести поєднану променеву терапію.

Післяопераційне дистанційне опромінення передбачає обробку області малого тазу, вагінальної трубки та зон регіонарного метастазування. При статичному опроміненні використовують чотири протилежні (два клубові та два крижово-ягідні) фігурні поля розміром 6х18 см, паралельно розташованих, з відстанню між медіальними межами 2 см; верхні межі лише на рівні L IV , нижня - нижній край лонного зчленування.

При опроміненні в рухомому режимі застосовують чотири поля тих самих розмірів та орієнтації, з відстанню між осями гойдання 6 см та кутом гойдання 20°. Щодня опромінюють усі чотири поля по 1 Гр з кожного до сумарної осередкової дози у точці В – 40-42 Гр.

При виконанні поєднаного променевого лікування опромінення починають з дистанційної гамма-терапії на область малого тазу та шляхів метастазування у статичному або рухомому режимі полями, як зазначено вище, до осередкової дози в точці А 20 Гр. Далі дистанційну гамма-терапію продовжують тільки на зони регіонарного метастазування, чергуючи з внутрішньопорожнинною гамма-терапією на вагінальну трубку.

У статичному режимі дистанційне опромінення при цьому проводять з чотирьох протилежних фігурних полів (два клубові, два крижово-ягідні), похило розташованих (12° до середньої осі тіла), відповідно до шляхів лімфовідтоку, розміром 6х17 – 6х18 см; відстань між медіальними кордонами на рівні L IV 2 см і на рівні лонного зчленування 5-6 см. Опромінення в рухомому режимі проводять з чотирьох полів тих же розмірів і орієнтації, з відстанню між осями гойдання 8-9 см, кутом гойдання 75° застосуванням клиноподібного фільтра, що екранує вагінальну трубку та центральні відділи малого тазу. Разова доза 2 Гр у точці В до сумарної осередкової дози 40-42 Гр. Внутрішньопорожнинне опромінення вагінальної трубки проводять шляхом автоматизованого послідовного введення кольпостатів та джерел високої активності («АГАТ-В») по 3 Гр за 7-8 фракцій до сумарної дози 21-24 Гр на глибині 0,5 см від слизової оболонки піхви.

Із застосуванням синтетичних прогестагенів виникла можливість патогенетичної терапії раку. Досвід перших дослідників показав здатність гормонального впливу «нормалізувати» пухлинно-змінені клітини ендометрію. У 64,1% пацієнтів у пухлини виникають зміни у вигляді підвищення ступеня диференціювання епітелію, посилення його секреторної функції, появи або збільшення плоскоклітинної метаплазії, виникнення децидуоподібної реакції строми, що свідчить про чутливість до прогестагенів. Це визначило подальший напрямок клінічних досліджень. Було показано можливість поліпшення віддалених результатів комплексного лікування під час використання прогестагенів та збільшення тривалості ремісій при рецидивах. У більшості клінічних спостережень гормональне лікування є компонентом комплексної терапії, що використовується в комбінації з хірургічним та (або) променевим впливом.

Клініко-морфологічні дослідження показали, що гормонотерапія ефективніша за наявності високодиференційованих аденокарцином і у хворих з ранніми формами захворювання. Якщо при І стадії виражений протипухлинний ефект відзначений у 81,5% хворих, то при ІІІ стадії - тільки у 30%. Гормонотерапію починають перед хірургічним втручанням у процесі обстеження та передопераційної підготовки; 17-оксипрогестерону капронат (17-ОПК) 12,5% розчин по 500 мг внутрішньом'язово, щодня до загальної дози 12 г. Вже при дозі 10 г 17-ОПК у 52,7 % хворих на пухлини з'являються ознаки гормонального патоморфозу, що вказує на чутливість її до гормональної дії. За 20 г 17-ОПК цей відсоток підвищується до 85.

Гормональне лікування після операції проводять упродовж 2 років. У перші 2 міс. після операції застосовують високі дози 17-ОПК – по 500 мг щодня. Наступні 2 міс. щотижневу дозу поступово зменшують до 500 мг двічі на тиждень. В останній час переважно гормонотерапію проводять по 250 мг 2 рази на тиждень, в останній рік по 125-250 мг 1 раз на тиждень. Загальна доза 17-ГКК становить 60-70 г.

Гормонотерапію в післяопераційному періоді призначають усім хворим з несприятливими прогностичними факторами: значною поширеністю захворювання, глибокою інвазією в міометрій, переходом пухлини на канал шийки матки та ін.

Гормонотерапію після операції застосовують також у хворих, які відмовляються від променевої терапії у зв'язку з високодиференційованим характером пухлини та локалізацією злоякісного процесу лише у слизовій оболонці порожнини матки.

У обмеженої кількості хворих на рак ендометрію (до 28%) оперативне втручання, променеву та гормонотерапію використовують як самостійні методи лікування.

Хірургічний метод може бути застосований у пацієнток при невеликих пухлинних осередках, розташованих у ділянці дна порожнини матки в межах слизової оболонки або в поліпі за наявності високодиференційованої аденокарциноми.

Променеве лікування є методом вибору у хворих на рак ендометрію із супутніми захворюваннями (важкі форми цукрового діабету, гіпертонічна хвороба III стадії, серцева недостатність, ожиріння II-III ступеня та ін.), що не дозволяють виконувати операцію у хворих похилого віку, а також при поширенні процесу на параметральну клітковину.

Поєднану променеву терапію як самостійний метод лікування проводять чергуванням дистанційної гамма-терапії на зони параметрального та лімфогенного метастазування (сумарні осередкові дози в точці 40-46 Гр) з внутрішньопорожнинним опроміненням на апараті «АГАТ-В».

Сеанси опромінення проводять з використанням метрастатів або метракольпостатів (залежно від локалізації та ступеня поширення пухлини в порожнині матки) у режимах фракціонування: 10 Гр за 4-5 фракцій (1 раз на тиждень); 8 Гр за 6 фракцій (1 раз на 5 днів); 5 Гр за 10 фракцій (2 рази на тиждень) у точці А.

Гормонотерапія як самостійний метод може бути використана при протипоказаннях як до хірургічного, так і до променевого лікування. Найчастіше це стосується пацієнток похилого віку з тяжкою супутньою патологією.

