Агоністи гонадотропних рилізинг гормонів у лікуванні ендометріозу. Що таке агоністи ГнРГ. Схеми їхнього застосування. Чому використовуються агоністи та антагоністи ГнРГ

Як протипухлинні засоби в клінічній практиці застосовують ряд гормональних препаратів - агоністів і антагоністів андрогенів, естрогенів, гестагенів та інших гормонів. Ці засоби показані переважно при гормональнозалежних пухлинах. Гормональна протипухлинна терапія має важливе значення при лікуванні раку молочної залози, ендометрію, передміхурової залози. Застосовують гормональні засоби також для лікування раку нирки, карциноїду, деяких пухлин підшлункової залози, меланоми та ін.

Взаємодія між гормонами та гормональнозалежними пухлинами була виявлена ​​вперше в 1896 р., коли хірург із Глазго J. Beatson опублікував дані успішного лікування трьох жінок з прогресуючим раком молочної залози, яким була проведена двостороння оваріектомія.

За механізмом дії гормональні препарати відрізняються від цитотоксичних протипухлинних засобів. Основна їхня роль — відновлення порушеної гуморальної регуляції функції клітин. Разом з тим не виключається і специфічний вплив на пухлинні клітини: вони певною мірою гальмують поділ клітин та сприяють їхньому диференціювання.

Естрогени призначають для придушення дії в організмі андрогенів (наприклад, при раку передміхурової залози), андрогени, навпаки, для зменшення активності естрогенів (при раку молочної залози та ін.). При раку молочної залози та матки використовують також прогестини (медроксипрогестерон).

До протипухлинних гормональних засобів та антагоністів гормонів відносять:

1. Андрогенні засоби – тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропіонат), пролотестон.

2. Естрогенні засоби - фосфестрол, діетилстильбестрол, поліестрадіолу фосфат, естрамустин, етинілестрадіол, хлоротріанізен, поліестрадіолу фосфат, гесекстрол.

3. Гестагенні засоби (прогестини) - гестонорон капроат, медроксипрогестерон, мегестрол та ін.

4. Антагоністи естрогенів (антіестрогени) - тамоксифен, тореміфен.

5. Антагоністи андрогенів (антиандрогени): бікалутамід, флутамід, ципротерон та ін.

6. Гіпоталамічні фактори («рилізинг-фактори»), що вивільняють гормони гіпофіза: бусерелін, гозерелін, лейпрорелін, трипторелін та ін.

7. Інгібітори ароматази (аміноглутетімід, анастрозол, ексеместан, летрозол).

8. Інгібітори біосинтезу гормонів надниркових залоз (аміноглутетімід, мітотан).

9. Глюкокортикоїди (преднізолон, дексаметазон та ін.).

10. Аналоги соматостатину (октреотид, ланреотид).

Гіпоталамічні рилізинг-фактори- ендогенні пептидні сполуки, що впливають на вивільнення гіпофізом гонадотропних гормонів (в т.ч. лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого). Нині у медичних цілях використовують не природні рилизинг-факторы з гіпоталамуса тварин (овець, свиней), які синтетичні аналоги. Аналоги (як агоністи, так і антагоністи) поліпептидних гормонів створюють шляхом приєднання, виділення, заміщення або зміни деяких амінокислот у поліпептидному ланцюжку природного гормону. Гонадотропін-рилізинг-гормон (ГнРГ) - гонадорелін, гонадоліберин, гонадотропін-рилізинг фактор - один із представників класу рилізинг-гормонів гіпоталамуса. ГнРГ більшою мірою впливає на секрецію ЛГ, ніж ФСГ, тому часто його називають також рилізинг-гормоном лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ).

ГнРГ є декапептид, що складається з 10 амінокислот. Встановлено, що амінокислоти в положенні 2 та 3 відповідальні за біологічну активність ГнРГ. Амінокислоти у положенні 1, 6, 10 мають структурну конфігурацію, необхідну для зв'язування з рецепторами клітин гіпофіза. Заміщення молекули ГнРГ у положенні 6 та 10 дозволило створити агоністи рилізинг-гормону.

Синтетичні гонадоліберини — нафарелін, гозерелін, гістрелин, лейпрорелін — аналоги гонадотропін-рилізинг-гормону — містять D-амінокислоти в положенні 6 і етіламідзаміщаючий гліцин у положенні 10. Результатом заміни амінокислотних залишків у молекулі період напіврозпаду, тому аналоги мають сильнішу і тривалішу дію, ніж нативний гонадотропін-рилізинг-гормон. Так, активність гозереліну перевищує активність нативного ГнРГ у 100 разів, триптореліну – у 36 разів, бусереліну – у 50 разів, а T 1/2 синтетичних гонадотропінів – 90-120 хв – набагато перевищує T 1/2 нативного ГнРГ.

