Гиперкальциемия у онкологических больных. Гиперкальциемия у онкологических больных - диагностика, лечение. Лечение злокачественной гиперкальциемии

Гиперкальциемия - повышение концентрации кальция в сыворотке крови выше верхней границы рекомендуемого уровня, который чаще всего лежит в пределах 2,15-2,60 ммоль/л (8,5-10,5мг%). Такая неточность в формулировке связана с тем фактом, что на данный момент существуют различные методики определения кальция, дающие несколько различные результаты. Оценка и дифференциальная диагностика гиперкальциемии проводится на основании результатов клинического обследования и данных биохимического исследования.

Особо важное значение при определении концентрации кальция имеют правила забора крови, которые должны строго соблюдаться во избежание получения ложных результатов. В частности, забор крови следует делать только после снятия жгута, также ложноположительный результат может наблюдаться при перераспределении жидкости и белка в организме при переходе из горизонтального тела в вертикальное.

Поскольку альбуминовая фракция белка является основной его фракцией, вступающей в соединения с кальцием, то при оценке сывороточной концентрации кальция в клинике одновременно определяют концентрацию в сыворотке альбумина, особенно это важно при оценке концентрации кальция в длительной динамике.

Надо сказать, что причин развития гиперкальциемии существует великое множество. Статистические данные говорят о том, что частота развития гиперкальциемии среди амбулаторных больных составляет 0,1-1,6%, а среди больных терапевтического стационара - 0,5-3,6%. При этом среди амбулаторных больных гиперкальциемию чаще всего диагностируют у больных гиперпаратиреозом, при заболеваниях щитовидной железы, синдроме Бернетта, при длительной иммобилизации. Среди пациентов терапевтического стационара гиперкальциемия чаще всего встречается у онкологических больных.

Кальций в организм поступает только с пищей. Нормальная его регуляция определяется количеством, поступившим в организм, а также различными биохимическими и гормональными факторами, которые играют чрезвычайно важную роль. Поэтому, нарушение любой из перечисленных систем, участвующих в гомеостазе кальция, приводит к развитию гиперкальциемии или гипокальциемии.

У детей кальций, всасываясь в кишечнике, задерживается в организме, обеспечивая рост скелета, а у взрослых кальций необходим для восполнения облигатных потерь с мочой и калом. Беременные нуждаются в кальции больше, поскольку он необходим для формирования скелета плода и секреции молока. У детей и у взрослых адаптация к изменению поступления кальция происходит за счет изменения всасывания его в кишечнике, позволяя обеспечивать потребности костной системы, сохраняя при этом баланс кальция в норме. Любое заболевание, которое нарушает процессы отложения кальция в костях, приводит к расстройству кальциевого обмена, изменяя его сывороточную концентрацию.

Симптомы гиперкальциемии

Очень часто гиперкальциемия обнаруживается случайно во время рутинного биохимического обследования. При этом она может иметь как самую разнообразную симптоматику, так и протекать бессимптомно.

Гиперкальциемия может проявляться утомляемостью, слабостью, вялостью, депрессивными состояниями, галлюцинациями, паранойей, невротическими состояниями, запорами, потерей аппетита, тошнотой, рвотой, болями в животе, полиурией. У некоторых пациентов гиперкальциемия проявляется поясничными болями, связанными с образованием камней в почках.

При тяжелой гиперкальциемии происходят изменения ЭКГ - укорачивается интервал QT, увеличивается зубец Т, который начинается сразу же за QRS-комплексом, при этом отсутствует сегмент ST.

Относительно часто кальций откладывается на роговице глаза, располагаясь у ее края, кроме этого у больных гиперкальциемией может развиться острый симптом "красного глаза", когда кальций откладывается на конъюнктиве.

Следует сказать, что, независимо от причины развития гиперкальциемии, выраженность клинических симптомов тем больше, чем выше содержание кальция, поэтому, обнаружение гиперкальциемии является бесспорным фактом проведения тщательных исследований для установления ее причины. Надо сказать, что высокая концентрация кальция может спровоцировать гиперкальциемический криз, который зачастую заканчивается летальным исходом, и требует нотложного лечения.

Диагностические исследования, проводимые при гиперкальциемии:

• Определение общего и ионизированного кальция в сыворотке крови.
• Определение концентрации фосфора.
• Пробы на экскрецию фосфора.
• Определение концентрации общего белка и альбумина.
• Определение щелочной фосфатазы.
• Определение паратгормона.
• Определение 25-гидроксивитамина D и1,25-дигидрохолекальциферола.
• Определение кальцитонина.
• Определение содержания кальция в моче.
• Определение содержания гидроксипролина в моче.
• Определение в моче цАМФ.
• Проба с кортизоном.