Ускладнення.Істотну роль плануванні лікування та оцінці віддалених результатів грає вивчення ускладнень, що з проведенням лікування. Нами після операцій на 8,4% спостерігалися ускладнення без летального результату. У 7,2% пацієнток вони виникали після простої екстирпації матки з придатками та в 2 рази частіше (14,7%) після розширеної екстирпації матки. Найчастіше після цих двох типів операцій виникали порушення з боку серцево-судинної системи. Після розширеної екстирпації матки у половини хворих спостерігаються порушення функції сечовидільної системи (міхурово-піхвові нориці, порушення відтоку сечі по сечоводів із супутнім пієлонефритом, цистит). З ускладнень після розширених екстирпацій матки з придатками та лімфаденектомії у 3,4% відзначається утворення у заочеревинному просторі порожнин, заповнених лімфою – лімфатичних кіст. Важливе значення у попередженні цього ускладнення має ретельний гемостаз у ході операції та достатнє дренування параметральних просторів.

Зі зростанням інтенсивності терапевтичного впливу та застосуванням променевого компонента відсоток ускладнень збільшується до 22%. З ускладнень, що зустрічаються у зв'язку з внутрішньопорожнинним опроміненням, можуть бути ранні - піометри, катаральні цистити (9,3%), ректити (5,6%) і пізні - виразкові ректити та цистити.

Введення 17-ОПК не викликає тих тяжких токсичних реакцій, які нерідко спостерігаються під час променевої або лікарської терапії. Лише у 6% жінок відзначаються реакції у вигляді свербежу, болю в ділянці серця, бронхіального спазму, які слід розцінювати як алергічні у зв'язку з індивідуальною непереносимістю препарату. Час їхнього виникнення не залежить від дози та режиму введення. Скасування лікування та проведення активної десенсибілізуючої терапії призводять до ліквідації ускладнень.

Певну роль вирішенні питання лікування може зіграти аналіз спостережень за рецидивами хвороби. Серед хворих на рак ендометрію, лікованих комбінованим методом у МНІОІ
ім. П.А. Герцена у 1960-1975 рр. і померлих у перші 5 років від прогресування захворювання, лише 10% мали I стадію, 58% - II та 32% - III та IV стадії раку. При гістологічному дослідженні первинного вогнища у 10% встановлений високий ступінь диференціювання пухлини, у 17% - помірна та в переважній більшості виявлена ​​низькодиференційована аденокарцинома. Особливо важкий прогноз при метастатичному ураженні клубових лімфатичних вузлів.

Незважаючи на розширені операції та променеву терапію у післяопераційному періоді, всі ці хворі померли у перші 3 роки після закінчення лікування. Таким чином, рецидиви виникають найчастіше за наявності несприятливих факторів: значної поширеності процесу, малодиференційованої форми пухлини, метастатичного ураження регіонарних лімфатичних вузлів.

У 75% хворих рецидиви та метастази виникають у перші 3 роки після первинного лікування. У наступні 2 роки їх частота не перевищує 10-15%. Найчастіше виявляються рецидиви у піхву – 42%, лімфатичних вузлах малого тазу – 30%, у тілі матки – до 20%, віддалені метастази – 28%.

Лікування при метастазах та рецидивах.Вибір методу лікування складний, вимагає індивідуального підходу, а можливості оперативного, і променевого лікування дуже обмежені. При рецидивах раку ендометрію в тілі матки після променевої терапії може бути виконано екстирпацію матки з придатками. За наявності одиночних метастазів у тазових лімфатичних вузлах можлива спроба лімфаденектомії екстралеритонеальним шляхом. Дистанційну гамма-терапію здійснюють у хворих з локалізацією рецидивної пухлини в параметральній клітковині або прикультової зони. Рецидиви та метастази у вагінальній трубці раціонально піддавати контактній променевій терапії, а при глибокій інфільтрації тканин, що підлягають, - у поєднанні з дистанційним опроміненням.

При віддалених метастазах, а також у поєднанні останніх з місцевим поширенням захворювання доцільно поряд із впливом променевої терапії застосування гормонального та лікарського лікування.


Література

1. Бохман Я.В. рак тіла матки. // Штіінця. Кишинів, 1972. - 216 с.

2. Бохман Я.В. Метастази раку матки// Медицина, Л., 1976. - 190 с.

3. Топчієва О.І. Біопсії ендометрію// Медицина, М., 1978. - С. 168-174.

4. Бохман Я.В. Посібник з онкогінекології // Медцііна, Л., 1989. – 494 з.

5. Савельєва Г.М. Довідник з акушерства та гінекології // Медицина, М., 1996. - С. 320-323.


Гестаційна трофобластична хвороба

Гестаційна трофобластична хвороба – загальний термін для спектру, пов'язаного з вагітністю проліферативних аномалій похідних трофобласту. Трофобластичні пухлини матки здавна привертали до себе увагу лікарів у зв'язку зі своєрідною та вкрай злоякісною течією. Про трофобластичні пухлини відомо з 1775, коли з'явилося перше повідомлення про метастатичному ураженні легень після видалення міхура занесення. Довгий час подібні пухлини не були виділені в особливу групу, їх зараховували або раковим, або саркомам. F. Marchand (1895) встановив, що трофобластичні пухлини виникають під час вагітності та розвиваються з хоріального епітелію. М.М. Никифоров (1896) запропонував називати пухлину «хорионепітеліома», обґрунтовуючи таким чином її епітеліальне походження з елементів хоріону. В.Ф. Снєгірьов (1907) виявив, що пухлина і двох структур – скупчень клітин Лангханса і синтиційних мас.

Трофобластічна хвороба – порівняно рідкісне захворювання. Судити про її справжню частоту важко головним чином тому, що в численних повідомленнях наводяться переважно госпітальні дані про кількість зареєстрованих трофобластичних пухлин по відношенню до вагітностей або пологів, або навіть по відношенню до всіх хворих зі злоякісними пухлинами жіночих статевих органів. В Україні один випадок міхура занесення зустрічається на 5-10 тис. вагітностей, а хоріонепітеліома - на 50-60 тис. вагітностей. Приблизно у двох зі 100 тис. жінок слідом за пологами і в тій же пропорції після абортів виникає хоріонепітеліома. Що стосується географічного поширення захворювання, то найчастіше патологія трофобласта спостерігається в Азії, кількість хворих у європейських країнах у 30-40 разів нижча, ніж в азіатських. Збільшення захворюваності на трофобластичну хворобу в країнах Азії, що розвиваються, пов'язане з високою фертильністю, великою кількістю вагітностей з короткими інтервалами між ними, що супроводжується імунодефіцитним станом.

Вік хворих на трофобластичну хворобу переважно молодий, іноді навіть не досягає 20 років, але уражаються і жінки 40 років і старше. Відомі окремі спостереження про розвиток хоріонепітеліоми у постменопаузальному періоді.

