Антибіотикорезистентність – фактор, що визначає вибір антимікробних препаратів для терапії інфекцій сечовивідних шляхів. Загальні принципи антимікробної терапії Основні принципи протимікробної терапії

І.К. Гісенс, Відділ медичної мікробіології та інфекційних хвороб, Медичний центр університету Еразма, Роттердам, Нідерланди

Застосування антимікробних препаратів є визначальним чинником формування резистентності до мікроорганізмів. Наразі виявлено багато факторів, що визначають оптимальну якість антимікробної терапії. Максимальна ефективність та мінімальна токсичність препаратів повинні поєднуватись з найменшою вартістю лікування. Якість антимікробної терапії залежить від знання різних аспектів інфекційних хвороб. З точки зору ефективності терапії, багато рекомендацій щодо застосування антибіотиків потребують критичної оцінки. Нераціональне використання антимікробних препаратів не повинно вітатись. Запобігання розвитку антибіотикорезистентності є одним із показників якості лікування, що потребує підвищеної уваги. Ця стаття представляє огляд добре встановлених факторів, які можуть впливати на адекватність фармакотерапії антимікробними препаратами. Наводяться доказові дані останніх років, що підтверджують принципи раціонального застосування антибіотиків, та огляд досліджень, що оцінювали різні фактори, що впливають на якість антибактеріальної терапії. Обговорюються критерії, пов'язані з антибіотикорезистентністю мікроорганізмів.

1. Введення

Антимікробна хіміотерапія відрізняється від інших видів фармакотерапії тим, що ґрунтується не лише на особливостях пацієнта та лікарського препарату, але також і на характеристиці інфекції. Найкращим чином складна система взаємовідносин між макроорганізмом, мікроорганізмами та антимікробними препаратами відображена у піраміді інфекційних хвороб (див. рисунок). У ній наочно показані множинні взаємодії між пацієнтом, ліками, патогенними мікроорганізмами та нормальною мікрофлорою.

Піраміда інфекційних хвороб

Як видно з малюнка, активності антимікробних препаратів протистоять механізми формування патогенними мікроорганізмами антибіотикорезистентності, а також комсенсальної впливу мікрофлори.

Застосування антимікробних препаратів є головним фактором розвитку резистентності мікроорганізмів. Незважаючи на те, що в деяких країнах стан антибіотикорезистентності дещо покращився завдяки реалізації національних програм, удосконалення тактики призначення лікарських засобів [1, 2], у більшості країн рівень стійкості, як і раніше, неухильно зростає. Подібні дані зареєстровані щодо пневмококів [3, 4], стафілококів, ентерококів, Neisseria gonorrhoeae, уропатогенних бактерій, анаеробів, таких, як Bacteroidesspp. і навіть Pneumocystis carinii.

Клінічні наслідки антибіотикорезистентності можуть бути серйозними. Давно відомо і вже неодноразово підтверджено [11, 12], що при бактеріємії летальність набагато вища у пацієнтів, які отримують неадекватну антимікробну терапію, тобто препарати, до яких нечутливі збудники. Так, нещодавно було виявлено, що високий рівень резистентності до пеніциліну є об'єктивним предиктором летальності від пневмококової бактеріємії у ВІЛ-інфікованих хворих.

В останні 40 років виявлено багато факторів, що визначають оптимальну якість антибактеріальної терапії. Максимальна ефективність та мінімальна токсичність препаратів повинні поєднуватись з найменшою вартістю лікування. Як випливає з піраміди інфекційних хвороб, представленої малюнку, якість антимікробної терапії залежить від знання різних аспектів інфекційної патології. При призначенні антибіотиків має враховуватися вплив таких факторів, як властивості макроорганізму, його вірулентність, фармакокінетика та фармакодинаміка препаратів, що застосовуються.

Мабуть, вирішальне значення має у мікробіологічних лабораторіях сучасного устаткування виділення і ідентифікації збудників та визначення їх чутливості до антибіотиків (особливо при важких інфекціях), і навіть всього необхідного щодо лікарського моніторингу. Профілактика антибіотикорезистентності – один із показників якості лікування, який потребує підвищеної уваги.

Ця стаття представляє огляд добре встановлених факторів, які можуть впливати на адекватність фармакотерапії антимікробними препаратами. Наведено докази останніх років, що підтверджують принципи раціонального застосування антибіотиків, та наведено огляд досліджень, що оцінювали вплив різних факторів на якість антибактеріальної терапії.

Метою статті не ставилося опис заходів щодо підвищення якості антимікробної терапії, оскільки в даний час є безліч публікацій, що інформують читача про сучасну стратегію раціонального застосування антибіотиків у стаціонарах [14, 15], у різних груп населення, в країнах, що розвиваються, і т.д.

У цьому огляді обговорюються критерії якості, пов'язані з антибіотикорезистентністю мікроорганізмів.

2. Як оцінити якість антибактеріальної терапії?

Традиційно якість лікування оцінюється шляхом ретельного вивчення медичних документів чи проведенням аудиторських перевірок. Аудит антимікробної хіміотерапії визначають як всебічний аналіз адекватності лікарської терапії, призначеної у конкретному клінічному випадку. Незважаючи на те, що подібний підхід дуже трудомісткий, він залишається поки що найбільш повноцінним методом, що дозволяє обговорити всі аспекти лікування. Більше того, сам процес оцінки (див. нижче) може бути використаний як освітній захід. З іншого боку, результати аудиту можуть бути основою подальших заходів щодо оптимізації застосування антимікробних препаратів.

Останнім часом у практиці з'явилися комп'ютерні програми, що поєднують клінічну інформацію з фармакологічними та лабораторними даними та використовуються для оцінки обмеженої кількості компонентів якості лікування, наприклад термінів профілактичного призначення антибіотиків та чутливості виділених збудників до препаратів, що призначаються як емпірична терапія у відділеннях інтенсивної.

3. Критерії оцінки якості застосування антибіотиків

Довгий час для оцінки якості антимікробної терапії під час проведення аудитів широко використовувалися критерії, запропоновані Kunin та співавт. . У той період визначення адекватності терапії ґрунтувалося головним чином на думці "компетентних" фахівців із інфекційних хвороб, які проводили оцінку. Лікування розцінювалося як адекватне, недостатньо адекватне або неадекватне залежно від того, чи були вибрані препарати менш токсичними або менш дорогими, чи була потрібна корекція дози або призначене антибактеріальне лікування було абсолютно невиправданим.

У зв'язку з тим, що початкові формулювання критеріїв були дуже неспецифічні, у наступні роки вони неодноразово модифікувалися багатьма дослідниками, які проводили аудити. Вони адаптували і розширювали їх для того, щоб судити про якість лікування за специфічними аспектами, дози, кратність прийому, шляхи введення, досягнення необхідної концентрації препаратів у плазмі [27, 30], тривалість лікування або антибіотикопрофілактики [27-29], частоту аллерг [ 27, 29], вартості лікування без урахування токсичності [ 27, 30], широті спектра антимікробної активності препаратів , помилках, виявлених після отримання результатів бактеріологічного дослідження та змушували змінити лікування , даним медичних записів, недостатнім для визначення категорії якості .

Ми використовуємо модифікований список критеріїв, куди включено більшість перелічених показників (табл.1). Він дає можливість оцінити кожен параметр, пов'язаний із застосуванням антимікробних препаратів.

Таблиця 1. Критерії оцінки якості антимікробної хіміотерапії

4. Хто може впливати на якість призначення антимікробних препаратів? Яке значення якості?

У дослідженнях якості антимікробної хіміотерапії у стаціонарах беруть участь мікробіологи, клінічні фармакологи та особливо працюючі в них інфекціоністи [26-29, 31, 32]. Зазвичай, головним параметром кращого використання антибіотиків після проведення відповідних заходів вважають зниження вартості лікування [26–29, 33].

Деякі автори намагаються з метою оцінки якості використовувати такі показники, як стабільний рівень летальності та/або тривалість перебування хворого стаціонарі [ 20, 30]. Дотримання вимог про отримання попереднього дозволу на призначення антибіотиків, включених до списку препаратів для обмеженого використання, супроводжувалося підвищенням чутливості виділених збудників, тоді як показник виживання залишався незмінним.

У кількох недавніх дослідженнях першому плані було висунуто вивчення ролі консультацій, проведених інфекціоністами, та його впливом на якість лікування. Так, в університетських клініках США всім пацієнтам із виділеною гемокультурою S.aureus проводилися консультації інфекціоністів. Результати лікування у групі пацієнтів, які наслідували раду зазначених фахівців, були значно кращими, ніж у групі пацієнтів, які повністю або частково проігнорували рекомендації.

Останнім часом з'явилися повідомлення про позитивний вплив консультацій інфекціоністів на адекватність лікування та його результати в деяких європейських країнах, де участь таких фахівців у лікувальному процесі є порівняно новою [12, 36, 37]. Пацієнти, які склали контрольну групу, або проходили лікування тоді, коли інфекціоністи не брали участь у лікувальному процесі, або їм не призначалися консультації таких фахівців.

Важливий фактор, що визначає якість антимікробної хіміотерапії, – тісна взаємодія з мікробіологічною лабораторією, що забезпечує повноцінний діагностичний процес, починаючи від запиту на проведення досліджень та закінчуючи інтерпретацією даних та практичним використанням результатів.

5. Аудит – процес глобальної оцінки якості лікування

Для всебічної оцінки необхідно для кожного призначеного препарату в певному порядку відповісти на питання, наведені в табл.1, при цьому жоден показник не повинен бути втрачений. Для систематизації та прискорення процесу питання можуть бути розділені за категоріями залежно від якості антимікробних препаратів , що застосовуються у вигляді таблиці . Використання подібної таблиці фахівцями, які проводять аудит, дозволить класифікувати препарати, що призначаються. Якщо призначення неадекватні одночасно з кількох причин, вони можуть бути віднесені до однієї категорії.

6. Чи достатньо даних медичних записів для оцінки якості антибактеріальної терапії?

Якість не може бути оцінена у тих випадках, коли недостатньо даних про лікування хворого. За власними дослідженнями автора статті, через відсутність повноцінної інформації в медичних записах оцінка виявилася неможливою у 4% випадків профілактичного застосування антибактеріальних препаратів та у 10% випадків призначень антибіотиків з метою лікування [20, 22].

Наявність чи відсутність документованого обґрунтування застосування антимікробних препаратів прямо пов'язане з якістю лікування [22, 29, 36]. У своїх дослідженнях Maki вдалося встановити взаємозв'язок між адекватністю терапії та якістю заповнення лікарями медичної документації.

7. Чи є у пацієнта критерії інфекції? Чи показана антибіотикотерапія?

При важких інфекціях практично завжди є гарячка. Визначити, чи потребує лихоманкий пацієнт призначення антибіотиків, лікарю допомагають знання різних аспектів інфекційних хвороб і використання сучасного обладнання мікробіологічних лабораторій. У той же час з'ясування відмінностей між інфекцією та запаленням, між бактеріальним сепсисом та ССВО (синдромом системної запальної відповіді) поки що залишається предметом подальших досліджень.

Крім клінічних критеріїв, у розпорядженні є такі швидкодоступні лабораторні показники як кількість лейкоцитів, рівень С-реактивного білка (СРБ), швидкість осідання еритроцитів. Нещодавно встановлено, що низька продукція CD11b-нейтрофілів є фактором несприятливого прогнозу у новонароджених з підозрою на сепсис. Комбіноване підвищення вмісту IL-8 та С-реактивного білка виявилося надійним тестом, що дозволяє обмежитися застосуванням антибіотиків тільки у дійсно інфікованих новонароджених з підозрою на нозокоміальну бактеріальну інфекцію.

Останнім часом з'являється все більше повідомлень про те, що як специфічний маркер важких бактеріальних інфекцій у деяких групах населення як у дітей, так і у дорослих може використовуватися прокальцитонін. Ретельний відбір пацієнтів, які дійсно потребують антибактеріальної терапії, особливо необхідний в амбулаторній практиці при інфекціях, що часто зустрічаються.

Так, невиправдано широке застосування антибіотиків для лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів у дітей часто спричинене помилковим переконанням лікарів у тому, що слизово-гнійні виділення з носа є безперечним свідченням наявності бактеріальної інфекції.

Групою експертів були запропоновані критерії, що дозволяють диференціювати гострий гнійний отит від випотного середнього отиту, оскільки в останньому випадку антибіотики не повинні застосовуватись. Аналогічні критерії були розроблені і для диференціювання бактеріального та вірусного риносинуситів. На жаль, при лікуванні дітей тактика лікаря часто змінюється під тиском батьків, які вимагають призначення антибіотиків навіть у випадках, коли він переконаний у невиправданості їх застосування.

Доведено, що лікування дітей з лихоманкою за протоколами, в яких не передбачено призначення антибактеріальних препаратів (наприклад, за Філадельфійським протоколом), є досить безпечним, якщо прояви захворювання відповідають визначеним у протоколі критеріям. Поширення цієї інформації серед батьків може зменшити тиск, що чиниться на лікарів і що призводить до необґрунтованого використання антибіотиків.

Вважають, що завдяки зростаючій обізнаності населення у питаннях антибіотикорезистентності збудників в Ісландії з 1991р. спостерігається зниження частоти застосування антимікробних препаратів. В останніх дослідженнях, крім модернізованих критеріїв специфічної діагностики, були ретельно вивчені деякі спірні питання використання антибіотиків. Було проведено новий метааналіз.

В даний час багато авторів виступають проти призначення антибіотиків з метою профілактики та лікування у випадках, коли немає переконливих доказів їхньої користі для пацієнта та суспільства. Деякі останні публікації з цього питання подано у табл.2.

Таблиця 2. Приклади останніх публікацій, що підтверджують необґрунтованість застосування антимікробних препаратів

Невиправдано широке використання антимікробних хіміопрепаратів традиційно є проблемою антибіотикопрофілактики у хірургії. Так, наприклад, останні 15 років у 40–75% випадків у США антибіотики застосовувалися необґрунтовано. Аудити, проведені в Канаді, Великобританії, Італії, Бельгії, Нідерландах, Ізраїлі та Австралії, виявили подібні проблеми.

У Великій Британії, наприклад, призначення антибіотиків з терапевтичною метою виявилося невиправданим (відсутнє підтвердження інфекційної природи захворювання) у 9 – 35% випадків, і навіть у 4% випадків – у пацієнтів з бактеріємією. У Нідерландах цей показник становив 16% у пацієнтів хірургічного профілю та 5% – терапевтичного. Після проведення відповідних заходів частота знизилася до 8 та 3% відповідно [20, 22].

8. Чи адекватний вибір антимікробного препарату?

8.1. Ефективність: чи чутливий передбачуваний збудник? Складність проблеми антимікробної терапії хворих з тяжкою інфекцією полягає в тому, що вона майже завжди починається тоді, коли збудник невідомий чи не

Схожі реферати:

Більшість препаратів частково чи повністю виділяється через нирки. У пацієнтів з порушеною нирковою функцією часто потрібно змінювати режим дозування багатьох антимікробних препаратів.

Сучасні класифікації, залежно та умовами виникнення захворювання, підрозділяють пневмонії на дві великі групи: позалікарняні та нозокоміальні (госпітальні) пневмонії.

Характеристика груп антибактеріальних препаратів щодо основних збудників урогенітальних інфекцій: бета-лактамні антибіотики, аміноглікозиди, макроліди та хінолони. Призначення антибактеріальних препаратів при циститі, пієлонефриті та уретриті.

Російська Gastroenterology Association Russian Group - Helicobacter pylori investigation Recommendations to conduct diagnosis and treatment of infektion Helicobacter pylori в adultes поширюється з gastric and peptic ulcer disease.

Поява множинно-резистентних збудників змушує переглядати ставлення до ряду відомих препаратів, що давно використовуються, зокрема до поліміксинів – групи поліпептидних антибіотиків.

Інфекційні захворювання ЛОР-органів - дуже велика група запальних захворювань, кожне з яких людина переносить кілька разів у житті. У цю групу входять запальні хвороби околоносових пазух (риносинусити), горлянки та мигдаликів.

1. Що мається на увазі під загостренням хронічного обструктивного захворювання легень?

Інфекції дихальних шляхів, з анатомічних і клінічних передумов, зазвичай поділяють на інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів. Інфекції верхніх дихальних шляхів (ІВДП) зазвичай мають вірусну етіологію, характеризуються легким перебігом, відзначається можливість мимовільного одужання. Інфекції нижніх дихальних шляхів (ІНДП), як правило, мають бактеріальну етіологію, характеризуються більш тяжким перебігом та необхідністю проведення терапії. У свою чергу ІНДП поділяють на гострий бронхіт, пневмонію, загострення хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) та загострення бронхоектатичної хвороби. Ці захворювання розрізняються за етіологічною структурою, зокрема за питомою вагою вірусних та бактеріальних збудників, за тяжкістю перебігу та потреби у специфічних лікувальних втручаннях. Однак такий підхід є спрощеним, оскільки ІВДП та ІНДП можуть існувати одночасно або послідовно в одного й того самого хворого. Понад те, клінічні прояви захворювань дихальних шляхів досить неспецифічні і дозволяють однозначно визначити як анатомічну область ураження, а й саму інфекційну етіологію захворювання. Наприклад, кашель виникає як при респіраторних інфекціях (ІВДП та ІНДП), так і при інтерстиціальній патології легень, лівошлуночкової недостатності і може бути проявом небажаних лікарських явищ. Таким чином, клінічні прояви респіраторних інфекцій неоднозначні, їх трактування є досить суб'єктивним, і тому хворому з певним набором клінічних симптомів різними лікарями може бути виставлений різний діагноз.

Фактори, що ускладнюють діагностику ІНДП:

- відсутність чіткого зв'язку між клінічними симптомами та анатомічною областю ураження;

- Суб'єктивність при виявленні фізикальних ознак респіраторних інфекцій;

- Суб'єктивність при трактуванні сукупності клінічних симптомів респіраторних інфекцій;

- Відсутність чіткого загальноприйнятого підходу до діагностики ІНДП;

- Відсутність загальноприйнятого визначення різних нозологій при проведенні клінічних досліджень, що випливають з цієї відмінності в досліджуваних групах хворих, а в результаті - в результатах;

- Суб'єктивний підхід при виборі жорсткості випромінювання при проведенні рентгенографії органів грудної клітки;

- Суб'єктивний підхід при оцінці рентгенограм: результати комп'ютерної томографії доводять можливість наявності пневмонії при нормальній рентгенограмі легень.

Загострення ХОЗЛ (в англомовній літературі використовується термін «acute exacerbation», що дослівно перекладається як «гостре загострення») розвивається на тлі хронічного перебігу захворювання, що має своє власне визначення, обговорення якого виходить за межі цієї роботи. На даний момент продовжуються спроби розробити визначення загострення ХОЗЛ (ОХОЗЛ), яке було б прийнятним і для клінічних, і для дослідних цілей.

У керівництві Британського торакального суспільства під ОХОЗЛ розуміється «погіршення раніше стабільного стану», проявами якого можуть бути підвищення гнійності та/або кількості мокротиння, задишка, сухі свистячі хрипи, напруженість грудної клітки та затримка рідини.

Нещодавній консенсус описує ОХОЗЛ як «стійке погіршення стану хворого порівняно зі стабільним перебігом захворювання з урахуванням можливих щоденних коливань, що характеризується гострим початком та потребує зміни звичайної терапії.

Найбільш уживаним є визначення поняття ОХОЗЛ, запропоноване N.R. Antho nisen та ін. і заснований на клінічних проявах цього стану. Для встановлення діагнозу ОХОЗЛ потрібна наявність однієї і більше з нижченаведених ознак: підвищення гнійності мокротиння, підвищення продукції мокротиння та/або посилення задишки. Якщо присутній лише один із цих трьох компонентів, тоді ще потрібна наявність мінімум одного додаткового симптому: біль у горлі, нежить, лихоманка, збільшення кількості сухих хрипів або кашлю, що свисчать, або збільшення частоти дихальних рухів або частоти серцевих скорочень на 20 % порівняно з вихідними рівнями.

Відповідно до пізнішого підходу про ОХОЗЛ говорять за наявності мінімум двох виражених симптомів (задишка, гнійність мокротиння, її кількість) або одного вираженого та одного слабо вираженого симптому (нежить/закладеність носа, сухі свистячі хрипи, біль у горлі, кашель) протягом двох днів поспіль.

У низці досліджень користуються дуже ліберальним підходом, покладаючись на думку клініциста.