Болезни, чаще всего сопровождающиеся гиперкальциемией:

• Злокачественные новообразования - наиболее распространенная причина гиперкальциемии у стационарных больных (примерно у 10% раковых больных обнаруживают высокий кальций). Наиболее распространенной причиной является остеолитическое метастазирование в кости. Основные источники метастазирования - первичные новообразования молочной железы, бронхов, почек, щитовидной железы.
• Первичный гиперпаратиреоз - обычно обусловлен аденомой околощитовидной железы, реже гиперплазией всех четырех желез, еще реже - злокачественным новообразованием.
• Прием тиазидных диуретиков - отличительной особенностью тиазидов от других диуретиков является их способность усиливать реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Развитие значительной гиперкальциемии требует срочной отмены тиазидов.
• Рак крови - миеломная болезнь, лейкозы, болезнь Ходжкина.
• Интоксикация витамином D - данный витамин и его производные обладают кумулятивным токсическим эффектом, повышая всасывание кальция в ЖКТ.
• Саркоидоз - является редким осложнением болезни, развиваясь при тяжелой и распространенной форме заболевания, не являясь при этом обязательным признаком.
• Тиреотоксикоз - гиперкальциемия при данном виде патологии может быть непосредственным осложнением заболевания, либо проявлением связанного с ним первичного гиперапаратиреоза.
• Синдром Бернетта (молочно-щелочной синдром) - в данное время встречается относительно редко, в результате изменения тактики лечения пептических язв, прежде всего, использования невсасывающихся щелочей. Синдром продолжает встречаться при самолечении пептических язв, если больной принимает антацидные препараты, которые содержат карбонат кальция.
• Множественный аденоматоз эндокринных желез - редкое явление у больных с аденомой гипофиза.
• Поражение костей при болезни Педжета (деформирующий остеит) - редкое осложнение, возникающее в случае, когда больной обездвижен или прикован к постели.
• Третичный гиперпаратиреоз - гиперкальциемия развивается в результате избыточной секреции ПТГ у пациента, страдающего длительной гипокальциемией, которая обусловлена хроническими болезнями почек или ЖКТ.
• Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия - редкая доброкачественная семейная патология, не влияющая на продолжительность жизни, которая была открыта относительно недавно.

ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте сайт носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!

Нарушение нормального функционирования организма в большей части случаев связано с недостатком или переизбытком тех или иных веществ. Гиперкальциемия (латынь - hypercalcaemid) - это латинский термин для заболевания, связанного с увеличением содержания кальция в крови. Признаки гиперкальциемии чаще всего проявляются у взрослых, но дети также находятся под угрозой. В связи с тем, что эта патология связана с изменением биохимического состава крови, главными диагностическими мероприятиями являются анализ крови на содержание химических элементов и лучевая диагностика.

Гиперкальциемия у детей более опасна, чем заболевание у взрослого человека. Часто ребенок чувствует себя хорошо на первых стадиях развития патологии, что затрудняет диагностику. Поэтому необходимо проводить регулярные обследования организма, чтобы избежать тяжелых последствий.

Синдром гиперкальциемии

Синдром гиперкальциемии в зависимости от степени тяжести классифицируется на 3 вида:

1. Легкий (при этой степени содержание кальция в крови ниже 3 ммоль/л).
2. Средней тяжести (концентрация кальция в крови 3-3,6 ммоль/л).
3. Тяжелый (от 3,6 ммоль/л).

Гиперкальциемия развивается в результате быстропротекающего онкологического процесса в организме или патологии щитовидной железы. В ходе протекания этих болезней наблюдается костная резорбция (вымывание костной ткани), из-за чего большое количество кальция постепенно поступает в кровь. Следует тщательно следить за уровнем кальция в крови, если у вас обнаружили злокачественную опухоль:

1. Новообразования в легких
2. Рак предстательной железы
3. Болезни крови
4. Рак молочной железы
5. Миеломная болезнь

Еще несколько факторов, из-за которых может развиться гиперкальциемия:

• Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия.
• Врождённый дефицит лактазы, в результате которого развивается кальциноз почек у малышей. Новорожденный начинает медленнее развиваться. Грудничок справляется с гиперкальциемией путем введения безлактозной диеты, но кальциноз почек в этом случае сохраняется.
• Длительная иммобилизация.
• Гипервитаминоз D.
• Молочно-щелочной синдром.
• Гиперпаратиреоз, приводящий в усиленной резорбции костной ткани.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия - достаточно редкое заболевание. Патология возникает в результате мутации, которая снижает чувствительность кальцийчувствительных рецепторов, из-за чего необходимо поддерживать содержание кальция в крови на более высоком уровне. Семейная гиперкальциемия может проявиться через несколько поколений. Также к увеличению концентрации кальция в плазме крови может привести идиопатическая гиперкальциемия – достаточно редкое генетическое заболевание, сопровождающееся сбоями в обмене веществ.