У світовій клінічній практиці відомо більше 12 лікарських препаратів-аналогів ГнРГ: бусерелін, гістрелін, гозерелін, лейпрорелін, лутрелін, нафарелін, трипторелін, фертирелін та ін. У Росії зареєстровані лише деякі з них. Протипухлинні засоби, що застосовуються в Росії, - аналоги ГнРГ (гозерелін, лейпрорелін, трипторелін, бусерелін) подібні за структурою, механізмом дії, основним фармакокінетичним і фармакодинамічним характеристикам, а також клінічної ефективності та безпеки.

Гонадорелін секретується гіпоталамусом не завжди, а в імпульсному режимі, при цьому піки йдуть один за одним з певними інтервалами, різними у чоловіків і жінок: у жінок ГнРГ виділяється кожні 15 хв (фолікулярна фаза циклу) або 45 хв (лютеїнова фаза циклу та період вагітності) ), у чоловіків - 90 хв. ГнРГ виявлено у всіх ссавців. Пульсуюче виділення ГнРГ із гіпоталамуса підтримує вироблення гонадотропінів у гіпофізі.

Аналоги ГнРГ були запропоновані для клінічного використання у 80-ті роки. XX ст. Ці лікарські засоби мають двофазну дію на гіпофіз: взаємодіючи з рецепторами ГнРГ клітин передньої частки гіпофіза, викликають короткочасну стимуляцію з подальшою тривалою десенситизацією, тобто. зниженням чутливості рецепторів аденогіпофіза до ГнРГ. Після одноразової ін'єкції аналога ГнРГ у результаті стимулюючого ефекту посилюється секреція з передньої частки гіпофізу ЛГ та ФСГ (проявляється підвищенням вмісту тестостерону в крові у чоловіків та естрогенів у жінок), зазвичай цей ефект спостерігається у перші 7-10 днів. При постійному тривалому застосуванні аналоги гонадореліну пригнічують вивільнення ЛГ та ФСГ, знижують функцію яєчок та яєчників та, відповідно, вміст статевих гормонів у крові. Ефект проявляється приблизно через 21-28 днів, при цьому концентрація тестостерону в крові у чоловіків знижується до рівня, що спостерігається після хірургічної кастрації (т.зв. «лікарська кастрація»), а рівень естрогенів у крові у жінок – до рівня, що спостерігається у постменопаузі . Ефект є оборотним і після закінчення прийому препаратів фізіологічна секреція гормонів відновлюється.

Застосовують аналоги ГнРГ при раку передміхурової залози – вони сприяють регресу пухлини простати. Жінкам призначають при гормонозалежних пухлинах молочної залози, ендометріозі, фібромі матки, тому що вони викликають витончення ендометрію, зменшення симптоматики та розмірів об'ємних утворень. Крім того, аналоги ГнРГ застосовують при лікуванні безпліддя (у програмах екстракорпорального запліднення).

Побічні ефекти цих ЛЗ, що виникають на початку лікування та зумовлені тимчасовою стимуляцією гіпофіза, проявляються у посиленні симптомів, або появі додаткових симптомів основного захворювання. Ці явища не вимагають відміни препарату. Уникнути їх при лікуванні раку передміхурової залози дозволяє одночасне призначення на 2-4 тижні антиандрогену.

Найпоширенішими небажаними ефектами у чоловіків є «припливи», зниження лібідо, імпотенція, гінекомастія. У жінок часто відзначаються «припливи», посилення потовиділення та зміна лібідо. При застосуванні аналогів ГнРГ у жінок існує ризик посилення зниження щільності кісткових трабекул у хребцях (може бути необоротним). За період 6-місячного лікування це зниження щільності незначне, за винятком хворих із факторами ризику (наприклад, остеопороз).

Аналоги ГнРГ випускаються в різних лікарських формах - для підшкірного, внутрішньом'язового, інтраназального застосування. Всередину ці ЛЗ не призначаються, т.к. декапептиди легко розщеплюються та інактивуються в ШКТ. З огляду на необхідність тривалого лікування аналоги ГнРГ випускаються також у вигляді лекформ пролонгованої дії, в т.ч. мікрокапсул, мікросфер.