Ще одна проблема в діагностиці пов'язана з можливістю маніфестації ХОЗЛ як загострення, тобто. коли загострення розвивається у хворого без встановленого діагнозу ХОЗЛ. Причини такої ситуації різноманітні: наприклад, справжня маніфестація ХОЗЛ у вигляді його загострення або помилкова діагностика, коли замість ХОЗЛ, що існував раніше, встановлювався діагноз «бронхіальна астма». Ситуація ускладнюється утрудненнями діагностики ХОЗЛ у період загострення, оскільки верифікація діагнозу інструментальними методами дослідження (спірометрія) не завжди можлива та достовірна у період загострення. Крім того, висока частота перехрестя між різними нозологічними формами ІНДП. Так, застосування комп'ютерної томографії високого дозволу дозволило виявити недіагностовані раніше бронхоектаз у 29% хворих з ОХОЗЛ.

У результаті, враховуючи різноманітність діагностичних підходів та вплив суб'єктивного фактора, синдромний діагноз ІНДП може бути виставлений з більшим ступенем точності, ніж виділення тієї чи іншої нозології, що входить до сукупності ІНДП. Не виключено, що в майбутньому саме такий підхід вважатиме за доцільне.

Одним із найавторитетніших джерел інформації для лікарів з питань діагностики та лікування різних захворювань є клінічні рекомендації, підготовлені провідними медичними фахівцями на основі сучасних доказових даних. Стосовно проблеми діагностики та лікування хворих із позалікарняними ІНДП ними стали рекомендації Європейського респіраторного товариства, опубліковані 1998 року.

Однак у наступні роки уявлення про ІНДП зазнали значних змін: з'явилися сучасні дані про етіологію респіраторних інфекцій; було отримано нові відомості про резистентність ключових бактеріальних збудників захворювань, поповнився арсенал антибактеріальних препаратів. Крім того, значно збільшилася доказова база, яка є основою сучасних рекомендацій; були опубліковані результати великої кількості контрольованих клінічних досліджень, метааналізів та систематичних оглядів. Всі ці обставини визначили створення нових рекомендацій, підготовлених експертами Європейського респіраторного товариства (ERS) та Європейського товариства з клінічної мікробіології та інфекційних хвороб (ESCID). Згідно з даними рекомендаціями, загострення ХОЗЛ є проявом природного перебігу захворювання та характеризується посиленням задишки, кашлю та/або виділення мокротиння у порівнянні зі звичайним перебігом захворювання з урахуванням щоденних його коливань, вираженість якого потребує змін планового лікування хворого.

Дана ухвала з невеликими змінами лягла в основу визначення ОХОЗЛ, наведеного в посібнику GOLD (перегляд 2006 р.). Згідно з цим керівництвом, загострення ХОЗЛ є проявом природного перебігу захворювання, яке характеризується наступним: 1) зміною задишки, кашлю та/або виділення мокротиння у порівнянні зі звичайним їх рівнем з урахуванням щоденних коливань; 2) гострим початком; 3) може вимагати змін попереднього лікування ХОЗЛ.

2. Яка роль бактеріальної інфекції у розвитку загострення ХОЗЛ?

Загострення ХОЗЛ можуть бути обумовлені як неінфекційними (куріння, фактори зовнішнього середовища), так і інфекційними агентами (вірусна, бактеріальна інфекція). Роль бактеріальної інфекції неоднозначна, оскільки, як показують результати досліджень із застосуванням бронхоскопії, бактеріальна контамінація нижніх відділів дихальних шляхів має місце у частини хворих у період стабільного перебігу ХОЗЛ (у 25 %) та принаймні у 50 % хворих під час загострення.

Хронічна бронхіальна колонізація не є «байдужою» для макроорганізму, оскільки, наприклад, продукти метаболізму H.influenzaeстимулюють продукцію бронхіального секрету та активують IgA-протеази, тим самим негативно впливаючи на локальну неспецифічну резистентність. У подальшому повторні епізоди респіраторної інфекції можуть виступати як провідна причина загострення захворювання.

Таким чином, дихальні шляхи у хворих на ХОЗЛ нестерильні, бактерії колонізують дихальні шляхи та в період ремісії, не викликаючи при цьому клінічної симптоматики. Хронічна бронхіальна колонізація відображає певний рівноважний стан, коли протиінфекційний захист макроорганізму здатний лише обмежувати бактеріальну присутність у нижніх дихальних шляхах, але не здатний елімінувати мікроорганізми. В результаті спостерігається хронічне ексудативно-деструктивне запалення, в основі якого лежать порушення мукоциліарного кліренсу, протеазно-антипротеазного балансу, дефекти поліморфноядерних лейкоцитів, порушення кооперації імунокомпетентних клітин та ін. Розмноження та поширення бактерій у слизу. Гостре запалення, викликане бактеріальними агентами, призводить до утворення епітеліальних клітин великої кількості прозапальних медіаторів (фактор некрозу пухлини α, інтерлейкіни-6, 8, ІЛ). При цьому стінка бронха інфільтрується активованими нейтрофілами. Продукція ними протеаз та активних форм кисню перевищує потенціал факторів захисту макроорганізму. Дані фактори агресії викликають ушкодження епітелію та стимулюють слизоутворення. В результаті порушується мукоциліарний кліренс, продовжується інфікування, запальний процес стає хронічним. Нейтрофільна еластаза індукує продукцію епітеліальними клітинами ІЛ-8, сприяючи збільшенню кількості нейтрофілів у слизовій оболонці. Крім того, руйнування антитіл, компонентів та рецепторів комплементу порушує процес фагоцитозу. Гостра фаза супроводжується утворенням секреторних імуноглобулінів (IgА) – антитіл у бронхіальному вмісті, що веде до зниження концентрації бактеріальних агентів. Тривалий вплив факторів патогенності бактеріальних агентів та лізосомальних гідролаз поліморфноядерних лейкоцитів викликає руйнування сполучнотканинної строми легень, а в цих умовах скупчення у слизовій та підслизовій оболонках бронхів макрофагів та Т-лімфоцитів сприяє фіброгенезу. У хворих з хронічною бактеріальною колонізацією бронхів та рецидивуючими інфекціями відзначається постійна секреція бактеріальних екзопродуктів, на яку макроорганізм відповідає запальною реакцією з прогресуючим погіршенням функції бронхіального епітелію та зниженням продукції IgA та рівня фагоцитозу. Показано, що H.influenzae, S.pneumoniae та M.catarrhalisздатні виробляти субстанції, що викликають мукоциліарну дисфункцію, а H.influenzaeнадає пряму шкідливу дію на епітелій повітроносних шляхів. До того ж тривала персистенція H.influenzaeасоціюється з прогресуючим посиленням дисфункції легень та зменшенням тривалості «світлих» проміжків ремісії. Таким чином, формується замкнутий запальний процес, що самопідтримується, що сприяє прогресуванню вже існуючих вентиляційно-перфузійних порушень.

Хронічна бактеріальна колонізація нижніх відділів дихальних шляхів може створювати певну проблему щодо ідентифікації бактеріального збудника в період загострення. Є докази, що період загострення характеризується зростанням титру бактерій (так зване бактеріальне навантаження), появою P.aeruginosa в нижніх відділах дихальних шляхів незалежно від титру або появою нових штамів бактеріальних збудників, що персистували в період стабільного перебігу ХОЗЛ.

Зв'язок загострень ХОЗЛ з появою нових штамів бактерій доведено для .

Роль атипових збудників менш ясна. У більшості досліджень показано етіологічну значимість C.pneumoniae(у 4-20% загострень), роль M.pneumoniaeдоведено менше.

C.pneumoniaeчасто виявляється в асоціації з іншими бактеріальними та вірусними збудниками.

Вірусна інфекція також є частим етіологічним фактором загострення ХОЗЛ. Частота виділення вірусів коливається залежно від методів дослідження. На частку вірусної інфекції при загостренні ХОЗЛ може припадати до 39% випадків, а найбільша питома вага належить риновірусної та риносинцітіальної інфекцій. Іншими вірусами, що часто виділяються, є пікорнавіруси і вірус грипу А .

Вперше гіпотеза про роль інфекції у розвитку та прогресуванні бронхіальної обструкції була висунута понад 40 років тому і отримала назву британської гіпотези. Однак класичне дослідження Fletcher, дизайн якого був націлений на перевірку цієї гіпотези, показало відсутність зв'язку між хронічним кашлем, виділенням мокротиння, рецидивною респіраторною інфекцією та зниженням функції легень. Було зроблено висновок у тому, що хронічний бронхіт (кашель, виділення мокротиння і епізоди загострень бронхіту) є вторинним явищем стосовно прогресування ХОЗЛ.

Такий погляд на патогенез ХОЗЛ залишався незмінним аж до недавнього часу, коли результати інших досліджень дозволили припустити, що британська гіпотеза все-таки має підстави: у двох дослідженнях було показано, що наявність рецидивів респіраторної інфекції супроводжується більш швидким зниженням функції легень у хворих з ХОЗЛ і, більше того, ступінь зниження функції легень залежить від кількості бактерій у харкотинні. З метою перевірки британської гіпотези було проведено дослідження маркерів запалення та мокротиння у хворих на ХОЗЛ. Дослідження Banerjee та ін. , виконане у хворих зі стабільним середнім та тяжким перебігом ХОЗЛ, які приймають інгаляційні кортикостероїди, показало наявність бактерій у мокротинні у всіх хворих, причому у 40 % виділялися патогенні мікроорганізми. H.influenzae, M.catarrhalisі S.pnuemoniae. У порівнянні з хворими, у яких були виділені непатогенні мікроорганізми, у вищевказаних пацієнтів зареєстровані вищі рівні маркерів запалення та більша кількість нейтрофілів у харкотинні, а також вищі рівні фібриногену в плазмі крові та нижча якість життя. Результати цього дослідження дозволили зробити два важливі висновки: по-перше, підтверджено роль патогенних мікроорганізмів у патогенезі ХОЗЛ; по-друге, отримано докази системного запалення у відповідь на запалення у бронхіальному дереві. Наявність системного та локального запалення при загостренні ХОЗЛ було показано і в інших дослідженнях.

У зв'язку з цим виникають питання: по-перше, яку роль у прогресуючому ураженні дихальних шляхів і, зокрема, легенів відіграють запальні процеси, що мають місце і за стабільного перебігу ХОЗЛ і загострення; по-друге, яка роль хронічної респіраторної інфекції у розвитку запалення та у патогенезі ХОЗЛ?

За даними Banerjee та ін. , патогенні мікроорганізми викликають більш виражене запалення порівняно з непатогенними, хоча є і протилежні результати, що свідчать про те, що маркери запалення та швидкість зниження функції легень не залежать від патогенності мікроорганізмів, а пов'язані з кількістю мікроорганізмів у мокротинні та є значний перехрест у маркер у хворих з патогенними мікроорганізмами в мокротинні та без них.

Формальне пояснення таких відмінностей у результатах можна подати так: 1) непатогенні мікроорганізми здатні викликати запалення за наявності вже існуючого ураження дихальних шляхів; 2) завжди існує ймовірність похибок при збиранні мокротиння та пропуску патогенних бактерій; 3) небактеріальні мікроорганізми (віруси) можуть викликати хронічне запалення в дихальних шляхах.

Більш того, існує ймовірність того, що результати, одержувані при дослідженні мокротиння, що відкашлюється, відображають процеси, що відбуваються у великих бронхах, які не відіграють істотної ролі в обструктивних процесах.

3. Чи можна за клінічними ознаками виділити хворих, які мають загострення ХОЗЛ обумовлено саме бактеріальною інфекцією?

Загострення ХОЗЛ бактеріальної етіології характеризується виділенням мокротиння гнійного характеру, коли активація захисних сил макроорганізму супроводжується мобілізацією великої кількості нейтрофілів у нижні дихальні шляхи.

Лабораторним критерієм, що дозволяє чітко розмежувати гнійний або слизовий характер мокротиння, є рівень мієлопероксидази у мокротинні. Низьке значення цього показника спостерігається при низькому рівні бактеріальної обсіменіння (≤ 10 7 колонієутворюючих одиниць в 1 мл мокротиння (КОЕ/мл)), високе значення - при високому ступені бактеріального обсіменіння (> 10 7 КУО/мл).

Іншим прийнятним способом верифікації бактеріального генезу загострення ХОЗЛ можуть бути результати самоспостереження хворих та дані анамнезу. За результатами дослідження, повідомлення хворим даних самоспостереження про гнійний характер мокротиння з високою ймовірністю свідчить про високий рівень бактеріальної обсіменіння (> 10 2 КУО/мл при взятті зразків мокротиння з використанням методу захищених щіток). Позитивна передбачувана цінність таких повідомлень становить 77%, негативна – 89%. Зелений колір мокротиння також є високодостовірним критерієм бактеріального характеру загострення ХОЗЛ (чутливість 94% та специфічність 77%). На бактеріальний характер загострення ХОЗЛ вказують попередні госпіталізації, часті (більше 4 разів на рік) загострення та виражена бронхіальна обструкція (обсяг форсованого видиху за 1 с (ОФВ 1) менше 50%).

4. Якими є ключові збудники бактеріального загострення ХОЗЛ та їх резистентність до антимікробних препаратів?

За сукупними даними багатьох досліджень, бактеріальні патогени виявляються у 50-60% хворих із загостренням ХОЗЛ. Це найчастіше H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis. У генезі тяжких загострень ХОЗЛ значно зростає роль грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі P.aeruginosa. За даними дослідження, проведеного у хворих з класичними ознаками загострення ХОЗЛ (кашель диспное, продукція гнійного мокротиння, лихоманка, раптовий початок загострення) на фоні тяжкої стадії ХОЗЛ у період стабільного перебігу захворювання, потенційні збудники були виділені у 68% хворих. Матеріалом для дослідження служила спонтанно експекторована мокротиння або рідина бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ), діагностично значущим титром вважали ДЕ > 10 6 /мл для мокротиння і > 10 4 /мл для БАЛ. Домінуючими мікроорганізмами у хворих з ОХОЗЛ при тяжкому перебігу у стабільному періоді були P.aeruginоsaта інші види Pseudomonas(Всього 29%). Друге місце посідали H.influenzae та H.parainfluenzae(всього 20%), далі слідували S.pneumoniae(14 %), S.aureus(11 %), M.catarrhalis(10 %), K.pneumoniae(8 %), рідше зустрічалися інші види ентеробактерій, включаючи Acinetobacter spp. , Enterobacter spp. , E.coliта ін Асоціації мікроорганізмів були виявлені в 16% зразків, у більшості випадків виділялося по два збудники і значно рідше - по 3 мікроорганізми.

При аналізі чутливості мікроорганізмів до антибіотиків було встановлено досить гарну чутливість S.pneumoniaeдо ампіциліну (90 %) та еритроміцину (90 %), а також чутливість усіх пневмококів до цефалоспоринів III покоління та до іміпенему.

Усі штами Haemophilus spp. були чутливі до ципрофлоксацину, іміпенему та цефтазидиму, рівень резистентності до ампіциліну досягав 27%.

Усі штами M.catarrhalisбули резистентними до ампіциліну, проте зберігали високу чутливість до ципрофлоксацину, цефалоспоринів III покоління, аміноглікозидів та іміпенему.

У відносинах Pseudomonas spp. найбільшу активність виявляли іміпенем (81%) та ципрофлоксацин (81%).

У деяких регіонах світу певну роль у генезі загострення ХОЗЛ відіграють C. pneumoniae — до 22 % у Туреччині, Legionella spp . - До 17% в Ізраїлі. Також причиною загострення ХОЗЛ можуть бути вірусні інфекції (до 30% випадків). Однак ідентифікація вірусів та атипових мікроорганізмів заснована найчастіше на серологічних методах, які вимагають взяття парних сироваток з інтервалом не менше 2 тижнів, тому інформація, що отримується за їх допомогою, має лише епідеміологічне значення і рідко впливає на тактику антимікробної терапії.

Протягом останніх років у всьому світі спостерігається стрімке зростання резистентності респіраторних збудників до антибактеріальних препаратів.

Для багатьох збудників картина резистетності є схожою у різних регіонах світу. Це, наприклад, відноситься до M.catarrhalisта атиповим мікроорганізмам.

До особливостей M.catarrhalisвідноситься висока частота продукції бета-лактамаз, що руйнують природні та напівсинтетичні пеніциліни, але чутливих до дії інгібіторів. У Росії її частота продукції бета-лактамаз цим мікроорганізмом сягає 90-98 %. Стійкість до антибактеріальних препаратів інших груп (фторхінолонів, макролідів, тетрациклінів, котримоксазолу) відсутня або мінімальна.

Що стосується атипових збудників, то вони практично не мають проблем з розвитком набутої стійкості до антибіотиків.

Однак для S.pneumoniaeі H.influenzaeпоширеність та вираженість резистентності значно варіює як між країнами, так і між регіонами однієї країни.

S.pneumoniae. Основну увагу привертають проблеми поширення стійкості серед S.pneumoniae. Це пов'язано з тим, що цей мікроорганізм обумовлює найбільш тяжкий перебіг респіраторних інфекцій (насамперед пневмонії), а в частині випадків може бути причиною смерті. Маючи на увазі відсутність даних щодо моніторування рівня резистентності респіраторних збудників в Україні та зважаючи на подібні традиції щодо призначення антимікробних препаратів, що відіграє важливу роль у розвитку набутої резистентності мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів, в Україні та Росії, автор вважає, що з високою часткою ймовірності дані про резистентність, отримані в Росії, можуть бути екстраполовані і в Україну, особливо до її східних регіонів. Можливо, у західних регіонах нашої країни слід також брати до уваги дані про чутливість респіраторних патогенів, отримані у суміжних країнах (Польща, Угорщина, Словаччина).

З усіх регіонів Російської Федерації поширення антибіотикорезистентності серед пневмококів найбільш докладно вивчено для Москви, де систематичні дослідження проводяться з 1998 року.

Засобами вибору для лікування пневмококових інфекцій протягом багатьох років вважаються бета-лактамні антибіотики. Для легких інфекцій застосовують амінопеніциліни, для важких цефалоспорини II, III поколінь. Оскільки продукція бета-лактамаз у пневмококів не описана, застосування захищених амінопеніцилінів не має жодних переваг у порівнянні з незахищеними препаратами.

Протягом усього періоду спостереження в окремі роки реєстрували значні відмінності у частоті виділення як резистентних до пеніциліну, так і помірно стійких штамів. Проте загальною тенденцією було збільшення частоти виділення штамів з високим рівнем стійкості та зниження частоти виділення помірно стійких штамів. Незважаючи на те що in vitroміж пеніциліном та основним амінопеніциліном для прийому внутрішньо – амоксициліном – спостерігають практично повну перехресну резистентність, завдяки особливостям фармакокінетики останній антибіотик зберігає клінічну та бактеріологічну ефективність щодо помірно стійких та частини стійких пневмококів. Врахування особливостей фармакокінетики амоксициліну дозволило скоригувати критерії чутливості пневмококів до цього антибіотика. При інтерпретації результатів оцінки чутливості до амоксициліну з використанням нових критеріїв за весь період спостереження до стійких було віднесено лише кілька штамів.

Дані, одержані для амоксициліну, можуть бути повністю перенесені на амоксицилін/клавуланат.

Частота виділення штамів зі зниженою чутливістю до цефотаксиму протягом усього періоду спостереження була також схильна до значних коливань. Незважаючи на загальну невисоку частоту виділення штамів зі зниженою чутливістю, основною тенденцією було збільшення частоти як помірно, так і високо стійких штамів. Максимальні показники нечутливості пневмококів до цефотаксиму спостерігали у 2006 р. – 1,9 та 1,2 % відповідно. Однак необхідно враховувати, що для цефотаксиму існують різні критерії чутливості в залежності від джерела виділення бактерій: з дихальних шляхів або з цереброспінальної рідини при менінгіті. При використанні критеріїв, рекомендованих для менінгіту, у 2006 р. частота нечутливих до цефотаксиму штамів становила 7,9 %.

Частота стійкості пневмококів до еритроміцину протягом усього періоду спостереження була схильна до значних коливань: від 7,4 до 19%, скільки-небудь явної тенденції до зростання або зниження стійкості виявити не вдалося. Мінімальні значення були відзначені у 2000-2001 та 2004 рр., максимальні – у 2003 та 2006 рр. Результати оцінки чутливості пневмококів до азитроміцину та кларитроміцину, як і слід було очікувати, практично повністю збіглися з даними, отриманими для еритроміцину.

