Полиморфная желудочковая тахикардия у детей. Желудочковая пароксизмальная тахикардия Классификация желудочковых тахикардий

Полиморфная желудочковая тахикардия (катехоламинергическая) - злокачественная аритмия, обусловленная наличием желудочковой тахикардии как минимум двух морфологии и индуцируемая физической нагрузкой или введением изопротеренола. Она сопровождается синкопальными состояниями, имеет высокий риск внезапной аритмической смерти. Семейный вариант полиморфной катехоламинергической желудочковой тахикардии предположительно считают наследственным заболеванием.

Симптомы полиморфной желудочковой тахикардии

Приступы полиморфной желудочковой тахикардии провоцируются эмоциональным или физическим стрессом, а также плаванием. Более чем в 30% случаев синкопе сопровождаются судорогами, что обусловливает позднюю диагностику. Эти больные, так же как и пациенты с СYH Q-T. длительно стоят на учёте у невропатолога и получают противосудорожную терапию. На ЭКГ вне приступа, как правило, регистрируют брадикардию и нормальные значения Q-Tc. Реакция на стресс-тест бывает в высокой степени воспроизводимой, а сам тест служит ключевым в диагностике заболевания, так как с высокой вероятностью провоцирует в этой группе полиморфной тахикардии.. Для больных характерно прогрессивное нарастание аритмических симптомов - от единичной мономорфной желудочковой экстрасистолии к бигимении, полиморфной экстрасистолии и полиморфной желудочковой тахикардии. В отсутствие лечения смертность при этом заболевании очень высока, она достигает 30-50% к возрасту 30 лет. При этом чем раньше наступила клиническая манифестация заболевания, тем более высок риск внезапной аритмической смерти.

Лечение полиморфной желудочковой тахикардии

Бета-блокаторы [надолол, бисопролол (конкор), атенолол, пропранолол] - обязательный компонент медикаментозной терапии больных с полиморфной тахикардии., они существенно снижают риск внезапной смерти. Дозы этих препаратов должны быть в 2 раза выше назначаемых больным с CYH Q-T. Наиболее эффективный препарат - надолол. Нередко одного антиаритмического препарата недостаточно. Как правило, у таких больных бывает эффективна только комбинированная антиаритмическая терапия. К бета-блокатору добавляют ещё один антиаритмический препарат с учётом его возможного действия на триггерные факторы, такие как суправентрикулярные аритмии. В качестве 2-го антиаритмического препарата у лиц молодого возраста эффективными могут быть мексилетинв дозе 5 мг/кг в сутки, лаппаконитина гидробромид в дозе 1 мг/кг в сутки, пропафенон в дозе 5 мг/кг в сутки, амиодарон в дозе 5-7 мг/кг в сутки, верапамил в дозе 2 мг/кг в сутки или диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазин (этацизин) в дозе 1-2 мг/кг в сутки. С антиаритимической целью в комплексной терапии у детей может быть эффективен карбамазепин. Подбор антиаритмического препарата проводят под контролем данных ЭКГ и холтеровского мониторирования с учётом доз насыщения. Максимум терапевтического действия препарата целесообразно рассчитывать с учётом того, в какие периоды суток наиболее выражена желудочковая тахикардия.. Исключение составляют препараты длительного действия и амиодарон. Поддерживающую дозу антиаритмического препарата определяют индивидуально. При увеличении продолжительности интервала Q-Т более чем на 25% исходной препараты III класса отменяют. Метаболическая терапия включает антигипоксанты и антиоксиданты. Применяют также ингибиторы АПФ, улучшающие гемодинамические показатели при хронической недостаточности кровообращения.

Развитие синкопальных приступов на фоне терапии, критической синусовой брадикардии, ограничивающей возможности последующей антиаритмической терапии, а также сохранение на фоне лечения высокой степени риска развития внезапной аритмической смерти (оценивают по концентрации индивидуальных факторов риска) - показания к проведению интервенционного лечения. Имплантацию кардиовертера-дефибриллятора проводят детям с синкопальными вариантами полиморфной желудочковой тахикардии, если антиаритмическая терапия не позволяет предотвратить развитие полиморфной желудочковой тахикардии. При выявлении триггерных факторов развития желудочковой тахикардии подключают режимы их контроля в имплантированных устройствах (режим антитахикардитической стимуляции и др.). В случаях тяжёлого рецидивирующего течения желудочковой тахикардии следует обсуждать вопрос о целесообразности радиочастотной катетерной абляции источника желудочковой тахикардии или триггерных аритмических зон. Имплантацию не проводят больным с частыми эпизодами желудочковой тахикардии или при развитии у больных с желудочковой тахикардией частых эпизодов суправентрикулярной аритмии с высокой частотой ритма (более 200 в минуту), так как в этом случае возможны необоснованные срабатывания антиаритмического имплантированного устройства на суправентрикулярную тахиаритмию. В тяжёлых случаях необходимо максимально использовать все возможные ресурсы антиаритмической терапии (сочетанное назначение надолола и мексилетина), в последние годы доказана эффективность левосторонней симпатэктомии.

2,2 Физикальное обследование.

2,3 Лабораторная диагностика.

2,4 Инструментальная диагностика.

Полиморфная желудочковая тахикардия типа TORSADE DE POINTES.

Причины возникновения

Патофизиология

Диагностика. Клинические проявления

Объем обследования

Обследование больных с TdP должно быть направлено на выявление представленных выше причин патологического удлинения интервала QT

5706 0

Лечение полиморфных ЖТ делят на экстренное и профилактическое (противорецидивное).

Цели лечения

Основная цель экстренного лечения — купирование приступа ЖТ.

Показания к госпитализации

Всем больным с пароксизмами ЖТ необходима госпитализация для о6следования и уточнения характера основного заболевания, подбора антиаритмической терапии и хирургического лечения.

Медикаментозное лечение

Купирование пароксизма фибрилляции желудочков

При пароксизме фибрилляции желудочков показаны экстренная электроимпульсная терапия разрядом 360-400 Дж и проведение реанимационных мероприятий. При неэффективности (сохранение или немедленный рецидив ЖТ/фибрилляции желудочков) дефибрилляцию повторяют на фоне в/в струйного введения амиодарона 300-450 мг.

Купирование пароксизма полиморфной желудочковой тахикардии при нормальном интервале Q-Т

• Коррекция электролитных нарушений.
• Устранение ишемии миокарда.
• При нормальной фракции выброса ЛЖ из антиаритмических препаратов можно использовать амиодарон, прокаинамид, β-адреноблокаторы.
• При сниженной фракции выброса ЛЖ можно использовать только амиодарон и лидокаин.

Купирование пароксизма полиморфной желудочковой тахикардии при удлинённом интервале Q-Т (тахикардии типа «пируэт»)

• Внутривенно вводят магния сульфат 1 г за 1-3 мин.
• Необходимо немедленно отменить препарат, который мог спровоцировать развитие ЖТ.
• Выполняют коррекцию электролитных расстройств (гипокалиемии и гипомагниемии).
• В случае рецидива тахикардии внутривенно капельно вводят 100 мл 20% раствора магния сульфата вместе с 400 мл 0,9% р-ра NaCl со скоростью 10-40 капель в минуту.
• Внутривенно вводят лидокаин или β-адреноблокаторы.
• При брадикардии учащают ритм сердца с помощью ЭКС или в/в введения допамина.
• При отсутствии эффекта выполняют электроимпульсную терапию.
• Использование антиаритмиков класса IА, IС и III для купирования тахикардии типа "пируэт" противопоказано в связи с тем, что все они в той или степени приводят к удлинению интервала Q-T, которое играет ведущую роль в патогенезе "torsades de pointes".

Профилактическая медикаментозная терапия при полиморфной желудочковой тахикардии

- β-Адреноблокаторы используют для первичной и вторичной профилактики ВСС у больных с ИБС. Эти препараты за счет снижения симпатических влияний на сердце, снижения потребности миокарда в кислороде и предотвращения катехоламинининдуцированной гипокалиемии уменьшают риск развития фибрилляции желудочков.

- Амиодарон . У больных с такими злокачественными аритмиями, как фибрилляция желудочков/ЖТ амиодарон - препарат выбора для вторичной профилактики ВСС, d,l-соталол следует использовать лишь в тех случаях, когда амиодарон противопоказан или неэффективен, так как по эффективности он уступает амиодарону, а проаритмические эффекты (особенно у больных с неишемической кардиопатией) возникают гораздо чаще.

- Сочетанное применение β-адреноблокаторов и амиодарона (особенно при ИБС) снижает как аритмическую, так и общую летальность.

- Профилактика желудочковых тахикардий у больных с «каналопатиями». Существует некоторая специфика при выборе препарата для лечения других вариантов полиморфных ЖТ, при которых даже наличие синкопальных состояний в анамнезе не рассматривают как облигатное показание к назначению амиодарона. К таким заболеваниям относят главным образом каналопатии.