Велика швидкість руйнування ГнРГ (2-8 хв) не дозволяє використовувати його у клінічній практиці для тривалого застосування. Для ГнРГ величина T 1/2 з крові становить 4 хв, при підшкірному або інтраназальному введенні його аналогів — приблизно 3 год. Біотрансформація здійснюється в гіпоталамусі та гіпофізі. При нирковій або печінковій недостатності корекція режиму дозування, як правило, не потрібна.

Інгібітори ароматазипочали застосовуватися в онкологічній практиці в 70-80-ті рр. XX ст. Ароматаза - цитохром Р450-залежний фермент, що відповідає за перетворення синтезуються в корі надниркових залоз андрогенів на естрогени. Ароматаза присутня у різних тканинах та органах, включаючи яєчники, жирову тканину, скелетні м'язи, печінку, а також тканину пухлини молочної залози. У жінок у пременопаузі основним джерелом естрогенів, що циркулюють, є яєчники, тоді як у постменопаузі естрогени утворюються головним чином поза яєчниками. Інгібування ароматази призводить до зменшення утворення естрогенів у жінок як у пременопаузі, так і постменопаузі. Однак у пременопаузі зниження біосинтезу естрогенів компенсується посиленням синтезу гонадотропінів за принципом зворотного зв'язку - зниження синтезу естрогенів у яєчниках стимулює вироблення гіпофізом гонадотропінів, які, у свою чергу, посилюють синтез андростендіону, і рівень естрогенів знову підвищується. У зв'язку з цим інгібітори ароматази неефективні у жінок на пременопаузі. У постменопаузі, коли яєчники перестають функціонувати, вісь гіпоталамус - гіпофіз - надниркові залози розірвана, і пригнічення ароматази призводить до значного придушення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах, а також у тканині пухлини молочної залози.

Першим і фактично єдиним представником інгібіторів ароматази першого покоління є аміноглутетімід — неселективний інгібітор ароматази. Оскільки аміноглутетімід інгібує цілий ряд ферментів, що беруть участь у стероїдогенезі (пригнічує секрецію наднирниками глюкокортикоїдів (кортизолу) і використовується тому при хворобі Іценка - Кушинга та ін), при його застосуванні необхідно стежити за функціональним станом кори надпочч.

Пошуки нових засобів, що мають більшу селективність, кращу переносимість і більш зручний режим дозування, призвели до появи інгібіторів ароматази II і III поколінь. На цей час створено нові нестероїдні (летрозол, анастрозол та інших.) і стероїдні (ексеместан) сполуки цієї групи.

Основним показанням для інгібіторів ароматазу є рак молочної залози у жінок в постменопаузі, в т.ч. при резистентності до терапії антиестрогеном.

До групи інгібіторів біосинтезу гормонів надниркових залоз, що використовуються в онкології, відносять мітотан та аміноглутетімід. Вони пригнічують секрецію глюкокортикоїдів і можуть викликати деструкцію нормальної та пухлинної тканини кори надниркових залоз.

Глюкокортикоїди— преднізолон, дексаметазон у зв'язку з їх лімфолітичною дією та здатністю пригнічувати мітоз лімфоцитів застосовують при гострих лейкозах (головним чином у дітей) та злоякісних лімфомах.

Як протипухлинні засоби застосовують також деякі аналоги соматостатину. Наприклад, октреотид та ланреотид використовують для симптоматичної терапії ендокринних пухлин гастроентеропанкреатичної системи.

Препарати

Препаратів - 2476 ; Торгових назв 162 ; діючих речовин - 36

Робота яєчників та репродуктивна функція керується через гіпоталамо-гіпофізарну вісь. У спеціальних областях мозку нейронними клітинами синтезуються гормони, які стимулюють чи придушують роботу інших органів.

Як діє гонадотропін

У скупченнях специфічних нейронів гіпоталамуса синтезується гонадотропін-рилізинг-гормон (ГнРГ) - це велика білкова сполука, яка стимулює синтез відповідних гормонів. До цієї групи рилізинг-факторів входять також такі біологічні речовини:

• котрикотропін-рилізинг-гормон;
• соматоліберин;
• тиреоліберин.

Вони впливають на клітини передньої частки гіпофіза, де виробляються однойменні тропні гормони (АКТГ, соматотропний, тиреотропний).

Під впливом ГнРГ виробляються фолікулостимулюючий та лютеїнізуючий гормони. Виділення гормону в кров відбувається імпульсно раз на годину. Це забезпечує чутливість до впливу рецепторів гіпофіза та нормальну роботу статевих органів.

Почастішання або безперервне надходження рилізинг-гормону веде до втрати чутливості до нього рецепторів і, як наслідок, порушень менструального циклу. Рідкісне надходження призводить до аменореї та відсутності овуляції.