Практично важливою тенденцією, що виразно проявилася протягом усього періоду спостереження, було збільшення частоти виділення штамів пневмококів, які демонстрували MLSb-фенотип резистентності. Для цього фенотипу характерний високий рівень повної перехресної резистентності між макролідами, лінкозамідами та стрептограміном В. Генетичною основою цього фенотипу є наявність гена ermB, що кодує фермент метилазу. Наприкінці 90-х років ХХ століття в Москві циркулювали в основному штами М-фенотипу, стійкість яких до макролідів визначалася mef-генами, що кодують активне виведення (ефлюкс) 14- та 15-членних макролідів, але не впливають на 16-члені макроліди та лінкозаміди. В даний час превалюють штами, що володіють одночасно двома детермінантами резистентності (erm-і mef-генами). Очевидно, що за час до еффлюксного механізму стійкості приєдналося метилювання.

Для практики важливим наслідком цих процесів виявилося таке: якщо в 90-і роки минулого століття щодо штамів, стійких до еритроміцину, азитроміцину та кларитроміцину, зберігали активність кліндаміцин та 16-члені макроліди, то в даний час спостерігають практично повну перехресну стійкість між усіма макросами. та лінкозамідами.

Стійкість пневмококів до респіраторних фторхінолонів (левофлоксацину та моксифлоксацину) в даний час не є реальною проблемою для Російської Федерації. В окремі роки виділяли лише одиничні стійкі штами (менше 1%), при цьому до моксифлоксацину рівень стійкості був нижчим, ніж до левофлоксацину.

Частота стійкості пневмококів до котримоксазолу і тетрацикліну за період спостереження варіювала в дуже широких межах: від 8,4 до 44,7% і від 23,6 до 42,6% відповідно. При виявленому рівні поширення резистентності застосування зазначених препаратів для емпіричної терапії пневмококових інфекцій є недоцільним.

Поширення антибіотикорезистентності серед пневмококів в інших регіонах Російської Федерації вивчено менш детально. У період з 2004 по 2006 р. частота резистентності до основних антибактеріальних препаратів серед пневмококів, що циркулюють у Санкт-Петербурзі, була порівнянна з рівнем, виявленим у Москві. В інших регіонах частота стійкості до макролідів і бета-лактамів була приблизно в 2 рази нижче, ніж у Москві, а частота стійкості до котримоксазолу і тетрацикліну була приблизно на однаковому рівні у всіх регіонах.

За даними European Antimicrobial Resistance Surveillance System, частота інфекцій, що викликаються резистентними штамами пневмококів, є найбільшою в Іспанії та Греції – понад 30%, Бельгії, Польщі, Угорщини та Словенії – 10-29%, а у Німеччині, Австрії, Голландії та Болгарії. найменшою (менше 3%).

За даними роботи, більшість штамів пневмокока у хворих з загостреннями ХОЗЛ зберігають свою чутливість до ампіциліну (90%) та еритроміцину (90%).

H.influenzae . У порівнянні з пневмококами спектр природної чутливості гемофільної палички до антибіотиків дещо вже. Мікроорганізм малочутливий до пеніциліну, із бета-лактамів найбільшою активністю характеризуються амінопеніциліни, захищені амінопеніциліни, цефалоспорини II, III поколінь. Саме ці препарати становлять основу терапії як легких, так і важких інфекцій, що викликаються H.influenzae. Основним механізмом стійкості H.influenzaeдо бета-лактамів є продукція бета-лактамаз, що руйнують амінопеніциліни, що не діють на цефалоспорини та чутливих до дії інгібіторів (клавуланової кислоти та сульбактаму). Штами, що продукують бета-лактамази, стійкі до ампіциліну, але чутливі до амоксициліну/клавуланату та цефалоспоринів. Другим менш актуальним механізмом стійкості до бета-лактамів є модифікація мішеней дії цих антибіотиків — пеніцилінзв'язуючих білків. За наявності цього механізму бактерії виявляють стійкість і до ампіциліну і амоксициліну/клавуланату. Можливі поєднання двох описаних механізмів. Дані про динаміку поширення стійкості H.influenzaeдо основних бета-лактамів у Москві свідчать про те, що у всі роки спостереження основним механізмом стійкості до ампіциліну була продукція бета-лактамаз, при цьому загальна частота стійкості в період з 2002 по 2005 р. коливалася в межах від 3,0 до 4, 9%. Зростання частоти стійкості до ампіциліну до 10,7 % спостерігали у 2006 р., переважно за рахунок продукції бета-лактамаз. Штамів, стійких до цефтріаксону, не було виявлено.

При інтерпретації результатів оцінки чутливості H.influenzaeдо бета-лактам необхідно звернути увагу на одну особливість. У документах, які регламентують оцінку антибіотикочутливості, відсутні критерії чутливості мікроорганізму до амоксициліну. На практиці оцінюють чутливість до ампіциліну та переносять результати на амоксицилін.

Інтерпретація результатів оцінки чутливості H.influenzaeдо макролідів є спірним моментом. З мікробіологічної точки зору H.influenzaeможна вважати чутливою до макролідних антибіотиків, при цьому найбільшою природною активністю щодо мікроорганізму характеризується азитроміцин, еритроміцин поступається йому, ще менш активний кларитроміцин. Наявність активного метаболіту у кларитроміцину підвищує його активність щодо H.influenzaeза рахунок підсумовування антимікробних ефектів антибіотика та його метаболіту.

Мінімальна переважна концентрація (МПК) всіх макролідів щодо цього мікроорганізму значно вища, ніж щодо грампозитивних бактерій. Цей факт пояснюється наявністю у H.influenzaeконститутивно функціонуючої системи активного виведення макролідів Фармакодинамічні розрахунки свідчать, що концентрації макролідних антибіотиків, що створюються в осередку інфекції, недостатні для ерадикації. H.influenzae. Ці дані підтверджуються клінічними спостереженнями про недостатню бактеріологічну ефективність макролідів при гемофільних інфекціях.

Наведені факти достатньо підтверджують думку про те, що H.influenzaeслід вважати природно стійкою до макролідних антибіотиків та обґрунтовують скептичне ставлення до численних публікацій про низьку частоту стійкості. H.influenza e до макролідів.

З інших антибактеріальних препаратів, які застосовуються для лікування інфекцій, спричинених H.influenzaeслід відзначити фторхінолони. Ципрофлоксацин, офлоксацин і моксифлоксацин мають подібну активність щодо H.influenzae, стійкості до цих препаратів у Російській Федерації не зареєстровано.

Частота стійкості до тетрацикліну та ко-тримоксазолу серед H.influenzaeколивається в межах 8-10% та 30-40% відповідно.

Частота бета-лактамазопродукуючих штамів H.influenzaeу Європі значно варіює і досягає у Франції 22%, Великобританії – 18,0%, Німеччини – 6,7%, Польщі – 2,0%, Італії – 2,0%.

Значну проблему становить резистентність P.aeruginоsa . За даними дослідження, позалікарняні респіраторні штами Pseudomonas spp. були стійкі до цефтазидиму у 29 % випадків, до амікацину – у 24 %, до іміпенему та ципрофлоксацину – у 19 % випадків.

У будь-якому випадку, оскільки ризик інфікування резистентною мікрофлорою у конкретного хворого тісно пов'язаний з попереднім застосуванням антибіотиків, відомості про антибіотики, що застосовувалися раніше, завжди повинні враховуватися при індивідуальному виборі стартової емпіричної антимікробної терапії.

5. Чи можна за якими ознаками прогнозувати етіологію бактеріальних загострень ХОЗЛ без проведення мікробіологічного аналізу мокротиння?

Дослідження, виконані у хворих з легкими загостреннями ХОЗЛ, які не потребували госпіталізації, показали, що найчастішими етіологічними агентами є H.influenzae(нетипові та некапсульовані), S.pneumoniaeі M.catarrhalis. У хворих з тяжким перебігом загострення ХОЗЛ, які потребують проведення штучної вентиляції легень (ШВЛ), у яких значення ОФВ 1 в середньому становило 30% від належного, ці мікроорганізми виділялися значно рідше, зате зростала значимість грамнегативних паличок та P.aeruginosa.

В інших дослідженнях було встановлено чітку залежність етіологічної структури загострення ХОЗЛ від ОФВ 1 . У хворих з легким загостренням ХОЗЛ переважним збудником є S.pneumoniae, у міру зниження ОФВ 1 зростає роль H.influenzaeі M.catarrhalis. У хворих з тяжким загостренням ХОЗЛ, частими загостреннями, для усунення яких потрібне застосування антимікробних препаратів та глюкокортикостероїдів, етіологічна структура є більш складною, з переважанням грамнегативних паличок та P.aeruginosa(Рис. 1).

6. Які фактори ризику інфікування P.aeruginosa у хворих із загостренням ХОЗЛ?

Інфекція, обумовлена P.aeruginosa, заслуговує на пильну увагу, оскільки вимагає проведення специфічної та тривалої антимікробної терапії. За даними досліджень, присвячених проблемам респіраторних інфекцій (загострення ХОЗЛ, нозокоміальна пневмонія, бронхоектатична хвороба), високий ризик виникнення синьогнійної інфекції може бути пов'язаний з низькими функціональними показниками легенів, частотою проведення курсів антимікробної терапії, терапією системними тестерами. За даними російського дослідження з використанням логістичної регресійної моделі, єдиним значимим незалежним предиктором синьогнійної інфекції виявилося число госпіталізацій хворого понад 4 рази на рік. Фактор, який мав значення за даними одноваріантної моделі - повторні курси лікування системними стероїдами, втратив свою силу багатоваріантної моделі, що можна пояснити високою кореляцією між числом курсів терапії стероїдами і числом госпіталізацій. Водночас оцінка кількості госпіталізацій більш точна, і цей показник найкраще підходить для оцінки ризику.

У Європейському керівництві 2005 року до групи високого ризику інфікування P.aeruginosaвідносяться хворі, до яких застосовні мінімум два з наступних критеріїв: 1) недавнє перебування у стаціонарі; 2) часте (більше 4 разів на рік) або недавнє (протягом 3 попередніх місяців) застосування антибіотиків; 3) тяжкий перебіг ХОЗЛ (ОФВ 1< 30 %); 4) выделение P.aeruginosaпід час попередніх загострень ХОЗЛ чи докази колонізації дихальних шляхів хворого P.aeruginosa.

7. У яких випадках хворим із загостренням ХОЗЛ слід проводити мікробіологічні дослідження мокротиння?

Основні цілі, які мають мікробіологічні дослідження при ІНДП, у тому числі і при загостренні ХОЗЛ: 1) виявити хворих, яким антибактеріальна терапія (АБТ) принесе очевидну користь шляхом верифікації бактеріального генезу загострення ХОЗЛ та 2) забезпечити можливість «прицільної» етіотропної терапії антимікробним препаратом з вузьким спектром активності для запобігання розвитку резистентності мікрофлори, зменшення кількості небажаних лікарських явищ та зменшення вартості лікування. У ряді випадків мікробіологічні дослідження мають на меті виявлення особливих патогенів, що становлять серйозну загрозу для суспільства, наприклад, туберкульозної палички або легіонели.

Пошук етіологічного агента загострення ХОЗЛ у бронхіальному секреті за допомогою культуральних методів становить певні проблеми. З урахуванням того, що у частини хворих на ХОЗЛ навіть у період стабільного перебігу захворювання доведено присутність мікроорганізмів у дихальних шляхах (колонізація), сам по собі факт виявлення бактерій у бронхіальному секреті ще не є доказом бронхіальної інфекції. Лише доказ збільшення бактеріального навантаження у дистальних відділах дихальних шляхів є ознакою гострого інфекційного процесу.

Ще однією труднощами при дослідженні мокротиння є орофарингеальна контамінація. Подолати цю проблему дозволяє метод біопсії з використанням захищених щіток, при якому зразок секрету дистальних дихальних шляхів не контактує з орофарингеальним секретом, що перешкоджає контамінації матеріалу мікроорганізмами з верхніх дихальних шляхів. Однак, незважаючи на деякі переваги методу біопсії з використанням захищених щіток, його використання в рутинній клінічній практиці дороге і обтяжливе.

Більш простим і доступним методом є посів експекторованого мокротиння (або рідше рідини БАЛ). Перед мікробіологічним дослідженням матеріалу, отриманого подібним чином, обов'язковою є попередня оцінка його придатності. Критерії придатності зразка мокротиння досить жорсткі, орієнтовані отримання найбільш достовірного результату і мають відповідати критеріям Murrey — Washington (< 10 эпителиальных клеток и >25 лейкоцитів у полі зору (у разі збільшення ×100)). Поряд з цим діагностичне значення має і концентрація бактерій: > 10 6 КУО/мл. Однак слід брати до уваги, що досліджень, присвячених діагностичній цінності фарбування зразків мокротиння за Грамом, вкрай мало, а в дослідженнях, які вивчали можливості цього верифікації респіраторних патогенів у госпіталізованих хворих з інфекціями НДП, виявлено низьку чутливість даного методу.

Недоліки та обмеження методу фарбування мокротиння за Грамом поширюються також на культуральні методи дослідження мокротиння та на визначення антигенів пневмокока в мокротинні та сечі. Причинами стриманого ставлення до перерахованих методів є: 1) їх низька чутливість - ймовірний респіраторний патоген визначається тільки у 20-50% хворих; 2) неможливість достовірного розмежування колонізації та нової бактеріальної інфекції.

Враховуючи вищевикладене, слід зазначити, що мікробіологічні дослідження в рутинній клінічній практиці у хворих на ОХОЗЛ не є обов'язковими. Емпірична антимікробна терапія здійснюється з урахуванням оцінки тяжкості клінічних проявів ХОЗЛ та даних про локальну чутливість респіраторних патогенів.

Проведення мікробіологічного дослідження (культуральне дослідження мокротиння або ендотрахеального аспірату у хворих на штучну вентиляцію легень) показано: 1) для пацієнтів з тяжким загостренням ХОЗЛ; 2) хворих, які мають фактори ризику інфікування окремими збудниками ( P.aeruginosa); 3) хворих з факторами ризику інфікування резистентною мікрофлорою (попередня терапія антибіотиками, системними стероїдами, велика тривалість ХОЗЛ, понад 4 загострення на рік, ОВФ 1< 30 %); 4) в случае неэффективности стартовой антимикробной терапии .

8. Чи впливає антибактеріальна терапія протягом та прогноз при ХОЗЛ?

Наявні докази ролі бактеріальної інфекції у розвитку ОХОЗЛ, підтверджені культуральними дослідженнями мокротиння, бронхоскопічними дослідженнями, типуванням штамів респіраторних патогенів, імунологічними методами, а також погіршення прогресування ХОЗЛ внаслідок рецидивів загострення терапії для твердої твердості твердої інфекції. Проте її ефективність продовжує викликати дискусії з двох основних причин: 1) стійка колонізація дихальних шляхів у період стабільного перебігу захворювання часто тими ж мікроорганізмами, що виділяються у хворих під час загострення ХОЗЛ; 2) наявність інших, небактеріальних причин загострення ХОЗЛ.

Результати досліджень, що вивчають роль бактеріальної інфекції та ефективність антимікробної терапії у хворих із загостренням ХОЗЛ, суперечливі. Аналіз ефективності антимікробної терапії ОХОЗЛ проводиться у таких основних напрямах: 1) вплив протягом епізоду загострення ХОЗЛ; 2) здатність антибіотиків запобігати загостренню ХОЗЛ; 3) їх здатність запобігати прогресуючому зниженню функціональних показників легень, характерне для ХОЗЛ.

У метааналізі плацебо-контрольованих досліджень, що вивчали вплив антибіотиків протягом ОХОЗЛ, застосування антибіотиків супроводжувалося незначним, але достовірним поліпшенням усунення загострення та пікової швидкості видиху.

Однак у більшості досліджень, що оцінюють вплив антимікробної терапії на короткостроковий прогноз (під яким розуміється значне покращення клінічної симптоматики, що дозволяє скасувати антимікробну терапію), порівнюють один антибіотик з іншим. Це призводить до порівняння неоднорідних груп хворих з різною тяжкістю захворювання. Крім того, більшість таких досліджень мають недостатню статистичну потужність, щоб довести переваги антимікробного препарату. В результаті майже у всіх подібних дослідженнях демонструється клінічна еквівалентність, навіть якщо один із порівнюваних препаратів забезпечує достовірно кращу ерадикацію збудника. Дана суперечність пояснюється наступним: більшість респіраторних інфекцій, що викликають загострення ХОЗЛ, відносяться до поверхневих, хоча можуть захоплювати слизову оболонку, і при достатньому імунному захисті макроорганізму можливе спонтанне одужання. Тому ймовірність виявлення різниці в ефективності різних антибіотиків має бути вищою у хворих з більш тяжким перебігом ХОЗЛ або у хворих з факторами ризику несприятливого результату. У той же час у хворих, у яких антимікробна терапія не призвела до ерадіакації респіраторних патогенів, можливе клінічне покращення внаслідок зменшення кількості бактерій (бактеріального навантаження), хоча купірування загострення буде неповним і з більш швидким настанням рецидиву, що зумовлює необхідність проведення досліджень із тривалим спостереженням. за хворими.

Загалом АБТ не впливає на кількість епізодів загострення ХОЗЛ, але зменшує кількість зумовлених ними днів непрацездатності, хоча у хворих з тяжкою бронхіальною обструкцією, особливо у тих, що виділяють гнійне мокротиння, антимікробна терапія значно зменшує тривалість клінічних проявів загострення та має переваги з точки зору співвідношення «вартість. /Ефективність» .

У недавньому дослідженні були показані переваги моксифлоксацину над стандартною терапією за таким показником, як повнота ерадикації, що виражалося у тривалішому безінфекційному періоді протягом перших 5 місяців після загострення. Таким чином, отримано непряме підтвердження того, що ефективна антимікробна терапія, що веде до успішної ерадикації респіраторних патогенів, може запобігати рецидивам загострення принаймні протягом перших місяців після лікування.

9. Для яких хворих із загостренням ХОЗЛ доцільно проведення антимікробної терапії?

Відповіддю на це питання можуть бути результати класичного дослідження Anthonisen і співавт., що показали ефективність антибактеріальної терапії, що достовірно перевищує таку плацебо, у хворих з усіма трьома симптомами загострення ХОЗЛ: посилення задишки, збільшення об'єму і гнійності мокротиння (I тип загострення ХОЗЛ по Anthonisen). У хворих із загостренням II типу (два симптоми з трьох перелічених вище) та III типу (один із трьох симптомів) ефективність антибіотиків достовірно не відрізнялася від ефективності плацебо.

Це дослідження, однак, було виконано у амбулаторних хворих, а критерії Anthonisen та співавт. не перевірялися у пацієнтів, які потребують госпіталізації.

За даними Кокрейнівського огляду, що включав 11 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), виконаних у хворих із загостреннями ХОЗЛ середнього та тяжкого ступеня, призначення антибіотиків супроводжувалося зниженням ризику смерті на 77%, ризику неефективності лікування на 53%, гнійності мокротиння на 44%. При цьому незначно підвищувався ризик антибіотикасоційованої діареї, а вплив антимікробної терапії на газовий склад артеріальної крові та пікову швидкість видиху виявлено не було. Автори огляду зробили висновок про те, що застосування антимікробної терапії ефективно у хворих з загостреннями ХОЗЛ середнього та тяжкого ступеня, у яких є посилення кашлю та гнійності мокротиння.

У двох рандомізованих дослідженнях уточнювали показання до призначення антимікробних препаратів. В одному з них, що включав амбулаторних хворих з легких загостренням ХОЗЛ, показано відсутність ефекту від застосування антибіотиків, в іншому, проведеному у пацієнтів з тяжким загостренням ХОЗЛ, які потребують проведення ШВЛ, встановлено, що відсутність антимікробної терапії супроводжується погіршенням прогнозу та підвищенням частоти внутрішньолікарняних інфекцій.

З урахуванням отриманих даних нині показаннями для антимікробної терапії при загостренні ХОЗЛ є: 1) загострення I типу (посилення задишки, збільшення продукції та гнійності мокротиння); 2) загострення II типу, якщо одним із двох симптомів є підвищення гнійності мокротиння; 3) загострення у хворих з тяжким перебігом ХОЗЛ, які потребують інвазивної або неінвазивної штучної вентиляції легень.

10. Чим обумовлений вибір стартової антимікробної терапії при загостренні ХОЗЛ?

Для емпіричного вибору стартової антимікробної терапії доцільно проводити стратифікацію хворих з ОХОЗЛ на групи залежно від наявності найімовірніших респіраторних патогенів. Така стратифікація повинна враховувати безліч факторів, що належать до хворого: фактори ризику інфікування тим чи іншим мікроорганізмом, перш за все штамами S.pneumoniae, резистентними до пеніциліну та макролідів, бета-лактамазопродукуючими штамами. H.influenzae, - Насамперед недавній прийом антимікробних препаратів; фактори ризику інфікування P.aeruginosa; клінічні прояви загострення ХОЗЛ. Використання ОФВ 1 не завжди прийнятне для проведення стратифікації хворих, наприклад, у невідкладній ситуації. Тим не менш, цей показник корелює з етіологічною структурою бактеріального загострення ХОЗЛ і широко використовується при виборі стартової емпіричної антимікробної терапії.