• Синдром удлинённого интервала Q-Т. Патогенетически обоснованной считают терапию β-адреноблокаторами в максимально переносимых дозах. При их неэффективности методом выбора считают ИКД. При наличии выраженной синусовой брадикардии и брадизависимых аритмий показана имплантация ЭКС (в сочетании с приёмом β-адреноблокаторов). Важны рекомендации по ограничению физической нагрузки.
• Катехоламининдуцированная полиморфная желудочковая тахикардия. Для этой группы больных также рекомендуют ограничение физических нагрузок, приём β-адреноблокаторов, при неэффективности - ИКД.
• Синдром Бругада

- Xинидин . Его назначали с учётом характера генетического дефекта (единственный препарат, блокирующий выходящий трансмембранный Na+ ток I10 ). Однако эффективность его не доказана.

- Амиодарон снижает частоту возникновения желудочковых и наджелудочковых аритмий.

- Препараты класса I (прокаинамид, аймалин) приводят лишь к манифестации синдрома.

Методом выбора у симптоматичных больных и/или больных с индуцированной при электрофизиологическом исследовании ЖТ остаётся ИКД.

• Синдром укороченного интервала Q-Т. Патогенетически обосновано назначение антиаритмических препаратов класса I, удлиняющих интервал Q-Т. Наиболее действенным оказался хинидин, который при других ЖТ практически не используют (при тахикардии типа «пируэт» противопоказан). Антиаритмические препараты класса III при синдроме укороченного интервала Q-T неэффективны. Метод выбора - ИКД. Медикаментозную терапию назначают лишь для отсрочки этой процедуры у детей и для снижения частоты разрядов дефибриллятора.

Примерные сроки нетрудоспособности

Примерные сроки нетрудоспособности зависят от тяжести основного заболевания. Больные не должны работать по специальностям, связанным с безопасностью других людей.

Дальнейшее ведение

Ведение больного зависит от прогностической значимости ЖТ и характера основного заболевания.

Информация для пациента

ЖТ относят к жизнеугрожающим аритмиям, поэтому пациенту показано постоянное наблюдение у кардиолога и аритмолога. При появлении перебоев в работе сердца или срабатывании ИКД необходимо обратиться к врачу и соблюдать его рекомендации.

Прогноз

Прогноз зависит от риска ВСС, который определяют по тяжести основного заболевания и дисфункции ЛЖ. При желудочковых тахиаритмиях прогноз чаще неблагоприятный. 60% больных погибают в течение одного года после первого эпизода ЖТ. Основной фактор, определяющий прогноз при желудочковых армтмиях, - степень дисфункции ЛЖ. Так, риск внезапной аритмической смерти в обычной популяции составляет 0,2% в год. Риск смерти у больных, перенёсших ИМ, в 5-6 раз выше. При этом, если фракция выброса больше 40%, летальность от сердечно-сосудистых причин составляет менее 4% в год, но летальность достигает 50%, если фракция выброса менее 20%. ЖТ и фибрилляция желудочков выступают причиной смерти почти у 50% умерших после ИМ.

Новикова Н.А., Сулимов В.А.

Мономорфные желудочковые тахикардии

Новые статьи

Эффективны: топические кортикостероиды. Эффективность предполагается: контроля над клещом домашней пыли. Эффективность не доказана: диетических вмешательств; длительного грудного вскармливания у детей, предрасположенных к атопии. перейти

Рекомендации ВОЗ по третичной профилактике аллергии и аллергических заболеваний: - из питания детей с доказанной аллергией на белки коровьего молока исключаются продукты, содержащие молоко. При докармливании используют гипоаллергенные смеси (если та. перейти

Аллергическую сенсибилизацию у ребенка, страдающего атопическим дерматитом, подтверждают проведением аллергологического обследования, которое позволит выявить причинно-значимые аллергены и провести мероприятия для уменьшения контакта с ними. У детей. перейти

У младенцев с наследственной отягощенностью по атопии экспозиция аллергенов играет критическую роль в фенотипическом проявлении атопического дерматита, в связи с чем элиминация аллергенов в этом возрасте может привести к снижению риска развития аллер. перейти

Современная классификация профилактики атопического дерматита аналогична уровням профилактики бронхиальной астмы и включает: первичную, вторичную и третичную профилактику. Поскольку причины возникновения атопического дерматита не до ко. перейти

Литература цветная вклейка

^ Полиморфная (пароксизмальная) желудочковая тахикардия в большинстве случаев возникает в виде пароксизмов с частотой более 200 уд./мин. Обычно развивается вследствие неконтролируемой терапии антиаритмическими средствами, а также как проявление врожденного синдрома удлиненного интервала Q-T. Электрокардиографическая картина полиморфной желудочковой тахикардии представлена на рисунке 15-15, на котором видно, что желудочковые комплексы как бы «вьются» вокруг изоэлектрической оси. Появлению этой аритмии предшествуют брадикардия и удлинение

#image.jpgРис. 15-15. Полиморфная желудочковая тахикардия (torsades de pointes)

интервала Q-T. Полиморфная желудочковая тахикардия развивается по механизму триггерного автоматизма (см. ниже) и обычно носит обратимый характер, но может трансформироваться в фибрилляцию желудочков.

Причинами развития этой опасной для жизни аритмии могут быть: гипокалиемия, интоксикации, миокардит, ишемия, некоторые лекарственные средства и комбинация факторов. В частности, она может развиться даже при приеме антиаритмических препаратов (хинидин, новокаинамид, амиодарон, соталол и др.).

^ Синдром удлиненного интервала Q-T (long Q-T) может быть приобретенным и наследственным. Электрокардиографически он характеризуется удлинением интервала Q-T, брадикардией, возникновением полиморфной желудочковой тахикардии (рис. 15-16) и появлением волны U, следующей после зубца Т. Волну U из-за маленькой амплитуды не всегда удается зарегистрировать. Клинически синдром long Q-T проявляется внезапной потерей сознания и возникновением желудочковой тахикардии, которая может закончиться спонтанным восстановлением нормального сердечного ритма или, напротив, перейти в желудочковую фибрилляцию с нарушением центральной гемодинамики и гибелью пациента.

#image.jpgРис. 15-16. Синдром удлиненного интервала Q-T (long Q-T)

Приобретенный синдром связан с употреблением некоторых лекарственных препаратов, врожденный — с мутациями генов, кодирующих структуру полипептидной цепочки быстрого Na + — канала или двух типов К + -каналов. Известно, что деполяризация кардиомиоцитов начинается с быстрой активации Na + -каналов, которая сменяется такой же быстрой их инактивацией. Весь цикл занимает несколько миллисекунд. Мутация гена, кодирующего белок Na + -канала, приводит к замедлению процесса инактивации этого канала. В результате возникает перегрузка кардиомиоцитов ионами Na, тормозится процесс восстановления нормального градиента ионов и замедляется реполяризация кардиомиоцитов. Эти события могут индуцировать появление желудочковых аритмий по механизму ранней постдеполяризации и проявляются на ЭКГ удлинением интервала Q-T.

Как известно, процесс реполяризации обеспечивается К + -каналами, которые при этом открываются. В настоящее время идентифицированы два гена, мутация которых приводит к инактивации этих каналов, что ведет к замедлению реполяризации. Наследственная форма синдрома long Q-T встречается достаточно редко.

^ Фибрилляция (и трепетание) желудочков — это хаотическое асинхронное возбуждение отдельных мышечных волокон или их небольших групп с остановкой сердца и прекращением кровообращения. Эти аритмии представляют наибольшую опасность, так как они при отсутствии экстренных мероприятий в течение 3-5 мин могут привести к летальному исходу. Электрокардиологически фибрилляция желудочков характеризуется появлением волн низкой амплитуды (менее 0,2 мВ) и различной формы с частотой от 300 до 600 в мин (рис. 15-17). Трепетание желудочков характеризуется на ЭКГ появлением волн с нерегулярными большими осцилляциями при частоте 150-300 в мин. При данных аритмиях невозможно выделить

#image.jpgРис. 15-17. Желудочковая фибрилляция: А — мелковолновая; Б — крупноволновая

комплекс ^ QRS, сегмент S-Т и зубец Т. Фибрилляция желудочков возникает при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно часто при острой коронарной недостаточности, ишемии миокарда, а также при тяжелом течении кардиомиопатии.

Следует особо отметить, что желудочковые аритмии имеют тенденцию трансформироваться в более тяжелые формы, например множественные желудочковые экстрасистолы — в пароксизмальную тахикардию, а последняя — в фибрилляцию сердца, которая может закончиться асистолией и внезапной сердечной смертью.

^ Внезапная остановка сердца может быть двух типов: а) асистолия желудочков, когда отсутствуют и сокращения желудочков, и их биоэлектрическая активность; б) электромеханическая диссоциация — крайне опасное состояние сердца, когда на ЭКГ регистрируется электрическая активность при отсутствии эффективного сокращения миокарда.

^ Причиной внезапной остановки сердца могут быть ИБС, тромбоэмболия легочных артерий, гипертрофия миокарда и кардиомиопатия, первичная или вторичная легочная гипертония, сердечная недостаточность, миокардиты, пороки сердца, синдром удлиненного интервала Q-T и ряд других заболеваний. Феномен электромеханической диссоциации развивается при ишемии миокарда, если она сопровождается выраженным нарушением внутриклеточного транспорта Са 2 + на уровне СПР при сохраненной активности Na + /К + -АТФазы сарколеммы. В результате возникающий потенциал действия не влечет за собой сокращения миокарда, что обычно заканчивается гибелью пациента.