У різний час висловлювалися різні припущення про причини розвитку трофобластичної хвороби (наприклад, гормональні порушення, захворювання яйцеклітини, наявність децидуального ендометриту, недостатнє харчування, вірусне ураження трофобласту), які ґрунтувалися на поодиноких спостереженнях або не підтверджувалися при подальших дослідженнях.

В даний час у патогенезі трофобластичної хвороби важливу роль відводять імунологічних взаємин матері та плода. Вважають, що при несумісності антигенів матері та плоду та переважання імунологічної реакції по відношенню до проліферації трофобластичних елементів вагітність зазвичай закінчується викиднем. Якщо реакція, що викликається антигенами плода, слабше, ніж проліферативні зміни трофобласта, то імунологічного переривання вагітності, що не розвивається, не відбувається і при накопиченні рідини в стромі активно функціонуючих ворсин розвивається міхуровий занесення.

Гістонесумісність між чоловіком та дружиною призводить до утворення антитіл, які сприяють зростанню пухлини за рахунок феномена посилення. Небезпека виникнення хоріонепітеліоми збільшується зі збільшенням сенсибілізації матки при кожній новій вагітності, а також при частих абортах.

До трофобластичної хвороби відносять: міхурову замет, деструюючий (інвазивний) міхурову замет, хоріонепітеліому.

Міхурний замет (ПЗ) - термін загальний, що включає 2 різновиди, а саме - повний і частковий міхурний замет; Загальними морфологічними ознаками для обох форм є набряк окремих або всіх ворсин та гіперплазія трофобласту.

Повний ПЗ характеризується відсутністю плода, вираженим набряком та збільшенням плацентарних ворсин із виразною гіперплазією обох шарів трофобласту.

Частковий ПЗ відрізняється наявністю плода, який, однак, має тенденцію до ранньої загибелі.

Інвазивний ПЗ – пухлина або пухлиноподібний процес з інвазією міометрію, гіперплазією трофобласту та збереженням плацентарної структури ворсин. Виникає зазвичай у результаті повного ПЗ, але буває і тлі неповного. Вік настання вагітності може визначати ризик розвитку ПЗ. Найбільш низький ризик ПЗ при вагітності у віковій групі 20-25 років, дещо вищий ризик у групі 15-20 років і прогресивно збільшується після 40 років, а ПЗ малигнізується у 3-5% випадках.

Найчастіше міхуровий замет виявляється у вигляді маткової кровотечі і нагадує мимовільний аборт, хворих направляють у гінекологічне відділення і виробляють їм вишкрібання матки. Іноді при здавалося б нормальному розвитку вагітності у жінок, які не бажають зберігати вагітність, бульбашковий замет видаляють при вишкрібанні матки і, таким чином, він є випадковою знахідкою.

Клінічна картина при міхурових заметах не завжди чітко виражена. Найбільш характерні симптоми міхура занесення кров'янисті виділення зі статевих шляхів, болі внизу живота, токсикоз, невідповідність розмірів матки передбачуваному терміну вагітності.

Кров'янисті виділення із статевих шляхів зустрічаються у 80-100% хворих і є першою ознакою захворювання. У деяких хворих при нетривалому латентному періоді початок кровотечі збігається із терміном чергової менструації.

При міхуровому занесенні кров'янисті виділення найчастіше нагадують такі при вагітності, що перервалася.

Другий, більш рідкісний симптом – біль унизу живота різного характеру. У деяких хворих вони можуть бути першим проявом захворювання.

Клінічний перебіг міхура занесення у 10-35% хворих ускладнюється токсикозом.

Як правило, симптоми токсикозу зникають найближчим часом після видалення замету. У 50-80% випадків має місце невідповідність передбачуваного терміну вагітності та дійсних розмірів матки. Найчастіше спостерігаються розміри матки більше за очікувані відповідно до затримки менструації.

Утворення лютеїнових кіст яєчників при міхуровому заметі зустрічається майже у 50% хворих. Вважають, що лютеїнові кісти яєчників – вторинне явище, що залежить від гіперфункції гонадотропних гормонів. Лютеїновими кістами слід вважати збільшення яєчників більш ніж до 8 см у діаметрі.

Іноді лютеїнові кісти яєчників з'являються після видалення міхура занесення, найчастіше протягом перших 2 тижнів. Зворотний розвиток лютеїнових кісток відбувається переважно протягом 3 міс. після евакуації міхура занесення. Міхурний замет передує розвитку деструюючого міхурного занесення і хоріонепітеліоми в 8-10% випадків.

При міхуровому заметі виявлено шість несприятливих у прогностичному відношенні клінічних ознак, які значно частіше є у хворих з прогресуванням захворювання, ніж у хворих, у яких відзначений сприятливий результат: 1) вік хворих понад 40 років; 2) пізній початок менструацій; 3) велика кількість вагітностей; 4) завершення пологами вагітності, що передувала міхуровому занесення; 5) невідповідність розмірів матки (великі розміри) передбачуваного терміну вагітності; 6) наявність лютеїнових кіст яєчників. Було встановлено також, що ризик злоякісної трансформації міхура занесення зростає тільки у тих хворих, у яких відзначено три і більше із зазначених ознак, а також поєднання таких ознак, як невідповідність розмірів матки (великі розміри) передбачуваному терміну вагітності та наявність лютеїнових кіст яєчників.

Повторні бульбашкові замети зустрічаються рідко. Кількість заметів в однієї жінки може бути значною.

Розрізняють два види повторного міхура занесення: послідовні міхурові замети, якщо вони йдуть один за одним при чергових вагітностях, і чергуються міхурові замети, коли в проміжку між ними спостерігаються інші результати вагітності. Послідовні міхурові замети зустрічаються незрівнянно частіше: за зведеними даними літератури вони становлять 87%. Якщо послідовне занесення міхура виникає відразу після першого, то в цьому випадку важко віддиференціювати другий міхуровий занос від злоякісних пухлин трофобласта, так як клінічна симптоматика подібна.

Повторні міхурові замети унікальні з погляду вивчення етіології захворювання, оскільки наводять на думку, що й у однієї і тієї ж жінки міхурові замети виникали при вагітності від різних чоловіків, то, найімовірніше, чільну роль патогенезі цього захворювання належить жінці.