Пропонується наступна стратифікація хворих на групи:

Група А: хворі на легке загострення (ОФВ 1 ≥ 80 %), без супутньої патології; як правило, що не потребують госпіталізації.

Група В: хворі на загострення середньої тяжкості (ОВФ 1 від 50 до 80 %) або тяжке загострення (ОФВ 1 від 30 до 50 %), без факторів ризику інфікування P.aeruginosa; потребують госпіталізації.

Група С: хворі з загостренням ХОЗЛ від середнього до тяжкого та дуже тяжкого ступеня (ОФВ 1< 50 %) и факторами риска инфицирования P.aeruginosa; необходима госпитализация.

У хворих групи А найчастішими збудниками є (у порядку зменшення значущості) H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis.Препаратами вибору є амоксицилін, ампіцилін або доксициклін, кращий шлях введення - прийом внутрішньо.

При виборі амінопеніцилінів для перорального прийому у хворих цієї групи, враховуючи фармакокінетичні/фармакодинамічні особливості препаратів, перевагу слід надавати амоксициліну (табл. 1).

Однак у країнах із високим рівнем резистентності S.pneumoniae, а також при високій частоті бета-лактамазопродукуючих штамів H.influenzaeці препарати можуть призводити до клінічних невдач.

Амоксицилін виявляє клінічну та бактеріологічну ефективність щодо помірно стійких та частини стійких пневмококів. У разі високої частоти штамів H.influenzae, що продукують бета-лактамази, доцільним є призначення амоксициліну/клавуланату, можливе підвищення разової дози до 875 мг амоксициліну і 125 мг клавуланату.

Хоча багато штами пневмокока (до 30-50%) і H.influenzaeстійкі до макролідів у країнах Західної Європи, результати клінічних досліджень свідчать про хорошу клінічну ефективність макролідів, що можна порівняти з іншими антибактеріальними препаратами, у тому числі амоксициліном та амоксициліном/клавуланатом. Можливим поясненням є у макролідів протизапальних ефектів (рис. 2).

Група В. Найбільш типовими респіраторними патогенами у хворих цієї групи є мікроорганізми, актуальні і для групи А, але збільшується частота виділення грамнегативної флори - представників сімейства Enterobacteriaceae: K. pneumoniae, E. coli, Proteus spp., Enterobacter spp.Фактори ризику інфікування синьогнійною паличкою відсутні.

Препаратами вибору є амоксицилін/клавуланат та респіраторні фторхінолони. Левофлоксацин та моксифлоксацин високоактивні щодо S.pneumoniaeі H.influenzaeі створюють високі концентрації в бронхіальному секреті, що набагато перевищують МПК для даних збудників, а також мають високу активність щодо грамнегативних паличок (моксифлоксацин, крім P.aeruginosa).

Переважним є шлях введення пероральний, при необхідності можливе і парентеральне введення цих препаратів.

Альтернативними препаратами є цефалоспорини III покоління (цефтріаксон і цефотаксим), які також мають хорошу активність щодо потенційних збудників. Переваги цефтріаксону полягають у можливості одноразового внутрішньом'язового введення, тому може застосовуватися в амбулаторних умовах.

Група С. Найбільш актуальні патогени - ті ж, що і в групі В, але є і фактори ризику інфікування P.aeruginosa.

Найбільш кращим антимікробним препаратом для прийому внутрішньо є ципрофлоксацин, що має хорошу активність щодо P.aeruginosa, H.influenzae, M.catarrhalisта інших грамнегативних паличок. Недоліком є ​​його низька антипневмококова активність, але у хворих цієї групи пневмокок виділяється рідко.

Серйозну загрозу становить зростання резистентності P.aeruginosaспостерігається в більшості європейських країн. З метою подолання можливої ​​резистентності рекомендується доза ципрофлоксацину 750 мг кожні 12 годин, що забезпечує високі концентрації препарату у сироватці крові та бронхіальному секреті.

Левофлоксацин отримав схвалення FDA (Food and Drug Administration, США) у дозі 750 мг на добу. як антисинегнійний препарат, хоча клінічні дані про його ефективність в даний час недостатні.

При необхідності парентерального введення антибіотиків можливе застосування ципрофлоксацину або антисиньогнійних бета-лактамів. Як правило, вони призначаються разом з аміноглікозидами, хоча переконливих даних про переваги комбінованої антимікробної терапії не отримано.

Вибір антимікробою терапії для хворих із загостреннями ХОЗЛ представлений у табл. 2.

11. Яка тривалість антимікробної терапії загострення ХОЗЛ?

Тривалість антимікробної терапії при ОХОЗЛ становить середньому 7-10 днів. У ряді досліджень показано, що ефективність 5-денної терапії левофлоксацином і моксифлоксацином можна порівняти з ефективністю 10-денної терапії бета-лактамними антибіотиками.

Якщо антибіотик спочатку вводився парентерально, доцільним є перехід на пероральний прийом антибіотиків при клінічній стабілізації хворого, як правило, через 3-5 днів після початку парентеральної антимікробної терапії.

12. Чи існують інші фактори, крім власне антимікробної активності препарату, що впливають на вибір антимікробного препарату для лікування загострення ХОЗЛ?

Результати метааналізу 19 РКД показали однаковий вплив макролідів, фторхінолонів та амоксициліну/клавуланату на короткостроковий прогноз у хворих з бактеріальним загостренням хронічного бронхіту. При цьому фторхінолони характеризувалися кращою мікробіологічною ефективністю та меншою частотою рецидивів порівняно з макролідами, а амоксицилін/клавуланат мав найбільшу кількість небажаних лікарських явищ (переважно антибіотикасоційована діарея).

Враховуючи клінічну еквівалентність антимікробних препаратів основних класів, при виборі антимікробних препаратів очевидно слід орієнтуватися на профіль безпеки антибіотика, а також на загрозу зростання резистентності збудників. І з цього погляду широке призначення фторхінолонів хворим з нетяжким загостренням ХОЗЛ слід обмежувати, що дозволить стримувати зростання резистентності до цього класу препаратів.

У той же час у ряду хворих стартова терапія фторхінолонами може бути виправдана. При порівняльному аналізі ефективності різних антимікробних препаратів, виконаному методом математичного моделювання, були показані достовірно більш висока клінічна ефективність фторхінолонів (левофлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин) і високих доз амоксициліну/клавуланату у хворих з загостреннями 8 ХОЗЛ 90,5% та 80,3-88,1% відповідно). Антимікробні препарати інших груп (цефаклор, азитроміцин, еритроміцин та кларитроміцин) виявляли нижчу клінічну ефективність при загостреннях легкого/середнього та тяжкого ступеня (79,1-81,3 % та 51,8-55,6 % відповідно), яка не набагато відрізнялася від ефективності плацебо (45,5-73,6%).

І хоча результати цієї роботи слід сприймати з певною обережністю, оскільки вона виконана методом математичного прогнозування, більша ймовірність позитивного клінічного результату робить цю групу препаратів досить привабливою для хворих з високим ризиком несприятливого результату. До цієї категорії потрапляють: хворі похилого віку (старше 65 років); особи з ОФВ 1< 50 % в стабильную фазу ХОЗЛ (повышается вероятность инфицирования P.aeruginosa); пацієнти з 3 та більше загостреннями ХОЗЛ протягом останнього року; хворі, які мають супутню патологію (особливо серцево-судинні захворювання); особи, госпіталізовані до відділення інтенсивної терапії внаслідок тяжкого загострення ХОЗЛ; пацієнти з факторами ризику інфікування резистентною мікрофлорою

Вибір антимікробних препаратів з урахуванням профілю безпеки представлений у таблиці 3.

13. Які причини неефективності стартової антимікробної терапії загострення ХОЗЛ та методи їх корекції?

Приблизно у 10-20% хворих стартова емпірична антибактеріальна терапія є неефективною. Після перегляду можливих причин неефективності терапії, не пов'язаних із власне антимікробною терапією (неадекватна супутня терапія, нерозпізнані емболії легеневої артерії, серцева недостатність тощо) рекомендується мікробіологічне дослідження мокротиння, яке дозволяє виділити збудника та визначити спектр його чутливості до антибій.

Найчастіші причини неефективності стартової антимікробної терапії, пов'язані з мікробіологічними аспектами: інфікування P.aeruginosa, S.aureus(включаючи штами, резистентні до метициліну), ацинетобактерії та інші неферментуючі мікроорганізми. Рідше трапляються випадки інфікування Aspergillus spp. (особливо у хворих, які довго одержують терапію стероїдами) та високорезистентні штами S.pneumoniae.

Можливе також приєднання внутрішньолікарняних респіраторних інфекцій, особливо у хворих, які перебувають на інвазивній ШВЛ.

Після отримання результатів мікробіологічного дослідження проводиться корекція антимікробної терапії. Препарати, рекомендовані на лікування респіраторних інфекцій, викликаних відомими патогенами, представлені у табл. 4.

Список літератури

1. Woodhead. M. та ін. // Eur. Respir. J. - 2005. - 26: 1138-80.

2. BTS guidelines for management of chronic obstructive pulmonary disease. COPD Guidelines Group of Standards of Care Committee of the BTS // Thorax. - 1997. - 52 (Suppl. 5). - S1-S28.

3. Rodriguez-Roisin R.// Chest. - 2000. - 117 (5 Suppl. 2). - 398S-401S.

4. Anthonisen N.R. та ін. // Ann. Intern. Med. - 1987. - 106. - 196-204.

5. Seemungal T.A. та ін. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - 157 (5 Pt 1). - 1418-22.

6. Ball P. та ін. // QJM. - 1995. - 88. - 61-8.

7. O"Brien C. et al. / / Thorax. - 2000. - 55. - 635-42.

8. З Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2006.http://www.goldcopd.org

9. Monso E. та ін. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - 152. - 1316-20.

10. Rosell A. та ін. / / Arch. Intern. Med. - 2005. - 165 (8). - 891-7.

11. Гучов І.А., Сидоренко С.В. // Інфекції та антимікробна терапія. - 2003. - 6 (5).

12. Ноніков В.Є., Лєнкова Н.І. // РМЗ. - 2003. - 11 (22). - 1263-5.

13. Федосєєв Г.Б. Механізми запалення бронхів та легень та протизапальна терапія. - Санкт-Петербург, 1998.

14. Караулов А.В., Кокушков Д.В. // Пульмонологія та алергологія. - 2005. - (3). - 61-3.

15. Sethi S. та ін. // N. Engl. J. Med. - 2002. - 347. - 465-71.

16. Lieberman D. та ін. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2001. - 20. - 698-704.

17. Seemungal T. та ін. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 200. - 1618-23.

18. Fletcher C.M. // Am. Rev. Respir. Dis. - 1959. - 80. - 483-94.

19. Fletcher C., Peto R., Tinker C., Speizer F.E. Натуральна історія хронічної bronchitis and emphysema. - New York; Toronto: Oxford University Press, 1976.

20. Kanner R.E. та ін. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - 164. - 358-64.

21. Donaldson G.C. та ін. // Thorax. - 2002. - 57. - 847-52.

22. Wilkinson T.M.A. та ін. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - 167. - 1090-5.

23. Banerjee D. та ін. // Eur. Respir. J. - 2004. - 23. - 685-91.

24. Bhowmik A. та ін. // Thorax. - 2000. - 55. - 114-20.

25. Hill A.T. та ін. // Am. J. Med. - 2000. - 109. - 288-95.

26. Sin D.D., Man S.F.P. // Circulation. - 2003. - 107. - 1514-9.

27. Soler N. та ін. // Thorax. - 2007. - 62. -29-35.

28. Hill A.T. та ін. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - 160. - 893-8.

29. Stockley R.A. та ін. // Chest. - 2000. - 117. - 1638-45.

30. Авдєєв С.М. та співавт. // Клин. мікробіол. антимікроб. хіміотер. - 2005. - 7 (3). - 245-54.

31. Сидоренко С.В. // Consilium-medicum. - 2007. - 9 (1).

32. European Antimicrobial Resistance Surveillance System.database.www.earss.rivm.nl/PAGINA/interweb-site/home_earss.html

33. Schito G.C. // J. Antimicrob. Chemother. - 2000. - 11-15.

34. Monso E. та ін. // Eur. Respir. J. - 1999. - 13. - 338-42.

35. Soler N. та ін. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - 157. - 1498-1505.

36. Eller J. та ін. // Chest. - 1998. - 113. - 1542-48.

37. Saint S.K. та ін. // JAMA. - 1995. - 273. - 957-60.

38. Wilson R. // Eur. Respir. J. - 2001. - 17. - 995-1007.

39. Bandi V. та ін. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2003. - 37. - 69-75.

40. Wilson R. та ін. // Thorax. - 2006. - 61. - 337-42.

41. Dever L.L. та ін. // Експерт. Opin. Investig. Drugs. - 2002. - 11 (7). - 911-25.

42. Wilson R. та ін. // Chest. - 2004. - 125. - 953-64.

43. Ram F.S. та ін. Antibiotics для виведення з хронічної обструктивної pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. - 2006 Apr 19. - (2). - CD004403.

44. Evans A.T. та ін. // Lancet. - 2002. - 359. - 1648-54.

45. Nouira S. et al. // Lancet. - 2001. - 358. - 2020-5.

46. ​​Практичний посібник з антиінфекційної хіміотерапії / За ред. Л.С. Страчункського, Ю.Б. Білоусова, С.М. Козлова. - Москва: Боргес, 2002.

47. Contopoulos-Ioannidisa D.G. // J. Antimicrob Chemother. - 2001 Nov. - 48 (5). - 691-703.

48. Dewan N.A. та ін. // Chest. - 2000. - 117. - 662-71.

49. Siempos I.I. та ін. // Eur. Respir. J. - 2007. - 29. - 1127-37.

50. Miravitlles M., Torres A. // Eur. Respir. J. - 2004. - 24. - 896-7.

51. Canut A. та ін. // J. Antimicrob. Chemother. doi: 10.1093/jac/dkm228 JAC Advance Access публікується онлайн на June 26, 2007.

Оцінка якості антимікробної хіміотерапії

І.К. Гісенс, Відділ медичної мікробіології та інфекційних хвороб, Медичний центр університету Еразма, Роттердам, Нідерланди

Застосування антимікробних препаратів є визначальним чинником формування резистентності до мікроорганізмів. Наразі виявлено багато факторів, що визначають оптимальну якість антимікробної терапії. Максимальна ефективність та мінімальна токсичність препаратів повинні поєднуватись з найменшою вартістю лікування. Якість антимікробної терапії залежить від знання різних аспектів інфекційних хвороб. З точки зору ефективності терапії, багато рекомендацій щодо застосування антибіотиків потребують критичної оцінки. Нераціональне використання антимікробних препаратів не повинно вітатись. Запобігання розвитку антибіотикорезистентності є одним із показників якості лікування, що потребує підвищеної уваги. Ця стаття представляє огляд добре встановлених факторів, які можуть впливати на адекватність фармакотерапії антимікробними препаратами. Наводяться доказові дані останніх років, що підтверджують принципи раціонального застосування антибіотиків, та огляд досліджень, що оцінювали різні фактори, що впливають на якість антибактеріальної терапії. Обговорюються критерії, пов'язані з антибіотикорезистентністю мікроорганізмів.

1. Введення

Антимікробна хіміотерапія відрізняється від інших видів фармакотерапії тим, що ґрунтується не лише на особливостях пацієнта та лікарського препарату, але також і на характеристиці інфекції. Найкращим чином складна система взаємовідносин між макроорганізмом, мікроорганізмами та антимікробними препаратами відображена у піраміді інфекційних хвороб (див. рисунок). У ній наочно показані множинні взаємодії між пацієнтом, ліками, патогенними мікроорганізмами та нормальною мікрофлорою.

Піраміда інфекційних хвороб

Як видно з малюнка, активності антимікробних препаратів протистоять механізми формування патогенними мікроорганізмами антибіотикорезистентності, а також комсенсальної впливу мікрофлори.

Застосування антимікробних препаратів є головним фактором розвитку резистентності мікроорганізмів. Незважаючи на те, що в деяких країнах стан антибіотикорезистентності дещо покращився завдяки реалізації національних програм, удосконалення тактики призначення лікарських засобів [1, 2], у більшості країн рівень стійкості, як і раніше, неухильно зростає. Подібні дані зареєстровані щодо пневмококів [3, 4], стафілококів, ентерококів, Neisseria gonorrhoeae, уропатогенних бактерій, анаеробів, таких, як Bacteroidesspp.і навіть Pneumocystis carinii.

Клінічні наслідки антибіотикорезистентності можуть бути серйозними. Давно відомо і вже неодноразово підтверджено [11, 12], що при бактеріємії летальність набагато вища у пацієнтів, які отримують неадекватну антимікробну терапію, тобто препарати, до яких нечутливі збудники. Так, нещодавно було виявлено, що високий рівень резистентності до пеніциліну є об'єктивним предиктором летальності від пневмококової бактеріємії у ВІЛ-інфікованих хворих.

В останні 40 років виявлено багато факторів, що визначають оптимальну якість антибактеріальної терапії. Максимальна ефективність та мінімальна токсичність препаратів повинні поєднуватись з найменшою вартістю лікування. Як випливає з піраміди інфекційних хвороб, представленої малюнку, якість антимікробної терапії залежить від знання різних аспектів інфекційної патології. При призначенні антибіотиків має враховуватися вплив таких факторів, як властивості макроорганізму, його вірулентність, фармакокінетика та фармакодинаміка препаратів, що застосовуються.

Мабуть, вирішальне значення має у мікробіологічних лабораторіях сучасного устаткування виділення і ідентифікації збудників та визначення їх чутливості до антибіотиків (особливо при важких інфекціях), і навіть всього необхідного щодо лікарського моніторингу. Профілактика антибіотикорезистентності – один із показників якості лікування, який потребує підвищеної уваги.

Ця стаття представляє огляд добре встановлених факторів, які можуть впливати на адекватність фармакотерапії антимікробними препаратами. Наведено докази останніх років, що підтверджують принципи раціонального застосування антибіотиків, та наведено огляд досліджень, що оцінювали вплив різних факторів на якість антибактеріальної терапії.

Метою статті не ставилося опис заходів щодо підвищення якості антимікробної терапії, оскільки в даний час є безліч публікацій, що інформують читача про сучасну стратегію раціонального застосування антибіотиків у стаціонарах [14, 15], у різних груп населення, в країнах, що розвиваються, і т.д.

У цьому огляді обговорюються критерії якості, пов'язані з антибіотикорезистентністю мікроорганізмів.

2. Як оцінити якість антибактеріальної терапії?

Традиційно якість лікування оцінюється шляхом ретельного вивчення медичних документів чи проведенням аудиторських перевірок. Аудит антимікробної хіміотерапії визначають як всебічний аналіз адекватності лікарської терапії, призначеної у конкретному клінічному випадку. Незважаючи на те, що подібний підхід дуже трудомісткий, він залишається поки що найбільш повноцінним методом, що дозволяє обговорити всі аспекти лікування. Більше того, сам процес оцінки (див. нижче) може бути використаний як освітній захід. З іншого боку, результати аудиту можуть бути основою подальших заходів щодо оптимізації застосування антимікробних препаратів.

Останнім часом у практиці з'явилися комп'ютерні програми, що поєднують клінічну інформацію з фармакологічними та лабораторними даними та використовуються для оцінки обмеженої кількості компонентів якості лікування, наприклад термінів профілактичного призначення антибіотиків та чутливості виділених збудників до препаратів, що призначаються як емпірична терапія у відділеннях інтенсивної.

3. Критерії оцінки якості застосування антибіотиків

Довгий час для оцінки якості антимікробної терапії під час проведення аудитів широко використовувалися критерії, запропоновані Kunin та співавт. . У той період визначення адекватності терапії ґрунтувалося головним чином на думці "компетентних" фахівців із інфекційних хвороб, які проводили оцінку. Лікування розцінювалося як адекватне, недостатньо адекватне або неадекватне залежно від того, чи були вибрані препарати менш токсичними або менш дорогими, чи була потрібна корекція дози або призначене антибактеріальне лікування було абсолютно невиправданим.