ОСТОРОЖНО: Гиперкиальциемия имеет другие причины! Не перепутайте гиперкальциемию с простым повышением уровня альбумина в крови, которое может возникать на фоне длительного обезвоживания организма. В таком случае уровень кальция в крови остается на допустимом уровне.

Симптомы гиперкальциемии

Нередко гиперкальциемия не имеет ярко выраженные симптомы из-за главной причины - питание. Человек может длительное время с помощью регулирования своего питания заглушать все симптомы, и заболевание диагностируют при плановом анализе крови. При обнаружении следующие симптомы необходимо немедленно обратиться к врачу.

1. Слабость.
2. Депрессия.
3. Нарушение ориентации в пространстве.
4. Нарушение координации.
5. Сердечная аритмия.
6. Тошнота, рвота.
7. Резкое увеличение артериального давления.
8. Галлюцинации, нарушение сознания.
9. Внезапная остановка сердца.
10. Боли в нижней части живота, которые проявляются сразу после приема пищи.
11. Расстройства стула.
12. Нарушение пищеварения.
13. Избыточное мочеобразование.
14. Судороги.

Гиперкальциурия

Когда говорят о гиперкальциемии, часто переходят на тему «гиперкальциурия». Эти заболевания взаимосвязаны, так как гиперкальциурия - это выделение с мочевой жидкостью более трехсот миллиграмм кальция у мужчин и не менее двухсот пятидесяти миллиграмм кальция у представительниц слабого пола.

Если гиперкальциурия протекает без осложнений, то ее симптомы обычно не диагностируются. Но такие случаи являются очень редкими, ведь гиперкальциурия - главная причина образования камней в почках (конкрементов), которые представляют собой твердые образования, затрудняющие процесс мочеиспускания.

В тяжелых случаях наблюдается выделение крови вместе с мочевой жидкостью. Гиперкальциурия приводит к почечной колике, которая развивается при неожиданном появлении препятствия на пути оттока мочи. Приступ начинается после физического перенапряжения, приема обильного количества жидкости. Боль начинает проявляться в области поясницы, продвигается по мочеточнику в сторону мочевого пузыря, иногда стреляет в подреберье и живот. Сопровождается частыми позывами к мочевыделению. Боль может не утихать длительное время, в этом случае больному вводят спазмолитики и обезбаливающие средства, в тяжелом случае госпитализируют.

Диагностика

Диагностические мероприятия заключаются в проведении полного медицинского обследования организма. Для этого берут общий анализ крови и исследую содержание в ней свободного и общего кальция. Для подлинности результатов исследования следует соблюдать следующие правила:

1. За 24 часа до анализов строго не употреблять спиртное и алкогольсодержащих продуктов.
2. За 2 дня до обследования избегать физического перенапряжения.
3. За 4 дня до исследования ликвидировать из питания продукты с большой концентрацией кальция, потому что они могут отрицательно повлиять на результат.
4. За 10 часов пить только воду и не есть.

При обнаружении признаков гиперкальциемии больному проводят дополнительное обследование.

Опухолевая гиперкальциемия

Злокачественная гиперкальциемия наблюдается у 20-30% онкологических больных. В этом случае симптомы проявляются резко и носят ярко выраженный характер. Лечением является регулирование содержания кальция в плазме крови с помощью лекарственных препаратов, совмещенное с противоопухолевой терапией.

Лечение

Гиперкальциемия предполагает лечение, которое зависит от степени тяжести патологии. На легких стадиях ликвидируют лишь основную причину. При этом рекомендуется обильное употребление воды, чтобы ликвидировать угрозу обезвоживания при выведении кальция через почки. На тяжелых стадиях проводят комплексное лечение, чаще всего внутривенно. Основу его составляют мочегонные препараты.

СТОРОЖНО: Применение мочегонных препаратов может вызвать вымывание важных химических элементов, поэтому при их применении следует тщательно следить за получением питательных веществ организмом.

Наиболее действенным лечением является диализ (процедура, заменяющая работу почек), но его применяют соответственно только в самых крайних случаях, если другие методики не помогают. В особых случаях назначают гормональные препараты, которые регулируют содержание кальция в крови.

ВНИМАНИЕ: Не занимайтесь самолечением. Лечение народными методами даст отрицательный результат, а это только откладывает процесс выздоровления на неопределенный срок. Кроме того, это приводит к осложнениям: атриовентрикулярная блокада, острая форма почечной недостаточности, кома.