Внезапная сердечная смерть может наступить в любом возрасте, в том числе в молодом и даже в детском. По данным ВОЗ, частота внезапной сердечной смерти составляет 30 случаев в неделю на 1 млн населения, или около 12% всех случаев естественной смерти. В старших возрастных группах внезапная коронарная смерть наступает на фоне выраженных атеросклеротических изменений коронарных артерий, часто до этого клинически не проявлявшихся, а также на фоне бессимптомной ИБС. Непосредственными причинами внезапной сердечной смерти являются в основном фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия, а также асистолия или резкая брадикардия (на их долю приходится около 20% случаев).

Таким образом, внезапная остановка сердца является только одной из причин внезапной сердечной смерти. Последняя насту-

пает или мгновенно, или в течение 2 ч после появления первых симптомов коронарной катастрофы у негоспитализированных больных, имевших до этого заболевания сердца, но находившихся, с точки зрения врача, в относительно стабильном, не опасном для жизни состоянии. На вскрытии у таких пациентов не удается выявить признаки острого инфаркта миокарда. Фатальные нарушения ритма чаще развиваются на фоне электрической нестабильности миокарда, возникающей у больных с морфологическими изменениями в сердце. Однако внезапная сердечная смерть возможна и при отсутствии изменений структуры сердца. Причиной внезапной сердечной смерти в этом случае являются так называемые идиопатические аритмии, т.е. нарушения ритма неясной этиологии. Например, идиопатические желудочковые фибрилляции составляют приблизительно 1% всех случаев остановки сердца во внегоспитальных условиях. Причиной таких аритмий может явиться стресс-индуцированная электрическая нестабильность сердца (по Б. Лауну).

^ Нарушения проводимости

Нарушения проводимости включают в себя поперечную блокаду сердца, блокаду правой и/или левой ножек пучка Гиса, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.

^ Поперечная блокада — это нарушение проведения возбуждения в области атриовентрикулярного узла. Поперечная блокада сердца, в свою очередь, подразделяется на блокаду I, II, III и IV степени. Первые три степени называют еще неполной, а последнюю — полной поперечной блокадой сердца.

Поперечная блокада I степени проявляется задержкой проведения импульса в атриовентрикулярном узле. Электрокардиографически она характеризуется удлинением интервала P-Q. Это расстройство сердечного ритма не сказывается на гемодинамике и чаще всего является следствием усиления вагусных влияний на миокард или результатом интоксикации сердечными гликозидами.

Поперечная блокада II степени характеризуется тем, что в структуре каждого последующего ЭКГ-цикла интервал P-Q удлиняется все больше и больше до тех пор, пока не происходит выпадения одного желудочкового комплекса (период Самойлова-Венкенбаха), после чего продолжительность интервала P-Q возвращается к норме, но тут же вновь начинает удлиняться. Таким образом, процесс но-

сит циклический характер. Возникновение периодов Самойлова- Венкенбаха связано с формированием сначала относительной, а затем абсолютной рефрактерности атриовентрикулярного узла. В последнем случае атриовентрикулярный узел оказывается неспособным к проведению возбуждения от предсердий к желудочкам. Очередное сокращение желудочков выпадает. В течение этой паузы возбудимость атриовентрикулярного узла восстанавливается до нормы, и весь цикл повторяется вновь. Клинически этот вид блокады проявляется ощущением «перебоев в работе сердца». Это расстройство проводимости не влияет на гемодинамику и также является следствием усиления тонической активности n. vagus или результатом интоксикации сердечными гликозидами.

^ Поперечная блокада III степени выражается в том, что через атриовентрикулярный узел проходит от предсердий к желудочкам только каждый второй или третий импульс. Частота сердечных сокращений значительно урежается, поэтому могут возникать серьезные нарушения гемодинамики.

Полная поперечная блокада — это состояние проводимости, при котором ни один импульс не проходит от предсердий к желудочкам. Предсердия при этом сокращаются в синусовом ритме, а желудочки — в идиовентрикулярном. Возникает выраженная брадикардия, которая вызывает тяжелые нарушения центральной гемодинамики, сопровождающиеся нарушением кровоснабжения головного мозга и эпизодами потери сознания продолжительностью от нескольких секунд до нескольких минут (синдром Морганьи-Эдемса-Стокса). Этот синдром опасен тем, что может закончиться гибелью пациента в результате асистолии. Единственным эффективным способом лечения этой патологии является имплантация искусственного водителя ритма.

^ Блокада правой и/или левой ножки пучка Гиса — опасное нарушение проведения импульсов по одной из ножек пучка Гиса. Опасность заключается в том, что при этой блокаде происходит асинхронное сокращение желудочков, что ведет к уменьшению ударного объема и развитию сердечной недостаточности. Это расстройство наиболее часто является результатом инфаркта миокарда в области межжелудочковой перегородки, реже — следствием ревматической гранулемы и других заболеваний сердца.

^ Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (синдром WPW, синдром преждевременного возбуждения). Отличительной чертой этого синдрома является то, что возбуждение к желудочкам приходит двумя

путями: а) через атриовентрикулярный узел и б) по так называемому пучку Кента (аномальный дополнительный путь проведения импульса между предсердиями и желудочками). При этом происходит взаимное наложение проводимых импульсов и в 50% случаев возникает желудочковая тахиаритмия. Как известно, в норме волна возбуждения из синусного узла распространяется по предсердиям и достигает атривентрикулярного узла, где происходит задержка проведения импульса (атриовентрикулярная задержка), поэтому желудочки сокращаются после предсердий с небольшим опозданием. Однако у пациентов с синдромом WPW между предсердиями и желудочками имеется дополнительный путь проведения — пучок Кента, по которому импульс проходит без всякой задержки. По этой причине желудочки и предсердия могут сокращаться одновременно, что ведет к нарушению внутрисердечной гемодинамики и снижает эффективность насосной функции сердца.

Кроме того, опасность представляет и столкновение импульса из атриовентрикулярного узла с волной возбуждения, поступившей в желудочек по пучку Кента. Это может вызвать появление желудочковой экстрасистолы (внеочередного сокращения желудочка сердца). Если импульс поступит из атриовентрикулярного узла в тот момент, когда желудочки находятся в фазе относительной рефрактерности, т.е. тогда, когда процесс реполяризации еще полностью не завершен, то желудочковая экстрасистола может индуцировать появление желудочковой тахикардии или даже фибрилляции. В силу этого период относительной рефрактерности получил название ранимой фазы сердечного цикла. На ЭКГ этот период соответствует зубцу Т.

Выделяют три основных электрокардиографических признака синдрома WPW: а) укороченньгй интервал ^ P-R на фоне синусового ритма; б) «растянутыгй» сверх нормы комплекс QRS с пологой начальной частью; в) вторичные изменения сегмента S-T, при которых зубец Т направлен дискордантно (в обратном направлении) по отношению к комплексу QRS.

^ Факторы, приводящие к нарушениям сердечного ритма

Все причины многочисленных тахи- и брадиаритмий можно условно подразделить на четыре группы: 1) нарушения нейрогенной и эндокринной (гуморальной) регуляции электрофизиологических процессов в специализированных или сократительных клет-

ках сердца; 2) органические поражения миокарда, его аномалии, врожденные или наследственные дефекты с повреждением электрогенных мембран и клеточных структур; 3) сочетание нарушений нейрогуморальной регуляции ритма и органических заболеваний сердца; 4) аритмии, вызванные лекарственными препаратами. Таким образом, практически любое заболевание кровеносной системы может осложниться нарушениями сердечного ритма. Однако в данном разделе рассматриваются только аритмии, связанные с нарушениями нейрогуморальной регуляции сердечного ритма или с употреблением некоторых лекарственных препаратов.

^ Нарушения нейрогенной и эндокринной регуляции электрофизиологических процессов в кардиомиоцитах и клетках проводящей системы сердца. Одной из основных причин нарушений сердечного ритма и проводимости является изменение физиологического соотношения между тонической активностью симпатических и парасимпатических элементов, иннервирующих сердце. Важно отметить, что повышение тонической активности симпатического звена вегетативной нервной системы способствует возникновению аритмий, в то время как стимуляция n. vagus, как правило, повышает электрическую стабильность сердца.

Описаны расстройства сердечного ритма, связанные с заболеваниями головного мозга, особенно часто с нарушениями мозгового кровообращения. Большой интерес вызывают спонтанные, психогенные по своей природе аритмии у больных неврозами, психопатиями, вегетативной дистонией. Число аритмий психосоматического генеза в наше время увеличивается.

В эксперименте на животных практически любую из известных форм аритмий — от простой синусовой тахикардии до фибрилляции желудочков — можно вызвать, воздействуя на некоторые отделы головного мозга: кору, лимбические структуры и в особенности гипоталамо-гипофизарную систему, с которой тесно связаны находящиеся в ретикулярной формации продолговатого мозга центры симпатической и парасимпатической регуляции сердечной деятельности. Одним из наиболее ярких примеров нарушений ритма, обусловленных дисбалансом симпатического и парасимпатического звеньев вегетативной нервной системы, является снижение электрической стабильности сердца при психоэмоциональном стрессе. По данным P. Reich et al. (1981), психологический стресс в 20-30% случаев предшествует появлению угрожающих жизни сердечных аритмий. Патогенез стрессиндуцированных аритмий весь-

ма сложен и до конца неясен. Вполне возможно, что он связан с прямым воздействием катехоламинов на миокард. Вместе с тем известно, что высокие концентрации адреналина в крови, активируя β-адренорецепторы почечных канальцев, способствуют усилению экскреции К + и развитию гипокалиемии. Последняя вызывает нарушения процессов реполяризации, создавая условия для развития самих опасных желудочковых тахиаритмий, в том числе желудочковой фибрилляции и внезапной сердечной смерти. Фармакологическая или хирургическая симпатэктомия устраняет влияние различных типов стресса на ритм сердца и повышает электрическую стабильность миокарда. Такой же эффект оказывает и стимуляция блуждающего нерва, которая способствует угнетению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов и ослаблению адренореактивности сердца.

