Главная · Правильное питание · Анализ научно-методической литературы по проблеме исследования. Ревматоидный артрит: новые подходы к старой проблеме Ревматоидный артрит эпидемиология

Анализ научно-методической литературы по проблеме исследования. Ревматоидный артрит: новые подходы к старой проблеме Ревматоидный артрит эпидемиология

Ревматоидным артритом болеют миллионы человек по всему миру, но в качестве лечения мы можем предложить пациенту только симптоматическую помощь. Остановить или замедлить разрушение суставов и сделать жизнь пациентов максимально комфортной - вот задачи, которые стоят перед научным и медицинским сообществом. Но для этого необходимо глубокое понимание биологии процесса, сковывающего движения пациентов. В этой статье мы попробуем разобраться в медицинских, биологических и социальных вопросах, которые задает нам ревматоидный артрит.

Мы продолжаем цикл по аутоиммунным заболеваниям - болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов. Мы рассказываем о том, как работает иммунитет и почему иногда он начинает «стрелять по своим». Для соблюдения объективности мы пригласили стать куратором спецпроекта доктора биологических наук, чл.-корр. РАН, профессора кафедры иммунологии МГУ Дмитрия Владимировича Купраша . К тому же у каждой статьи есть свой рецензент, более детально вникающий во все нюансы.

Кроме того, фибробласты начинают производить большие количества матриксных металлопротеиназ и про воспалительных хемокинов - цитокинов, привлекающих иммунные клетки. Матриксные металлопротеиназы - специальные ферменты, способные расщеплять белковые компоненты внеклеточного матрикса. Они разрушают коллагеновые сети, составляющие основу хряща . Тканевых ингибиторов металлопротеиназ , тоже вырабатываемых фибробластами, оказывается недостаточно для остановки лавинообразного процесса разрушения сустава.

Иммунные клетки, привлекаемые цитокинами, инфильтрируют синовиальную оболочку сустава. В таком иммунном инфильтрате присутствуют Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки и другие клетки врожденного иммунитета.

Несмотря на обилие в пораженном суставе Т-клеток, их функциональная роль до сих пор малопонятна. Попытки лечения пациентов путем прямого подавления активности Т-лимфоцитов (например, с помощью иммуносупрессанта циклоспорина) оказались неэффективны. Это может объясняться тем, что в патогенезе ревматоидного артрита принимают участие разные субпопуляции Т-лимфоцитов, чьи эффекты могут быть диаметрально противоположными. С одной стороны, иммуносупрессанты подавляют, как это и нужно, активность Т-хелперов первого типа (Th1) и Th17 -лимфоцитов, которые выделяют множество провоспалительных цитокинов, усиливающих воспаление и привлекающих всё новые иммунные клетки в сустав. С другой стороны, они точно так же подавляют дифференцировку и функциональность регуляторных Т-клеток , которые могли бы остановить воспалительную реакцию.

В то же время использование абатацепта - препарата на основе молекулы CTLA-4 (не путать с терапевтическими антителами к ней ), блокирующего костимулирующий сигнал между лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой , - оказалось достаточно успешным. Такого эффекта можно было ожидать, ведь в синовиальной оболочке достаточно много дендритных клеток, способных активировать Т-лимфоциты.

Свой вклад в «запутывание» роли Т-лимфоцитов может вносить динамика заболевания. Дело в том, что Т-клетки важны для запуска аутоиммунного процесса, однако позже, когда в воспалительный каскад вовлекаются всё новые и новые иммунные клетки (например, макрофаги), они отходят на второй план. Лечение же препаратами, нацеленными на Т-лимфоциты, начинается только после появления симптомов, то есть уже на втором этапе заболевания. Неудивительно, что при такой запаздывающей стратегии они оказываются неэффективными.

В-клетки и плазматические клетки синовиальной оболочки также участвуют в патогенезе ревматоидного артрита. Как правило, В-клетки образуют с Т-клетками особым образом пространственно организованные скопления, называемые третичными лимфоидными структурами . Напоминая по строению лимфоузлы, они осуществляют ту же функцию: способствуют встрече антигенпрезентирующих клеток с лимфоцитами и дальнейшему их созреванию. В роли антигенпрезентирующей клетки может выступать и сам В-лимфоцит. Кроме того, В-клетки синтезируют провоспалительные цитокины, чем дополнительно поддерживают работу патологического каскада.