У зв'язку з тим, що початкові формулювання критеріїв були дуже неспецифічні, у наступні роки вони неодноразово модифікувалися багатьма дослідниками, які проводили аудити. Вони адаптували і розширювали їх для того, щоб судити про якість лікування за специфічними аспектами, дози, кратність прийому, шляхи введення, досягнення необхідної концентрації препаратів у плазмі [27, 30], тривалість лікування або антибіотикопрофілактики [27-29], частоту аллерг [ 27, 29], вартості лікування без урахування токсичності [ 27, 30], широті спектра антимікробної активності препаратів , помилках, виявлених після отримання результатів бактеріологічного дослідження та змушували змінити лікування , даним медичних записів, недостатнім для визначення категорії якості .

Ми використовуємо модифікований список критеріїв, куди включено більшість перелічених показників (табл.1). Він дає можливість оцінити кожен параметр, пов'язаний із застосуванням антимікробних препаратів.

Таблиця 1. Критерії оцінки якості антимікробної хіміотерапії

4. Хто може впливати на якість призначення антимікробних препаратів? Яке значення якості?

У дослідженнях якості антимікробної хіміотерапії у стаціонарах беруть участь мікробіологи, клінічні фармакологи та особливо працюючі в них інфекціоністи [26-29, 31, 32]. Зазвичай, головним параметром кращого використання антибіотиків після проведення відповідних заходів вважають зниження вартості лікування [26–29, 33].

Деякі автори намагаються з метою оцінки якості використовувати такі показники, як стабільний рівень летальності та/або тривалість перебування хворого стаціонарі [ 20, 30]. Дотримання вимог про отримання попереднього дозволу на призначення антибіотиків, включених до списку препаратів для обмеженого використання, супроводжувалося підвищенням чутливості виділених збудників, тоді як показник виживання залишався незмінним.

У кількох недавніх дослідженнях першому плані було висунуто вивчення ролі консультацій, проведених інфекціоністами, та його впливом на якість лікування. Так, в університетських клініках США всім пацієнтам із виділеною гемокультурою S.aureus проводилися консультації інфекціоністів. Результати лікування у групі пацієнтів, які наслідували раду зазначених фахівців, були значно кращими, ніж у групі пацієнтів, які повністю або частково проігнорували рекомендації.

Останнім часом з'явилися повідомлення про позитивний вплив консультацій інфекціоністів на адекватність лікування та його результати в деяких європейських країнах, де участь таких фахівців у лікувальному процесі є порівняно новою [12, 36, 37]. Пацієнти, які склали контрольну групу, або проходили лікування тоді, коли інфекціоністи не брали участь у лікувальному процесі, або їм не призначалися консультації таких фахівців.

Важливий фактор, що визначає якість антимікробної хіміотерапії, – тісна взаємодія з мікробіологічною лабораторією, що забезпечує повноцінний діагностичний процес, починаючи від запиту на проведення досліджень та закінчуючи інтерпретацією даних та практичним використанням результатів.

5. Аудит – процес глобальної оцінки якості лікування

Для всебічної оцінки необхідно для кожного призначеного препарату в певному порядку відповісти на питання, наведені в табл.1, при цьому жоден показник не повинен бути втрачений. Для систематизації та прискорення процесу питання можуть бути розділені за категоріями залежно від якості антимікробних препаратів , що застосовуються у вигляді таблиці . Використання подібної таблиці фахівцями, які проводять аудит, дозволить класифікувати препарати, що призначаються. Якщо призначення неадекватні одночасно з кількох причин, вони можуть бути віднесені до однієї категорії.

6. Чи достатньо даних медичних записів для оцінки якості антибактеріальної терапії?

Якість не може бути оцінена у тих випадках, коли недостатньо даних про лікування хворого. За власними дослідженнями автора статті, через відсутність повноцінної інформації в медичних записах оцінка виявилася неможливою у 4% випадків профілактичного застосування антибактеріальних препаратів та у 10% випадків призначень антибіотиків з метою лікування [20, 22].

Наявність чи відсутність документованого обґрунтування застосування антимікробних препаратів прямо пов'язане з якістю лікування [22, 29, 36]. У своїх дослідженнях Maki вдалося встановити взаємозв'язок між адекватністю терапії та якістю заповнення лікарями медичної документації.

7. Чи є у пацієнта критерії інфекції? Чи показана антибіотикотерапія?

При важких інфекціях практично завжди є гарячка. Визначити, чи потребує лихоманкий пацієнт призначення антибіотиків, лікарю допомагають знання різних аспектів інфекційних хвороб і використання сучасного обладнання мікробіологічних лабораторій. У той же час з'ясування відмінностей між інфекцією та запаленням, між бактеріальним сепсисом та ССВО (синдромом системної запальної відповіді) поки що залишається предметом подальших досліджень.

Крім клінічних критеріїв, у розпорядженні є такі швидкодоступні лабораторні показники як кількість лейкоцитів, рівень С-реактивного білка (СРБ), швидкість осідання еритроцитів. Нещодавно встановлено, що низька продукція CD11b-нейтрофілів є фактором несприятливого прогнозу у новонароджених з підозрою на сепсис. Комбіноване підвищення вмісту IL-8 та С-реактивного білка виявилося надійним тестом, що дозволяє обмежитися застосуванням антибіотиків тільки у дійсно інфікованих новонароджених з підозрою на нозокоміальну бактеріальну інфекцію.

Останнім часом з'являється все більше повідомлень про те, що як специфічний маркер важких бактеріальних інфекцій у деяких групах населення як у дітей, так і у дорослих може використовуватися прокальцитонін. Ретельний відбір пацієнтів, які дійсно потребують антибактеріальної терапії, особливо необхідний в амбулаторній практиці при інфекціях, що часто зустрічаються.

Так, невиправдано широке застосування антибіотиків для лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів у дітей часто спричинене помилковим переконанням лікарів у тому, що слизово-гнійні виділення з носа є безперечним свідченням наявності бактеріальної інфекції.

Групою експертів були запропоновані критерії, що дозволяють диференціювати гострий гнійний отит від випотного середнього отиту, оскільки в останньому випадку антибіотики не повинні застосовуватись. Аналогічні критерії були розроблені і для диференціювання бактеріального та вірусного риносинуситів. На жаль, при лікуванні дітей тактика лікаря часто змінюється під тиском батьків, які вимагають призначення антибіотиків навіть у випадках, коли він переконаний у невиправданості їх застосування.

Доведено, що лікування дітей з лихоманкою за протоколами, в яких не передбачено призначення антибактеріальних препаратів (наприклад, за Філадельфійським протоколом), є досить безпечним, якщо прояви захворювання відповідають визначеним у протоколі критеріям. Поширення цієї інформації серед батьків може зменшити тиск, що чиниться на лікарів і що призводить до необґрунтованого використання антибіотиків.

Вважають, що завдяки зростаючій обізнаності населення у питаннях антибіотикорезистентності збудників в Ісландії з 1991р. спостерігається зниження частоти застосування антимікробних препаратів. В останніх дослідженнях, крім модернізованих критеріїв специфічної діагностики, були ретельно вивчені деякі спірні питання використання антибіотиків. Було проведено новий метааналіз.

В даний час багато авторів виступають проти призначення антибіотиків з метою профілактики та лікування у випадках, коли немає переконливих доказів їхньої користі для пацієнта та суспільства. Деякі останні публікації з цього питання подано у табл.2.

Таблиця 2. Приклади останніх публікацій, що підтверджують необґрунтованість застосування антимікробних препаратів

Невиправдано широке використання антимікробних хіміопрепаратів традиційно є проблемою антибіотикопрофілактики у хірургії. Так, наприклад, останні 15 років у 40–75% випадків у США антибіотики застосовувалися необґрунтовано. Аудити, проведені в Канаді, Великобританії, Італії, Бельгії, Нідерландах, Ізраїлі та Австралії, виявили подібні проблеми.

У Великій Британії, наприклад, призначення антибіотиків з терапевтичною метою виявилося невиправданим (відсутнє підтвердження інфекційної природи захворювання) у 9 – 35% випадків, і навіть у 4% випадків – у пацієнтів з бактеріємією. У Нідерландах цей показник становив 16% у пацієнтів хірургічного профілю та 5% – терапевтичного. Після проведення відповідних заходів частота знизилася до 8 та 3% відповідно [20, 22].

8.1. Ефективність: чи чутливий передбачуваний збудник? Складність проблеми антимікробної терапії хворих з тяжкою інфекцією полягає в тому, що вона майже завжди починається тоді, коли збудник невідомий або не визначено його чутливість до антибіотиків.

Емпірична терапія здебільшого проводиться високими дозами антибіотиків широкого спектра дії або комбінацією препаратів. Раціональний вибір може бути лише в тому випадку, якщо лікар має уявлення про найчастіші збудники даної інфекції та їх чутливість до антибіотиків.

У зв'язку з неухильним зростанням антибіотикорезистентності часто виникає необхідність подальшого "посилення" емпіричної терапії. Проте чутливість тих самих збудників значно різниться у різних країнах, різних стаціонарах і навіть у різних палатах. Тому клініцистам повинні бути доступні локальні дані про чутливість збудників, що найчастіше зустрічаються, що допомагають їм раціонально вибрати емпіричну терапію в певних ситуаціях.

Так, емпірична терапія ванкоміцином при підозрі на інфекцію, спричинену S.aureus, може бути придатною в деяких країнах, шпиталях і навіть палатах, але абсолютно неприйнятна там, де MRSA фактично відсутні.

Американським товариством з інфекційних хвороб (IDSA) розроблено стандарт лікування хворих з бактеріємією, що забезпечує відповідність призначеного антибіотика чутливості виділеної гемокультури. Виявлене недотримання цих стандартів стало предметом дослідження під час проведення низки аудиторських перевірок [ 12, 35, 36]. При цьому підтвердилося, що летальність при сепсисі була нижчою у пацієнтів з бактеріємією, які отримували відповідний антибіотик [11, 12, 69].

Багато дослідженнях повідомляється про призначення антибіотиків без урахування чутливості до них мікроорганізмів. Maki у 9%, а Wilkins у 25% випадків виявили неадекватність емпіричної терапії, обумовлену невідповідністю обраного антибіотика чутливості збудника. В Ізраїлі цей показник становив 7,5%, в Ірландії частота досягала 44% у випадках, коли пацієнти отримували емпіричну терапію, яка не відповідає прийнятим у клініці стандартам.

Після проведених заходів ефективність емпіричної антибактеріальної терапії у терапевтичних відділеннях зросла з 69 до 90%. Вибір антибіотика для емпіричної терапії за допомогою комп'ютерних програм у відділеннях інтенсивної терапії в Німеччині був адекватним лише у 74% випадків. Використання комп'ютерних програм Evans та співавт. значно знизило кількість призначень антибіотиків, що не відповідають чутливості мікроорганізмів.

G.Doern показав, що застосування експрес-методів виділення та ідентифікації збудників та визначення їх чутливості до антибіотиків invitro впливає на лікування та його наслідки у госпіталізованих хворих. У його дослідженні летальність, обумовлена ​​інфекцією, була значно нижчою у пацієнтів, вибір терапії у яких ґрунтувався на даних, отриманих за допомогою цих методів.

8.2. Токсичність (алергія): чи існує альтернатива меншої токсичності? Більшість антимікробних препаратів виділяються нирками. Тому для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном, наприклад аміноглікозидів, у пацієнтів з порушеною нирковою функцією обов'язковою є корекція режиму дозування.

У пацієнтів з нирковою недостатністю бажано уникати застосування аміноглікозидів для тривалої терапії. Результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження показали, що режим одноразового дозування аміноглікозидів зменшує ймовірність розвитку нефротоксичності у пацієнтів із нормальною вихідною функцією нирок.

У ряді досліджень було проаналізовано частоту розвитку алергічних реакцій [24, 27, 29]. Деякі автори проводили аудити з метою дослідження токсичності при застосуванні аміноглікозидів. Були отримані дані про ігнорування у ряді випадків індивідуального лікарського моніторингу та корекції режиму дозування [74, 22, 67]. Так, в академічних клініках Великобританії терапевтичний моніторинг аміноглікозидів був проігнорований в 14% випадків; поряд з цим зазначено необґрунтоване призначення даного дослідження (21%) та неправильний забір матеріалу для дослідження. У той же час розвиток токсичних реакцій може призвести до призначення необґрунтовано низьких доз аміноглікозидів.

8.3. Чи можна зменшити вартість лікування без погіршення його якості? Відомо, що одні й ті самі лікарські препарати в пероральній формі коштують значно дешевше, ніж у парентеральній. Стримуванню зростання вартості лікування може сприяти застосування більш старих антибіотиків, менш частого призначення парентеральних лікарських форм, болюсне внутрішньовенне введення замість короткочасних внутрішньовенних інфузій, а також застосування препаратів, що не потребують моніторингу ліків.

У багатьох аудиторських перевірках обговорювалася вартість лікування, і багато заходів були спрямовані на зниження витрат на лікування [33, 77-80]. Ранній перехід (після 72 год) з парентеральних форм препарату на пероральні (див. ступінчасту терапію) сприяв зниженню вартості лікування [12, 36, 80, 81]. Економічно вигідним виявилося скорочення курсів профілактичного призначення антибіотиків [20, 80].

8.4. Чи не надто широкий спектр дії вибраного препарату? Зміна емпірично вибраного антибіотика на препарат з більш вузьким спектром дії, активного щодо виділеного збудника – традиційна стратегія інфекціоністів. Її логічним обґрунтуванням є запобігання селективному тиску препаратами широкого спектру дії, але це припущення поки що не доведено проспективними дослідженнями. Деякі збудники ще зберігають чутливість до старих препаратів із вузьким спектром антимікробної дії. Наприклад, інфекції, викликані стрептококами групи А, як і раніше, можна лікувати препаратами пеніциліну.

У Нідерландах переважне використання для лікування старих препаратів з вузьким спектром антимікробної дії багато років ретельно вивчалося в багатьох медичних закладах, і ця стратегія стала основою принципів раціонального застосування антибіотиків. У Данії, що є однією з країн з найнижчим рівнем антибіотикорезистентності, у більшості випадків перевага надається цим же препаратам. Лікарі у Великій Британії значно частіше призначають добре відомі антибіотики вузького спектра дії, ніж в Іспанії та Франції.

Продовження використання препаратів широкого спектра дії після отримання результатів про чутливість виділених збудників розцінено як невиправдане менш ніж у 10% випадків, за даними Maki та Schuna, менш ніж у 16% – за даними Wilkins та співавт. і в 4-7% - за даними Gyssens та співавт. .

Надмірне використання антибіотиків широкого спектра дії у пацієнтів з бактеріємією відзначалося в Ізраїлі. У Бельгії цей показник становив 29% у тому випадку, коли антибактеріальну терапію призначали лікарі, які не мали спеціальної підготовки з інфекційних хвороб. Однак і для пацієнтів, яким остаточне лікування призначали інфекціоністи, цей показник залишався відносно високим (19%).

9.1. Доза. Доза антибіотика підбирається таким чином, щоб його концентрація у плазмі перевищувала мінімальну переважну концентрацію для передбачуваного збудника. Багато хто погоджується з тим, що у хворих з імунодефіцитними станами, а також у пацієнтів з важкодоступною локалізацією вогнища інфекції (менінгіти, абсцеси) повинні використовуватися дози, що в багато разів перевищують МПК.

Для препаратів із дозозалежним ефектом, таких як аміноглікозиди, найбільш вдалою тактикою є призначення високої початкової дози (6–7 мг/кг) для всіх хворих з подальшою корекцією на основі індивідуального фармакокінетичного моніторингу. Крім гарантованого підвищення ефективності, очікується, що пікові концентрації препарату, що більш ніж у 8-10 разів перевищують МПК, знижують можливість виникнення резистентних штамів. Субінгібуючі концентрації антимікробних препаратів теж надають певну дію на мікроорганізми.

Відповідно до фармакодинамічних моделей, побудованих на основі результатів досліджень нозокоміальних пневмоній, формування антибіотикорезистентності виявилося тісно пов'язаним з субоптимальною експозицією, що визначалася за співвідношенням AUC (площа під фармакокінетичною кривою) 0-24/МПК менше 100 . З цього випливає, що призначення низьких доз антибактеріальних препаратів як знижує ефективність лікування, а й сприяє розвитку резистентності.

Є повідомлення про високу варіабельність доз, що призначаються, і тривалість курсу лікування при одних і тих же станах у педіатричній практиці. За даними дослідження, проведеного у Франції, низькі дози та тривалі курси лікування b-лактамними антибіотиками у дітей виявилися основними факторами ризику колонізації пеніцилінорезистентними штамами пневмокока. Призначення необґрунтовано малих доз відзначалося і під час проведення аудитів у Великій Британії, Нідерландах та Франції.

9.2. Кратність дозування. Оптимальна частота прийому антибіотика залежить від періоду напіввиведення та механізму дії препарату. Використання аміноглікозидів у режимі одноразового дозування забезпечує поєднання оптимального ефекту з мінімальною токсичністю. Враховуючи залежність дії b-лактамних антибіотиків від часу, при їхньому призначенні часто користуються методом постійної інфузії.

При використанні парентеральних форм антибіотиків зменшення кратності введення супроводжується зниженням вартості лікування. Більше того, парентеральні форми препаратів, які можуть призначатися одноразово, дозволяють при серйозних інфекціях проводити лікування в домашніх умовах. Наприклад, для лікування ендокардитів, викликаних пеніциліночутливими штамами стрептокока, подібним чином широко використовувався цефтріаксон. Однак невиправданий вибір у низці клінік антибіотиків широкого спектра дії з великим періодом напіввиведення, обумовлений міркуваннями зручності застосування, призвів до зниження чутливості основних збудників.

Використання інфузоматів для введення препаратів з більш вузьким спектром активності слід активніше поширювати в амбулаторній практиці, зокрема у хворих із загостренням муковісцидозу, остеомієлітом та ендокардитом.

Відомо, що одним із способів підвищення комплаентності лікування при призначенні хворим на пероральні лікарські форми є зниження кратності прийому, що успішно використовується, наприклад, при застосуванні азитроміцину. В останніх публікаціях зазначається, що одноразовий прийом високої дози пероральних (і водночас недорогих) форм амоксициліну став вдалим вибором для лікування стрептококового фарингіту у школярів.

9.3. Шлях вступу. Парентеральний шлях введення антибіотиків при призначенні емпіричної терапії повинен використовуватися у тяжкохворих, у осіб з порушенням функції шлунково-кишкового тракту, а також при призначенні ліків з поганою біодоступністю при пероральному прийомі. Однак на практиці виявляється, що і традиції часто впливають на вибір шляхів запровадження антибіотиків. Незважаючи на те, що дані про локалізацію та тяжкість інфекційних хвороб у європейських клініках невідкладної медичної допомоги були приблизно однаковими, 60% стаціонарних хворих у Великобританії були призначені пероральні форми антибіотиків, у той час як в Італії більш ніж у 80% пацієнтів лікування проводилося парентеральними. при цьому більше половини з них отримували внутрішньом'язові ін'єкції.

У внутрішньовенний спосіб призначення антибіотиків протягом певного періоду був стандартом лікування. В даний час головним чином з економічних міркувань у клінічно стабільних пацієнтів все ширше застосовується ступінчаста терапія. Основний критерій призначення ступінчастої терапії – можливість досягнення при застосуванні пероральних форм антибіотика досить високих концентрацій у сироватці крові та тканинах. Тому вибір лікаря повинен обмежуватися лише тими препаратами, які мають високу біодоступність, тобто мають хорошу всмоктування у шлунково-кишковому тракті та мінімальну взаємодію при всмоктуванні. При цьому пацієнт повинен бути добре поінформований про час прийому ліків стосовно їжі.

Найменша кратність прийому препарату підвищує комплаентність, при цьому вибрані антибіотики повинні мати період напіввиведення принаймні 2год (табл.3), щоб забезпечити їх дворазове застосування.

Таблиця 3. Препарати, які можуть бути використані для ступінчастої терапії

Прекрасний огляд досліджень, що підтверджує ефективність використання пероральних форм антимікробних препаратів, опублікували MacGregor та Graziani. Але слід пам'ятати, що деякі з потенційно високоефективних відносно нетоксичних і недорогих пероральних антибіотиків, такі, як цефалоспорини першого покоління [20, 26, 33, 101, 102] і ципрофлоксацин [101, 103], вже давно широко використовуються в клінічній практиці.

У нещодавно опублікованому критичному огляді якісних аспектів ступінчастої терапії наголошується, що перехід на пероральні форми препарату не повинен відкладатися до того моменту, коли надалі продовження лікування антибіотиками вже немає необхідності.