Говоря о роли эндокринных нарушений в патогенезе аритмий, следует указать, что избыточная продукция тиреоидных гормонов способствует увеличению количества адренорецепторов в миокарде и повышению их чувствительности к эндогенным катехоламинам. По этой причине у больных тиреотоксикозом, как правило, наблюдаются тахикардия и нарушения сердечного ритма, обусловленные повышением адренореактивности сердца. Одной из частых «эндокринных» причин нарушений электрической стабильности сердца является избыточное образование минералокортикоидов в коре надпочечников (первичный и вторичный альдостеронизм). Реже аритмии возникают при гиперсекреции глюкокортикоидных гормонов (болезнь и синдром Иценко-Кушинга) или длительном приеме их фармакологических аналогов.

Механизм аритмогенного эффекта минералокортикоидов и, прежде всего, наиболее активного из них — альдостерона — связан с дисбалансом Na + /K + в организме. Альдостерон, действуя на почечные канальцы, вызывает задержку в организме Na + и усиление экскреции К +. в результате чего возникает гипокалиемия, которая способствует нарушению процессов реполяризации и возникновению аритмий по триггерному механизму (см. ниже). Умеренное аритмогенное влияние глюкокортикоидов обусловлено тем, что природные (гидрокортизол, кортизол, кортикостерон) и синтетические (преднизолон, дексаметазон) гормоны этой группы не являются «чистыми» глюкокортикоидами, они обладают слабым сродством к рецепторам альдостерона в почечных канальцах. Именно этим свойством объясняется способность данных биоло-

гически активных веществ провоцировать аритмии у пациентов, получающих их длительное время.

^ Аритмии, вызванные лекарственными препаратами. Часто причиной аритмий являются лекарственные препараты, обладающие собственной аритмогенной активностью. В первую очередь это относится к сердечным гликозидам и диуретикам. Мочегонные препараты, усиливая экскрецию калия, способствуют возникновению гипокалиемии. Сердечные гликозиды (дигиталис и др.) имеют свойство накапливаться в организме, ингибируя при этом Na+/K+- АТФазу, локализованную на сарколемме кардиомиоцитов. Снижение активности этого фермента сопровождается снижением уровня К+ и увеличением концентрации Na+ в саркоплазме. Накопление натрия в цитоплазме кардиомиоцитов приводит к усилению Na+/ Ca 2+ -обмена, что сопровождается активным поступлением Са 2 + в клетки миокарда и способствует усилению насосной функции сердца. Однако при этом формируется Са 2 +-перегрузка кардиомиоцитов. Кроме того, снижение внутриклеточной концентрации К+ вызывает замедление процессов реполяризации и тем самым способствует возникновению ранних деполяризаций и аритмий по механизму триггерного автоматизма.

Лекарственные аритмии могут быть вызваны и антиаритмическими препаратами. У больных с хронической сердечной недостаточностью, длительное время получавших блокаторы Na + -каналов (флекаинид, этацизин и др.) или блокатор К+-каналов D-соталол, повышается частота случаев внезапной сердечной смерти и сокращается общая продолжительность жизни. Было установлено, что D-соталол ингибирует К+-каналы, а это ведет к замедлению процесса реполяризации, возникновению ранних реполяризаций и опасных желудочковых аритмий по механизму триггерного автоматизма. Механизм аритмогенного действия блокаторов Na + -каналов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью неизвестен.

^ Патогенез нарушений сердечного ритма

Следует выделить два основных механизма нарушений ритма сердечных сокращений: 1) патологию образования импульса и 2) дефекты проведения импульса. Однако чаще всего аритмии возникают при участии обоих механизмов.

Патология образования импульса может быть обусловлена нарушениями автоматизма и повышением возбудимости кардиомиоцитов.

Нарушения автоматизма синусового узла и латентных водителей ритма. Различают нарушения нормального автоматизма, т.е. автоматизма синусового узла, и появление аномального автоматизма, который обусловлен активацией пейсмекерной функции в клетках проводящей системы, не являющихся в норме водителями ритма (атриовентрикулярный узел, ножки пучка Гиса, волокна Пуркинье).

Как известно, в основе процесса любого автоматизма лежит медленная спонтанная диастолическая деполяризация, постепенно понижающая мембранный потенциал до порогового уровня, с которого начинается быстрая деполяризация мембраны, или фаза 0 потенциала действия (рис. 15-18). В кардиомиоцитах рабочего миокарда и в специализированных клетках потенциал покоя обеспечивается за счет высокой активности электрогенной Na+/K+- АТФазы, которая, в свою очередь, обеспечивает градиент ионов калия и натрия между цитоплазмой клетки и экстрацеллюлярным пространством. Кроме того, потенциал покоя поддерживается так называемым током утечки К+ из саркоплазмы во внеклеточное пространство. Оба эти процесса в совокупности поддерживают отрицательный заряд на внутренней поверхности сарколеммы. В сократительных кардиомиоцитах ток К+ направлен из клетки наружу и в состоянии покоя остается неизменным. В клетках проводящей системы сердца этот ток постепенно уменьшается, что и ведет к развитию медленной спонтанной диастолической деполяризации сарколеммы до пороговой. Особенно сильно выражена способность к подобной деполяризации в клетках синоатриального узла, именно поэтому данный узел является водителем ритма сердца.

Изменения нормального автоматизма сердца (времени медленной спонтанной деполяризации клеток синоатриального узла) приводят к возникновению синусовых аритмий. На продолжительность спонтанной деполяризации и, следовательно, на частоту сердечной деятельности оказывают влияние три механизма.

Первый из них (наиболее важный) — скорость спонтанной диастолической деполяризации. При ее возрастании пороговый потенциал возбуждения достигается быстрее и происходит учащение синусового ритма. Противоположнъгй эффект, т.е. замедление спонтанной диастолической деполяризации, ведет к замедлению синусового ритма.

Второй механизм, оказывающий влияние на уровень автоматизма синоатриального узла, — изменение величины мембранного

#image.jpgРис. 15-18. Потенциал действия: А — кардиомиоцит; Б — клетка синоатриального узла; В — волокно Пуркинье: 0 — стадия деполяризации; 1 — овершут; 2 — плато потенциала действия; 3 — стадия реполяризации; 4 — потенциал покоя

потенциала покоя его клеток. Когда мембранный потенциал становится более отрицательным (при гиперполяризации клеточной мембраны, например при действии ацетилхолина), требуется больше времени для достижения порогового потенциала возбуждения, если, разумеется, скорость спонтанной диастолической деполяризации остается неизменной. Следствием такого сдвига будет уменьшение числа сердечных сокращений. При увеличении мембранного потенциала покоя, когда он становится менее отрицательным, частота сердечных сокращений, напротив, возрастает.

Третий механизм — изменение порогового потенциала возбуждения (фактически — чувствительности кардиомиоцитов к электрическому стимулу). Его уменьшение (более отрицательный) способствует учащению синусового ритма, а увеличение (менее отрицательный) — брадикардии. Величина порогового потенциала возбуждения кардиомиоцитов определяется свойствами Na+- каналов, а клеток проводящей системы — Ca 2 +- каналов. В связи с этим следует напомнить, что в основе фазы быстрой деполяризации в клетках рабочего миокарда лежит активация быстрых Na+- каналов, а в клетках специализированной ткани сердца — Ca 2 +- каналов.

Возможны и различные комбинации трех основных электрофизиологических механизмов, регулирующих автоматизм синоатриального узла.

^ Аномальный автоматизм (эктопический автоматизм) — это появление пейсмекерной активности в клетках сердца, не являющихся водителями сердечного ритма. В норме эктопическая активность подавляется импульсами, поступающими из синоатриального узла, но при блокаде проведения импульса по предсердиям главным водителем ритма сердца может стать атриовентрикулярный узел. Способность к спонтанной деполяризации в элементах этого узла менее выражена, чем в клетках синусового узла, поэтому в условиях поперечной блокады обычно развивается брадикардия.

Еще менее выражена способность к автоматизму у волокон Пуркинье. Однако эти волокна, как и другие клетки проводящей системы, более устойчивы к гипоксии, чем сократительные кардиомиоциты, в связи с чем не всегда погибают в зоне ишемии. Вместе с тем электрофизиологические свойства таких ишемизированных волокон Пуркинье существенно отличаются от параметров интактных волокон тем, что у них появляется пейсмекерная активность, а способность к проведению импульса существенно

снижается. Кроме того, спонтанная биоэлектрическая активность, возникающая в этих волокнах, в условиях патологии (например, при глубокой ишемии) перестает подавляться импульсами, поступающими из синусового узла, и может быть причиной возникновения желудочковых экстрасистол.