Гипокальциемия

Гиперкальциемия и гипокальциемия взаимосвязаны, так как неправильное лечение одного заболевания приводит к появлению другого. Гипокальциемия - понижение содержания кальция в плазме крови. Лечение гипокальцемии связано с назначением препаратов, содержащих кальций и, как правило, витамин D. Важно учитывать длительность и интенсивность лечения, поэтому следует выбирать только надежных специалистов.

Профилактика

Профилактика заключается в своевременном выявлении заболевания, отказе от бесконтрольного приема лекарственных препаратов и сбалансированном питании. При соблюдении всех рекомендаций вы можете быть уверены, что не допустите появления данной патологии.

У тяжелых больных злокачественные опухоли - самая частая причина гиперкальциемии. Обычно она бывает обуслов­лена усиленной резорбцией костей.

1. Метастазы, -а; м. Вторичный очаг болезни, появившийся из-за переноса опухолевых клеток или микроорганизмов с током крови или лимфы из первичного очага. От греч. metastasis — перемещение.
   " data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip22" id="jqeasytooltip22" title="Метастазы">Метастазы в кости. Гиперкальциемию могут вызывать боль­шинство опухолей, метастазирующих в кости (гл. 33, п. I). Опухолевые клетки секретируют ряд паракринных факторов, стимулирующих резорбцию костной Ткани, -ей; мн. Биол. Системы преимущественно однородных клеток и продуктов их жизнедеятельности, сходных по происхождению и строению, выполняющие в животном или растительном организме одни и те же функции (напр, покровную, опорную и т. п.), к к-рым относятся мышечная ткань, соединительная ткань, эпителий, нервная ткань, проводящие ткани растений и др.
   " data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip36" id="jqeasytooltip36" title="Ткани">ткани остеокластами.
2. Эктопическая продукция ПТГ встречается редко.Гуморальная паранеопластическая гиперкальциемия вызвана выработкой ПТГ-подобных пептидов различными видами опухолей (плоскоклеточным раком различной локализации, ра­ком почки, опухолями околоушных слюнных желез). ПТГ-по-добные пептиды стимулируют резорбцию костей и, связыва­ясь с рецепторами ПТГ в почках, повышают канальцевую ре-абсорбцию . ПТГ-подобные пептиды пробами на ПТГ не определяются.
   Метаболиты, -ое; мн. Промежуточное продукты обмена в-в в клетках человека, многие из к-рых оказывают регулирующее влияние на биохим. и физиол. процессы в организме.
   " data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip21" id="jqeasytooltip21" title="Метаболиты">Метаболиты , например кальцитриол, вырабаты­ваются некоторыми видами лимфом; эти вещества усиливают Всасывание. Биол. Активный физиологический процесс суть которого в проникновении веществ через клеточную мембрану организма в клетки, а из клетки — в кровь и лимфу (напр., всасывание питательных веществ в тонкой кишке).
   " data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip14" id="jqeasytooltip14" title="Всасывание">всасывание кальция в кишечнике.
   Простагландины - семейство короткоживущих соединений, синтезируемых в клетках из 20-углеродных полиеновых кислот (чаще из арахидоновой) при участии простагландин-синтетазы; в зависимости от структуры кольца простагландины делят на 9 классов, представители которых в разных типах клеток обладают специфической активностью. Впервые выделены из секрета предстательной железы.
   " data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip8" id="jqeasytooltip8" title="Простагландины">Простагландины и ИЛ-1 вырабатываются различными опухо­лями и в некоторых случаях вызывают гиперкальциемию, уси­ливая резорбцию кости.
   Опухоли, при которых гиперкальциемия развивается редко или никогда не развивается несмотря на высокую частоту ме­тастазов в кости.

в. Рак толстой кишки.

Диагностика

1. Проявления гиперкальциемии зависят как от сывороточного уровня свободного кальция, так и от скорости его нарастания. Если уровень кальция повышается быстро, оглушенность и Кома, -ы; ж. Угрожающее жизни состояние, вызванное нарушением функций ствола головного мозга; характеризуется полной утратой сознания человека, исчезновением мышечных рефлексов, нарушением кровообращения, дыхания и обмена в-в; глубокая К. сопровождается отсутствием даже примитивных ответных реакций (напр, на боль) и относится к терминальным состояниям

1) Полиурия, никтурия, полидипсия.

2) Потеря аппетита.

4) Слабость,

Поздние симптомы

1) Апатия, раздражительность, Депрессия - состояние патологически сниженного на¬строения с негативной, пессимистической оценкой своего настоящего, прошлого и будущего.

2) Выраженная мышечная слабость.

5) Нарушения зрения.