10.1. Терапія надто тривала. У ряді досліджень показано, що одноразове введення антибіотика є достатнім для антибіотикопрофілактики при більшості хірургічних втручань. Необгрунтоване використання антибактеріальних препаратів у ході післяопераційної профілактики часто виражалося в їх тривалому призначенні [20, 105, 106], яке було успішно обмежене після проведення відповідних заходів [20, 80].

В даний час наголошується на недостатності доказів вибору оптимальних термінів тривалості антибіотикотерапії більшості інфекційних хвороб. Визначення тривалості призначення антибіотиків навіть при поширених інфекціях часто ґрунтується лише на сформованих традиціях. За результатами дослідження, проведеного 1991р. в Європі, виявилося, що середня тривалість антибіотикотерапії була найкоротшою у Великій Британії (8 днів) і найбільш тривалою у Франції (12 днів).

Щодо деяких інфекцій було проведено низку досліджень, які розглядали питання, чи безпечно припиняти лікування відразу після нормалізації специфічних показників інфекційного процесу. Наприклад, при спонтанних бактеріальних перитонітах антимікробні препарати можуть бути без ризику скасовані при зменшенні вмісту сегментоядерних нейтрофілів до 250 клітин і нижче 1 мм 3 асцитичної рідини.

Однак для багатьох інфекцій оптимальна тривалість лікування визначалася відсутністю рецидивів через ті чи інші довільно вибрані терміни, наприклад, 7, 10, 14-й день лікування. Але здебільшого необхідна мінімальна тривалість призначення антибіотиків залишається невідомою.

11.1. Занадто пізно. Відомо, що оптимальне час проведення внутрішньовенної хірургічної антибіотикопрофілактики становить приблизно 30хв до розрізу, тобто під час вступного наркозу. Виявляється, що коректні терміни введення антибактеріальних препаратів (не раніше ніж за 2 години до операції) повсюдно не дотримуються.

Так, неправильний час призначення антибіотиків з профілактичною метою відзначалося у 54% випадків у клініках США та у 46% випадків в Ізраїлі. У той самий час терміни проведення профілактики, залежать головним чином організації, є тим показником, який найлегше коригується. Завдяки використанню консультативної комп'ютерної служби в Солт-Лейк-Сіті терміни профілактичного введення антибіотиків покращали з 40% у 1985р. до 99,1% у 1994р. ; у Нідерландах після відповідних заходів вибір оптимальних термінів (не більше 60хв до розрізу) зріс з 39 і 64% до 70 і 80% відповідно .

При емпіричній терапії, крім чутливості збудника, велике значення має своєчасність її призначення. За даними дослідження, проведеного в США, застосування антимікробних препаратів протягом перших 8 годин з моменту госпіталізації супроводжувалося значним зниженням летальності у хворих на пневмонію. Про затримку із введенням першої дози антибіотика при надходженні хворих із серйозними інфекціями повідомлялося у дослідженні Natsch та співавт. Після проведених заходів середній час від моменту надходження до першого введення антибактеріального препарату знизився з 5 до 3,2 год.

12. Обговорення

Таким чином, якісне застосування антимікробних хіміопрепаратів включає хорошу, засновану на доказових даних, клінічну практику, раціональне використання доступних ресурсів і максимальні зусилля щодо запобігання або стримування розвитку антибіотикорезистентності. Більшість критеріїв якості лікування, розглянутих у цьому огляді, ґрунтувалися головним чином із позицій клінічної та економічної ефективності.

З точки зору ефективності терапії багато рекомендацій щодо застосування антимікробних препаратів потребують критичної переоцінки. Припускаючи навіть невелику перевагу при використанні антибіотика, слід зіставити його з можливим ризиком розвитку резистентності та економічними витратами. Саме тому багато років залишалося спірним питання про необхідність антибіотикопрофілактики при таких операціях, як грижосічення, а також операціях на органах грудної клітки.

Селективна деконтамінація (ЦДК) шлунково-кишкового тракту, що давно ввійшла в практику в багатьох центрах, у пацієнтів відділень інтенсивної терапії не тільки не покращує результати лікування, а й змінює склад нормальної мікрофлори з переважанням грампозитивних антибіотикорезистентних штамів. Результати останніх досліджень свідчать про те, що слід відмовитися від ЦДК у цієї категорії хворих. Спірним залишається і питання необхідності ерадикаційної терапії Helicobacter pylori у хворих з невиразковою диспепсією .

Для лікування деяких захворювань, при яких застосування антибіотиків донедавна вважалося першою лінією терапії, як, наприклад, тривалий прийом макролідів або тетрациклінів у пацієнтів з висипом вугрів, повинні використовуватися альтернативні схеми, що виключають призначення антибактеріальних препаратів.

Лікарям слід відмовитися від застосування антибіотиків у тих випадках, коли немає переконливих доказів їх переваги, а також коли є можливість вибору. Тому ширше повинні підтримуватись дослідження, які розробляють ефективні альтернативні схеми лікування, до яких не входять антибіотики.

Оптимальним рішенням, що дозволяє зменшувати обсяг антибіотиків і тим самим вирішувати проблему селективного тиску, є застосування більш коротких курсів лікування. Останнім часом проведено новий метааналіз та низку досліджень, які мали на меті з'ясувати, чи будуть при лікуванні гострого середнього отиту короткі курси антибактеріальної терапії (5 днів) також ефективні, як прийняті в американських стандартах 10-денні курси. Але, незважаючи на те, що подібна тактика в цілому сприяє зменшенню обсягу споживання антибіотиків, слід визнати, що в багатьох випадках при середньому отіті взагалі не потрібне їх призначення.

Голландські лікарі, дотримуючись національних рекомендацій, отримують хороші результати при лікуванні багатьох дітей із середнім отитом без застосування антибіотиків. У дослідженнях з оцінки ефективності коротких курсів антибактеріальної терапії часто відзначається невиправдане призначення препаратів широкого спектра дії, наприклад, цефтріаксону при лікуванні ендокардиту, викликаного пеніциліночутливим стрептококом.

Часто метою досліджень з антибіотикопрофілактики в хірургії є порівняння ефективності введення однієї дози препаратів широкого спектра дії, наприклад, цефалоспоринів III покоління, з ефективністю введення 3 доз більш старих препаратів. Хоча й очевидно, що проведення подібних досліджень пояснюється прагненням отримати фінанси від фармацевтичних компаній, проте такі публікації, мабуть, призводять до збільшення використання лікарями антибіотиків широкого спектра дії щодо вивчених показань та зменшення кількості доз цих препаратів, що призначаються.

Оскільки обмеження невиправданого призначення антимікробних препаратів і, отже, зниження їх споживання веде до скорочення витрат на лікування, а також у більшості випадків супроводжується зниженням антибіотикорезистентності, зменшенням їх використання досягаються одночасно 3 цілі. Однак фахівцям, які займаються розробкою стандартів лікування, слід передбачати, що в тих випадках, коли неадекватність антибактеріальної терапії обумовлена ​​недолікованістю пацієнтів, підвищення її якості в подальшому призводитиме до збільшення витрат або в кращому випадку до перерозподілу наявних ресурсів.

За винятком такого показника, як зменшення загального обсягу споживання антибіотиків, поки що не розроблено будь-яких специфічних критеріїв, що визначають якісну антимікробну хіміотерапію, що дозволяє стримувати зростання резистентності та зберегти практичну цінність існуючих антибактеріальних препаратів. Невідомими залишаються і фактори, що визначають розвиток стійкості мікроорганізмів у більшості пар "препарат-збудник".

Нещодавно проведено дослідження, присвячені вивченню цих питань. Так, виявилося, що ризик появи іміпенеморезистентних штамів Pseudomonas aeruginosa при прийомі іміпенему був значно вищим, ніж при прийомі інших антисинегнійних препаратів. Для мікобактерій характерна низька частота розвитку швидкої одноступеневої резистентності invitro, що перешкоджає застосуванню рифампіцину як монотерапію при лікуванні туберкульозу. Але навіть за цих умов слід обережно ставитися до його широкого використання для лікування інфекцій, викликаних іншими мікроорганізмами (не мікобактеріями).

Ймовірно, враховуючи ефективність рифампіцину щодо стафілококів, стійких до інших препаратів, виправдано застосування його у складі комбінованої антибактеріальної терапії при інфекціях, пов'язаних із наявністю у хворих на ортопедичні імплантати. У зазначеному дослідженні не лише не відмічено появи рифампіцинорезистентних штамів, а й виявилося, що включення до комбінованої терапії рифампіцину запобігає розвитку стійкості до хінолонів.

У той же час в іншому дослідженні було показано, що, незважаючи на ефективність використання центральних венозних катетерів, імпрегнованих з метою профілактики катетерассоциированной бактеріємії рифампіцином і міноцикліном, могло призводити до підвищення резистентності до зазначених препаратів.

Застосування комбінованої терапії при лікуванні туберкульозу та ВІЛ-інфекції запобігало формуванню стійкості збудників, при цьому використовувані препарати не змінювали нормальну мікрофлору кишечника. Поки що далеко не зрозуміло, чи тактика призначення комбінацій препаратів широкого спектра дії стримуватиме розвиток резистентності. У той же час на основі математичних моделей, у яких зміна кількості чутливих та резистентних штамів збудника на фоні лікування визначається як функція від дії антибіотика, прогнозується, що комбінована терапія та вищі дози препарату можуть супроводжуватися меншою резистентністю.

З урахуванням цих даних слід з обережністю застосовувати такі препарати, як азитроміцин і тейкопланін, які мають тривалий період напіввиведення та у зв'язку з цим зберігаються в тканинах у низьких концентраціях протягом декількох днів після їх відміни.

Вважають, що використання стандартів лікування для підвищення його якості є доцільним у тих випадках, коли стандартизований підхід допомагає оптимізувати вибір антимікробних препаратів та терміни їх призначення, наприклад для антибіотикопрофілактики в хірургії або при доборі емпіричної терапії у хворих з бактеріємією. Однак надто широке використання стандартів при лікуванні антибіотиками, по суті, призводитиме до постійного монотонного селективного тиску і, отже, до розвитку антибіотикорезистентності.

Дотримання ж індивідуального підходу розробки певної тактики лікування пацієнта сприятиме залучення для консультації інфекціоністів і клінічних мікробіологів. Циклічне застосування антибіотиків, тобто цілеспрямована зміна їх під час лікування, в даний час все ширше пропагується як спосіб боротьби з антибіотикорезистентністю, незважаючи на те, що поки проведено мало досліджень, що підтверджують його ефективність.

Показано, що зміна тактики антибактеріальної терапії сприяє ерадикації стійких штамів, але виникають інші проблеми. Так, за даними одного з досліджень, зниження споживання цефалоспоринів на 80% з метою зниження антибіотикорезистентності у ентеробактерій призвело до підвищеного використання іміпенему (у 141% випадків), що, у свою чергу, сприяло збільшенню числа штамів іміпенеморезистентних Pseudomonas a.

Деякі властивості самих препаратів можуть відігравати не менш важливу роль у розвитку антибіотикорезистентності. Залежно від ступеня всмоктування препаратів із шлунково-кишкового тракту або ступеня виведення їх через кишечник із жовчю вони можуть по-різному впливати на нормальну мікрофлору кишечника та формування стійкості. Виділення препарату із секретом носоглотки або потім може сприяти розвитку антибіотикорезистентності у мікрофлори ротоглотки та шкіри.

Швидше можуть формувати стійкість нормальної мікрофлори препарати широкого спектра дії, які виділяються переважно з жовчю, потім і від носа. Існує навіть публікація про розвиток антибіотикорезистентності коагулазонегативних стафілококів шкіри під дією низьких концентрацій ципрофлоксацину в потовій рідині. Місцеве застосування антибіотиків, хоч і пов'язувалося в минулому з формуванням стійкості, насправді знижує вплив препаратів широкого спектру на нормальну мікрофлору. При цьому швидше низькі концентрації препарату та більша тривалість лікування, ніж місцевий шлях введення, більше знижують чутливість мікроорганізмів.

Ступінь ризику розвитку антибіотикорезистентності для нових сполук з антимікробною активністю має оцінюватись вже на ранніх етапах розробки препарату. Доки в нашому розпорядженні є численні докази ролі різних факторів, що впливають на чутливість збудників, що дозволяє зробити оптимальний вибір антибіотика, його дозу та тривалість лікування, краще, що ми можемо – це лікувати хворих згідно з існуючими протоколами.

Корекція невиправданого використання препаратів широкого спектру дії лікарями, які не мають спеціальної підготовки щодо інфекційних хвороб, залишається головним завданням "груп з контролю за застосуванням антибіотиків". Ці групи повинні складатися з мікробіологів, лікарів-інфекціоністів та клінічних фармакологів та вирішувати певні завдання в межах своєї компетенції.

У країнах також є ряд специфічних проблем, не розглянутих у цьому огляді, але потребують уваги. Відсутність контролю за використанням препаратів, які не входять до списку життєво важливих, нестача об'єктивної інформації про лікарські засоби, низька кваліфікація лікарів, безрецептурний продаж деяких антибіотиків – все це різко знижує якість антимікробної хіміотерапії.

Список літератури

Seppala H., Klaukka T., Vuopio - Varkila J., et al. Діяльність змін в consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. New Engl JMed 1997; 337: 441-6.

Kristinsson K.G. Modification of prescribers' behavior: the Icelandic approach. Clin Microbiol Infect 1999; 5: 4S43-7.

Chen D.K, McGeer A., ​​de Azavedo J.C., Low D.E. Покращена susceptibility Streptococcus pneumoniae до fluoroquinolones в Canada. New Engl JMed 1999; 341: 233-9.

Джонсон А. Р , Speller D.C.E., George R.C., Efstratiou A. Prevalence of antibiotic resistance to pneumococci в Англії та Wales: результати observational surveys в 1990 і 1995. Br MedJ 1996;312:1454-6.

Struelens MJ. Епідеміологія antimicrobial resistance в hospital acquired infektions: problems and possible solutions. Br MedJ 1998; 317: 652-4.

Huyck M.M., Sahm D.F., Gilmore M.S. Multiple drug resistant enterococci: природа проблеми і agenda for future. Emerg Infect Dis 1998; 4: 239-49.

Centers for Disease Control and Prevention. Fluoroquinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae. MMWR 1998; 29: 405-8.

Winstanley T.G., Limb D.I., Eggington R., Hancock F. A 10 year survey of antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK; the microbe base project. JAntimicrob Chemother 1997; 40: 591-4.

Rotimi V.O., Khoursheed M., Brazier J.S., JamalW.Y., KhodakhastF.B. Bacteroides species highly resistant to metronidazole: an emerging клінічних проблем? Clin Microbiol Infect 1999; 5:166-9.

Helweg-Larsen J., Benfield TL, Eugen-Olsen J., LundgrenJ.D., LundgrenB. Ефекти з mutations в Pneumocystis carinii dihydropteroate synthetase gene на outcome of AIDS-associated P.carinii pneumonia. Lancet 1999; 354: 1347-51.

Weinstein M.P., Towns M.L., Quartey S.M., et al. Клінічна значущість позитивних blood cultures в 1990s: a prospective comprehensive evaluation of microbiology, epidemiology, and outcome of bacteraemia and fungemia in adults. Clin Infect Dis 1997; 24: 584-602.

Був У ., Clevenberg P., Jacobs F., et al. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on appropriateness of antimicrobial therapy for bacteriemia. Clin Infect Dis 1999; 29: 60-6.

Turett G.S., Blum S., Fazal B.A., Justman J.E., TelzakЕ. Е . Penicillin рецидиви та інші виразники mortality в pneumococcal bacteriemia в population with high human immunodeficiency virus seroprevalence. Clin Infect Dis 1999; 29:321-7.

Shlaes DM, Gerding DN, John JF, et al. Society for Healthcare Epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America Joint Committee на запобігання antimicrobial resistance: guidelines for prevention of antimicrobial resistance in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1997; 18:275-91.

Gyssens I.C. Наскільки optimize prescription antimicrobial drugs. Acta Clin Belg 1999; 54: 7-12.

Belongia E.A., Schwartz B. Strategies for promoting judicious use of antibiotics by doctors and patients. Br MedJ 1998; 317: 668-71.

Couper M.R. Strategies for rational use of antimicrobials. Clin Infect Dis 1997; 24 (Suppl.1): S154-6.

Gould I.M., Hampson J., Taylor E.W., Wood M.J. Для роботи Party of British Society for antimicrobial chemotherapy. Hospital antibiotic control measures в UK. JAntimicrob Chemother 1994; 34:21-42.

Gyssens I.C., Van den Broek PJ, Kullberg BJ, HeksterY.A., Van der MeerJ.W.M. Оптимізація антимікробіотерапії. A метод для антимікробіального методу лікування. JAntimicrob Chemother 1992; 30: 724-7.

Gyssens I.C., Geerligs I.E.J., Dony J.M.J., etal. Optimising antimicrobial drug use in surgery: an intervention study в Dutch university hospital. JAntimicrob Chemother 1996; 38:1001-12.

Gyssens I.C., Geerligs I.E.J., Nannini-BergmanM.G., KnapeJ.T.A., HeksterY.A., van der MeerJ.W.M. Optimizing the timing of antimicrobial drug prophylaxis in surgery: an intervention study. JAntimicrob Chemother 1996; 38:301-8.

Gyssens I.C., Blok W.L., Van den BroekP.J., HeksterY.A., Van der MeerJ.W.M. Implementation of educational program and antibiotic order for optimize quality of antimicrobial drug use in department of internal medicine. Eur JClin Microbiol Infect Dis 1997; 16:904-12.

Classen D.C., Evans R.S., Pestotnik S.L., HornS.D., MenloveR.L., BurkeJ.P. Тімінг prophylactic administration of antibiotics і risk of surgical-wound infection. New Engl JMed 1992; 326: 281-6.

Evans R.S., Pestotnik S.L., Classen D.C., et al. На комп'ютері-обчислюваному управлінні програмою для антибіотичних і інших анти-інфективних agents. New Engl JMed 1998; 338:232-8.

Heininger A., ​​Niemetz A.H., Keim M., FretschnerR., DoeringG., UnertlK. Implementation of an interactive computer-assisted infection monitoring program at the bedside. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20:440-7.

Кунін C.M. Застосування антибіотиків: brief exposition of the problem and some tentative solutions. Ann Intern Med 1973; 79: 555-60.

Dunagan W.C., Woodward RS, Medoff G., et al. Antimicrobial misuse в пацієнтів з позитивними blood cultures. Am JMed 1989; 87: 253-9.

Volger B.W., Ross M.B., Brunetti H.R., BaumgartnerD.D., TherasseD.G. Compliance with restricted antimicrobial agent policy in university hospital. Am JHosp Pharm 1988; 45: 1540-4.

Maki D.G., Schuna A.A. A study of antimicrobial misuse в university hospital. Am JMed Sci 1978; 275: 271-82.

Woodward RS, Medoff G., Smith M.D., GrayJ.L. Antibiotic cost savings from formulary restrictions and physician monitoring in medical-school-affiliated hospital. Am JMed 1987; 83: 817-23.

Swindell P.J., Reeves D.S., Bullock D.W., DaviesA.J., SpenceC.E. Audits antibiotic prescribing in Bristol hospital. Br MedJ 1983; 286: 118-22.

Sturm A.W. Rational use of antimicrobial agents and diagnostic microbiology facilities. JAntimicrob Chemother 1988; 22:257-60.

Raz R., Sharir R., Ron A., Laks N. Вплив инфакционной хвороби specialist on antimicrobial бюлетень від медичного інституту hospital. JInfect 1989; 18:213-9.

White A.C., Atmar R.L., Wilson J., CateTR., StagerCE, GreenbergS.B. Ефекти, що потребують пріору authorization для вибраних антимікробіалів: expendeditures, susceptibilities, і клінічних outcomes. Clin Infect Dis 1997; 25:230-9.

Fowler V.G., Jr., Sanders L.L., Sexton D.J. etal. За допомогою Staphylococcus aureus bacteremia, в залежності від складності, з recommendations of infectious disease specialists: experience with 244 patients. Clin Infect Dis 1998; 27:478-86.

Nathwani D., Davey P., France AJ, PhillipsG., OrangeG., ParrattD. Impact of infektion consultation service for bacteraemia на клінічне управління та використання ресурсів. QJMed 1996:89:789-97.

Gomez J., Conde Cavero SJ, Hernandez Cardona JL, etal. Вплив усвідомлення руйнівних умов consulting на відповідність antibiotic treatment в загальному hospital. JAntimicrob Chemother 1996; 38:309-14.