Хоріонепітеліома виникає у вигляді вузла, розташованого найчастіше у місці впровадження плодового яйця – в ендометрії. Надалі зростання йде у напрямку порожнини матки або в товщу її м'яза, або в обох напрямках. Значно рідше на початку свого розвитку пухлина розташовується у товщі м'язового шару. У цих випадках подальше зростання пухлинного вузла може йти у напрямку або до порожнини матки, або, навпаки, до очеревинного покриву, що призводить до його руйнування. Залежно від локалізації в матці розрізняють три варіанти пухлини: підслизову, інтрамуральну та субсерозну. Можливі також їх поєднання. Практично субсерозна пухлина зазвичай є продовженням інтрамуральної. Іноді важко віднести пухлину до того чи іншого варіанту, особливо при ураженні всіх шарів матки.

Вузли хоріонепітеліоми найчастіше поодинокі. Однак можливе виникнення декількох пухлинних вузлів у різних місцях та шарах матки. При підслизовій локалізації вузли хоріонепітеліоми виступають у порожнину матки, розташовуючись частіше на широкій основі.

У міру зростання пухлини у ній виникають вогнища некрозу та крововиливів. Зазвичай пухлина росте швидко і, проникаючи в м'язовий шар, сягає серозного покриву, інколи ж проростає його. При цьому вся порожнина матки виявляється заповненою пухлинною тканиною.

Розвиток хоріонепітеліоми, злоякісної форми трофобластичної хвороби, безпосередньо пов'язаний із попередньою вагітністю. Однак умови та шляхи реалізації захворювання різні, так як малігнізація трофобласта може спостерігатися після нормальних і передчасних пологів, медичного аборту, мимовільного викидня, міхурного занесення та ектопічної вагітності. Найчастіше хоріонепітеліома спостерігається після міхурного занесення у 38,5%, аборту у 32,7%, пологів у 13,5%, довільного викидня - у 12%, ектопічної вагітності - у 3,3% випадків. Хоріонепітеліома, що виникла слідом за пологами, протікає найменш сприятливо і до 5 років доживає трохи більше половини хворих (52,9%). Якщо розвиток хоріонепітеліоми пов'язаний із штучним перериванням вагітності, цей показник становить 68,9%. Вища 5-річна виживання спостерігається після мимовільного викидня (78,6%), міхура занесення (89,8%) та ектопічної вагітності (100%).

Основною особливістю хоріонепітеліоми є її обов'язковий зв'язок з вагітністю, матковою або позаматковою, яка закінчується нормальними пологами або ускладнюється заносом міхура.

При хоріонепітеліомі для встановлення прогнозу захворювання певне значення має тривалість прихованого або так званого латентного періоду, час від закінчення останньої вагітності до передбачуваного виникнення захворювання. У зв'язку з тим, що точно встановити початок розвитку хоріонепітеліоми не є можливим, тривалість латентного періоду є певною мірою умовною. Оскільки в більшості випадків першим симптомом хоріонепітеліоми є кровотеча зі статевих органів, відлік латентного періоду ведуть від моменту закінчення або переривання останньої вагітності до виникнення перших кров'янистих виділень.

Часто латентний період відсутній. Відзначено випадки дуже тривалого латентного періоду, який обчислюється роками, але нерідко клінічні ознаки захворювання з'являються протягом 3-4 місяців.

До теперішнього часу клінічні прояви хоріонепітеліоми вивчені досить докладно. У більшості хворих перші ознаки захворювання обумовлені ураженням первинного вогнища – матки.

Найчастіше симптомом є кровотеча зі статевих шляхів. Кровотеча виникає з пухлини первинного вогнища, що розпадається, розташованого в матці, або з метастичних вогнищ у піхву. Характер кров'янистих виділень із статевих органів різний, як і час їх появи стосовно результату попередньої вагітності чи менструальному періоду.

Інтенсивність кровотеч залежить від локаліції пухлини, і від темпу її зростання. Основною локазацією трофобластичних пухлин є верхні відділи матки, найрідше процес починається в шийці матки. Множинні осередки пухлини, включаючи шийку матки, виявляються у 8-10% хворих. Кров'янисті виділення відмічені і при інтрамуральному розташуванні пухлинного вузла хоріонепітеліоми з супутньою гіперплазією ендометрію. Проростання пухлини матки в тканині малого тазу та руйнування стінки сечового міхура призводить до кровотеч із сечового міхура. Руйнування тканин матки пухлиною, що росте, не тільки викликає посилення кровотечі, для зупинки якого у половини хворих потрібно термінове оперативне втручання, але і призводить до перфорації матки з розвитком клінічної картини гострого живота.

При вираженій картині внутрішньочеревної кровотечі його джерело часто встановлюють лише під час лапаротомії. У поодиноких випадках при руйнуванні маткової стінки, кровотеча не виникає внаслідок спонтанної тампонади перфораційного отвору, найчастіше великим сальником.

Кровотеча та картина гострого живота характерна для розривів метастатичних пухлин хоріонепітеліоми, розташованих у різних органах черевної порожнини. Прояви гострого живота зустрічаються і при деструючому міхуровому заметі.

Поряд із кровотечею зі статевих шляхів або в проміжках між кровотечами при хоріонепітеліомі матки спостерігаються виділення серозного характеру, а пізніше – гнійні.

До менш поширених ознак захворювання відносяться болі внизу живота різного характеру, які пояснюються наявністю пухлинних мас у порожнині матки або в параметральній клітковині, що призводять до здавлення магістральних судин та нервових стовбурів. Гострі нападоподібні болі у животі можуть бути зумовлені перфорацією матки або загрозою її розриву, перекрутом ніжки лютеїнової кісти яєчника або її розривом. Подібні клінічні прояви виникають також при розташуванні метастазів хоріонепітеліоми у різних органах черевної порожнини.

Тривалі та рясні кровотечі зі статевих шляхів призводять до різко вираженої та стійкої анемії, яка обумовлює загальну слабкість хворих. Зазвичай у таких хворих розвивається кахексія внаслідок інтоксикації продуктами розпаду пухлини. Подібний перебіг захворювання з переліченими вище симптомами найбільш характерний для хоріонепітеліоми, що розвинулася після пологів.

Клініку прогресуючої хоріонепітеліоми класично сформулював М. Sanger (1893): профузні маткові кровотечі, лихоманка, прогресуюче збільшення матки і її горбиста форма, важка анемія і кахексія, що швидко наростає, зумовлені метастази, задишка, кашель. Внаслідок швидкого поширення пухлинного процесу з утворенням віддалених метастазів клінічна картина часто залежить від ураження того чи іншого органу.

Болі в ділянці нирок з іррадіацією і без неї можуть бути обумовлені також руйнуванням кісткової тканини пухлиною, що при хоріонепітеліомі, однак, спостерігається вкрай рідко. Прогноз у таких хворих поганий, оскільки кісткові метастази не піддаються лікуванню.