в. Лечение тиазидными диуретиками.

г. Передозировка витамина D или А.

д. Синдром Бернетта.

е. Семейная доброкачественная гиперкальциемия (семейная гипокальциурическая гиперкальциемия).

ж. Другие причины:

1) обездвиженность при усиленном метаболизме костной ткани (например, при болезни Педжета, миеломной болезни);

2) туберкулез, Саркоидоз, -а; м. Заболевание неясного происхождения, сопровождающееся образованием специфич. гранулём в лёгких, лимфатич. узлах, на коже.

6) ОПН в фазе восстановления диуреза;

7) тяжелые болезни печени;

8) отравление теофиллином.

14. ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

1. На какие две главные категории делится гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях?

• Гуморальная гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях
  
• Локальная остеолитическая гиперкальциемия

2. Какие виды злокачественных новообразований связаны с гиперкальциемией?
Наиболее часто ассоциируется рак легких, особенно плоскоклеточная карцинома. Прочие опухоли, ассоциированные с гиперкальциемией - плоскоклеточные карциномы головы, шеи, пищевода и аденокарциномы почек, мочевого пузыря, поджелудочной железы, молочных желез и яичников.

3. Какова причина гуморальной гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях?
Гуморальная гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях является результатом секреции опухолью (как первичной, так и метастатической) в кровоток продуктов, вызывающих гиперкальциемию. Более, чем в 90% случаев гуморальным медиатором является паратгормон-родственный протеин (ПТГрП). Прочими гуморальными продуктами, редко секретируемыми и способствующими развитию гиперкальциемии, являются трансформирующий фактор роста альфа (ТФРа), фактор некроза опухоли (ФНО), различные интерлейкины и цитокины.

4. Что такое ПТГрП?
ПТГрП - белок, который имеет последовательность аминокислот, сходную с первыми 13 аминокислотами паратиреоидного гормона (ПТГ). ПТГ и ПТГрП связываются с общим рецептором (ПТГ/ПТГрП рецептор), в результате чего происходит стимуляция костной резорбции и ингибирование экскреции кальция почками. ПТГрП находится в высоких концентрациях в грудном молоке и амниотической жидкости, но продуцируется почти всеми тканями организма; в течение беременности его концентрация в кровотоке возрастает. Его физиологическая эндокринная функция заключается в регулировании перехода кальция из материнского скелета и кро-вотока в развивающийся плод и грудное молоко. Как паракринный фактор, он регулирует рост и развитие многих тканей, преимущественно скелета и молочных желез.

5. Каким образом ПТГрП способствует развитию гиперкальциемии у пациентов со злокачественными опухолями?
При снижении дифференцировки некоторые злокачественные опухоли продуцируют большое количество необычных белков, таких, как ПТГрП. Повышенные концентрации ПТГрП стимулируют в целом костную резорбцию, наполняя кровоток избыточным количеством кальция; ПТГрП также действует на почки, предотвращая увеличение экскреции кальция в ответ на его повышение в крови. В результате совместного действия этих факторов увеличивается концентрация в плазме кальция. Гиперкальциемия индуцирует полиурию, следствием чего является дегидратация с повреждением почечных функций, что в свою очередь ведет к снижению экскреции кальция, замыкая патологический круг, и, в конечном счете, приводя к угрожающей жизни гиперкальциемии.

6. Как вы диагностируете гуморальную гиперкальциемию при злокачественных новообразованиях?
Гиперкальциемия у пациентов с установленной опухолью сама по себе заставляет заподозрить диагноз ее малигнизации. Изредка, однако, повышенное содержание кальция в крови - первое звено в диагностике являющейся причиной гиперкальциемии опухоли. Рутинные лабораторные анализы обычно выявляют гиперкальциемию, часто связанную с низким уровнем альбумина. Ключом к диагнозу является сниженный уровень интактиого ПТГ; эта находка надежно исключает гиперпарати-реоз и прочие причины гиперкальциемии, при которых интактный ПТГ повышенный, нормальный или очевидно высокий. Уровень ПТГрП почти всегда высокий, но этот дорогостоящий анализ в большинстве случаев не является необходимым. Если у пациента с выявленным этим диагностическим критерием ранее не была обнаружена какая-либо опухоль, необходимо провести тщательный поиск скрытой онкологической патологии.

7. Какие типы злокачественных опухолей ассоциированы с локальной осте-олитической гиперкальциемией?
Рак молочной железы с метастазами в кости, множественная миелома, лимфома и, редко, лейкемия.