Секреція гонадотропіну залежить від впливу інших біологічно активних речовин – норадреналіну, серотоніну, ацетилхоліну, гамма-аміномасляної кислоти, дофаміну.

Ось чому стан стресу, емоційного придушення, хронічне недосипання негативно впливають на стан репродуктивної системи. Водночас здоровий режим дня, позитивні емоції та врівноважений стан психіки підтримують статеву систему.

Застосування ГнРГ у медицині

Раніше у медичній практиці застосовувався натуральний ГнРГ. Дослідження щодо збільшення періоду напіввиведення препарату призвели до створення аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону. Вони випускаються в різних формах і призначені для введення внутрішньом'язово, підшкірно, як спрею в ніс і у формі капсул для створення внутрішньошкірного депо.

До популярних препаратів - аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону відносяться:

• Бусерелін;
• Золадекс.

Область застосування препаратів гонадотропін-рилізинг-гормону дуже широка і залежить від його виду та способу введення.

Диферелін призначається для лікування:

• різних ступенів;
• гіперпластичних процесів ендометрію;
• при;
• рак (рмж);
• у програмах штучного запліднення.

У чоловіків його застосування обмежується раком передміхурової залози з гормональною чутливістю. Препарат використовують у дітей на лікування передчасного статевого дозрівання. Препарат у різних дозах вводиться під шкіру.

Назальний спрей Бусерелін та розчин для введення в м'яз ефективний для лікування:

• міоми;
• раку грудей.

Його призначають до та після операції з приводу ендометріозу для зменшення патологічних вогнищ. Також використовують під час проведення ЕКО.

Капсули Золадекс застосовують у чоловіків та жінок. Вживлення під шкіру передньої черевної стінки забезпечує постійне надходження гормону. Дія проявляється у зниженні тестостерону у чоловіків та естрогенів у жінок, забезпечуючи тимчасову оборотну хімічну кастрацію.

• Пухлина передміхурової залози регресує.
• Гонадотропін-рилізинг гормон при рмж (рак молочної залози), чутливому до естрогенів, через 3 тижні зменшує розмір пухлини.
• Виправдано його призначення для терапії ендометріозу, фіброміоми матки.

Агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону

Окремо виділені препарати, які за механізмом дії є агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону. Це означає, що їх вплив на гіпофіз викликає такий самий ефект, як і власний гормон. Під дією шлункового соку діюча речовина розпадається, тому всі препарати вводяться в м'яз, під шкіру або інтраназально.

Представники цієї групи:

• Люкрін Депо;
• Сінарел;
• Гонапептил.

Агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону застосовують до і після хірургічного лікування ендометріозу, терапії міоми, перед гістеректомією (видаленням матки), для лікування безпліддя.

Антагоністи гонадотропін-рилізинг-гормону

Препарати Оргалутран, Фірмагон, Цетротид є антагоністами гонадотропін-рилізинг-гормону. Їхня дія спрямована на гальмування вироблення лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів. Цей ефект застосовується у програмах ЕКЗ.

Сучасні методики штучного запліднення передбачають стимуляцію овуляції, за якої медикаментозно домагаються дозрівання кількох яйцеклітин одночасно, що називають суперовуляцією. Для цього вводять за певною схемою агоністи ГнРГ.

Цей процес супроводжується підвищенням естрадіолу, що може призвести до передчасного пікового викиду лютеїнізуючого гормону. Овуляція відбувається раніше часу, частина яйцеклітин втрачається, тому їх неможливо використовувати для запліднення.

Антагоністи гонадотропін-рилізинг-гормону зв'язуються з рецепторами ГнРГ. Дія розвивається за кілька годин після введення. Тривалість має бути такою, щоб фолікули змогли вступити у свою завершальну фазу зростання та не відбулася дострокова овуляція. Вже через 13 годин після його введення гіпофіз знову відкритий для стимуляції агоністами ГнРГ, що призводить до суперовуляції та утворення великої кількості яйцеклітин.

Використання даної схеми підготовки до запліднення зменшує ризик розвитку, який часто розвивався і натомість тривалого прийому агоністів ГнРГ. Для цього стану характерно збільшення яєчників у розмірах, розвиток асциту, випоту в плевральну порожнину, згущення крові та утворення тромбів.

Введення антагоніста ГнРГ починають на 5-6 день після початку застосування фолікулостимулюючого гормону або після досягнення фолікулом розміру 12-14 мм за даними УЗД. Коли кілька фолікулів досягнуть розміру 17-19 мм, антагоніст скасовують та продовжують стимуляцію за обраною схемою.