Дещо рідше при хоріонепітеліомі зустрічаються нудота і блювання, які можуть бути викликані пухлинним ураженням шлунково-кишкового тракту, печінки, але можуть бути також проявом загальної інтоксикації організму. Зазвичай загальний стан хворих залишається цілком задовільним, незважаючи на метастатичний ураження. Інтоксикація при хоріонепітеліомі частіше спостерігається у хворих, у яких є первинна пухлина матки та множинні метастази.

Тепер зупинимося на хоріонепітеліомі, не пов'язаної з міхуровим занесенням. Хоріонепітеліома після абортів виникає значно рідше, ніж після занесення міхура, і за статистичними даними, частота її в середньому становить 30%. При спонтанних абортах, що особливо виникли в ранні терміни, можливий розвиток пухлини відразу після запліднення яйцеклітини, без розвитку плодового яйця. У подібних випадках ріст пухлини особливо злоякісний.

Клініка хоріонепітеліоми, що виникла після абортів, відрізняється від проявів пухлини, що розвинулася після занесення міхура, тільки відсутністю лютеїнових кіст яєчників і тим, що частіше першим симптомом служать метастази.

Після вагітності, що закінчилася нормальними пологами хоріонепітеліома зустрічається рідко: приблизно у 18% випадків у європейських країнах та у 7% – азіатських. Хоріонепітеліомі нерідко передують пологи при першій вагітності. При цьому захворювання відрізняється високою злоякісністю, яка проявляється швидким розпадом пухлини в матці, профузними кровотечами, швидким та широким метастазуванням. У зв'язку з інтоксикацією, що швидко наростає, погіршується стан хворої, а застосовувана хіміотерапія не дає ефекту.

Ще рідше зустрічається хоріонепітеліома, що розвивається під час вагітності і становлять 0,5% від усіх випадків хоріонепітеліоми. Клінічна картина при хоріонепітеліомі, що розвинулася під час вагітності, переважно характеризується метастатичним ураженням різних органів, найчастіше піхви. При хоріонепітеліомі, що розвинулася одночасно з плодом, майже у всіх хворих поряд із проявами захворювання спостерігалися і передчасні пологи мертвим плодом.

Виникає хоріонепітеліома і після позаматкової вагітності. Діагноз хоріонепітеліоми у всіх випадках встановлюється лише при гістологічному дослідженні віддаленої труби. Судити про справжню частоту цього виду патології неможливо, тому що не у всіх випадках трубної вагітності проводиться гістологічне дослідження віддаленого препарату.

Хоріонепітеліома яєчника, розвиток якої пов'язаний із вагітністю, спостерігається вкрай рідко, так само як і розвиток метастазів у цьому органі.

Клінічний перебіг хоріонепітеліоми, що виникла в матковій трубі або яєчнику, не відрізняється від проявів хоріонепітеліоми матки. Несприятливий результат захворювання при позаматковій локалізації первинної пухлини зумовлений пізньою діагностикою.

Особливістю всіх трофобластичних пухлин є виражена тенденція до метастазування, що підтверджує доцільність їх поєднання під загальною назвою «трофобластична хвороба».

Схильність до метастазування найбільш виражена при хоріонепітеліомі, але властива і міхуровому занесення, хоча і значно меншою мірою. Метастазування обумовлено властивостями трофобластичних клітин: здатністю руйнувати кровоносні судини (насамперед матки), проникати в них, розноситися струмом крові та осідати в різних органах, насамперед у легенях.

Основним методом діагностики метастазів пухлин трофобласту у легенях є рентгенологічне дослідження. Симптоми ураження легень пов'язані з особливостями розташування та поширення метастатичних вогнищ у них. Досить часто відзначається невідповідність між ураженням легеневої тканини та її клінічними проявами.

Зіставлення симптомів захворювання з даними рентгенологічного дослідження легень показує, що клінічні прояви метастатичного ураження обумовлені не лише кількістю метастазів (поодинокі чи множинні), а й обсягом ураження тканини легені.

Основним симптомом при ураженні легень є задишка. Іноді відзначають також інші ознаки легеневої недостатності, наприклад ціаноз шкіри та слизових оболонок у ділянці носогубного трикутника. Цей симптом переважає у хворих з множинним ураженням легеневої тканини пухлиною, причому метастази можуть досягати більших розмірів.

У хворих з метастазами пухлин трофобласту в легенях нерідко з'являється кашель, спочатку сухий, що виникає при різких вдихах, іноді спокій. Найбільш характерною ознакою є кровохаркання. Воно іноді зустрічається у поєднанні з задишкою та болями в грудній клітці, що свідчив

Показанням до комбінованого лікування може з'явитися розвинений пухлинний процес, відповідний, за даними комплексного обстеження, стадіям pT36N0M0, pT4N0M0, pTMN,N0 зі швидким зростанням первинної пухлини, екзофітною формою росту, наявністю виразки реакцій, також погіршують прогноз обставин.

Протипоказанням до комбінованого лікування є віддалені метастази, тяжкі супутні захворювання, тяжкий загальний стан і похилий вік хворих.

Комбіноване лікування складається з радикального хірургічного втручання та інших додаткових видів впливу на пухлинний процес у місцево-регіонарній зоні ураження, що використовуються перед, під час та (або) після операції.

Найбільш поширений компонент комбінованого лікування – передопераційна променева терапія , основною метою якої у операбельних випадках є девіталізація пухлини. В результаті створюються умови для більш абластичного проведення хірургічної операції, профілактики місцево-регіонарних рецидивів та зниження ймовірності віддаленого метастазування.

За рекомендаціями співробітників МНДІВ ім. П.А. Герцена передопераційне опромінення первинної пухлини слід проводити за допомогою апаратів близькофокусної рентгенотерапії або електронним пучком в разовій дозі 4 - 5 Гр. із включенням у поле опромінення незміненої шкіри на відстані 3 см. від країв пухлини. У процесі опромінення поле поступово зменшують отже четверта частина дози посідає зону, зайняту самої пухлиною. Сумарна доза становить 80 – 100 Гр. При метастазах у регіонарних лімфатичних вузлах проводять дистанційну гамма-терапію у сумарній осередковій дозі 40 – 45 Гр; первинне вогнище і зону розташування метастазів опромінюють одночасно. Хірургічне втручання на первинній пухлини та регіонарних лімфатичних вузлах проводять після стихання шкірної реакції, а за її відсутності - відразу після закінчення променевої терапії.

У завдання передопераційного опромінення входять: зниження біологічного потенціалу пухлини, тотальне пошкодження субклінічних вогнищ пухлинного росту, зменшення обсягу, обмеження, купірування параканкрозного запалення, завдання післяопераційного - пошкодження окремих, що залишилися в рані пухлинних клітин і субклінічних вогнищ.