^ Повышение возбудимости кардиомиоцитов наиболее часто обусловливает возникновение аритмий по механизму триггерной (наведенной, пусковой) активности. Электрофизиологической основой триггерной активности (триггерного автоматизма) являются ранние и поздние постдеполяризации.

Ранняя постдеполяризация — это преждевременная деполяризация клеток миокарда и проводящей системы, которая появляется тогда, когда фаза реполяризации потенциала действия еще не завершена, потенциал мембраны еще не достиг диастолической величины, соответствующей потенциалу покоя (рис.15-19). Можно указать таких два важнейших условия возникновения ранних постдеполяризаций, как: удлинение фазы реполяризации потенциала действия и брадикардия. При замедлении реполяризации и соответственно увеличении общей продолжительности потенциала действия может возникнуть преждевременная спонтанная деполяризация в тот момент, когда процесс реполяризации еще не завершился. При уменьшении частоты основного ритма сердца (брадикардия) происходит постепенное возрастание амплитуды ранних надпороговых колебаний мембранного потенциала. Достигнув порога возбуждения, одна из них вызывает образование нового потенциала действия еще до завершения исходного (рис. 15-20). Этот преждевременный потенциал действия рассматривается как триггер-

#image.jpgРис. 15-19. Потенциал действия: триггерная активность

Рис. 15-20. Потенциал действия и его надпороговые колебания: ПП — пороговый потенциал; 0, 1, 2, 3 — фазы трансмембранного потенциала; НПК — надпороговые колебания трансмембранного потенциала

ный (наведенный), поскольку он обязан своим возникновением ранней постдеполяризации, исходящей от основного потенциала действия. В свою очередь, второй (наведенный) потенциал действия за счет своей ранней постдеполяризации может вызвать третий, тоже триггерный потенциал действия, а третий — четвертый триггерный потенциал действия и т.д. Если источник триггерной активности находится в желудочках, то на ЭКГ подобный тип нарушений образования импульсов проявляется, как желудочковая экстрасистолия или полиморфная желудочковая тахикардия.

Поскольку ранние постдеполяризации реализуются за счет активации Na+- и Са 2 +-каналов, супрессировать связанные с ними нарушения сердечного ритма можно с помощью блокаторов названных каналов. Кроме того, триггерный ритм, вызванный ранними постдеполяризациями, может быть подавлен с помощью электрокардиостимуляции с частотой, превышающей исходный ритм сердца. Возникновению ранних постдеполяризаций способствуют: гиперкатехоламинемия, гипокалиемия, ацидоз, ишемия, синдром удлиненного интервала Q-T. Часто подобный автоматизм является результатом применения антиаритмических препаратов, блокирующих К+-каналы (соталол, хинидин и др.).

Поздние (задержанные) постдеполяризации — это преждевременная деполяризация клеток миокарда и проводящей ткани, которая появляется сразу же после завершения фазы реполяризации, т.е. когда электрический заряд сарколеммы соответствует диастолическому потенциалу. Подпороговые колебания мембранного потенциала, которые в норме могут присутствовать, но никогда себя не проявляют, при патологических состояниях, вызывающих Са 2 +-перегрузку

#image.jpgРис. 15-21. Потенциал действия и его подпороговые колебания: ПП — пороговый потенциал; 0, 1, 2, 3, 4 — фазы трансмембранного потенциала; ППК — подпороговые колебания трансмембранного потенциала

кардиомиоцитов, могут возрастать по амплитуде, достигая порога возбуждения (рис. 15-21). Повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция вызывает активацию неселективных ионных каналов, обеспечивающих усиленное поступление катионов из внеклеточной среды в кардиомиоцит. При этом в клетку поступают главным образом ионы Na+, концентрация которых в экстрацеллюлярной жидкости намного превышает уровень К+ и Са 2 +. В результате отрицательный заряд внутренней поверхности клеточной мембраны уменьшается, достигая пороговой величины, вслед за чем возникает серия преждевременных потенциалов действия. В конечном итоге формируется цепь триггерных возбуждений.

Триггерная активность клеток сердца, связанная с задержанными постдеполяризациями, может возникнуть под действием сердечных гликозидов или катехоламинов. Очень часто она появляется при инфаркте миокарда. В отличие от ранних постдеполяризаций, возникновению (усилению) которых способствует брадикардия, задержанные постдеполяризации, наоборот, стимулируются учащением сердечного ритма. Это, по-видимому, связано с тем, что чем выше частота сердечных сокращений, тем большее количество ионов кальция поступает в клетку. Следует напомнить, что наиболее частой причиной увеличения концентрации Ca 2 + в цитоплазме может быть активация Na + /Ca 2+ -обмена в условиях реперфузии миокарда.

Дефекты проведения импульса. Существует три основных типа нарушений проводимости: 1) замедление и/или блокада проведения; 2) повторный вход импульса (re-entry); 3) сверхнормальное (супернормальное) проведение.

^ Замедление проведения, блокада. Причиной замедленного проведения импульса или его блокады нередко бывает снижение количества потенциалзависимых Na + -каналов тех клеток, которым в нормальных условиях присуще свойство быстрой деполяризации (волокна Пуркинье и сократительные кардиомиоциты). Скорость проведения импульсов в этих клетках непосредственно связана с крутизной и амплитудой фазы деполяризации (фаза 0) потенциала действия, т.е. с такими характеристиками, которые как раз и определяются числом активных потенциалзависимых Na + -каналов мембраны. В свою очередь, существует тесная прямая зависимость между числом Na + -каналов, способных к открытию, и величиной мембранного потенциала покоя. Если под влиянием патологических воздействий этот потенциал понижается (приближается к нулевому значению), то уменьшается и скорость деполяризации, а соответственно замедляется проведение импульса. Так, при уменьшении потенциала покоя до уровня 50 мВ (в норме — 80-90 мВ) инактивируется около половины всех Na + -каналов. В этом случае возбуждение и проведение импульса становятся невозможными. Такая ситуация может иметь место в зоне ишемии инфаркта миокарда.

Однако в определенных случаях даже при значительном уменьшении потенциала покоя проведение импульса, правда, существенно замедленное, сохраняется (рис. 15-22). Такое проведение осуществляется медленными Са 2 +-каналами и «медленными» Na + -каналами, которые устойчивы к снижению потенциала покоя. В интактном кардиомиоците существуют только быстрые Na + -каналы, но в условиях ишемии одна половина этих каналов инактивируется, а другая половина может превратиться в аномальные «медленные» Na + -каналы. Таким образом, «быстрые» клетки превращаются в «медленные» кардиомиоциты, при прохождении через которые импульс может замедлить свое распространение или блокироваться. Причинами блокады могут быть: гипоксия и связанный с ней энергодефицит, вызывающий снижение активности Na + /К + -АТФазы и уменьшение потенциала покоя, а также гибель кардиомиоцитов и волокон Пуркинье в результате ишемии, апоптоза или дистрофии.

^ Повторный вход импульса (re-entry). Как возможный механизм сердечных аритмий существование re-entry было доказано еще в 1928 г. Этим термином обозначают явление, при котором импульс,

#image.jpgРис. 15-22. Влияние острой ишемии миокарда на потенциал действия кардиомиоцитов: А — нормальный потенциал покоя; Б — «медленный» потенциал действия

совершая движение по замкнутому кругу (петле, кольцу), возвращается к месту своего возникновения (circus movement).

Различают macro re-entry (макрориентри) и micro re-entry (микрориентри). При таком делении учитывают размеры петли (круга), в которой осуществляется повторный вход.

Для формирования macro re-entry с характерными для него свойствами требуются определенные условия:

а) существование двух каналов проведения, разделенных между собой функционально или анатомически (односторонняя блокада одного из них);

б) наличие потенциально замкнутой петли движения импульса;

в) замедление скорости распространения импульса, так что ни в одной точке петли волна возбуждения не встречается с зоной рефрактерности.

Пришедшая волна возбуждения медленно продвигается по ветви 1, но не попадает в веточку 2 (рис. 15-23), где имеется участок односторонней блокады. Медленно движущийся импульс вызывает деполяризацию всего мышечного сегмента с образованием потенциала действия. Затем он проникает ретроградно в ветвь 2, возбуждая ее на всем протяжении. К этому моменту исчезает рефрактерность ветви 1, в которую импульс входит повторно. Начи-

#image.jpgРис. 15-23. Схема механизма re-entry. Участок миокарда — задняя стенка левого желудочка: 1 — ортоградное распространение импульса; 2 — односторонняя блокада проведения; 3 — зона поврежденного миокарда с замедленным ретроградным распространением возбуждения

нается повторный круг с преждевременным возбуждением мышечного сегмента. Если такой процесс ограничивается одним re-entry, то на ЭКГ регистрируется экстрасистола. Если круговое движение импульса существует длительное время, возникает серия преждевременных ЭКГ-комплексов, т.е. приступ тахикардии.

При электрической кардиостимуляции отдела сердца, где существует петля re-entry, весь миокард одновременно переводится в состояние абсолютной рефрактерности, и циркуляция импульса прекращается. Наиболее наглядно это проявляется при дефибрилляции сердца.