8. Какова причина локальной остеолитической гиперкальциемии?
Локальная остеолитическая Гиперкальциемия обычно возникает при наличии раковых клеток во многих местах скелета. Патогенез включает выработку злокачественными клетками остеокласт-стимулирующих факторов прямо на поверхности кости. Подобные факторы включают ПТГрП, лимфотоксин, интелейкины, трансформирующие ростовые факторы, простагландины и прокатепсин D.

9. Как вы диагностируете локальную остеолитическую гиперкальциемию?
Диагноз достаточно прост, когда у пациента с каким-либо из описанных выше онкологических заболеваний развивается Гиперкальциемия. Дополнительно к гиперкальциемии у пациентов часто отмечаются нормальные показатели фосфора, низкий плазменный альбумин и повышенный уровень щелочной фосфатазы. Опять же, ключом к диагнозу является определение сниженного уровня интактного ПТГ, указывающего на то, что гиперпаратиреоз в данном случае не имеет места. Пациентам с ранее невыявленными опухолями необходимо провести общий анализ крови, электрофорез белков в плазме и моче, сцинтиграфию костей; если эти исследования не окажутся информативными, необходимо сделать биопсию костного мозга.

10. Могут ли лимфомы обусловить гиперкальциемию посредством других механизмов?
Уникальным механизмом, идентифицированным при некоторых лимфомах, является экспрессия злокачественными клетками 1-альфа гидроксилазной активности, в результате чего происходит массивная конверсия 25-гидроксивитамина D в 1,25-ди-гидроксивитамин D. Это вызывает повышение всасывания кальция в кишечнике и в конечном счете ведет к гиперкальциемии, особенно при наличии сниженной экскреции кальция почками, что может возникать при дегидратации или повреждении соответствующей почечной функции.

11. Каков прогноз для пациентов с гаперкальциемией при злокачественных новообразованиях?
Поскольку гиперкальциемия обычно связана с поздними стадиями болезни, общий прогноз достаточно пессимистичен. В одном исследовании средняя продолжительность жизни пациентов с развившейся гиперкальциемией составила только 30 дней. Прогноз для ликвидации гиперкальциемии лучше, поскольку существует эффективное лечение.

12. Каково лечение гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях?
Наиболее эффективные отдаленные результаты дает насколько возможно успешное лечение лежащей опухоли, обусловившей гиперкальциемию. Для пациентов с выраженной симптоматикой гиперкальциемии, однако, показано быстрое снижение уровня кальция. Начальной мерой почти у всех пациентов должно быть внутривенное введение физиологического раствора, с петлевыми диуретиками или без них для повышения почечной экскреции кальция. Одновременно проводится лечение для снижения костной резорбции. Наиболее эффективными являются памидронат (60-90 мг внутривенно (в/в) в течение нескольких часов - первый день и повторять каждые две недели в качестве поддерживающей терапии) и этидронат (7,5 мг/кг/день в/в ежедневно в течение 4-7 дней с последующим пероральным приемом 20 мг/кг/день в качестве поддерживающей терапии). В качестве альтернативы предлагается менее эффективный, но более быстро действующий кальцитонин (100-200 ЕД подкожно дважды в день ежедневно) вместе с преднизолоном (30-60 мг/день). При резистент-ной гиперкальциемии может потребоваться лечение пликамицином (25 мкг/кг в/в с повторением, при необходимости, через 48 часов), нитратом галлия (200 мг/м2/день в/в в течение 5 дней) или гемодиализ.

Гиперкальциемия является наиболее частым из опасных для жизни метаболических нарушений при злокачественных новообразованиях. Чаще всего гиперкальциемией осложняются миеломная болезнь и метастатический рак молочной железы (до 40 % больных), однако она может развиться и у пациентов с лимфогранулематозом, лимфомами, лейкозами и т. д.. Несмотря на то что к гиперкальциемии могут приводить многие заболевания, чаще всего ее развитие обусловлено гиперфункцией паращитовидных желез или различными злокачественными опухолями.

На долю других причин приходится менее 10 % случаев гиперкальциемии . Нормальный уровень паратиреоидного гормона исключает гиперпаратиреоидизм с большой степенью вероятности.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью , наиболее часто имеет острое начало и выраженную клиническую симптоматику, требующую госпитализации и экстренной помощи. Наоборот, бессимптомная хроническая гиперкальциемия чаще обусловлена гиперфункцией паращитовидных желез.

При злокачественных новообразованиях за развитие отвечают два основных механизма. При одном из них (гуморальном) опухолевые клетки выделяют в системный кровоток биологически активные вещества, вызывающие повышенный остеолиз как в зонах метастатического поражения костей, так и за его пределами. Развитие гуморально обусловленной гиперкальциемии может наблюдаться и при отсутствии метастатического поражения костей. Наиболее часто за развитие такого типа гиперкальциемии у онкологических больных отвечает паратиреоидподобная субстанция (протеин) и активная форма витамина D3.