Серед фізичних факторів, що модифікують радіочутливість злоякісних новоутворень, одне з провідних місць займає штучна гіпертермія. Біологічна доцільність застосування гіпертермії теоретично обґрунтована та доведена численними експериментальними дослідженнями. Встановлені відмінності фізико-хімічних властивостей пухлинних та нормальних тканин створюють реальні передумови для вибіркового ушкоджуючого та сенсибілізуючого впливу гіпертермії на пухлину. В результаті прямий ушкоджує ефект гіпертермії на пухлину реалізується через інгібіцію синтезу нуклеїнових кислот, білка, гальмування кровотоку, зниження рН, інгібіцію дихання, активацію лізосом. Підсилюючий протипухлинний ефект гіпертермії пов'язаний із сенсибілізацією пухлинних клітин до радіо- і хіміотерапії через модифікацію мітотичного циклу, поліпшення трансмембранного переносу, підвищення чутливості до лікарських препаратів, імунної відповіді організму. Внаслідок зниженого (особливо в гіпоксичних зонах) об'ємного кровотоку пухлини можуть перегріватися, принаймні на 1-2° С більше, ніж оточуючі тканини, при цьому посилюється їхнє теплове пошкодження та ефект подальшого опромінення. У кінцевому підсумку під впливом гіпертермії (наприклад, в діапазоні 42-43°С, 30-60-120 хв.) в пухлинах, на відміну нормальних тканин, виникають тривалі за часом і глибокі, до незворотних, мікроциркуляторні порушення. Забезпечується різноспрямований радіомодифікуючий ефект щодо пухлинних та нормальних тканин, при цьому розширюється радіотерапевтичний інтервал.

Комплексне лікування

У зв'язку з особливостями біології пухлинного росту та розвитку меланом, що характеризуються схильністю до швидкого поширення процесу взагалі і невдовзі після хірургічного втручання на первинному осередку, зокрема, найбільш патогенетичними є методи, що включають загальні впливи. Особливо доцільними і необхідними вони стають при прогностично несприятливих формах захворювання та наявності обставин, що обтяжують прогноз. У таких випадках, як і при розвинених та генералізованих формах захворювання, застосовується комплексне лікування.

Як відомо, під комплексним лікуванням розуміють такий вид терапії, який включає два або кілька різнорідних впливів на пухлинний процес, але при цьому обов'язковий хоча б один метод лікування, спрямований на знищення пухлинних клітин, що циркулюють у кров'яному руслі або осіли в тканинах за межами місцево. -регіонарної зони ураження (хіміо, гормонотерапія і т. д.) Комплексному лікуванню хворих на меланому присвячено велику кількість досліджень. Результати, що наводяться різними авторами, суперечливі, так що розробка ефективних схем комплексного лікування меланоми є дуже актуальною проблемою сучасної онкології.

У план комплексного лікування меланом входить ряд протипухлинних впливів: хірургічне, електрохірургічне, лазерне видалення пухлинних утворень, системна та регіонарна, моно- та поліхіміотерапія, променева терапія, у тому числі паліативна, імунотерапія, гормональні препарати, т.д. розробкою найбільш раціональних їх комбінацій та умов використання розширюються можливості комплексної терапії меланом. При цьому непорушним залишається принцип адекватного застосування тих чи інших компонентів комплексного лікування у суворій залежності від характеру та поширеності пухлинного процесу та з урахуванням соматичного стану кожного конкретного хворого, його функціональних резервів та можливостей.

Одним із провідних протипухлинних впливів у рамках комплексного лікування є хіміотерапія. Більшість дослідників вважають, що хіміотерапевтичні впливи самі по собі поки що не дозволяють забезпечити надійну профілактику рецидивів та метастазів меланоми, насамперед через відносно низьку чутливість її до цитостатичних засобів, у тому числі найсучасніших. Виникає, отже, необхідність підвищення ефективності лікарського лікування як шляхом розробки та впровадження нових хіміопрепаратів, а й удосконалення режимів запровадження ліків, зміни умов їх дії у вигляді застосування модифікаторів хіміочутливості пухлин, використання імуностимуляторів і імуномодуляторів.

Імунологічні аспектипроблемі лікування меланом привертають особливу увагу, тому що ця пухлина відноситься до розряду імунозалежних новоутворень. У зв'язку з цим і з урахуванням незадовільних результатів лікування меланом шкіри з метастатичним ураженням регіонарних лімфатичних вузлів (за даними більшості авторів, п'ятирічне виживання знаходиться в межах 20-30%) в останні два десятиліття було здійснено численні дослідження, присвячені імуно- та хіміоімунопрофілактиці метастазів меланоми після радикальної хірургічної операції Особлива увага в якості агента, що впливає на пухлину та імунну систему, приділяється інтерферону. Він входить до групи природних білків, які продукуються деякими клітинами у відповідь на вплив бактерій, вірусів, пухлинних клітин.

Протипоказаннями до лікування інтерфероном є серцево-судинна недостатність, стан після шунтування коронарних судин, порушення мозкового кровообігу, стан депресії в анамнезі; вік сам собою не є протипоказанням до лікування.

Слід зазначити, що, за даними деяких дослідників, при високодозному режимі лікування інтерфероном майже в 50% випадків доводиться знижувати дозування через побічні ефекти та ускладнення, тому низькодозні схеми також становлять практичний інтерес.

Висновок: слід зазначити, нові пізнання біології пухлини призводять до розробки нових підходів до лікування метастатичної меланоми. На сьогоднішній день проводяться широкомасштабні дослідження можливості генної терапії, вакцинотерапії, антиангіогенної терапії, моноклональних антитіл та ін.

З погляду онкологічного радикалізму, хірургічні втручання при основних локалізаціях злоякісних пухлин підійшли до межі своїх технічних можливостей. Променева терапія як самостійна допомога також має цілу низку серйозних обмежень, оскільки повного ушкодження пухлинної паренхіми в більшості випадків можна досягти лише підведенням сумарних доз, що свідомо перевищують толерантність нормальних тканин. Звідси виникла ідея поєднання цих методів при пухлинах, невдачі лікування яких обумовлені місцевими рецидивами. При переважно метастазирующих злоякісних новоутвореннях перевага надається комплексуванню хірургічного втручання чи променевої терапії, котрий іноді обох методів з хіміо- і гормонотерапією. Комбіноване хіміо-променеве лікування застосовується і при системних ураженнях.