Gyssens I.C., Smits-Caris C., Stolk-EngelaarM.V., SlooffT.J.J.H., Hoogkamp-KorstanjeJ.A.A. An audit microbiology laboratory utilization. diagnosis of infection in orthopedic surgery. Clin Microb Infect 1997; 3:518-22.

Garner J.S., Jarvis W.R., Emori T.G., HoranTC, HughesJ.M. CDC Definition for nosocomial infections. Am JInfect Control 1988; 16:128-40.

Weirich E., Rabin R.L., Maldonado Y., etal. Neutrophil CD11b exprese як diagnostic marker для early-onset neonatal infection. JPediatr 1998; 132: 445-51.

Franz A.R., Steinbach G., KronM., PohlandtF. Зменшення необхідних антибіотичних терапій у новому хребті з використанням інтерлеукін-8 і C-реакційного proteínу як маркери з bacterial infections. Pediatrics 1999; 104: 447-53.

Gendrel D., Raymond J., Coste J., etal. Comparison procalcitonin з C-реакційним proteínом, interleukin-6 і interferon-alpha для differentiation of bacterial vs. viral infections. Pediatr Infect DisJ 1999; 18:875-81.

Ugarte H., Silva E., Mercan D., DeMendoncaA., VincentJ.-L. Procalcitonin, як marker of infektion в intensive care unit. Crit Care Med 1999; 27: 498-504.

O'Brien K.L., Dowell S.F., SchwartzB., MarcyM., PhillipsW.R., GerberM.A. Acute sinusitis – principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 101: 174-7.

Dowell S.F., Marcy S.M., Phillips W.R., GerberM.A., SchwartzB. Otitis media – principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 101: 165-71.

Bauchner H., Pelton S.I., Klein J.O. Parents, physicians, and antibiotic use. Pediatrics 1999; 103: 395-401.

Baker M.D., Bell L.M., Avner J.R. Діяльність routine outpatient management без antibiotics fever in selected infants. Pediatrics 1999; 103: 627-31.

Enlund A.L., Varenhorst E. Morbidity ultrasound-guided transrectal cor biopsy of prostate без prophylactic antibiotic therapy. A prospective study в 415 випадках. Br JUrol 1997; 79: 777-80.

Harris A., Chan A.C., Torres-Viera C. HammettR, Carr-LockeD. Мета-аналіз з антибіотичної prophylaxis в ендоскопічної retrograde pancreatography (ERCP). Endoscopy 1999; 31: 718-24.

Villalobos Т ., Arango C., KubilisP., RathoreM. Antibiotic prophylaxis після basilar скull fractures: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1998; 27:364-9.

Schlager Т. А ., Anderson S., TrudellJ. Owen HendleyJ. Nitrofurantoin prophylaxis for bacteriuria and urinary tract infection in children with neurogenic bladder on intermittent catherization. JPediatr 1998; 132: 704-8.

Cummings P., Del BeccaroM.A. Антибіотики до того, щоб запобігти нескінченним звукам: meta-analysis randomized studies. Am JEmerg Med 1995; 13:396-400.

Bonten M., Kullberg BJ, van DalenR., etal. Selective digestive decontamination in patients in intensive care. J.Antimicrob. Chemother. 2000, press.

Egarter C., Leitich H., Husslein P., KaiderA., SchemperM. Adjunctive antibiotic treatment in preterm labor and neonatal morbidity: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1996; 88: 303-9.

Fahey Т ., Stocks N., Thomas T. Systematic review of treatment of upper respiratory tract infection. Arch Dis Child 1998; 79: 225-30.

Bent S., Saint S., Vittinghoff E., GradyD. Antibiotics in acute bronchitis: meta-analysis. Am JMed 1999; 107: 62-7.

Nickman N.A., Blissenbach H.F., Herrick J.D. Медична комітета посилення політики обмеження postsurgical antibiotic use. Am JHosp Pharm 1984; 41:2053-6.

Everitt D.E., Soumerai S.B., Avorn J., KlapholzH., Wessels M. Зміна surgic antimicrobial prophylaxis practices через освіту targeted at senior department leaders. Infect Control Hosp Epidemiol 1990; 11: 578-83.

Silver A., ​​Eichorn A., Krai J., et al. Timeliness і використання антибіотичних prophylaxis в selected inpatient surgical procedures. Am JSurg 1996; 171: 548-52.

Gorecki P., Schein M., Rucinski J.C., Wise L. Antibiotic administration в пацієнтів під загальним загальним послідовним процедурами в медичному інституті медичного центру: chaos continues. World JSurg 1999; 23: 429-32.

Girotti MJ, Fodoruk S., Irvine-Meek J., Rotstein O.D. Antibiotic handbook and pre-printed perioperative order forms для простих antibiotic prophylaxis: do they work? Can JSurg 1990; 33: 385-8.

Griffiths L.R., Bartzokas C.A., Hampson J.P., Ghose A.R. Антибіотичні терміни і обрахуючі форми в останній комісіях Liverpool вивчають hospital. Part 1: antimicrobial therapy. JHosp Infect 1986; 48: 159-67.

Mozillo N., Greco D., PesciniA., FormatoA. Chemoprophylaxis в surgical ward: результати національної Survey в Італії. Eur JEpidemiol 1988,4; 357-9.

Sasse A., Mertens R., Sion JP, et al. Surgical prophylaxis в Англійських галузях: висока вартість і потенційні пільги. JAntimicrob Chemother 1998; 41:267-72.

Finkelstein R., Reinhertz G., Embom A. Surveillance з використанням antibiotic prophylaxis in surgery. Isr JMed Sci 1996; 32:1093-7.

Johnston J., Harris J., Hall J.C. Діяльність освітньої intervention з використанням периоперативних антимікробних agents. Austr Clin Rev 1992; 12:53-6.

Dunagan W.C., Woodward RS, Medoff G., etal. Antibiotic misuse у двох клінічних випадках: позитивна blood culture and administration of aminoglycosides. Rev Infect Dis 1991; 13:405-12.

Gross P.A., Barrett T.L., Patchen Dellinger E., etal. Quality standard for the treatment of bacteremia. Clin Infect Dis 1994; 18:428-30.

Elhanan G., Sarhat H., Raz R. Empiric antibiotic treatment and misus of culture results and antibiotic sensitivities in patients with community-acquired bacteraemia due to urinary tract infection. JInfect 1997; 35:283-8.

Wilkins E.G.L., Hickey M.M., Khoo S., et al. Northwick Park Infection Consultation Service. Part II. Поширення служби на можливе управління: analysis of results between September 1987 and July 1990. JInfect 1991;23:57-63.

Cunney R.J., McNamara E.B., Alansari N., LooB., SmythE.G. Вплив blood culture reporting і клінічний liaison на empiric treatment of bacteraemia. JClin Pathol 1997; 50: 1010-2.

Doern G.Y., Vautour R., Gaudet M., LevyB. Clinical impact of rapid in vitro susceptibility testing and bacterial identification. JClin Microbiol 1994; 32: 1757-62.

Rybak MJ, Abate BJ, Kang S.L., RuffingMJ, LernerS.A., DrusanoG.L. Спектральна оцінка ефекту аміноглікоside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1549-55.

Li S.C., Ioannides-Demos L.L., Spicer W.J., etal. Проспективний audit aminoglycoside використання в загальному hospital з оцінками клінічних процесів і пов'язаних клінічних outcomes. Med JAust 1989; 151: 224-32.

Shrimpton S.B., Milmoe M., Wilson A.P.R., et al. Аудиторський перепис і assay of aminoglycosides в UK вивчають hospital. JAntimicrob Chemother 1993; 31:599-606.

Gyssens I.C., Lennards C.A., Hekster Y.A., Van der Meer J.W.M. Знижка антимікробіальної хімічноїтерапії. A метод for cost evaluation. Pharm Weekbl Sci 1991; 13 (6): 248-53.

Briceland L.L., Quintiliani R., Nightingale C.H. Мультиdisciplinare cost-containment program promoting oral metronidazole для лікування антибіотичних поєднаних колітіс. Am JHosp Pharm 1988; 45:122-5.

Crist K.D., Nahata M.C., Ety J. Позитивний вчинок терапієчної drug-monitoring program на загальну aminoglycoside dose and cost hospitalization. Ther Drug Monit 1987; 9: 306-10.

Karki S.D., Holden J.M.C., Mariano E. A team approach to reduce antibiotic costs. DICP Ann Pharmacother 1990; 24:202-5.

Evans R.S., Pestotnik S.L., Burke J.P., Gardner R.M., LarsenR.A., ClassenD.C. Зменшення тривалості prophylactic antibiotic use через комп'ютерний monitoring surgics пацієнтів. DICP Ann Pharmacother 1990; 24: 351-4.

Grasela T.H. Jr., Paladino J.A., SchentagJ.J., etal. Clinical and economic impact of oral ciprofloxacin як follow-up до parenteral antibiotics. DICP Ann Pharmacother 1991; 25: 857-62.

Macris MH, Hartman N, Murray B., et al. Studies of the continuous susceptibility of group A streptococcal strains до penicillin протягом 8 decades. Pediatr Infect DisJ 1998; 17:377-81.

Van der Meer J.W.M., Gyssens I.C. Вивчення в забезпеченні антибіотики. The APUA Newsletter I992; winter: 3-5.

Frimodt-Moller N., Espersen F., Jacobsen B., Schlundt J., Meyling A., Wegener H. Problems with antibiotic resistance in Spain and their relation to antibiotic use in human where. Clin Infect Dis 1997; 25: 939-41.

Halls G.A. Management of infections and antibiotic therapy: a European survey. JAntimicrob Chemother 1993; 31: 985-1000.

Kashuba A.D., Nafziger A.N., Drusano G.L., Bertino J.S.J. Optimizing aminoglycoside therapy для nosocomial pneumonia викликаний грам-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 623-9.

Thomas J.K., Forrest A., Bhavnani S.M., et al. Pharmacodynamic evaluation factors поєднані з розвитком bacterial resistance в актуальних ill пацієнтів при терапіі. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 521-7.

Van Houten M.A., Luinge K., Laseur M., Kimpen J.L. Antibiotic utilisation for hospitalised paediatric patients. Int JAntimicrob Agents 1998;10:161-4.

Guillemot D., Carbon C., Balkau B., etal. Низький dosage і тривалий тривалість бета-лактам. Risk factors for carriage penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. JAm Med Assoc 1996; 279: 365-70.

Guillemot D., Carbon C., Vauzelle-Kervroedan F., etal. Упідприємстві і різноманіття антібіотичного подання на франківському офісі засновані фізиці. JClin Epidemiol 1998; 51: 61-8.

Visser L.G., Arnouts P., van Furth R., MattieH., vandenBroek P.J.Клінічне фармакокінетика з continuous intravenous administration of penicillins. Clin Infect Dis 1993; 17: 491-5.

Tanner DJ. Cost containment of reconstituted parenteral antibiotics: особистий і сумісні витрати, пов'язані з розпорядженням, dispensing, and administration. Rev Infect Dis 1984; 6 (suppl4): S924-37.

Sexton DJ, Tenenbaum MJ, WilsonWR, etal. Ceftriaxone once daily for four weeks compared with ceftriaxone plus gentamycin once daily for 2 weeks for treatment of endocarditis due to penicillin-susceptible streptococci. Clin Infect Dis 1998; 27:1470-4.

Conus P., Francioli P. Relationship між ceftriaxone use and resistance of Enterobacter species. JClin Pharm Ther 1992; 17:303-5.

Feder H.M., Gerber M.A., RandolphM.F., StelmachP.S., KaplanE.L. Один-день терапія для streptococcal pharyngitis with amoxicillin. Pediatrics 1999; 103: 47-51.

Paladino J.A., Sperry H.E., Backes J.M., et al. Clinical and economic evaluation of oral ciprofloxacin after abbreviated course of intravenous antibiotics. Am JMed 1991; 91: 462-70.

Ehrenkranz N.J., Nerenberg D.E., ShultzJ.M., SlaterДо. З . Intervention до discontinue parenteral antimicrobial terapie в пацієнтів hospitalized with pulmonary infektions: effect on shortening hospital stay. Infect Control Hosp Epidemiol 1992; 13:21-32.

Frighetto L., Nickoloff D., MartinusenS.M., MamdaniF.S., JewessonP.J. Внутрішньо-на-оральний щасливий програма: чотири роки поїздки в велику освіту. Ann Pharmacother 1992; 26: 1447-51.

Schentag J.J., BallowC.H., FritzA.L., etal. Зміни в антимікробіальній особі використання в результаті взаємодії між клінічними фармацевтиками, інфекційними умовами дивізії, і мікробіології laboratory. Diagn Microbiol Infect Dis 1993; 16:255-64.

MacGregor R.R., Graziani A.L. Oral administration of antibiotics: rational alternative до parenteral route. Clin Infect Dis 1997; 24: 457-67.

Seligman S.J. Зменшення в антибіотичних термінах відповідно до використання орального cephalosporin. Am JMed 1981; 71: 941-4.

Shetty N., Shulman R.I., Scott G.M. An audit of first generation cephalosporin usage. JHosp Infect 1999; 41: 229-32.

Frieden T.R., Mangi R.J. Унедостатній спосіб застосування oral ciprofloxacin. JAm Med Assoc 1990; 264: 1438-40.

Davey P., Nathwani D. Sequential antibiotic therapy: правий пацієнт, правий час і правий outcome. JInfect 1998; 37 (Suppl1): 37-44.

Moss F., McNicol M.W., McSwiggan D.A., Miller D.L. Survey of antibiotic prescribing in a district general hospital I. Pattern of use. Lancet 1981; ii:349-52.

Gould I.M., Jappy B. Trends in hospital antibiotic prescribing after introduction of antibiotic policy. JAntimicrob Chemother 1996; 38: 896-904.

Fong Т ., Akriviadis E.A., Runyon B.A., ReynoldsТ. У . Polymorphonuclear cell count response і тривалість antibiotic terapie в спонтанних bacterial peritonitis. Hepatology 1989; 9: 423-6.

Pestotnik S.L., Classen D.C., Evans RS, Burke J.P. Implementing antibiotic practice guidelines через computer-assisted decision support: клінічним і фінансовим outcomes. Ann Intern Med 1996; 124: 884-90.

Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al. Quality of care. процеси, і outcomes in elderly patients with pneumonia. JAm Med Assoc 1997; 278: 2080-4.

Natsch S., Kullberg B.J., Meis J.F.G.M., VanderMeerJ.W.M. Назавжди започаткування антибіотичного треатменту для severe infektions after intervention to improve the organization and specific guidelines in the emergency room. Arch. Intern. Med. 2000; in press.

Lingnau W., Berger J., JavorskyF., FilleM., AllerbergerF., BenzerH. Зміна bacterial ecology протягом періоду selective intestinal decontamination. JHosp Infect 1998; 39:195-206.

Guslandi M. Antibiotics не може бути використаний для не-ulcer dyspepsia. Br MedJ 1999; 318:670.

Cheesbrough M.J. Антибіотики повинні не бути першими для лікування acne. Br Med J 1999; 318:669.

Kozyrsky A.L., Hildes-Ripstein G.E., LongstaffeS.E., WincottJ.L., Sita KlassenT.P., MoffattM.E. Дослідження акцій отітіс медіа з загартованим курсом антибіотиків: meta-analysis. J.Am. Med. Assoc. 1998; 279.

Froom J., Culpepper L., Jacobs M., etal. Antimicrobials for otitis media? A review from the primary care network. Br MedJ 1997; 315: 98-102.

Rowe-Jones D.C., Peel A.L.G., Kingston R.D., Shaw J.F.L., TeasdaleC., ColeD.S. Один лік cefotaxime plus metronidazole versus three dose cefuroxime plus metronidazole як prophylaxis проти втілення в colorectal surgery: multicentre prospective randomized study. Br MedJ 1990; 30: 18-22.

Carmeli Y., Troillet N., Eliopuolos G.M., SamoreM.H. Усунення антібіотичних-резистентних Pseudomonas aeruginosa: comparison of risks asocied with different antipseudomonal agents. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1379-82.

Zimmerii W., Widmer A.F., BlatterM., OchsnerP.E. Роль ріфампін для лікування ортопедичних implant-відповідних staphylococcal infections. JAm Med Assoc 1998; 279: 1537-41.

Darouiche R.O., Raad I.I., Heard S.O., etal. A comparison of two antimicrobial-impregnated центральні славетні катетери. Catheter Study Group. New Engl JMed 1999; 340: 1-8.

Lipsitch M., Levin B. Популяція динаміки антимікробіальної chemotherapy. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 363-73.

John J.F.J. Antibiotic cycling: is it ready for prime time? Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21:9-11.

Rahal JJ, Urban C., Horn D., et al. Class restriction of cephalosporin use tot control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAm Med Assoc 1998; 280: 1233-7.

Hoiby N., Jarlov JO, Kemp M. et al. Використання ciprofloxacin у сухому і multiresistant Staphylococcus epidermidis. Lancet 1997; 349: 167-9.

Graham D.R., Correa-Villasenor A., ​​Andersen R.L., Vollman J.H., BaineW.B. Епідеміческій неонатальний gentamycin-methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection поєднані з неспецифічним topical use of gentamycin. JPediatr 1980; 97: 972-8.

МЕТОДИЧНА РОЗРОБКА

ПО ТЕМІ: «Антибіотики. b-лактамні антибіотики (пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми, карбацефеми), глікопептиди, поліміксини, бацитрацин, фосфономіцин.

Пішов перший Ангол і вилив чашу свою на землю: і стали жорстокі та огидні гнійні рани на людях, що мають накреслення звіра і поклоняються образу його.

Об'явлення святого Іоанна Богослова, 16:2

ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ АНТИМІКРОБНОЇ ТЕРАПІЇ

Антимікробні називають лікарські засоби, які здатні впливати на клітини мікроорганізмів, викликаючи їх загибель. Залежно від характеру токсичних властивостей цих засобів їх поділяють на:

¨ Невибірково токсичні (згубно діють на клітини мікроорганізмів та ссавців):

· Дезінфікуючі засоби - засоби, які застосовують для знищення мікроорганізмів, що знаходяться в навколишньому середовищі, як правило, вони високотоксичні для тканин людини і тому не застосовуються для лікування самого інфекційного процесу.

· Антисептичні засоби - засоби, які застосовують для знищення мікробів і в навколишньому середовищі, і в організмі ссавців, вони менш токсичні для тканин людини, але згубно діють на мікробні та тваринні клітини.

· Антибіотики - речовини біологічного походження, що синтезуються мікроорганізмами, що витягуються з рослинних або тваринних тканин і пригнічують зростання бактерій та інших мікроорганізмів. Антибіотики можна розділити на такі групи (див. нижче)

· Синтетичні протимікробні засоби – штучно синтезовані сполуки, які пригнічують ріст бактерій та інших мікроорганізмів.

Основні властивості антибактеріальних хіміотерапевтичних властивостей:

1. Виборча токсичність

2. Бактерицидна або бактеріостатична дія

3. Спектр дії

4. Можливість розвитку резистентності мікроорганізмів до препарату

Виборча токсичністьантимікробних хіміотрепевтичних засобів пов'язана з 3 можливими механізмами: 1) здатністю антимікробного засобу накопичуватися в мікробних клітинах у концентраціях у багато разів більших, ніж у клітинах ссавців; 2) дією антимікробних засобів на структури, які є тільки в мікробній клітині (клітинна стінка, ДНК-гіраза II типу та ін) і відсутні в клітині ссавців; 3) дією антимікробних засобів на біохімічні процеси, які протікають виключно в мікробних клітинах та відсутні в клітинах ссавців (біосинтез фолієвої кислоти).

Види дії антимікробних засобів: 1) бактеріостатичну дію – здатність лікарського засобу тимчасово гальмувати зростання мікроорганізмів (така дія характерна для тетрациклінів, хлорамфеніколу, еритроміцину, лінкозамідів та ін); 2) бактерицидна дія – здатність викликати загибель мікроорганізмів (цей вид дії характерний для b-лактамних антибіотиків, аміноглікозидів, поліміксинів, макролідів ІІ та ІІІ покоління, фторхінолонів та ін.). Взагалі, підрозділ лікарських засобів на бактерицидні та бактеріостатичні умовно, оскільки практично будь-який бактерицидний засіб у малих дозах є бактеріостатичним, а ряд бактеріостатичних засобів у великих дозах мають бактерицидну дію.