Аутоантитела, продуцируемые В-лимфоцитами, уже много лет используются в качестве биомаркеров в диагностике ревматоидного артрита. Но их нельзя воспринимать лишь как «немых свидетелей» заболевания - они вносят вклад в его развитие и даже называются артритогенными . Как всё происходит, пока не совсем ясно, однако корреляция темпов развития болезни с уровнем в крови таких антител надежно установлена. Антитела (как правило, класса IgM) к собственным иммуноглобулинам класса IgG называют ревматоидным фактором (РФ ). Это одно из проявлений нарушения толерантности к собственным антигенам, которым и характеризуется аутоиммунный процесс. Считается, что РФ образует с IgG макроскопические иммунные комплексы, которые наносят механические повреждения стенкам сосудов и синовиальным оболочкам, однако это не единственный возможный механизм патогенного действия РФ.

В сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом часто обнаруживают и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП ). Цитруллин - это одна из аминокислот в организме, которая не кодируется в ДНК специфическим кодоном, а образуется из аргинина уже после синтеза белка (схема реакции представлена на рисунке 5). Замена аргинина на цитруллин влияет на химические свойства белка и делает его более гидрофобным, что сказывается на его пространственной структуре. Такие необычно свернутые белки могут быть замечены иммунной системой, и к ним образуются аутоантитела. Во многих белках синовиальной жидкости, включая фибрин и фибриноген, есть аргининовые остатки, которые в условиях воспаления модифицируются в цитруллин и вызывают аутоиммунный ответ. Согласно последним данным, РФ и АЦЦП усиливают действие друг друга .

Рисунок 5. Схема цитруллинирования белков. В реакции принимают участие ферменты деиминазы , заменяющие кетоиминовую группу аргинина (=NH) на кетоновую (=O).

Макрофаги - основные продуценты провоспалительных цитокинов, ответственных за развитие синовита. Кроме того, они синтезируют активные формы кислорода и азота , а также ферменты, разрушающие межклеточный матрикс. Этим же занимаются и другие клетки врожденного иммунитета, присутствующие в воспаленном суставе, - например, нейтрофилы и тучные клетки. Но всё же пальму первенства в запуске воспаления следует отдать макрофагам.

Коктейль из провоспалительных цитокинов запускает дифференцировку остеокластов, осуществляющих резорбцию кости, то есть попросту разрушающих ее. Под воздействием противовоспалительных препаратов этот процесс удается замедлить, но вернуть кости первоначальный облик невозможно, так как она не в состоянии регенерировать с сохранением прежней архитектуры.

Орел или решка: генетическая и эпигенетическая предрасположенность к заболеванию ревматоидным артритом

Ревматоидный артрит - комплексное заболевание, на развитие которого влияют как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Полногеномный поиск ассоциаций показал, что существенное влияние на возникновение и развитие этого заболевания оказывают определенные варианты генов, регулирующих работу иммунной системы.

Сильнее всего на предрасположенность к ревматоидному артриту влияют гены главного комплекса гистосовместимости . Как мы помним из первой статьи этого цикла , именно кодируемые этими генами белки отвечают за презентирование антигена Т-лимфоцитам. Какие-то их варианты могут осуществлять этот процесс эффективнее в отношении собственных антигенов, способствуя тем самым запуску аутоиммунного процесса. Одним из самых интересных в этом отношении считается ген HLA-DRB1 , чья связь с ревматоидным артритом давно известна. Он кодирует компоненты поверхностного рецептора HLA-DR антигенпрезентирующих клеток, взаимодействующего с Т-клеточным рецептором. Различные аллели этого гена - например, кодирующие белки с аминокислотным мотивом QKRAA, - связаны с наибольшей предрасположенностью к заболеванию . К самым «неблагоприятным» относят варианты из семейства DRB1*04 (определяющие серотип HLA-DR4 ) .

Аллельные варианты генов множества белков, вовлеченных в активацию Т-лимфоцитов, также отвечают за предрасположенность их носителей к ревматоидному артриту. Среди таких белков - молекулы, связанные с костимулирующим сигналом (CD28 , CTLA-4), провоспалительные цитокины и их рецепторы (IL2 , IL2RA , IL21), необходимые для функционирования Т-клеток, а также различные ферменты - важные внутриклеточные игроки в активации лимфоцитов (PTPN22 , PRKCQ , TAGAP). Взаимодействие специфических аллельных вариантов разных генов (например, HLA-DRB1 и PTPN22 ) увеличивает вероятность заболевания .

Кроме того, при инфекционном заболевании образуются иммунные комплексы, состоящие из антигенов и специфических к ним антител. Если комплексов много, то такие антитела сами могут стать антигенами. Антитела против антител и есть тот самый ревматоидный фактор, о котором мы говорили ранее.

Инфекционные агенты могут и напрямую способствовать развитию ревматоидного артрита. Недавно было показано, что гигиена ротовой полости может влиять на заболеваемость ревматоидным артритом . Дело в том, что бактерия, вызывающая пародонтоз, Porphyromonas gingivalis , способна синтезировать деиминазу и, соответственно, принимать участие в цитруллинировании белков хозяина, то есть человека.