Використання гормональних препаратів пов'язане з різними побічними ефектами. Їхня тяжкість залежить від загального стану здоров'я пацієнтів. Вибір оптимальних ліків залишається за лікарем.

Юлія Шевченко, акушер-гінеколог, спеціально для сайту

Корисне відео

Агоністи та антагоністи гонадотропін-рилізинг гормону, що належать до групи гормональних препаратів, називаються аналогами ГнРГ. До гонадотропін-рилізинг гормонів агоністів належать Декапептил депо, Диферелін(трипторелін), Бусерелін(Бусерелін), Люкрін(лейпрорелін). До групи гонадотропін-рилізинг гормонів антагоністів відносяться Цетротид (Цетротерікс), Ганірелікс та ін.

Принцип дії агоністів гонадотропін-рилізинг гормону

Деякі аналоги ГнРГ випускаються як назальні спреї, інші вводяться підшкірно за допомогою ін'єкцій.

Щоденні ін'єкції агоністів ГнРГ подразнюють гіпофіз, викликаючи вироблення лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у більшій кількості, ніж зазвичай. В результаті гіпофіз припиняє вироблення гормонів і, як наслідок, відбувається зупинка овуляції.

Ін'єкції ГнРГ як додаткове лікування безпліддя за допомогою ЕКЗ стали використовувати порівняно недавно. У той час як агоністи починають діяти протягом кількох днів, антагоністи діють на організм практично відразу, блокуючи дію ГнРГ на гіпофіз. Препарати антагоністи зупиняють виробництво ЛГ гіпофізом більш тривалий термін, тому не використовуються тривалий час.

Чому використовуються агоністи та антагоністи ГнРГ

Використання ГнРГ у лікуванні безпліддя проводиться контролю яєчників з допомогою тимчасового припинення виробництва гормонів гіпофіза.

Такі препарати як Бурселін, Декапептил та ін. при лікуванні безпліддя використовуються:

• контролю процесу овуляції під час проведення допоміжних процедур, вкладених у зниження діяльності гіпофіза. Після овуляції відбувається стимуляція репродуктивної системи з метою виробництва якісних яйцеклітин для подальшого запліднення,
• для продовження часу овуляції під час процедури запліднення.

Препарати агоністи та антагоністи, такі як Диферелін, Люкрін та інші, призначені лікарем, при необхідності можуть зупинити процес овуляції та менструації. Агоністи необхідно приймати більше днів у порівнянні з антагоністами.

Для контролю дозрівання яйцеклітини лікарем може бути призначений тривалий курс прийому препаратів агоністів ГнРГ, що дозволяє досягти високих шансів настання вагітності та успішного виношування дитини.

Побічні ефекти

Майже всі лікарські препарати мають побічні ефекти. У деяких людей вони виявляються дуже слабо, в інших можуть зовсім не виявлятися. Можливі побічні дії та ймовірність прояву кожного медичного препарату можуть бути обговорені з лікарем, який їх призначає. Також можливі побічні ефекти завжди описуються в інструкціях до лікарських препаратів.

Зазвичай вигоди від застосування препарату більш значущі, ніж можливі незначні побічні ефекти, які зникають після прийому ліків. Якщо під час прийому препарату пацієнта турбують побічні ефекти, необхідно сказати про це лікарю, але не приймати самостійне рішення про припинення прийому ліків.

Слід звернутися до лікаря або викликати швидку медичну допомогу, якщо виникло утруднене дихання, набряк обличчя, губ, язика чи горла.

Слід звернутися до свого лікаря у випадку, якщо спостерігається:

• швидкий чи нерегулярний пульс
• біль у кістках, м'язах, суглобах
• тривожність, депресія та інші зміни настрою
• кровотеча між менструаціями

Загальні побічні ефекти лікарських препаратів Бусерелін, Декапептил, Диферелін та Люкрін включають:

• нерегулярний менструальний цикл чи відсутність менструацій
• припливи
• вагінальне печіння, свербіж чи сухість
• зниження сексуального бажання
• витончення кісток
• підвищення жирності шкіри чи волосся
• нежить або подразнення слизової оболонки носа

Важливо враховувати

При стимулюванні овуляції під час лікування безплідності за допомогою препаратів агоністів та антагоністів збільшується ризик настання багатоплідної вагітності, що несе деякі небезпеки для матері та плода. У разі застосування допоміжних репродуктивних технологій, наприклад, екстракорпорального запліднення, цей ризик контролюється шляхом обмеження кількості запліднених яйцеклітин, які містяться в матку.