При остеолитическом типе гиперкальциемии разрушение костной ткани происходит только в области метастатического поражения. В данном случае резорбция кости обусловлена паракринной (местной) стимуляцией остеокластов различными цитокинами, выделяемыми опухолевыми клетками. Возможно и сочетание обоих механизмов.

Паратиреоидподобная субстанция (белок, частично гомологичный нормальному паратиреоидному гормону, но отличный от него при иммунологическом определении) отвечает за развитие гиперкальциемии при многих солидных опухолях, однако в онкогематологической практике имеет клиническое значение только у пациентов с Т-клеточной лимфомой/лейкемией. При лимфогранулематозе, неходжкинских лимфомах, миеломной болезни развитие гуморально обусловленной гиперкальциемии чаще связано с избыточным образованием активной формы витамина D3 (1,25 ОН2-витамин D3) под воздействием специфических ферментов, содержащихся в опухолевых клетках.

Выявление цитокинов, отвечающих за остеолитический тип гиперкальциемии , затруднительно в связи с невозможностью их определения в системном кровотоке. Считается, что в развитии остеолитической гиперкальциемии при различных злокачественных новообразованиях задействованы ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли, PgE и т. д. Однако наиболее вероятно, что в большинстве случаев развитие гиперкальциемии у пациентов со злокачественными опухолями обусловлено комплексом биологически активных субстанций. Кроме того, необходимо помнить, что наличие у больного злокачественной опухоли не исключает наличия других причин гиперкальциемии (хроническая почечная недостаточность, передозировка витаминов групп D и А, гипертиреоз и т. д.).

Клинические проявления гиперкальциемии многообразны и затрагивают многие органы и системы, а также способны «маскироваться» под другие заболевания. Развитие гиперкальциемии может сопровождаться следующими симптомами: жажда, потеря веса, полиурия, дегидратация, мышечная слабость, летаргия, судороги, психоз, тошнота, рвота, запоры, кишечная непроходимость, почечная недостаточность, брадикардия и желудочковые аритмии. Тяжесть проявлений варьирует в широких пределах в зависимости от выраженности гиперкальциемии, скорости увеличения уровня кальция и общего состояния пациента. У пациентов с остро развивающейся гиперкальциемией наиболее частыми начальными симптомами являются тошнота, рвота, жажда и полиурия.

При отсутствии квалифицированной помощи развивается ступор или кома, что может быть принято (учитывая жажду, полиурию в анамнезе и т. д.) за проявления сахарного диабета. В данной ситуации постановка правильного диагноза и начало специфической терапии являются жизненно важными, так как развивающаяся вследствие рвоты и полиурии дегидратация может значительно усугубить течение гиперкальциемии, замыкая «порочный» круг.

Уровень общего кальция сыворотки (рутинно определяемый в большинстве лабораторий) обычно адекватно отражает выраженность гиперкальциемии.
Однако только 40 % кальция сыворотки присутствует в физиологически активной ионизированной форме, в то время как 50 % связано с белками крови (в основном с альбумином) и до 10 % образует комплексы с анионами (бикарбонатом, фосфатом, цитратом и др.). Биологические (и патологические) эффекты повышения уровня кальция зависят именно от величины ионизированной фракции. Доля ионизированного кальция увеличивается при гипоальбуминемии и, соответственно, снижается при гиперпротеинемии (например, при миеломной болезни). Когда изменения затрагивают только уровень альбумина, для более точной характеристики выраженности гиперкальциемии может быть использована следующая формула:

корригированный кальций (ммоль/л) = общий кальций (моль/л) + 0,8 х .

Если у пациента имеется выраженная гиперпротеинемия , необходимо прямое определение ионизированного кальция в лаборатории.

Разумеется, наилучшим лечением гиперкальциемии , обусловленной опухолевым ростом, является лечение основного заболевания, однако данное осложнение наиболее часто наблюдается у пациентов с распространенными опухолями, резистентными к противоопухолевой терапии. В связи с этим, а также учитывая, что гиперкальциемия представляет непосредственную угрозу для жизни больного, основным методом экстренной терапии являются симптоматические мероприятия, направленные на снижение уровня кальция в крови (за счет повышения экскреции кальция с мочой и уменьшения резорбции костной ткани).

Попытки уменьшить поступление кальция в организм (диета со сниженным содержанием кальция) при гиперкальциемии, вызванной опухолью, неэффективны.
Должен быть приостановлен прием препаратов , снижающих экскрецию кальция (тиазидные диуретики), уменьшающих почечный кровоток (нестероидные противовоспалительные средства, Н2-блокаторы), и, разумеется, препаратов, напрямую вызывающих гиперкальциемию (препараты кальция, витамин D, ретиноиды).