Всё больше данных указывает на то, что состав микробиоты кишечника - еще один важный фактор, влияющий на вероятность развития ревматоидного артрита , . В модельных системах удалось убедительно показать, что определенные виды бактерий ассоциированы с ревматоидным артритом. Возможно, в недалеком будущем нас ждет разработка специальной диеты, позволяющей держать их под контролем и этим снижать риск развития аутоиммунитета.

Нельзя вылечить, но можно облегчить. Современные стратегии лечения ревматоидного артрита

Раз четкую мишень аутоиммунного процесса при ревматоидном артрите найти не удается, то и специфического лечения разработать пока нельзя. Можно лишь достаточно надежно купировать воспаление и стараться максимально долго поддерживать у пациента состояние ремиссии. Основные современные стратегии лечения направлены на подбор максимально эффективных противовоспалительных препаратов . Ниже пойдет речь о различных их вариантах.

Эффект от приема БПВП наблюдается у 60% пациентов с ревматоидным артритом, но развивается он очень медленно, поэтому курс приема препарата длится минимум шесть месяцев. Если же за время терапии больной не почувствовал улучшения, то ему, как правило, назначают комбинированное лечение сразу несколькими БПВП. Однако с этой тактикой нужно быть осторожным, так как она заметно повышает вероятность побочных эффектов.

Побочные эффекты БПВП, как правило, затрагивают желудочно-кишечный тракт и кроветворную систему. Дело в том, что БПВП подавляют пролиферацию наиболее активно делящихся клеток нашего организма, то есть иммунных клеток (на чём и основан их терапевтический эффект), но также и других клеток крови (например, мегакариоцитов, из которых образуются тромбоциты, и эритроцитов) и клеток эпителия кишечника, страдающих совершенно незаслуженно.

Биологические препараты - сравнительно новый метод лечения ревматоидного артрита. Они представляют собой антитела или же растворимые рецепторы и благодаря этому могут целенаправленно блокировать определенные молекулы, вовлеченные в развитие ревматоидного артрита. Такими «молекулами-мишенями» могут служить провоспалительные цитокины и рецепторы на поверхности иммунных клеток (рис. 6).

Рисунок 6. Схема иммунного ответа и основные биологические препараты, которые можно использовать в лечении ревматоидного артрита. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Наиболее распространены препараты, блокирующие провоспалительные цитокины, - антитела к фактору некроза опухолей (ФНО), интерлейкину-6 и интерлейкину-1. К первым относятся, например, инфликсимаб и адалимумаб - моноклональные антитела, связывающие ФНО. Для блокировки ФНО используют и этанерцепт - препарат, состоящий из растворимого рецептора ФНО и Fc-фрагмента антитела (IgG1). Терапевтическое антитело тоцилизумаб блокирует рецептор интерлейкина-6, что также способствует снижению воспаления. Анакинра - генно-инженерная версия белка IL1-RA, естественного антагониста рецептора интерлейкина-1. Присоединяясь к рецептору, анакинра блокирует проведение через него сигнала и, следовательно, запуск воспалительной реакции.

Как уже могли догадаться читатели, в терапии ревматоидного артрита просто невозможно было не воспользоваться средствами, блокирующими костимулирующий сигнал Т-клетке от антигенпрезентирующих клеток. На этом основано действие упомянутого ранее абатацепта , состоящего из молекулы CTLA-4 (блокатора костимулирующих молекул на поверхности антигенпредставляющих клеток) и Fc-фрагмента IgG1.

Поскольку не последнюю роль в патогенезе ревматоидного артрита играют В-клетки, то подавление их активности также может быть достаточно эффективной стратегией лечения. Применение ритуксимаба , препарата на основе моноклональных антител к CD20, приводит к селективному удалению зрелых В-клеток (плазматические клетки, вырабатывающие антитела, не затрагиваются) и уменьшению воспаления.

Применение биологических препаратов в сочетании с БПВП взаимно усиливает их терапевтический эффект, поэтому именно эти две группы препаратов стали самыми значимыми в лечении ревматоидного артрита. Увы, так обстоят дела не во всех странах. Высокая цена биологических препаратов сильно тормозит их повсеместное применение. В России стоимость, например, инфликсимаба составляет около 50 тыс. рублей за 100 мг. Этого недостаточно даже в качестве начальной дозы при лечении, которое предполагает получение пациентом препарата как минимум каждые два месяца в течение года и более .

К сожалению, биологические препараты тоже не лишены серьезных побочных эффектов, в первую очередь связанных с отсутствием селективности в блокировке молекул, важных для эффективного иммунного ответа. Применение таких препаратов может вызвать ослабление адекватного иммунного ответа при инфекции. Практически все биологические препараты содержат фрагменты антител, а это может вести к развитию аутоиммунного ответа, в котором они будут играть роль антигенов. Адресное действие и снижение иммуногенности самих лекарств - одни из важнейших задач, которые можно будет решить с помощью новых подходов к разработке биологических препаратов.