При комбінації променевої терапії з оперативним втручанням переваги перед хірургічним методом досягаються лише в тих випадках, коли вдається досягти значного променевого пошкодження пухлини. Разом з тим у цих ситуаціях з особливою гостротою постає питання про збереження оточуючих пухлину нормальних тканин.

До комбінованого лікування не можна відносити будь-яке поєднання хірургічного втручання та променевої терапії. Комбіноване лікування - це строго певне поняття, що передбачає, по-перше, радикальне втручання, по-друге, променеву терапію, адекватну поставленим завданням за обсягом опроміненої мішені, рівнем сумарних поглинених доз, методикою їх дроблення, а також відповідну цим параметрам величину інтервалу між компонентами комбінованого методу.

Мета перед- та післяопераційного опромінення єдина і вимикається у профілактиці локо-регіонарного рецидиву, і як наслідок цього, певною мірою та віддаленого метастазування. До цілі при цих двох варіантах опромінення різні. У разі передопераційного впливу - це клінічні та субклінічні зони пухлинного зростання, у разі післяопераційного - гіпотетичні окремі пухлинні клітини чи його комплекси, залишені у рані і збережені життєздатність. У завдання передопераційного опромінення входить зниження злоякісного потенціалу новоутворень за рахунок загибелі анаплазованих, добре оксигенованих найбільш радіочутливих пухлинних клітин та зміни біологічних якостей клітин, що зберегли життєздатність після сублетальних та потенційно летальних ушкоджень.

Підзавдання передопераційної променевої терапії можуть бути різними залежно від обсягу та локалізації ушкодження та біологічних особливостей об'єкта опромінення. Звідси й розбіжність у методичних підходах: рівні поглинених доз, методиці їх дроблення, величині передопераційного інтервалу тощо.

ЛІКУВАЛЬНА ТЕРАПІЯ

Лікарське лікування злоякісних пухлин передбачає застосування різних препаратів, що гальмують проліферацію або незворотно ушкоджують пухлинні клітини. Протипухлинні препарати мають або цитостатичну або цитолітичну дію на пухлинну популяцію клітин.

Найбільш інтенсивно хіміотерапія пухлин розвивається останні роки. Це пов'язано з відкриттям нових активних протипухлинних сполук, а також з глибшим вивченням молекулярних механізмів їхньої дії, впровадженням у клінічну практику цитокінів інтерферонів, інтерлейкінів гемопоетинів та інших біологічно активних препаратів.

ротівопухлинний ефект можна отримати різними шляхами: прямою шкідливою дією препарату на пухлинну клітину; збільшення часу генерації пухлинних клітин настільки, що вони практично перестають ділитися; пошкодженням клітин та втрата ними основних властивостей метастазування та інвазивності; стимуляцією імунологічних реакцій, спрямованих на пухлинні клітини; корекцією апоптозу пухлинних клітин. Однак досі не запропоновано та не впроваджено у клінічну практику універсального протипухлинного препарату, що викликає лікувальний ефект при більшості або багатьох пухлинах. Як правило, протипухлинний спектр дії того чи іншого хіміопрепарату обмежується новоутвореннями кількох локалізацій, інколи ж лише однією злоякісною пухлиною.

В даний час в клінічну онкологію впроваджено понад 60 різних протипухлинних препаратів, які можна розділити на такі групи: алкілуючі препарати, антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, препарати рослинного походження, інші препарати, гормони та антигормони.

Наведена класифікація протипухлинних препаратів певною мірою умовна, оскільки механізм дії окремих антибіотиків, що продукуються грибами, схожий на такий алкілуючих речовин, що належать до синтетичних хімічних речовин та ін.

Вивчення ролі гормонального чинника у розвитку злоякісного процесу показало, що є важлива можливість лікувального на цей процес з допомогою гормонотерапії. Злоякісні новоутворення можуть розвиватися безпосередньо в ендокринних органах та тканинах. Крім того, встановлено, що в деяких органах і тканинах, що не мають ендокринної секреції, є гормональні рецептори, за допомогою яких гормони впливають на ці органи. Гормональні рецептори виявлені в пухлинних клітинах молочної залози, тілі матки, передміхурової залози та ін. У зв'язку з цим гормональна терапія є складовою лікарської терапії злоякісних пухлин. Сучасні підходи до гормонотерапії пухлин включають кілька основних напрямів: зниження рівня природних гормонів, що стимулюють зростання пухлини, шляхом хірургічного або променевого впливу на ендокринні залози або на системи, що їх регулюють; блокування стимулюючої дії гормонів на клітини пухлини через вплив на клітини мішені, у тому числі за допомогою конкурентних препаратів; підвищення чутливості клітин пухлини до хіміопрепаратів та використання гормонів як носіїв протипухлинних препаратів.



У гормональній терапії пухлинних захворювань застосовуються препарати чоловічих статевих гормонів (андрогени), жіночих статевих гормонів (естрогени), гормонів жовтого тіла (прогестини), кортикостероїди. В останнє десятиліття з успіхом використовуються антиестрогени (тамоксифен та ін) блокуючі рецептори стероїдних гормонів; антиандрогени (флютамід та ін), а також агоністи рилізинг гормону гіпофіза (золадекс та ін) блокують вироблення ФСГ, ЛГ та соматотропного гормону гіпофіза.

Останніми роками широко вивчаються різні фізіологічно активні речовини, звані цитокіни, регулюючі процеси проліферації, диференціювання і функціональну активність клітин. До них відносяться інтерферони, інтерлейкіни, гімопоетини та ін.

Ефективність лікування багато в чому залежить від клітинної кінетики пухлини та її проліферативного пулу, які мають визначати вибір протипухлинних препаратів, їх комбінацій та режими введення.

Основними принципами лікарської терапії злоякісних пухлин є: підбір препарату відповідно до спектру його протипухлинної дії; вибір оптимальної дози, режиму та способу введення, що забезпечують лікувальний ефект без незворотних токсичних реакцій з боку життєво важливих органів та систем організму.

Призначення хіміотерапії можливе лише за наявності морфологічної верифікації злоякісної пухлини; наявність умов виявлення та лікування можливих токсичних реакцій хіміотерапії. Загальний стан хворого одна із найважливіших прогностичних чинників й у значною мірою визначає успіх хіміотерапії. Хворим у термінальному стані з величезною масою пухлини значним порушенням функції життєво важливих органів та тканин хіміотерапія може принести скоріше шкоду, ніж полегшення.