Спектр дії– це активність антибактеріальних засобів щодо різних груп мікроорганізмів. Як правило, активність антибактеріального засобу завжди характеризують щодо наступних груп мікроорганізмів:

1. грам-позитивні коки (стафілококи, стрептококи, пневмококи, ентерококи);

2. грам-негативні коки (менінгококи та гонококи);

3. грам-негативні палички

3.1.кишковоформна група ( E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp.);

3.2.Haemophilis influenzae– збудник пневмонії, отитів та синуситів

3.3.Klebsiella spp.– збудник пневмонії

3.4.Proteus spp.– збудник абдомінальної та сечової інфекції

3.5.Pseudomonas spp.

3.6.Enterobacter spp., Serratia spp.– збудник нозокоміальної інфекції

4. Анаеробні мікроорганізми:

4.1.Clostridium spp.– збудники газової гангрени, правця, ботулізму, псевдомембранозного коліту.

4.2.Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.– збудники гнильної інфекції

5. Атипові внутрішньоклітинні збудники - Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Ureaplasma spp.

6. Інші збудники ( Legionella spp., Helicobacter spp., Riccetsia spp.та ін)

Чим більше груп мікроорганізмів чутливі до цього препарату, тим ширше його спектр дії. Усі антимікробні засоби можна розділити на препарати широкого спектра дії, які активні щодо більш ніж 2 груп мікроорганізмів (хлорамфенікол, карбапенеми, макроліди, фторхінолони та ін.) та препарати вузького спектра дії, які активні щодо 1-2 груп мікроорганізмів (природні пеніциліни) , глікопептиди, поліміксини)

Можливість розвитку резистентності- Про цей аспект проблеми буде розказано нижче.

Принципи використання антибактеріальних засобів.В даний час існує 5 принципів використання антибактеріальних засобів:

1. Принцип "золотої кулі". Цей принцип введено у практику хіміотерапії П. Ерліхом. Відповідно до цього принципу призначення лікарського засобу має проводитися строго з урахуванням виду та чутливості збудника. Для цього проводять мікробіологічне дослідження біологічних рідин (мокроти, ексудату та ін) або користуються епідеміологічними даними по даному регіону.

2. Призначення антибактеріального засобу повинно проводитися в такій дозі та з такою частотою, щоб підтримувати в тканинах середню терапевтичну концентрацію даного антибіотика протягом усього періоду лікування.

3. Принцип "золотої мішені". Це також запроваджений П. Ерліхом принцип хіміотерапії. Вибраний лікарський препарат повинен бути максимально токсичний для мікроорганізму і мінімально токсичний для тканин і клітин людини.

4. При необхідності слід проводити комбіноване застосування антибактеріальних лікарських засобів, щоб посилити їх позитивні та послабити небажані ефекти.

5. Тривалість лікування 1 препаратом не повинна перевищувати 5-7 (максимум 10-14) днів, при необхідності тривалішого курсу лікування потрібно змінити препарат.

Щодо антибактеріальних засобів використовують іноді 2 поняття: 1) препарати вибору (препарати першого ряду) – це лікарські засоби, які найбільше показані для лікування даної патології, вони дозволяють з мінімальними витратами та небажаними наслідками провести курс терапії; 2) препарати резерву (препарати другого ряду) – ці препарати зазвичай не використовують для лікування даного виду патології внаслідок їх небажаної дії, дорожнечі, застосування засобів цієї групи має проводитися лише як ultima ratio (крайній захід), оскільки після курсу лікування цими засобами іншої альтернативи вже може не бути.

Способи застосування та шляхи введення.Антибактеріальні хіміотерапевтичні засоби можуть застосовуватись:

· Орально – у вигляді гранул, порошку для приготування розчинів та суспензій, таблеток (простих, розчинних для жування), суспензій, гелів з регульованим вивільненням

· Ректально – у вигляді розчинів та суспензій

· Ін'єкційно – у вигляді порошків для приготування розчинів або суспензій та готових розчинів, які вводять внутрішньом'язово, внутрішньовенно, інтратекально

· Інгаляційно - у вигляді інхалерів (інгаляторів газового аерозолю)

· Місцево - на шкіру і слизові у вигляді розчинів, мазей, кремів, гелів, крапель у ніс, крапель у вічі, крапель у вуха та ін.

Механізми дії антибактеріальних засобів.Розрізняють 4 основні механізми антибактеріальної дії лікарських засобів:

1. Придушення синтезу клітинної стінки:

▪ Порушення синтезу пентапептиду-мономера (фосфономіцин, циклосерин);

▪ Порушення синтезу пептидоглікану з мономерів (глікопептиди ванкоміцин та бацитрацин)

▪ Порушення синтезу поперечних зв'язків пептидоглікану (пригнічення транспептидазної реакції - b-лактамні антибіотики)

2. Порушення функції клітинної мембрани:

▪ Підвищення проникності мембрани (поліміксини, полієнові антибіотики, аміноглікозиди)

▪ Порушення синтезу стеролів, що входять до складу мембрани клітини (азоли)

3. Порушення процесів синтезу білка:

▪ Порушення функції 30S-субодиниці рибосоми (аміноглікозиди, тетрацикліни)

▪ Порушення функції 50S-субодиниці рибосоми (хлорамфенікол, макроліди, лінкозаміди)

4. Порушення процесів синтезу нуклеїнових кислот:

▪ Порушення структури ДНК (фторхінолони)

▪ Порушення синтезу РНК (анзаміцини)

Антибіотики часто ділять у клінічному плані на 2 великі групи:

· Concentration-depending killing drug - це антибіотики, які діють лише в тому випадку, якщо пік їх концентрації значно перевищить поріг чутливості мікроорганізмів, а підтримка сталості концентрації такого антибіотика в організмі не обов'язкова. До цієї групи відносять аміноглікозиди, фторхінолони та нітроімідазоли. Всю добову дозу цих антибіотиків можна вводити 1 раз на добу, створюючи в крові високі концентрації антибіотика (10-12 разів перевищують величини МІК для цих антибіотиків);

· Time-depending killing drug – це антибіотики, які роблять свою дію лише в тому випадку, якщо весь період лікування підтримується постійна концентрація антибіотика в організмі, яка може лише трохи перевищувати поріг чутливості мікроорганізму до цього антибіотика (МІК). Їх вводять враховуючи період напівелімінації, як правило, не більше ніж через 4t? для даного засобу. До таких антибіотиків відносять усі b-лактами, глікопептиди, лінкозаміни, макроліди.

Вторинна резистентність до антибактеріальних хіміотерапевтичних засобів.Під вторинною резистентністю розуміють резистентність мікроорганізмів, яка формується у них у процесі лікування хіміотерапевтичними засобами (на відміну від первинної резистентності, яка є початковою генетично даною резистентністю мікроорганізму до хіміотерапевтичного засобу). Розрізняють 4 механізми резистентності до антибактеріальних хіміотерапевтичних засобів:

1. Синтез ферментів, що руйнують або незворотно інактивують антибактеріальний засіб (b-лактамази, що руйнують b-лактамні антибіотики; ферменти ацетилювання, аденілювання аміноглікозидів та ін.)

2. Зміна проникності мембрани мікробної клітини до антибактеріального препарату, при цьому або припиняється надходження антибіотика в клітину, або посилюються процеси його виведення з мікробної клітини (цей вид резистентності спостерігається при застосуванні тетрациклінів, аміноглікозидів)

3. Зміна структури мішені до антибіотика або модифікація ферменту, на який впливає цей антибіотик (цей вид резистентності спостерігається при застосуванні аміноглікозидів, макролідів)

4. Перехід клітини на новий шлях метаболізму, на який не впливає даний препарат (найчастіше це спостерігається при застосуванні сульфаніламідів)

Походження резистентності до антибіотиків.Розвиток резистентності до антибіотиків обумовлено генетичними та негенетичними механізмами:

1. Негенетичні механізми:

▪ Перехід мікроорганізму в статис-стан (своєрідний «анабіоз» мікробної клітини, при якому всі процеси її життєдіяльності мінімальні)

▪ Втрата клітиною специфічних структур-мішеней на які діяв антибіотик (наприклад, втрата клітинної стінки та перехід у L-форму)

2. Генетичні механізми:

▪ Хромосомні (спонтанна мутація мікроорганізму під час лікування цим препаратом, цей процес відбувається відносно рідко з частотою 1: 1.000.000.000)

▪ Позахромосомні, які обумовлені наявністю у бактерій плазмід (т.зв. R-фактор, це кільцеві ділянки ДНК, які несуть гени множинної резистентності до антибіотиків і передаються від клітини до клітини під час статевого розмноження), транспозонів (це множино дубльовані малі ділянки) ДНК, які можуть легко відриватися від ДНК материнської клітини та вбудовуватися в інший геном). До позахромосомної відносять також перехресну резистентність, яка виникає у бактерій до кількох хімічно подібних груп антибактеріальних засобів, при лікуванні 1 з них (наприклад, перехресна резистентність до всіх b-лактамних антибіотиків при лікуванні ампіциліном)

▪ Селективне пригнічення, на якому слід зупинитися докладніше.

Якщо розглянути всю сукупність мікроорганізмів, які викликали захворювання у конкретного індивідуума, то вона може бути розбита на 2 популяції: S - високочутлива до антибіотика популяція мікроорганізмів, яка становить 95% від усіх мікробних тіл (як правило при досягненні мінімальної переважної концентрації антибіо , Див. Верхню частину малюнка); R - відносно резистентна популяція (становить 5% від усіх мікробних тіл), вона гине лише при концентраціях значно перевищують МПК 95 . Якщо антибіотик застосовують у максимальних переважних концентраціях (МПК 100), відбувається неселективне інгібування – загибель як S так і R популяції. Однак, якщо антибіотик застосовують у концентраціях, які не перевищують МПК 95 то селективно гинуть лише високочутливі популяції мікроорганізмів. Безумовно, оскільки вони становлять 95% усіх патогенних тіл, захворювання благополучно вирішиться. При цьому, в організмі людини, що перехворіла, залишиться 5% резистентних форм, які в подальшому розмножаться і при повторному епізоді захворювання клінічна картина буде визначатися саме цими, резистентними до звичайних концентрацій антибіотика, штамами.

Тепер звернемося до нижньої частини малюнка. На ній показаний профіль концентрації в організмі двох лікарських форм одного і того ж антибіотика: звичайної (rapid) і продовженої (retard). Сірим кольором виділені періоди, під час яких концентрація антибіотика нижче, ніж значення МПК 95 . Ці періоди називають селекційним тиском, т.к. саме в цей час і відбувається селективне пригнічення, тоді як неселективне пригнічення припиняється. Як видно з малюнка, у пролонгованої форми період селекційного тиску майже в 2 рази більше, ніж у звичайної. Тобто. селективне інгібування як причина вторинної резистентності відіграє роль у антибіотиків з пролонгованою дією (біцилліни, азитроміцин та ін.)

Можливі небажані ефекти, що виникають при застосуванні антибактеріальних засобів(за І.Б. Михайловим, 1998):

1. Нефізіологічні відхилення від норми (ідіосинкразія)

2. Алергічні реакції за типом кропив'янки, набряку Квінке, анафілактичного шоку, синдрому Лайелла, Стівенса-Джонса (80% всіх алергічних реакцій на антибактеріальні засоби виникають при застосуванні пеніцилінів, 12% - при використанні цефалоспоринів, інші 8% припадають на всі 8% коштів).

3. Прямі токсичні реакції. Ці реакції обумовлені прямою токсичною дією на тканини-мішені, як правило, ці реакції дозо- і часзалежні, а тканина-мішень вже має якісь зміни спочатку.

▪ нейротоксичні реакції (полінейрити, міастенія, судомний синдром)

▪ гастроентеротоксичні реакції (стоматити, гастрити, ерозії, виразки, ентерити, коліт)

▪ нефротоксичні реакції (нефрити, сечокам'яна хвороба)

▪ гепатотоксичні реакції (гепатит, гепатоз, жовтяниця)

▪ гематотоксичні реакції (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, коагулопатія, панцитопенія)

▪ остеотоксичні реакції (порушення кісткоутворення)

4. Біологічні реакції, зумовлені порушенням природної флори організму (дисбактеріоз, мікози, суперінфекції)

5. Комплексні реакції у патогенезі яких відіграє роль мікробний, алергічний фактор та пошкодження тканини мішені (псевдомембранозний коліт, холероподібний синдром)

Дата завантаження: 2015-07-23 | Перегляди: 781 | Порушення авторських прав

Причини неефективної дії протимікробних лікарських засобів:

1. первинна або вторинна (придбана) резистентність мікроорганізмів до конкретних протимікробних ЛЗ;

2. неправильний вибір схеми лікування та/або способу введення протимікробних ЛЗ;

3. неправильний вибір доз протимікробних ЛЗ;

4. застосування ЛЗ, яке явно не діє на цей вид збудника інфекції;

5. пізно розпочата протимікробна терапія;

6. недотримання кратності введення протимікробного ЛЗ;

7. передчасне припинення протимікробної терапії;

8. неправильне комбінування різних груп протимікробних ЛЗ;

9. несумісність протимікробних препаратів з паралельно використовуваними ЛЗ інших фармакологічних груп.

Теоретично лікування будь-якого інфекційного захворювання слід розпочинати з виявлення чутливості патогенної мікрофлори конкретного пацієнта до конкретного протимікробного лікарського засобу і лише після цього розпочинати етіотропну лікарську терапію. Тому у всіх випадках виявлення інфекційного захворювання необхідно взяти на мікробіологічне дослідження інфекційний матеріал (кров, сечу, мокротиння, гнійне відокремлюване тощо) для ідентифікації збудника інфекції та визначення спектру його чутливості до протимікробних ЛЗ.

Однак практично цього добитися вдається не завжди через об'єктивні та суб'єктивні причини: тривалий термін ідентифікації збудника інфекції та визначення його чутливості до протимікробного ЛЗ (3 – 5 днів від моменту взяття матеріалу та його посіву), а лікування слід починати негайно. Крім того, досить часто навіть після проведення мікробіологічного дослідження посівів не вдається виділити патогенний мікроорганізм, що спричинив захворювання у пацієнта.

У таких випадках проводять емпіричну фармакотерапію інфекційного процесу.

Правила емпіричного визначення збудників інфекційного захворювання:

1. збір епідеміологічного анамнезу (відрядження, ендемічні осередки, спалахи захворювань);

2. визначення виду патогенного мікроорганізму за клінічною картиною захворювання, орієнтуючись на частоту виклику захворювань тим чи іншим збудником:

Інфекційні захворювання ШКТ - ентеробактерії та грамнегативні бактерії - шигели;

Пієлонефрит та інші інфекційні захворювання МВП – кишкова паличка та інші грамнегативні мікроорганізми;

Пневмонію - пневмококи, гемофільна паличка, гемофільні стрептококи, золотистий стафілокок, синьогнійна паличка, мораксела, катарраліс, мікоплазма;

Менінгіт – менінгококи, гемофіл'на паличка, пневмококи;

бешихове запалення, лімфоаденіт - стрептококи;

Абсцеси м'яких тканин, флегмони, карбункули, фурункули, мастит – стафілококи;

1. Виявлення збудника захворювання шляхом мікроскопічного дослідження мазка, забарвленого за методом Грама (грампозитивні та грамнегативні мікроорганізми).

Правила вибору протимікробного ЛЗ після ідентифікації збудника або його емпіричного визначення:

1. розпочинати лікування слід антибіотиком вузького спектра дії через менший ризик розвитку побічних ефектів:

1. антибіотики, активні щодо грамнегативних мікроорганізмів:

Амідінопеніциліни (амідіноцилін, бакамдіноцилін, ацидоцилін);

монобактами (азтеронамом);

Поліміксини (поліміксин М, поліміксин В, поліміксин Е);

2. антибіотики, активні щодо грампозитивних мікроорганізмів:

Природні пеніциліни (бензилпеніциліни, біцилліни, феноксиметилпеніцилін);

Ізоксазолпеніциліни (оксацилін, клоксацилін, флуклоксацилін);

Антибіотики глікопептиди (ванкоміцин, тейкопланін);

Лінкозаміди (кліндаміцин, лінкоміцин);

Ристоміцин;

Фузідін;

3. антибіотики, активні щодо патогенних грибів:

Полієнові антибіотики (амфотерицин В, леворин, мікогептин, ністатин);

4. для лікування змішаної (поєднаної) інфекції слід використовувати антибіотики широкого спектру дії: амінопеніциліни, карбоксипеніциліни, уреїдопеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, карбапенеми, левоміцетин, макроліди, рифампіцини, тетрацикл;

5. для лікування важких та генералізованих форм інфекції, ослаблених пацієнтів та хворих зі зниженим імунітетом (новонароджені, люди похилого та старечого віку, пацієнти, які отримують імунодепресанти та ін.) слід застосовувати бактерицидні антибіотики (ефект настає – через 1 – 2 дні, курс терапії - 7 днів);

6. для лікування неважких та середньотяжких інфекційних захворювань використовують бактеріостатичні антибіотики (ефект – через 2 – 4 дні, курс лікування – 10 – 14 днів);

7. для лікування інфекцій, резистентних до монотерапії або пацієнтів з неідентифікованим збудником застосовують комбіновану антибіотикотерапію (комбінацію з 2 - 3 препаратів різних груп, краще двох, тому що менший ризик розвитку побічних інфекцій).

Групи антибіотиків за механізмом їхньої дії:

1. І група - бактерицидні антибіотики, що порушують синтез бактеріальної клітини у фазі росту (карбапенеми, монобактами, пеніциліни, цефалоспорини, глікопептиди, ристоміцин, фосфоміцин);

2. ІІ група - бактерицидні антибіотики, що порушують функцію цитоплазматичних мембран мікроорганізмів (аміноглікозиди, полієнові антибіотики, поліміксини, глікопептиди);

3. ІІІ група - бактеріостатичні антибіотики, що порушують синтез рибонуклеїнової кислоти (левоміцетин, лінкозаміди, макроліди, рифампіцини, тетрацикліни, фузидин)

Комбінації антибіотиків:

1. антибіотики І групи між собою (пеніциліни + цефалоспорини; амінопеніциліни + монобактами; цефалоспорини + фосфоміцин і т.д) сумація їх бактерицидної дії;

2. антибіотики І та ІІ групи ® потенціювання їх бактерицидної дії;

3. антибіотики II групи між собою (аміноглікозиди + глікопептиди);

4. антибіотики II групи з антибіотиками I та III груп ® сумація їх бактерицидної дії та побічних ефектів;

5. антибіотики III групи між собою тільки в тих випадках, коли вони діють на різні субодиниці (структурні елементи) рибосом ® сумація їх бактеріостатичної дії (при дії на ті самі субодиниці рибосом ® конкурентний антагонізм і зменшення їх бактеріостатичної дії):

На субодиницю рибосом 30-S діють аміноглікозиди та тетрацикліни;

На субодиницю рибосом 50-S діють лінкозаміди, макроліди, левоміцетин та фузидин.

Особливості протимікробної терапії:

1. терапевтична концентрація препарату в плазмі крові та/або тканинах та рідинах організму повинна бути в 4 - 5 разів вищою, ніж мінімальна концентрація протимікробного ЛЗ, що чинить на мікроорганізми бактерицидну або бактеріостатичну дію;

2. при застосуванні ЛЗ, що виводяться із сечею, у пацієнтів із захворюваннями нирок необхідна корекція дози препаратів ® кумулювання в організмі та надання на нього шкідливої ​​(токсичної) дії;

3. при лікуванні інфекційних захворювань сечовивідного тракту ефективність ряду протимікробних ЛЗ залежить від рН сечі:

Пеніциліни, поліміксини, рифампіцин та тетрацикліни активні при кислій реакції сечі (рН 5,0 - 6,5) ® паралельно слід призначати засоби, що закисляють сечу - вітамін С, хлористий кальцій та м'ясну дієту;

Аміноглікозиди, лінкоміцини та макроліди – при лужній реакції сечі (рН 7,5 – 8,5) ® паралельно слід призначати засоби, що залужують сечу – лужні мінеральні води та рослинну дієту;

1. при застосуванні протимікробних ЛЗ (ізоксазолпеніцилінів, цефалоспоринів III покоління, лінкозамідів, макролідів, доксицикліну та міноцикліну, рифампіцину та фузидину), що виводяться з організму печінкою, у пацієнтів із захворюваннями печінки можливе кумулювання їх в організмі.

Контрольні питання:

1. Назвіть групи синтетичних протимікробних препаратів.

2. Назвіть представників сульфаніламідів.

3. Які показання для призначення сульфаніламідів?

4. Які побічні ефекти спостерігаються при застосуванні сульфаніламідів?

5. Назвіть представників групи хінолонів.

6. Які препарати належать до групи фторхінолонів?

7. Які показання до застосування фторхінолонів?

8. Які небажані ефекти трапляються при застосуванні фторхінолонів?

9. Якими є принципи призначення протимікробних препаратів?