Описанный механизм macro re-entry лежит, как полагают, в основе трепетания предсердий.

При другой разновидности повторного входа — micro re-entry — движение импульса происходит по малому замкнутому кольцу, не связанному с каким-либо анатомическим препятствием. Повидимому, многие сложные тахиаритмии, в частности фибрилляции, связаны с механизмом micro re-entry. Сочетания петель, лежащих в разных плоскостях, возникают у больных с желудочковыми тахикардиями в остром периоде инфаркта миокарда.

Очень часто морфологическим субстратом для возникновения re-entry являются волокна Пуркинье, находящиеся в зоне ишемии (рис. 15-24). Эти клетки устойчивы к гипоксии и могут не погибать в очаге инфаркта. Однако при этом они меняют свои электрофизиологические характеристики таким образом, что быстрые

Na + -каналы превращаются в «медленные». В этом случае проведение импульса замедляется, и из зоны ишемии он выходит в тот момент, когда остальной миокард уже находится в состоянии относительной рефрактерности и готов к повторному возбуждению, но импульс из синусового узла еще не поступил. Возникает феномен повторного входа (re-entry), когда миокард дважды стимулируется одним и тем же импульсом: первый раз, когда он поступает из синусового узла, и второй раз, когда он повторно выходит из зоны ишемии. В этом случае разорвать петлю re-entry можно с помощью препаратов, блокирующих «медленные» Na + -каналы в зоне ишемии (лидокаин, новокаинамид). Несомненным достоинством этих антиаритмиков является то, что они проявляют высокое сродство именно к аномальным Na + -каналам в зоне ишемии и практически не ингибируют быстрые Na + -каналы в клетках здорового миокарда, а значит, не влияют на электрофизиологические процессы в интактных кардиомиоцитах.

О.С. Королева (1), Д.А. Затейщиков (1,2,3 )

(1) Учебно-научный медицинский центр УДП РФ, Москва

(2) ФНКЦ специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА РФ, Москва

(3) Городская клиническая больница №51, Москва

В статье рассматривается катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (КПЖТ), относящаяся к каналопатиям, которые являются следствием редких генетических дефектов и приводят к нарушениям сердечного ритма. Обсуждается клиническая картина и диагностика заболевания, генетические особенности, а также лечение больных с КПЖТ и профилактика внезапной смерти.

Ключевые слова: катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия, каналопатии, синкопе, внезапная смерть.

Затейщиков Дмитрий Александрович – д.м.н. профессор кафедры кардиологии и общей терапии Учебно-научного медицинского центра УДП РФ.

Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

O.S. Korolyova (1), D.A. Zateyshchikov (1,2,3)

(1) Educational and Science Center, Directorate for Presidential Affairs, Moscow

(2) FSCC for specialized health care and medical technologies, FMBA, Moscow

(3) City Hospital № 51, Moscow

The article presents data on catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), which develops due to cardiac channelopathies – the result of rare genetic defects that lead to cardiac arrhythmias. Paper describes clinical features, diagnostics, genetics, as well as approaches to the treatment of CPVT and sudden cardiac death prevention.

Keywords: catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, cardiac channelopathy, syncope, sudden cardiac death.

Сегодня накоплено достаточное количество данных о заболеваниях, сопряженных с риском внезапной сердечной смерти (ВСС). Определено, что многие из них генетически детерминированы, а это значит, что под угрозой находится не только больной, у которого выявили заболевание, но и его дети, и близкие родственники.

Одной из основных причин ВСС у детей и лиц молодого возраста без органических и структурных заболеваний сердца являются первичные электрические заболевания сердца (так называемые каналопатии), которые являются следствием редких генетических дефектов, вызывающих нарушение работы ионных каналов в кардиомиоцитах.

Ионные каналы – это молекулярные структуры, встроенные в липидный слой мембраны клетки или ее органоидов, образованные трансмембранными белками сложной структуры (белками-каналоформерами), имеющими определенное строение и пронизывающими клеточную мембрану поперек в виде нескольких петель и образующими в мембране сквозной канал (пору). Размер каналов довольно мал (диаметр 0,5–0,7 нм). Ионные каналы обеспечивают обмен клетки с окружающей средой веществом, энергией и информацией, восприятие и проведение процессов возбуждения и торможения в нервной системе и мышцах.

В настоящее время к каналопатиям относят 4 синдрома:

1. Синдром удлиненного интервала QT (LQTS).

2. Синдром укороченного интервала QT (SQTS).

3. Синдром Бругада (BrS).

4. Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (КПЖТ, CPVT).

Наследственные каналопатии пока крайне редко выявляются в обычной клинической практике. Их первичная диагностика основывается, в большинстве случаев, на выявлении типичной ЭКГ картины у больных со сходной для всех каналопатий клинической симптоматикой (синкопе, желудочковые нарушения ритма и случаи внезапной смерти в семье) или бессимптомных больных на основании типичной ЭКГ картины во внеприступный период. И только КПЖТ диагностируются исключительно в момент регистрации непосредственно типичной желудочковой аритмии, которая может трансформироваться в фатальную и привести к внезапной смерти больного . Именно этот тип каналопатии часто ошибочно классифицируется как «идиопатическая фибрилляция желудочков».

КПЖТ – это наследственный синдром, характеризующийся электрической нестабильностью кардиомиоцитов, возникающей вследствие острой активации симпатической нервной системы (на фоне физической или эмоциональной нагрузки) и приводящий к внезапной смерти. Распространенность наследственного синдрома КПЖТ в настоящее время точно не известна, по имеющимся данным приблизительно 1:10 000 .

Синдром впервые описан Coumel в 1976 г. Поначалу Coumel предположил, что тахикардия при КПЖТ имеет морфологическую схожесть с аритмией, возникающей при интоксикации сердечными гликозидами, что обусловлено нарушением регуляции кальция. Впоследствии кальциевый генез данного заболевания был полностью подтвержден, но оказалось, что причиной являются генетические мутации. Аритмия может быть воспроизведена при проведении теста с физической нагрузкой или медикаментозных проб с внутривенным введением катехоламинов. Соответственно, больным КПЖТ требуется ограничение физической нагрузки; таким людям категорически запрещено заниматься спортом .

Механизм развития желудочковых аритмий при КПЖТ связан, прежде всего, с изменением потенциала действия (ПД) кардиомиоцитов по типу обратного направления активации стенки желудочков, который формируется за счет работы кальциевых ионных каналов. Изменение ПД приводит к трансмуральной дисперсии реполяризации и развитию ЖТ по механизму обратного входа (ре-ентри).

В момент приступа на ЭКГ регистрируются следующие признаки:

Ритм ≥3 подряд широких комплексов QRS

Как минимум две различные морфологии в залпе ЖТ (полиморфные, двунаправленные);

ЧСС >100 уд/мин или на 25% выше нормы, соответствующей возрасту;

AV-диссоциация в залпе тахикардии;

Двунаправленность ЖТ, с морфологией попеременной БПВЛНПГ и БЗВЛНПГ в стандартных отведениях и БПНПГ в грудных отведениях;

Залпы СВТ, пароксизмы ФП, возникающие изолированно или в комбинации с ЖТ до, после или «внутри» залпа ЖТ.

КПЖТ относят к трудно диагностируемым заболеваниям, поскольку оно диагностируется исключительно в момент регистрации типичной ЖА, которая может трансформироваться в фатальную. Единственным электрокардиографическим признаком КПЖТ вне приступа может быть брадикардия . Некоторые исследователи отмечают, что у пациентов с КПЖТ могут возникать изменения зубца U в виде его альтерации . Однако очевидно, что эти признаки не могут помочь раннему выявлению заболевания. Естественно, в том случае, если нагрузка вызывает синкопальное состояние, в первую очередь следует исключить наличие гипертрофической кардиомиопатии, синкопального состояния, связанного с ишемией миокарда, аритмогенной дисплазией или пролапсом митрального клапана.

Обморок, ассоциированный с физической нагрузкой, может встречаться и у больных с синдромом удлиненного QT. При этом, у части больных (это касается синдрома удлиненного QT первого типа) в связи с неполной пенетрантностью, удлинение QT на ЭКГ, зафиксированной в покое, проявляться не будет. В этом случае диагноз может быть поставлен при генетическом тестировании.

Клинически синдром КПЖТ характеризуется следующими особенностями:

Манифестация в возрасте 7–9 лет, но возможно и после 40 лет;

Мужской пол;

Отсутствие структурного поражения миокарда;

ЖТ, индуцированные стрессом (физическим или эмоциональным);

Высокий риск внезапной смерти (30–50% случаев в возрасте 20–30 лет);

Внезапная смерть или синкопе в возрасте до 40 лет у родственников 1-й линии родства (в 30% случаев);

Наблюдение у невролога или психиатра в анамнезе по поводу эпилепсии или истерии;

Отсутствие структурных заболеваний сердца.

К факторам риска ВСС в данной категории пациентов относятся: зарегистрированная ФЖ, семейный анамнез ВСС, появление симптомов в детском возрасте, наличие в анамнезе обморочных состояний, физическая активность. Одним из важных факторов риска может быть несвоевременное назначение b-адреноблокаторов. По крайней мере, среди 101 больного КПЖТ неназначение этого класса лекарств ассоциировано с худшим прогнозом заболевания . Однако, создать стратификационную шкалу в данном случае весьма непросто, поскольку в поле зрения кардиолога попадают лица с заведомо высоким риском внезапной смерти.