Постоянное наблюдение за пациентом с ревматоидным артритом и своевременное изменение стратегии лечения в случае неэффективности того или иного препарата может годами и даже десятилетиями поддерживать состояние ремиссии. Без должного лечения воспаление и связанные с ним симптомы развиваются достаточно быстро, и это может довести до хирургического удаления пораженных суставов.

Новые лекарства - минимум нежелательных реакций при максимуме эффективности

Применение биологических препаратов оказалось самым эффективным методом лечения ревматоидного артрита, однако серьезные побочные эффекты, связанные с системностью их действия, заставляют ученых разрабатывать новые лекарства. Следующей ступенью в эволюции терапии ревматоидного артрита могут стать селективные блокаторы воспаления , лишенные этого недостатка.

В лаборатории Сергея Артуровича Недоспасова , находящейся в Институте молекулярной биологии РАН (Москва), этой проблемой занимаются уже более 10 лет. Одним из возможных способов ее решения ученые считают создание препарата, который блокирует ключевой провоспалительный цитокин, ФНО, продуцируемый лишь определенным типом клеток, например, макрофагами. Такая избирательная нейтрализация позволит снизить воспаление, связанное с ревматоидным артритом, но не повлияет на способность организма противостоять инфекциям.

Для решения этой задачи была получена биспецифическая молекула, которая состоит из антитела, блокирующего ФНО, и второго антитела, связывающегося с молекулой F4/80 на поверхности макрофагов мыши . При создании такой конструкции ученые использовали полученные из ламы и верблюда однодоменные антитела, о биоинженерии которых рассказано в статье Оксаны Горяйновой «От рака вылечит... верблюд! » . Эксперименты на мышах показали, что такие антитела действительно справляются со своей задачей. Конечно, до применения подобных препаратов в лечении реальных пациентов еще очень далеко, но первые шаги на пути к этому уже сделаны.

Пациентские организации

Информационная поддержка, юридическая помощь пациентам, помощь в получении консультаций специалистов, реабилитации, необходимых лекарств - вот несколько направлений деятельности пациентских организаций. Кроме того, общественная организация может стать площадкой для общения и взаимоподдержки пациентов.

В России такой организацией является Российская ревматологическая ассоциация «Надежда» . На ее базе во многих городах страны регулярно проходят школы и конференции для пациентов с различными ревматологическими заболеваниями, включая ревматоидный артрит. Кроме того, основная деятельность организации направлена на разработку памяток для пациентов и распространение их как в печатном виде, так и в интернете.

Как минимум одна пациентская организация для больных ревматоидным артритом существует почти в каждой цивилизованной стране. Сайты американских организаций - отличный пример информационного портала, на котором пациенты могут найти всю необходимую информацию о течении заболевания, методах его лечения и диагностики. Вот адреса некоторых удачных проектов, посвященных ревматоидному артриту:

  1. Американская общественная организация Arthritis Foundation ;
  2. Центр для пациентов с ревматоидным артритом при университете Джонса Хопкинса.

На сегодняшний день при своевременной диагностике и адекватном лечении пациент с ревматоидным артритом может вести активный образ жизни достаточно долго, а новые научные разработки помогут ему делать это еще дольше.

;30 Микробиом кишечника: мир внутри нас.

Учебное пособие

Утверждено ФМС Иркутского медицинского университета 11.12..2006 г.

протокол № 3

Рецензенты:

доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, к.м.н. А.Н. Калягин

доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, к.м.н. Н.Ю.Казанцева

Редактор серии: зав. кафедрой факультетской терапии, проф., д.м.н. Козлова Н.М.

Щербакова А.В. Ревматоидный артрит. Иркутск; 20 11 . 22 с.

В учебном пособии рассмотрены вопросы эпидемиологии, этиологии, патогенеза ревматоидного артрита, освещены клинические особенности различных вариантов ревматоидного артрита, рассмотрена современная классификация, диагностика, представлены немедикаментозные и медикаментозные методы лечения. В пособие включены вопросы самоконтроля для студентов для освоения этой темы. Учебное пособие составлено на современном уровне с использованием новых исследований и публикаций и предназначено для студентов, интернов, ординаторов.

Издательство: Иркутск ООО “Форвард”

© Щербакова А.В., 2009 2009 Иркутский государственный медицинский университет

Эпидемиология 4

Этиология 4

Патогенез 4

Патоморфология 6

Классификация 7

Клиническая картина 9

Диагностика 13

Критерии диагноза 15

Лечение 16

Прогноз 21

Литература 21

Вопросы для самоконтроля 23

Сокращения

АНФ – антинуклеарный фактор

ГКС – глюкокортикостероиды

ИК – иммунные комплексы

МРТ – магнитно-резонансная томография

РА – ревматоидный артрит

РФ – ревматоидный фактор

ФН – функциональная недостаточность

Ig – иммуноголобулины

Ревматоидный артрит (РА)- воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов.