Після того, як ви дізналися, що вагітні, не використовуйте ліки без призначення лікаря, оскільки деякі лікарські препарати можуть завдати шкоди плоду. Контрольні обстеження є важливою складовою лікування та безпеки матері та плоду під час вагітності. У разі виникнення проблем необхідно одразу викликати лікаря.

Ендогенний гонадотропін-рилізинг гормон (ГнРГ) секретується в пульсуючому (цирхоральному) ритмі з частотою 60-90 імп./год. Агоністи гонадоліберину при тривалому застосуванні безперервно блокують рецептори гонадотрофів гіпофіза (секретують гонадотропні гормони), викликаючи спочатку короткочасну стимуляцію (агоністичний ефект); яка надалі (7–14-й день від моменту введення агоніста) змінюється зникненням рецепторів з поверхні гонадотрофів, що призводить до тривалої блокади синтезу ФСГ та ЛГ та, відповідно, статевих стероїдів (концентрація естрадіолу знижується до постменопаузального рівня). Низька естрогенна насиченість супроводжується придушенням проліферативних процесів в ендометрії, формуванням його атрофії та припиненням менструацій. Цей феномен позначають терміном «медикаментозна кастрація». Побічні ефекти агоністів гонадоліберину обумовлені розвитком гіпоестрогенного стану (припливи, гіпергідроз, головний біль, сухість піхви, зміна настрою, депресія, демінералізація кісток, зниження лібідо). Завдяки своїй поліпептидній структурі агоністи ГнРГ руйнуються в шлунково-кишковому тракті, тому внутрішньо не застосовуються. Агоністи ГнРГ застосовують для лікування багатьох гінекологічних захворювань: ендометріозу, гіперплазії ендометрію, міоми матки. У цьому використовують здатність агоністів ГнРГ викликати «медикаментозну кастрацію» чи псевдоменопаузу у разі введення у безперервному режимі. Лікування проводять протягом 3-6 місяців, при цьому настає аменорея. Через 4-10 тижнів після відміни лікарських засобів менструації відновлюються.

Протипоказаннями до застосування агоністів ГнРГ є:

· Гіперчутливість до діючої речовини;

· вагітність та лактація.

Для лікування гіперпластичних процесів ендометрію застосовуються наступні агоністи гонадоліберину (аГнРг). Золадекс (Zoladex) – гозереліну ацетат – 3,6 мг (депо); Декапептил (Decapeptyl); Диферелін (Diphereline) – трипторелін – 3,75 мг (депо). Препарат призначають як внутрішньом'язові або підшкірні ін'єкції, по 1 ін'єкції кожні 28 днів. Першу ін'єкцію роблять в інтервалі з 1-го до 5-го дня циклу (як правило, на 2-й день). Незважаючи на успіхи гормональної терапії гіперпластичних процесів ендометрію, хірургічне втручання, як і раніше, залишається провідним методом лікування атипових змін слизової оболонки тіла матки.

Нерідко причиною формування гіперпластичних процесів в ендометрії у постменопаузі є гіперпластичні процеси у яєчниках та (або) гормонально-активні пухлини. Тому у таких хворих проводять ретельне обстеження яєчників, включаючи (при необхідності) лапароскопію. Виявлення патологічної трансформації яєчників є показанням для хірургічного втручання (видалення матки з її придатками). Для оцінки ефективності проведеного лікування через 3 місяці рекомендується провести ультразвукове дослідження органів малого тазу. Після закінчення лікування (через 6 місяців) проводиться контрольне роздільне діагностичне вишкрібання з гістероскопією.

Диспансерне спостереження триває 12-24 місяці з динамічним УЗД-контролем. Показанням для зняття диспансерного спостереження є досягнення стійкої менопаузи або нормалізація менструального циклу. Своєчасна діагностика та лікування гіперпластичних процесів ендометрію, адекватне комплексне лікування сприяє запобіганню рецидивам захворювання, попередженню розвитку раку ендометрію (таблиця 1).

Гонадотропін-рилізинг гормон (ГнРГ), також відомий як гормон, що вивільняє лютеїнізуючий гормон (ЛГРГ) і люліберин, являє собою трофічний пептидний гормон, що відповідає за вивільнення фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ) з пекло. ГнРГ синтезується та вивільняється з нейронів ГнРГ у гіпоталамусі. Пептид належить до сімейства гонадотропін-рилізинг гормонів. Він представляє початковий етап системи гіпоталамно-гіпофізарно-надниркової осі.