Обследование больных с подозрением в отношении наличия КПЖТ должно включать кроме фиксации ЭКГ покоя, проведение суточного (или более длительного) мониторирования ЭКГ, нагрузочного теста (который должен использоваться не только с диагностической целью, но и для мониторирования эффективности лечения), эхокардиографическое исследование и, по возможности, проведение магнитно-резонансной томографии сердца. Попытка использования теста с внутривенным введением адреналина, ранее весьма популярного, при детальном изучении не показал приемлемой чувствительности и специфичности .

Генетика синдрома КПЖТ

В 1999 г. было установлено возможное место локализации генетического дефекта при синдроме КПЖТ – локус первой хромосомы 1q42–q43 . В настоящее время считается установленным, что за развитие типичных клинических проявлений синдрома КПЖТ ответственны мутации как минимум в 3 генах. Выделяют несколько генотипов КПЖТ (табл. 1).

Первый генотип КПЖТ (CVPT1) связан с геном рианодиновых рецепторов RyR2, картированным в локусе 1q42–q43. Практически одновременно в

2000 г. в Италии и Финляндии были обнаружены мутации этого гена, ассоциированные с КПЖТ. Рианодиновый рецептор является основной составляющей кальциевых каналов в саркоплазматическом ретикулуме кардиомиоцитов . Вслед за активацией потенциал-зависимых кальциевых каналов в плазмалемме рианодиновые рецепторы высвобождают ионы кальция, хранящиеся в саркоплазматическом ретикулуме кардиомиоцитов, в результате чего возникает сокращение сердечной мышцы, то есть они играют главную роль в так называемом «кальций-индуцируемом высвобождении кальция».

Результатом гетерозиготных мутаций в гене RyR2 является развитие 50–55% случаев КПЖТ . К настоящему моменту описано 155 мутаций. С мутациями в этом гене также связаны такие наследственные заболевания, как аритмогенная дисплазия правого желудочка , синдром удлиненного интервала QT 1 типа и синдром внезапной детской смерти (SIDS) . Средняя пенентрантность мутаций в этом гене (в отношении КПЖТ) составляет 83% .

Второй генотип КПЖТ (CVPT2) связан с мутациями в гене кальсеквестрина-2 (CASQ2), картированного на 1 хромосоме в локусе 1p13.3–p11. Кальсеквестрин-2 является основным кальций-связывающим белком в саркоплазматическом ретикулуме кардиомиоцитов. Он функционально и физически связан с рианодиновым рецептором RyR2 и формирует полимеры терминальной цистерны саркоплазматического ретикулума в закрытом рианодиновом рецепторе, что также обеспечивает промежуточное хранение ионов кальция.

Впервые мутации в гене CASQ2 были описаны у 7 детей из семейства Бедуинов в северном Израиле . На сегодняшний день известно более 10 мутаций. Мутации в этом гене изменяют процесс освобождения ионов кальция из внутриклеточных депо .

Белки RyR2 и CASQ2 вовлечены в один внутриклеточный метаболический процесс, связанный с контролем потоков внутриклеточного кальция и концентрации свободного кальция в цитоплазме. Вследствие мутаций в обоих генах происходит усиленное высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в ответ на вход ионов кальция в клетку, вызывая перегрузку клеток ионами кальция, что усиливает трансмембранную дисперсию реполяризации и запускает ЖТ по механизму обратного входа электрического возбуждения, то есть ре-ентри .

В развитии КПЖТ предполагается участие и других генов. Так, некоторые авторы считают, что мутация в гене KNJ2 связана не только с развитием синдрома Андерсена/LQT7, но и с CPVT3. Еще у одного больного с КПЖТ описана мутация в гене анкирина-В, которая также имеет место при развитии синдрома удлиненного интервала QT 4 типа . Возможно, мутации в гене RyR2 обусловливают так называемый синдром внезапной смерти у младенцев . В последнее время имеются предположения, что идиопатическая ФЖ может являться одной из форм КПЖТ. Однако эти мутации требуют дальнейшего изучения (табл. 1).

Недавно была продемонстрирована возможность того, что другие генетические дефекты могут быть основой для КПЖТ. Выявлены 3 рецессивные мутации в гене триадина (TRDN). Этот трансмембранный белок, взаимодействуя с рианодиновыми рецепторами, также вовлечен в регуляцию внутриклеточных потоков кальция. В то же время, у 30–40% больных не удается идентифицировать мутации в упомянутых выше генах.

Генетические особенности синдрома КПЖТ

Анализ наследования КПЖТ позволяет выявить ряд особенностей наследования синдрома, которые следует учитывать в диагностическом поиске:

Низкая пенетрантность;

Возможно бессимптомное носительство патологических аллелей;

Корреляция между генотипом и фенотипом отсутствует;

Высокая генетическая гетерогенность: 4 (?) гена, более 170 мутаций;

Наследуется преимущественно аутосомно-доминантным, реже аутосомно-рецессивным путем.

Нет полной ясности: влияет ли локализация мутации в том или ином участке гена на клинические проявления заболевания. Показано, что брадикардия на ЭКГ вне приступа не зависит от локализации мутации .

Корреляция между генотипом, фенотипом, клиническими показателями, стратификаций риска и оптимальным терапевтическим подходом отсутствует. Есть указания на то, что у больных с поздней манифестацией синдрома (после 21-го года жизни) в основном мутации локализованы в гене RyR2 . В то же время не удалось выявить достоверных различий в риске внезапной смерти в зависимости от генотипа.

За рубежом существует несколько стратегий генетического тестирования – либо последовательное секвенирование (то есть исследование структуры гена) от наиболее вероятного гена к более редко встречающимся. Однако с упрощением, и главное с удешевлением методик секвенирования все чаще используют мультигенные панели, позволяющие провести поиск сразу всех возможных мутаций, и провести дифференциальный диагноз с другими генетически обусловленными аритмиями. В Европе и США создана и успешно функционирует целая сеть генетических лабораторий, специализированных в области выявления того или иного генетического заболевания. К сожалению, особенности Российского законодательства, касающиеся вывоза биологических образцов за пределы страны, ставит непреодолимый барьер на пути стандартного способа использования таких лабораторий (отсылка генетического материала по почте с безналичной вполне умеренной оплатой выполнения анализа). Проведение такого анализа возможно лишь в случае личного выезда больного для анализа.

Лечение больных КПЖТ и профилактика внезапной сердечной смерти

Учитывая тот факт, что основным триггером аритмии является физическая нагрузка, занятия спортом и интенсивная физическая нагрузка противопоказаны таким больным. Считается, что такой же поход следует применять и к бессимптомным носителям патологических мутаций.

Основной способ предотвращения эпизодов желудочковой тахикардии в соответствие с механизмом развития КПЖТ является назначение бета-адреноблокаторов. Имеются сведения, что наиболее эффективным лекарством у таких больных является надолол в дозе 1–2,5 мг/кг/день. Еще одним рекомендованным препаратом является пропранолол (2–4 мг/кг/день). Считается целесообразным использовать максимально переносимые дозировки препарата. Эффективность назначения бета-адреноблокаторов и их дозировка контролируется с помощью повторных нагрузочных тестов. Нет исследований, которые бы изучили целесообразность использования препаратов у бессимптомных носителей патологических мутаций, но эксперты считают целесообразным назначение таким людям аналогичных дозировок бета-адреноблокаторов.

Альтернативой для b-адреноблокаторов, вероятно, может быть использование блокаторов кальциевых каналов (верапамила), для использования которого имеется теоретическое обоснование и небольшое количество клинических наблюдений. При назначении верапамила также должны использоваться максимально переносимые дозы препарата . Остается вопрос, сохраняется ли эффект препарата при длительном назначении.

Эффективность b-адреноблокаторов, к сожалению, не является стопроцентной. По разным сведениям, на фоне их применения от 70% до в 30–40% случаев бета-адреноблокаторы не предотвращают аритмии примерно у 15% больных эпизоды могут быть фатальными . Дополнительным препаратом в таком случае может быть флекаинид. В отличие от b-адреноблокатора, предупреждающего аритмию, блокируя действие адреналина, флекаинид, по-видимому, кроме мощного ингибиторного действия на натриевые каналы, способен непосредственно ингибировать рианодиновые рецепторы, предотвращая чрезмерный выброс ионов кальция . Таким образом, можно надеяться на синергизм действия двух одновременно назначенных лекарств.

Описана эффективность назначения флекаинида у тех больных, у которых не удается добиться эффекта назначением b-адреноблокаторов . Эффект флекаинида отмечается в том числе и у больных КПЖТ, у которых не удалось выявить генетическую основу аритмии .

Вопрос об имплантации кардиовертера-дефибриллятора должен ставиться при неэффективности медикаментозного лечения или тогда, когда в анамнезе присутствуют эпизоды остановки сердца (табл. 3). При этом следует иметь в виду, что такая операция не исключает продолжения антиаритмической терапии и может, в свою очередь создавать дополнительные проблемы для больного. Описан случай, когда имплантированный кардиовертер – дефибриллятор вызвал своеобразное осложнение – его разряд, вызванный эпизодом КПЖТ, в свою очередь, порождая выброс катехоламинов, провоцировал очередной эпизод КПЖТ и, соответственно, очередной разряд дефибриллятора. Этот замкнутый круг удалось разорвать с помощью назначения одновременно бета-адреноблокаторов и флекаинида .