Эпидемиология

РА - одно из наиболее распространённых хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции в среднем составляет 1%. Болезнь встречается примерно в 2,5 раза чаще у женщин, чем у мужчин, однако у пациентов, серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ), и у лиц пожилого возраста эти половые различия менее очевидны.

Этиология

Этиология РА неизвестна.

Генетическая предрасположенность

Риск заболеть РА увеличен (примерно в 16 раз) у кровных родственников больных. Конкордантность у монозиготных близнецов колеблется от 15 до 30%, что в 4 раза выше, чем у дизиготных близнецов. Это свидетельствует об участии нескольких генов в реализации генетической предрасположенности к заболеванию. Имеются данные о связи между развитием РА и носительством определённых аллелей Аг HLA класса II, а именно полиморфизмом HLA-DR4 (особенно эпитопа DRB1). У носителей HLA-DR4 чаще наблюдают тяжёлое течение заболевания и серопозитивность по РФ.

Гормональные нарушения

О роли гормонов (половые гормоны, пролактин) свидетельствует тот факт, что в возрасте до 50 лет РА наблюдают примерно в 2-3 чаще у женщин, чем у мужчин, а в более позднем возрасте эти различия нивелируются. У женщин приём пероральных контрацептивов и беременность снижают риск развития РА, а в послеродовом периоде во время кормления грудью (гиперпролактинемия) риск заболеть существенно увеличивается.

Т-лимфоцитов, медиаторов воспаления в формировании, поддержании

Активности, прогрессировании заболевания. Классификационные и

Диагностические критерии. Особенности постановки диагноза МКБ 10.

Диагностика. Рентгенологическая и ЯМРТ диагностика

Ревматоидный артрит - воспалительное заболевание, характеризующееся симметричным поражением суставов и воспалением внутренних органов.

Этиология и патогенез. По современным представлениям, поражение соединительной ткани (преимущественно суставов) при РА является следствием развивающихся иммунопатологических нарушений (аутоагрессии). Отмечены роль генетических факторов в происхождении РА, о чем свидетельствует повышение частоты заболевания РА у род­ственников больных и у монозиготных близнецов, а также более частое, чем в популяции, обнаружение у больных РА антигенов гистосовместимости локусов D и DК.

Основой патогенеза РА в настоящее время считается разви­тие иммунопатологических реакций - синдрома иммунокомплексной болезни. Предполагается, что причиной этого является нарушение регуляции иммунного ответа, наступающее вследствие дисбаланса функции Т- и В-лимфоцитов, а именно иммунодефицит_системы Т-лимфоцитов, что приводит к неконтролируемому синтезу В-лимфоцитами_антител, в частности, IgG. В резулътате этого при повреждении этиологическим фактором синовиальной оболочки сустава возникает местная иммунная реакция с обра­зованием агрегированных (измененных) IgG, обладающих аутореактивностью, способностью вступать в реакцию по типу антиген - антитело.

Воспринимая измененный IgG, как чужеродный антиген, плаз­матические клетки синовиальной оболочки и лимфоциты вырабатывают к Fc’- фрагменту Ig антитела - ревматоидные факторы (РФ) классов IgG и IgМ. При взаимодействии РФ и Ig образуются иммунные комплексы, что в свою очередь вызывает ряд цепных реакций - активацию системы свертывания, выделение из лимфоцитов лимфокинов, активацию компонентов комплимента, обладающих способностью вызывать хемотаксис (приток в полость сустава нейтрофилов) и повреждение клеток. Фагоцитоз ИК нейтрофилами и их разрушение способствуют высвобождению ряда противовоспалительных веществ - медиаторов воспаления: протеолитических лизосомальных ферментов, простагландинов, кининов, гистамина и других, что и ведет к развитию воспаления, а затем деструкции в тканях сустава, сосудах и внутренних органах.

Патоморфология. Патологический процесс при РА преиму­щественно развивается в суставах и околосуставных тканях. Вос­палительный процесс в синовиальной оболочке суставов приобре­тает хронический характер и сопровождается разрушением хря­ща с последующим развитием фиброзного и костного анкилоза.