Структура

Ідентифікаційні характеристики ГнРГ були уточнені в 1977 нобелівськими лауреатами Роже Гійменом і Ендрю В. Шаллі: піроГлю-Гіс-Трп-Сер-Тір-Глі-Лей-Арг-Про-Глі-NH2. Як звичайно для подання пептидів, послідовність дана від N-кінця до С-кінця; також стандартним є пропуск позначення хіральності із припущенням, що всі амінокислоти знаходяться у своїй L-формі. Абревіатури відносяться до стандартних протеїногенних амінокислот, за винятком піроГлю – піроглютамової кислоти, похідної глютамової кислоти. NH2 на С-кінці вказує на те, що замість того, щоб закінчуватися вільним карбоксилатом, ланцюжок закінчується карбоксамідом.

Синтез

Ген GNRH1 попередника ГнРГ розташований у хромосомі 8. У ссавців нормальний кінцевий декапептид синтезується з 92-амінокислот пре-прогормону в преоптичному передньому відділ гіпоталамуса. Він є мішенню для різних регуляторних механізмів системи гіпоталамно-гіпофізарно-надниркової осі, які пригнічуються при збільшенні рівня естрогену в організмі.

Функції

ГнРГ секретується в гіпофізарний кровотік ворітної вени в ділянці медіанного піднесення. Кровотік ворітної вени переносить ГнРГ в гіпофіз, який містить гонадотропні клітини, де ГнРГ активує власні рецептори, рецептори гонадотропін-рилізинг гормону, сім трансмембранних рецепторів, пов'язаних з G-білком, які стимулюють бета-ізоформу фосфоїнозитід протеїнкінази C. Це призводить до активації протеїнів, залучених у синтез та секрецію гонадотропінів ЛГ та ФСГ. ГнРГ розщеплюється протягом протеолізу протягом декількох хвилин. Активність ГнРГ дуже низька у дитинстві, і збільшується у пубертатний період або у підлітковому віці. Протягом репродуктивного періоду пульсативна активність є критичною для успішної репродуктивної функції під управлінням циклу зворотного зв'язку. Однак при вагітності активність ГнРГ не потрібна. Пульсативна активність може бути порушена при захворюваннях гіпоталамуса та гіпофіза, або за їх дисфункції (наприклад, супресії функції гіпоталамуса), або через органічні ушкодження (травма, пухлина). Підвищений рівень пролактину знижує активність ГнРГ. Навпаки, гіперінсулінемія підвищує пульсативну активність, що призводить до порушення активності ЛГ та ФСГ, як видно при синдромі полікістозу яєчників. Синтез ГнРГ уроджено відсутній при синдромі Калльмана.

Регуляція ФСГ та ЛГ

У гіпофізі ГнРГ стимулює синтез та секрецію гонадотропінів, фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та лютеїнізуючого гормону (ЛГ). Ці процеси регулюються розміром та частотою імпульсів вивільнення ГнРГ, а також шляхом зворотного зв'язку від андрогенів та естрогенів. Імпульси ГнРГ низької частоти призводять до вивільнення ФСГ, тоді як імпульси ГнРГ високої частоти стимулюють вивільнення ЛГ. Існують відмінності у секреції ГнРГ у жінок та чоловіків. У чоловіків ГнРГ секретується імпульсно з постійною частотою, а у жінок частота імпульсів варіює протягом менструального циклу і існує велика пульсація ГнРГ відразу перед овуляцією. Секреція ГнРГ є пульсуючою у всіх хребетних [нині немає доказів коректності даного твердження – лише емпіричні підтверджуючі дані для невеликої кількості ссавців] і необхідна підтримки нормальної репродуктивної функції. Таким чином, окремий гормон ГнРГ1 регулює складний процес зростання фолікулів, овуляції та розвитку жовтого тіла у жінок, а також сперматогенез у чоловіків.

Нейрогормони

ГнРГ відноситься до нейрогормонів, гормонів, що виробляються в специфічних нервових клітинах і вивільняються з їх нейронних кінців. Ключовою областю вироблення ГнРГ є преоптична зона гіпоталамуса, яка містить більшу частину нейронів, що секретують ГнРГ. Нейрони, що секретують ГнРГ, беруть походження в тканинах носа і мігрують у головний мозок, де вони розсіюються в медіальній перегородці та гіпоталамусі та з'єднуються за допомогою дуже довгих (>1 міліметра завдовжки) дендритів. Вони з'єднуються в пучки для отримання загального синаптичного входу, що дозволяє синхронізувати вивільнення ГнРГ. Нейрони, що секретують ГнРГ, регулюються багатьма різними аферентними нейронами за допомогою декількох різних трансмітерів (у тому числі норепінефрину, ГАМК, глутамату). Наприклад, дофамін стимулює вивільнення ЛГ (за допомогою ГнРГ) у жінок після введення естрогену-прогестерону; дофамін може інгібувати вивільнення ЛГ у жінок після оваріектомії. Кісс-пептин є найважливішим регулятором вивільнення ГнРГ, який також може регулюватися естрогеном. Було зазначено, що існують нейрони, що секретують кіс-пептин, які також експресують естрогенові альфа рецептори.