За способом застосування протипухлинних препаратів розрізняють системну, регіональну та локальну хіміотерапію. До системної хіміотерапії пухлин відноситься введення цитостатиків внутрішньо, внутрішньом'язово, внутрішньовенно або ректально. Регіональна хіміотерапія має на увазі вплив препарату на пухлину шляхом введення його в кровоносні судини, що живлять новоутворення. При локальній хіміотерапії цитостатики вводять у серозні порожнини при асцитах та плевритах, внутрішньоміхурово при новоутвореннях сечового міхура, або використовують мазі для зовнішнього нанесення на пухлину.

Важливе значення у хіміотерапії пухлин має проліферативна гетерогенність клітин новоутворення. Пухлинні клітини знаходяться у різних фазах життєвого циклу. Виявилося, що протипухлинна активність різних протипухлинних препаратів перебуває у прямій залежності від фази циклу поділу клітин. У таблиці наведено відомості про протипухлинну активність препаратів залежно від проліферативної гетерогенності популяції пухлинних клітин. У зв'язку з цим в даний час у клінічній практиці використовується поліхіміотерапія, комбінація протипухлинних препаратів з променевою терапією або оперативним втручанням.

монохіміотерапія, тобто. застосування одного препарату зберегло своє значення переважно лише при випробуванні нових цитостатиків.

Поліхіміотерапія має на увазі застосування декількох активних протипухлинних препаратів, але різняться за механізмом дії. В основі створення нових комбінацій є токсикологічний принцип. У схему поліхіміотерапії включають цитостатики, які за монохіміотерапії ефективні щодо цієї пухлини, але надають різні токсичні реакції, тобто. мають різну токсичність. Схема МОРР (мустарген, онковин, прокарбазин, преднізолон) викликає лікувальний ефект при лімфогранулематозі у 80-90% хворих, одночасно застосування зазначених протипухлинних препаратів в монохіміотерапії ефективне тільки у 30-40% пацієнтів. Однак такої ж сумації токсичної дії не спостерігається, оскільки ці препарати мають різні токсичні реакції.

Ад'ювантна хіміотерапія – це додаткове хірургічні та променеві методи лікування злоякісних пухлин. Основною метою ад'ювантної хіміотерапії є ерадикація пухлинних клітин у зоні операції та мікрометастазів пухлини після видалення або променевого лікування первинної пухлини. Для того щоб призначати проведення ад'ювантної хіміотерапії необхідно знати біологічні та клінічні особливості злоякісних пухлин та терапевтичну активність цитостатиків при даній пухлині. Наприклад, рак шийки матки у стадії TIHoMo виліковується більш ніж у 90% випадків при використанні променевої терапії, тому ад'ювантну хіміотерапію проводити не слід. У той же час при герміногенних пухлинах яєчника, остеогенних саркомах, раку молочної залози, нефробластомі у дітей ад'ювантна терапія необхідна, оскільки вона значно збільшує тривалість життя хворих навіть у занедбаних стадіях. Адьювантна хіміотерапія має бути інтенсивною та багатомісячною. Мікрометастази складаються з гетерогенної популяції пухлинних клітин, багато з яких перебувають у фазі спокою та не проліферують. Ці клітини практично резистентні до цитостатиків і не пошкоджуються останнім. Ад'ювантна хіміотерапія, призначена без достатніх показань, може сприяти розвитку токсичних реакцій, імунодепресії, послабленню загальної резистентності організму і тим самим може прискорити рецидив хвороби.

Неоадьювантна хіміотерапія призначається до оперативного втручання або проведення курсу променевої терапії з метою зменшення маси пухлини, визначення індивідуальної чутливості пухлини до цитостатиків та виконання операцій в умовах більшої абластики. Хіміотерапію в комбінації з променевою терапією використовують при багатьох злоякісних пухлинах. Принципова необхідність створення такої комбінації полягає у посиленні шкідливого впливу іонізуючого випромінювання та цитостатиків на пухлинну тканину. Подібний ефект може бути досягнутий внаслідок синергізму протипухлинної дії лікарського та променевого компонентів, меншого пошкодження або відсутність пошкодження нормальних тканин. Хіміотерапію можна комбінувати з променевою терапією тільки в тому випадку, якщо цитостатик активний при даній пухлині і в той же час не посилює шкідливу дію опромінення на нормальні тканини, що входять до зони променевого впливу.

До цього часу не синтезовано жодного протипухлинного препарату, який би строго вибірково впливав лише на пухлинну клітину. Передбачається, що пухлинна тканина, що швидко проліферує, дещо більше ушкоджується цитостатиками, ніж нормальна. Однак і в ряді нормальних тканин темп проліферативних процесів дуже високий і саме в них спостерігається більше токсичних пошкоджень. Насамперед це кістковий мозок, слизові оболонки травного тракту, імунокомпетентні органи та тканини, волосяні фолікули, печінка, нирки тощо. Вид та інтенсивність токсичних реакцій хіміотерапії залежить від низки факторів, і зокрема від дози препарату чи комбінації цитостатиків, режиму його застосування, загального стану хворого, функцій окремих органів, супутніх захворювань.

Вирізняють токсичні реакції зумовлені цитостатичним дією препаратів: місцевоподразнюючу дію на тканини та судини – флебіти, дерматити та ін; системні ускладнення – мієлодепресія, диспептичний синдром, нейротоксичність, гепатотоксичність, кардіотоксичність, порушення репродуктивної функції, імунодепресія з розвитком інтеркурентної інфекції, ембріотоксична та канцерогенна дія.

Умовно поділяють безпосередні, найближчі та відстрочені токсичні реакції. До безпосередніх токсичних проявів, що виявляються відразу або протягом першої доби належать нудота, блювання, діарея, пропасниця. Найближчі прояви настають протягом 7-10 днів. До них відносяться пригнічення кістково-мозкового кровотворення, диспептичний синдром, неврологічні та токсичні ураження органів. Відстрочені токсичні реакції можливі за кілька тижнів після закінчення курсу лікування.

У висновку хотілося ще раз наголосити, що лікарська терапія пухлин зайняла міцне місце в клінічній онкології і її використання виправдане при багатьох новоутвореннях. Встановлено можливість клінічного лікування при таких пухлинах як хоріонепітеліома матки, герміногенні пухлини яєчника, лімфообластний лейкоз у дітей та ін.

Проте нині хіміотерапію найчастіше використовують у сукупності коїться з іншими методами лікування. У зв'язку з цим на сучасному рівні розвитку лікарської терапії тактика лікування онкологічних хворих має будуватися з урахуванням можливості застосування протипухлинних препаратів на різних етапах лікування. Створення нових активних протипухлинних препаратів та їх комбінацій, безсумнівно, дозволить розширити спектр пухлин при яких ще результати хіміотерапії менш виразні.