Ранняя стадия воспаления характеризуется повышением со­судисто-тканевой проницаемости, отеком, полнокровием ткани синовиальной оболочки, мукоидным набуханием, выпотеванием фибрина и развитием очагов фибриноида. Последующая стадия характеризуется разрастанием грануляционной ткани в субинтимальном слое, богатом сосудами, лимфоидными и плазматическими клетками. Гра­нуляционная ткань, растущая со стороны краев синовиальной оболочки, наползает на хрящ в виде паннуса. Хрящ разрушается с образованием узур, трещин и секвестров, погружающихся в субхондральную кость. Разрушение хряща происходит также за счет грануляционной ткани, растущей со стороны субхондральной кости. Одно­временное разрастание костных балок с переходом их с одного конца сустава на другой приводит к образованию фиброзно-костного анкилоза, что характеризует конечную стадию сустав­ных изменений при РА.

Внесуставные поражения. Характерные для РА ревматоидные узелки представляют собой ограниченные или сли­вающиеся между собой очаги фибриноидного некроза, окружен­ные крупными гистиоцитами с пиронинофильной цито­плазмой; иногда наблюдается примесь многоядерных гигантских клеток. Далее к периферии узелка располагаются лимфоидные и плазматические клетки, фибробласты, нейтрофилы. Вокруг узелка формируется фиброзная капсула, в которой видны ново­образованные сосуды. В свежих узелках в зоне некроза выявля­ются плазменные белки, в частности фибрин, клеточный детрит.

Формированием узелка заканчивается склероз, часто сопровож­дающийся отложением извести.

Частота встречаемости – 1 % в общей популяции. Преобладающий возраст – 22–55 лет. Преобладающий пол – женский (3:1).

Симптомы

Общие признаки ревматоидного артрита:

· Утомляемость

· Небольшое повышение температуры тела

· Увеличение лимфатических узлов

· Похудение.

Поражение суставов

Симметричность поражения суставов – важная особенность ревматоидного артрита (например, поражаются правый и левый локтевые суставы или правый и левый коленные суставы)

· Утренняя скованность суставов длительностью более 1 часа

· Ревматоидная кисть: деформации по типу «бутоньерки», «лебединой шеи», «руки с лорнетом»

· Ревматоидная стопа: деформация 1 пальца

· Ревматоидный коленный сустав: киста Бейкера, сгибательные деформации

· Шейный отдел позвоночника: подвывихи атлантоосевого сустава

· Перстнечерпаловидный сустав: огрубение голоса, нарушение глотания.

Поражение околосуставных тканей

Тендосиновит в области лучезапястного сустава и кисти (воспаление сухожилия, характеризуется припухлостью, болью и отчетливым скрипом во время движения). Бурситы, особенно в области локтевого сустава.

Поражение связочного аппарата с развитием повышенной подвижности и деформаций.

Поражение мышц: атрофия мышц, чаще лекарственная (стероидная, а также на фоне приема пеницилламина или аминохинолиновых производных).

Системные проявления

Ревматоидные узелки – плотные подкожные образования, в типичных случаях локализованные в областях, часто подвергающихся травматизации (например, в области локтевого отростка, на разгибательной поверхности предплечья). Очень редко обнаруживают во внутренних органах (например, в легких). Наблюдаются у 20–50 % пациентов.

Анемия вследствие замедления обмена железа в организме, вызванного нарушением функций печени; снижение количества тромбоцитов

Синдром Фелти, включающий снижение в крови нейтрофилов, увеличение селезенки,

Синдром Стилла:

· лихорадка 39°С и выше в течение одной и более недель;

· суставные боли 2 недели и более;

· пятнистая сыпь цвета семги, появляющаяся во время лихорадки.

Синдром Шегрена– сухость слизистой оболочки глаз, рта.

Также при ревматоидном артрите могут проявляться признакиостеопороза(это разрежение костной ткани),амилоидоза.

Нередкими бывают язвы на коже голеней, воспаления артерий.

Диагностика

В общем и биохимическом анализе крови:

· анемия,

· увеличение СОЭ,

· повышение содержания С-реактивного белка.

Суставная жидкость мутная, с низкой вязкостью, повышено количество лейкоцитов и нейтрофилов.

Ревматоидный фактор (антитела к иммуноглобулинам класса M) положителен в 70–90% случаев.

Общий анализ мочи: белок в моче.

Увеличение креатинина, мочевины сыворотки крови (оценка почечной функции, необходимый этап выбора и контроля лечения).

Критерии диагноза ревматоидного артрита Американской ревматологической ассоциации (1987). Наличие по крайней мере 4 из следующих признаков:

· утренняя скованность более 1 часа;

· артрит 3 и более суставов;

· артрит суставов кистей;

· симметричный артрит;

· ревматоидные узелки;

· положительный ревматоидный фактор;

· рентгенологические изменения.

Лечение

Лекарственная терапия включает применение трех групп препаратов:

Нестероидные противовоспалительные препараты

Представителями нестероидных противовоспалительных препаратов являются

Мелоксикам (мовалис) в начале лечения при активности воспалительного процесса назначают по 15 мг/сут., а в дальнейшем переходят на 7,5 мг/сут. в качестве поддерживающей терапии.