Еще один способ лечения больных КПЖТ – селективная симпатическая денервация, которую сегодня есть возможность проводить с использованием малоивазивного торакоскопического доступа. Показаниями для этого вмешательства служит наличие противопоказаний для бета-адреноблокаторов или плохая приверженность к их постоянному применению, невозможность имплантировать кардиовертер-дефибриллятор, повторные эпизоды тахикардии на максимальной медикаментозной терапии при условии имплантации кардиовертера-дефибриллятора . Эффективность этой процедуры была продемонстрирована и у детей .

Таким образом, КПЖТ являясь, к счастью, достаточно редким заболеванием, требует больших усилий для обнаружения. Основанием для того, чтобы заподозрить этот наследственный синдром, является развитие синкопальных состояний при физической или эмоциональной нагрузке. Необходимо также иметь в виду возможность наличия бессимптомного носительства мутаций в тех семьях, в которых регистрировались случаи ранней внезапной сердечной смерти. Для создания условий, при которых будет возможно выявление этого заболевания в России, необходимо создание сети генетических лабораторий, или хотя бы облегчение для наших больных доступа к международной их сети.

Литература

1. Leenhardt A. Lucet V. Denjoy I. Grau F. Ngoc D.D. Coumel P. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children: A 7-year follow-up of 21 patients. Circulation. 1995; 91 (5): 1512–1519.

2. Napolitano C. Priori S.G. Bloise R. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. In: GeneReviews. Pagon R.A. Bird T.D. Dolan C.R. Stephens K. Adam M.P. (Eds), Seattle (WA) (2004 Oct 14 ).

3. Priori S.G. Napolitano C. Memmi M. Colombi B. Drago F. Gasparini M. DeSimone L. Coltorti F. Bloise R. Keegan R. Cruz Filho FE et al: Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2002; 106 (1): 69–74.

4. van der Werf C. Wilde A.A. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: From bench to bedside. Heart. 2013; 99 (7): 497–504.

5. Aizawa Y. Komura S. Okada S. Chinushi M. Aizawa Y. Morita H. Ohe T. Distinct u wave changes in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (cpvt). International Heart Journal. 2006; 47(3): 381–389.

6. Hayashi M. Denjoy I. Extramiana F. Maltret A. Buisson N.R. Lupoglazoff J.M. Klug D. Hayashi M. Takatsuki S. Villain E. Kamblock J. et al: Incidence and risk factors of arrhythmic events in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2009; 119 (18): 2426–2434.

7. Swan H. Piippo K. Viitasalo M. Heikkila P. Paavonen T. Kainulainen K. Kere J. Keto P. Kontula K. Toivonen L. Arrhythmic disorder mapped to chromosome 1q42-q43 causes malignant polymorphic ventricular tachycardia in structurally normal hearts. Journal of the American College of Cardiology. 1999; 34 (7): 2035–2042.

8. Priori S.G. Napolitano C. Tiso N. Memmi M. Vignati G. Bloise R. Sorrentino V. Danieli G.A. Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene (hryr2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2001; 103 (2): 196–200.

9. Laitinen P.J. Brown K.M. Piippo K. Swan H. Devaney J.M. Brahmbhatt B. Donarum E.A. Marino M. Tiso N. Viitasalo M. Toivonen L. et al. Mutations of the cardiac ryanodine receptor (ryr2) gene in familial polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2001; 103 (4): 485–490.

10. George C.H. Higgs G.V. Lai F.A. Ryanodine receptor mutations associated with stress-induced ventricular tachycardia mediate increased calcium release in stimulated cardiomyocytes. Circulation research. 2003; 93 (6): 531–540.

11. Tan H.L. Hofman N. van Langen I.M. van der Wal A.C. Wilde A.A. Sudden unexplained death: Heritability and diagnostic yield of cardiological and genetic examination in surviving relatives. Circulation. 2005; 112 (2): 207–213.

12. Choi G. Kopplin L.J. Tester D.J. Will M.L. Haglund C.M. Ackerman M.J. Spectrum and frequency of cardiac channel defects in swimming-triggered arrhythmia syndromes. Circulation. 2004; 110 (15): 2119–2124.

13. Tester D.J. Ackerman M.J. The role of molecular autopsy in unexplained sudden cardiac death. Current opinion in cardiology. 2006; 21 (3): 166–172.

14. Lahat H. Pras E. Olender T. Avidan N. Ben-Asher E. Man O. Levy-Nissenbaum E. Khoury A. Lorber A. Goldman B. Lancet D. et al. A missense mutation in a highly conserved region of casq2 is associated with autosomal recessive catecholamine-induced polymorphic ventricular tachycardia in bedouin families from israel. American journal of human genetics. 2001; 69 (6): 1378–1384.

15. Viatchenko-Karpinski S. Terentyev D. Gyorke I. Terentyeva R. Volpe P. Priori S.G. Napolitano C. Nori A. Williams S.C. Gyorke S. Abnormal calcium signaling and sudden cardiac death associated with mutation of calsequestrin. Circulation Research. 2004; 94 (4): 471–477.

16. di Barletta M.R. Viatchenko-Karpinski S. Nori A. Memmi M. Terentyev D. Turcato F. Valle G. Rizzi N. Napolitano C. Gyorke S. Volpe P. et al. Clinical phenotype and functional characterization of casq2 mutations associated with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2006; 114 (10): 1012–1019.

17. Mohler P.J. Splawski I. Napolitano C. Bottelli G. Sharpe L. Timothy K. Priori S.G. Keating M.T. Bennett V. A cardiac arrhythmia syndrome caused by loss of ankyrin-b function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2004; 101 (24): 9137–9142.

18. Tester D.J. Ackerman M.J. Genetic testing for potentially lethal, highly treatable inherited cardiomyopathies/channelopathies in clinical practice. Circulation. 2011; 123 (9): 1021–1037.

19. Roux-Buisson N. Cacheux M. Fourest-Lieuvin A. Fauconnier J. Brocard J. Denjoy I. Durand P. Guicheney P. Kyndt F. Leenhardt A. Le Marec H. et al: Absence of triadin, a protein of the calcium release complex, is responsible for cardiac arrhythmia with sudden death in human. Human molecular genetics. 2012; 21 (12): 2759–2767.

20. Postma A.V. Denjoy I. Kamblock J. Alders M. Lupoglazoff J.M. Vaksmann G. Dubosq-Bidot L. Sebillon P. Mannens M.M. Guicheney P. Wilde A.A. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: Ryr2 mutations, bradycardia, and follow up of the patients. Journal of medical genetics. 2005; 42 (11): 863–870.

21. Sy R.W. Gollob M.H. Klein G.J. Yee R. Skanes A.C. Gula L.J. Leong-Sit P. Gow R.M. Green M.S. Birnie D.H. Krahn A.D. Arrhythmia characterization and long-term outcomes in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart rhythm. the official journal of the Heart Rhythm Society. 2011; 8 (6): 864–871.

23. van der Werf C. Zwinderman A.H. Wilde A.A. Therapeutic approach for patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: State of the art and future developments. Europace. European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology. journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2012; 14 (2): 175–183.

24. Sumitomo N. Harada K. Nagashima M. Yasuda T. Nakamura Y. Aragaki Y. Saito A. Kurosaki K. Jouo K. Koujiro M. Konishi S. et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: Electrocardiographic characteristics and optimal therapeutic strategies to prevent sudden death. Heart. 2003; 89 (1): 66–70.

25. Liu N. Napolitano C. Venetucci L.A. Priori S.G. Flecainide and antiarrhythmic effects in a mouse model of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Trends in cardiovascular medicine. 2012; 22 (2): 35–39.

26. Watanabe H. Chopra N. Laver D. Hwang H.S. Davies S.S. Roach D.E. Duff H.J. Roden D.M. Wilde A.A. Knollmann B.C. Flecainide prevents catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in mice and humans. Nature medicine. 2009; 15 (4): 380–383.

27. Watanabe H. van der Werf C. Roses-Noguer F. Adler A. Sumitomo N. Veltmann C. Rosso R. Bhuiyan Z.A. Bikker H. Kannankeril P.J. Horie M. et al: Effects of flecainide on exercise-induced ventricular arrhythmias and recurrences in genotype-negative patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart rhythm: the official journal of the Heart Rhythm Society. 2013; 10 (4): 542–547.

28. Hong R.A. Rivera K.K. Jittirat A. Choi J.J. Flecainide suppresses defibrillator-induced storming in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Pacing and clinical electrophysiology. PACE. 2012; 35 (7): 794–797.

29. Pflaumer A. Davis A.M. Guidelines for the diagnosis and management of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart, lung & circulation. 2012; 21 (2): 96–100.

30. Schneider H.E. Steinmetz M. Krause U. Kriebel T. Ruschewski W. Paul T. Left cardiac sympathetic denervation for the management of life-threatening ventricular tachyarrhythmias in young patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia and long qt syndrome. Clinical research in cardiology: official journal of the German Cardiac Society. 2013; 102 (1): 33–42.