Вплив на інші органи

ГнРГ було виявлено інших органах крім гіпоталамуса і гіпофіза, та його роль інших процесах життєдіяльності погано вивчена. Наприклад, ймовірно, ГнРГ1 впливає на плаценту та статеві залози. ГнРГ та рецептори ГнРГ також були виявлені в ракових клітинах молочної залози, яєчників, простати та ендометрію.

Вплив на поведінку

Вироблення/вивільнення впливає поведінка. Риби сімейства цихлідових, які демонструють механізм соціального домінування, у свою чергу, зазнають посилення регуляції секреції ГнРГ, тоді як цихліди, які є соціально залежними, мають знижену регуляцію секреції ГнРГ. Крім секреції, соціальне середовище, і навіть поведінка, впливають розмір нейронів, секретирующих ГнРГ. Особливо самці, які є більш відокремленими, мають більший розмір нейронів, що секретують ГнРГ, ніж самці, які є менш відокремленими. Відмінності також спостерігаються у жіночих особин, у самок, що розмножуються, менший розмір нейронів, що секретують ГнРГ, ніж у самок контрольної групи. Ці приклади припускають, що ГнРГ є гормоном із соціальним регулюванням.

Медичне застосування

Натуральний ГнРГ раніше прописувався у вигляді гонадорелін гідрохлориду (Фактрел) та гонадорелін діацетаттетрагідрату (Цисторелін) для лікування захворювань людини. Модифікації структури декапептиду ГнРГ збільшення періоду напіввиведення призвели до створення аналогів ГнРГ1, які або стимулюють (агоністи ГнРГ1), або пригнічують (антагоністи ГнРГ) гонадотропіни. Ці синтетичні аналоги замінили натуральний гормон для клінічного застосування. Аналог лейпрорелін використовується у вигляді безперервної інфузії при лікуванні карциноми молочної залози, ендометріозу, карциноми простати та після досліджень, проведених у 1980-х роках. поряд дослідників, включаючи доктора Флоренс Коміт з Єльського університету, він використовувався для лікування передчасного статевого дозрівання.

Статева поведінка тварин

Активність ГнРГ впливає розбіжності у статевому поведінці. Підвищений рівень ГнРГ посилює сексуальну демонстраційну поведінку самок. Введення ГнРГ посилює вимогу злягання (тип шлюбної церемонії) у білоголової зонотрихії. У ссавців при введенні ГнРГ посилюється сексуальна демонстраційна поведінка самок, як видно за зниженим латентним періодом довгохвостої білозубки (Гігантської білозубки) у демонстрації самця задньої частини та руху хвостом у напрямку самця. Підвищений рівень ГнРГ посилює активність тестостерону у самців, перевищуючи активність природного рівня тестостерону. Введення ГнРГ самцям птахів відразу після агресивного територіального зіткнення призводить до збільшення рівня тестостерону в порівнянні з природним рівнем під час агресивного територіального зіткнення . При погіршенні роботи системи ГнРГ спостерігається аверсивний ефект на репродуктивну фізіологію та материнську поведінку. Порівняно з самками мишей із нормальною системою ГнРГ, самки мишей із 30% зниженням кількості нейронів, що секретують ГнРГ, менше дбають про потомство. Ці миші, ймовірно, залишатимуть дитинчат окремо, ніж разом, і більше часу займе пошук дитинчат.

Застосування у ветеринарії

Натуральний гормон також використовується у ветеринарній медицині як засіб для лікування кістозного захворювання яєчників у великої рогатої худоби. Синтетичний аналог деслорелін використовується при ветеринарному контролі репродуктивної функції за допомогою імплантату із уповільненим вивільненням препарату.

:Tags

Список використаної литературы:

Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (Jun 2009). «Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons». Процедури Національної академії наук США з США 106 (26): 10835–40. doi:10.1073/pnas.0903463106. PMC 2705602. PMID 19541658.

Brown RM (1994). An introduction до Neuroendocrinology. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 0-521-42665-0.

Ehlers K, Halvorson L (2013). "Gonadotropin-реleasing Hormone (GnRH) і the GnRH Receptor (GnRHR)". The Global Library of Women's Medicine. doi:10.3843/GLOWM.10285. Retrieved 5 November 2014.