Базисные препараты

Основными лекарственными средствами базисной терапии ревматоидного артрита являются:

метотрексат,

сульфазалазин,

D-пеницилламин,

аминохинолиновые препараты,

циклофосфан,

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

РА - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов.

Эпидемиология. РА - одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний суставов; частота его в популяции составляет 1-2%. По данным ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения МЗСР РФ распространенность РА в 2011 г. составила 240,1: 100.000 взрослого населения. Заболевание часто сопровождается развитием осложнений, в том числе кардиоваскулярных, снижением трудоспособности; через 10-15 лет от начала заболевания примерно 90% больным РА устанавливают инвалидность. Средняя продолжительность жизни пациентов на 5-20 лет ниже популяционной.

Этиология не установлена. Обсуждается в числе прочих роль инфекционного фактора (стрептококки группы В, микоплазмы, вирус Эпштейна - Бара). Прослеживается генетическая предрасположенность: в семьях больных РА данное заболевание встречается в 2 раза чаще, чем в контрольных группах; у больных РА антигены HLA DR4 и HLA Dw4 обнаруживаются вдвое чаще, чем у популяции; при наличии антигена В18 и В35 чаще развиваются системные проявления заболевания. К факторам риска развития и прогрессирования Ра относят грипп, ангину, переохлаждение, инсоляцию, травму суставов, беременность, роды, климакс, психическую травму, курение.

Патогенез. В основе лежит развитие иммунопатологических реакций в синовиальной оболочке суставов. В ответ на повреждение неуточненным агентом синовиальной оболочки синтезируются аутоантитела к Fc фрагменту IgG (ревматоидный фактор - Rf), а также АЦЦП. Происходит активация комплемента, формируются иммунные комплексы, которые фиксируются на синовиальной оболочке, на эндотелии артерий, распространяются с током крови, обусловливая системность поражения с вовлечением в патологический процесс легких, сердца, почек, кожи, нервной системы и др.

Клиническая характеристика
Боль в суставах:
- утром интенсивная, в вечернее время интенсивность уменьшается;
- усиливается при движении, уменьшается в покое.
Утренняя скованность:
- держится 30 - 60 минут и более;
- уменьшается после физических упражнений, ходьбы;
- уменьшается к вечеру.

Локализация поражения: в ранний период - пястно-фаланговые и межфаланговые проксимальные суставы 2-го и 3-го пальцев; реже вовлекаются пястно-запястные и плюсне-фаланговые, коленные и лучезапястные; «суставы исключения» - дистальные межфаланговые, I запястнопястные, I плюснефаланговые.
Проявления артрита: припухлость периартикулярных тканей, местная гиперемия и гипертермия, болезненность, нарушение функции.

Данные лабораторных и инструментальных исследований:
- увеличивается СОЭ, СРБ;
- у 80% больных обнаруживается Rf;
- у 86-95% больных выявляются АЦЦП, исследование антител к цитруллину позволяет увеличить раннюю диагностику РА на 15-20 %;
- магнитно-резонансная томография, рентгенография, ультразвуковое исследование суставов позволяет определить типичные изменения - эрозии, остеопороз, кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей;
- исследование синовиальной жидкости: мутная, количество клеток в 1 мкл достигает 5000-25000 (в норме до 200), количество нейтрофильных лейкоцитов - до 75% (в норме менее 20%); обнаруживается Rf и рагоциты - нейтрофилы, по форме напоминающие тутовую ягоду, в цитоплазме которых содержатся включения Rf (иммунокомплексы IgM, ВД;
- биопсия синовиальной оболочки: при гистологическом исследовании определяются гипертрофия и увеличение количества ворсинок, пролиферация покровных синовиальных, а также лимфоидных и плазматических клеток, отложение фибрина на поверхности синовиальной оболочки, возможны очаги некроза;
- обнаружение HLA В27, В8, В35, DR3, DR4.

Критерии диагностики РА (ACR, 1987 г.)
1) утренняя скованность суставов не менее 1 часа, существующая в течение 6 недель;
2) артрит трех или большего количества суставов - припухлость периартикулярных мягких тканей или наличие жидкости в полости сустава, определяемое врачом по крайней мере в трех суставах;
3) артрит суставов кисти - припухлость хотя бы одной группы следующих суставов: проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или лучезапястных;
4) симметричный артрит - билатеральное поражение проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или плюсне-фаланговых суставов;
5) ревматоидные узелки - подкожные узлы, определяемые врачом, на разгибательной поверхности предплечья вблизи локтевого сустава или в области других суставов;
6) наличие в сыворотке крови Rf, определяемого любым методом (положительный Rf);
7) рентгенологические изменения - наличие типичных для РА изменений в лучезапястных суставах и суставах кисти, включая эрозии или кисты (декальцификацию кости), расположенные вблизи пораженных суставов.
Правило диагноза:
Диагноз РА ставится при наличии 4 из 7 критериев,
при этом критерии 1-4 должны присутствовать у больного не менее 6 недель.