Ключевым моментом в экстренной терапии больных с гиперкальцемией является гидратация, которая, кроме увеличения экскреции кальция, позволяет избежать последствий обезвоживания, обусловленного рвотой и полиурией. В то же время даже массивная гидратация (4 л в сутки и более) не позволяет купировать гиперкальциемию у большинства пациентов со злокачественными новообразованиями. При проведении такого лечения временная нормализация уровня кальция наблюдается лишь у трети больных. Ранее широко использовавшаяся методика создания «форсированного диуреза» при помощи фуросемида, по данным исследований, к сожалению, не повышает эффективности гидратационной терапии.

Более того, фуросемид потенциально способен увеличить явления гиповолемии и реабсорбцию кальция в почках. Гидратация, однако, остается необходимым начальным компонентом терапии больных с гиперкальциемией, так как необходима для коррекции гиповолемии (представляющей наибольшую опасность для жизни) и позволяет сохранить адекватную функцию почек, препятствуя кристаллизации солей кальция в канальцах.

Первой линией терапии, направленной на снижение резорбции костной ткани , в настоящий момент признаны бисфосфонаты (синтетические аналоги пирофосфата, устойчивые к воздействию пирофосфатазы). Данные препараты, связываясь с молекулами костного матрикса (кристаллические гидроксиапатиты), подавляют метаболическую активность остеокластов, что приводит к уменьшению резорбции костной ткани и соответственно снижению экстракции из нее кальция. Преимуществами бисфос-фонатов, определяющими их широкое использование, являются высокая эффективность (гиперкальциемия купируется у 80-100 % больных) при малой токсичности (у 20 % больных может развиваться повышение температуры тела, гриппоподобный синдром или умеренно выраженные местные реакции в области введения). Эффект бисфосфонатов развивается достаточно быстро (в течение нескольких дней) и длительно сохраняется.

В настоящий момент для использования доступны следующие препараты, показавшие свою клиническую эффективность : аредиа (памидронат), бондронат (ибандронат), зомета (золендронат). Кальцитонин (миакальцик) также обладает способностью снижать уровень кальция за счет увеличения его почечной экскреции и снижения резорбции костной ткани. Данный препарат является наиболее быстродействующим (начало действия через 2-4 ч). Основным недостатком кальцитонина является кратковременность действия. Пик терапевтического действия приходится на 24-48 ч лечения с последующим быстрым снижением эффекта. Кортикостероиды также способны тормозить резорбцию костной ткани остеокластами, однако из-за меньшей активности и большего количества побочных эффектов их используют только у пациентов с опухолями, чувствительными к данному виду терапии. Пликамицин (митрамицин) и нитрат галлия, используемые в зарубежной практике при резистентности к терапии бисфосфанатами, в России недоступны.

При выборе тактики ведения больного с гиперкальциемией необходимо оценить тяжесть состояния больного и уровень кальция в крови. Уровень общего кальция более 3 ммоль/л и/или наличие симптомов гиперкальциемии (особенно дегидратации, нарушений ЦНС) является абсолютным показанием для госпитализации. В случае гиперкальциемии пациенту немедленно должна быть начата гидратация. Скорость регидратации зависит от выраженности дефицита воды и наличия у пациента сопутствующих сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. При выраженной дегидратации и отсутствии сопутствующей патологии оптимальным можно считать введение физиологического раствора со скоростью 300- 400 мл/ч в течение 3-4 ч. Более медленная гидратация необходима при наличии кардиальной патологии, особенно застойной сердечной недостаточности.

Строгий контроль за диурезом (с поправкой на исходную дегидратацию), уровнем электролитов (калия, магния, натрия, хлора) и креатинина является необходимым при проведении такой терапии. Использование фуросемида допустимо только в случае задержки жидкости после адекватной регидратации. Сразу же после того, как будет налажен адекватный диурез (обычно через 2-3 ч после начала гидратации почасовой диурез становится равным объему вводимой жидкости), необходимо начать введение бисфосфонатов в рекомендованной дозе (аредиа 90 мг, бондронат 2-6 мг или зомета 4 мг). В связи с риском развития нефротоксичности необходимо строго соблюдать рекомендованную скорость введения (длительность инфузии: аредиа и бондронат - не менее 2 ч, зомета не менее 15 мин). Для пациентов, находящихся в критическом состоянии и/или при уровне кальция более 3,8 ммоль/л, рекомендуется использовать комбинацию бисфосфоната с кальцитонином (8 ME каждые 6 ч, внутримышечно 2- 3 дня), что позволяет добиться более быстрого эффекта.