Классификационные критерии РА (ACR/EULAR, 2010г.)
Критерии - Баллы
А. Клинические признаки поражения суставов (припухлость и/или болезненность при объективном исследовании)
1 крупный сустав - 0 баллов
2-10 крупных суставов - 1 балл
1-3 мелких сустава (крупные суставы не учитываются) - 2 балла
4-10 мелких суставов (крупные суставы не учитываются) - 4 балла
> 10 суставов (как минимум 1 мелкий сустав) - 5 баллов.

В. Тесты на РФ и АЦЦП (требуется как минимум 1 тест)
Отрицательны - 0 баллов
Слабо позитивны для РФ или АЦЦП (превышают верхнюю границу нормы, но не более чем в 3 раза) - 2 балла
Высоко позитивны для РФ или АЦЦП (более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы) - 3 балла.

С. Острофазовые показатели (требуется как минимум 1 тест)
Нормальные значения СОЭ и СРБ - 0 баллов
Повышение СОЭ или уровня СРБ - 1 балл.

D. Длительность синовита
< 6 нед - 0 баллов
> 6 нед - 1 балл.

Примечание. Крупные суставы: плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные, голеностопные. Мелкие суставы: пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, II-V плюснефаланговые, межфаланговые суставы больших пальцев кистей, лучезапястные суставы.
Не учитываются: височно-нижнечелюстной, акромиально-ключичный, грудино-ключичный и др.(могут поражаться при РА).
Суставы исключения при РА: дистальные межфаланговые, I запястно-пястные, I плюснефаланговые.

Для установления диагноза РА необходимо как минимум 6 баллов из 10 возможных по 4 позициям.

Классификация РА принята на заседании Пленума Ассоциации ревматологов России (АРР) 30 ноября 2007 г., в ней нашли отражение: основной диагноз, клиническая стадия, активность болезни, основные проявления, рентгенологическая стадия, выраженность функциональных нарушений, наличие осложнений.

1) Основной диагноз - устанавливается в соответствии с МКБ X, в которой выделяется по результатам исследования Rf серопозитивный (М 05) и серонегативный (М 06) РА.
К особым формам относятся синдром Фелти - сочетание РА, гепатоспленомегалии, нейтропении, в отдельных случаях также анемии и тромбоцитопении и синдром Стилла, диагностируемый чаще у молодых, характеризующийся минимальным суставным синдромом, лихорадкой, кожными проявлениями, гепатоспленомегалией.

2) Клиническая стадия РА: очень ранняя стадия - длительность болезни < 6 месяцев; ранняя стадия - 6 мес. - год; развернутая стадия - длительность > 1 года при наличии типичной симптоматики РА; поздняя стадия - длительность болезни 2 года и более + выраженная деструкция мелких (III-IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов, наличие осложнений.
В последние годы установлено, что наибольшее нарастание рентгенологических изменений в суставах наблюдается на ранних стадиях РА, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Применение базисной терапии на ранней стадии РА позволяет модифицировать течение болезни, и поэтому лечение РА должно начинаться в течение первых 3-х месяцев от начала заболевания.

3) Активность болезни - является основой для оценки эффективности лечения. В качестве базового метода градации активности рекомендуется применять интегральный показатель активности РА - индекс DAS28 (Disease Activiti Score) на основании исследования 28 суставов:
проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, лучезапястных, локтевых, плечевых, коленных.

где ЧБС - число болезненных суставов, ЧПС - число припухших суставов, ln - натуральный логарифм, СОЭ - скорость оседания эритроцитов по методу Вестергрена (см. ), ООСЗ - общая оценка больным состояния здоровья в мм по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ-100), на которой больной отмечает точку, соответствующую силе болей и общему состоянию. Левая крайняя точка шкалы соответствует ответу "Нет”, крайняя правая точка - ответ "Очень сильно или очень плохо”.
Для ООСЗ пациенту предстоит сделать отметку на визуальной числовой шкале.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Подсчет индекса DAS28 выполняется с помощью компьютерной программы.
Градация активности РА на основании расчета DAS28:
0 = ремиссия (DASM < 2,6)
1 = низкая (DAS28 2,6 - 3,2)
2 = средняя (DAS28 3,2 - 5,1)
3 = высокая (DAS28 > 5,1).

В настоящее время в России и за рубежом активно изучается возможность использования в клинической практике менее сложных методов количественной оценки активности.
В Институте ревматологии РАМН на основе DAS28 был разработан упрощенный показатель воспалительной активности (ПВА), который вычисляется по формуле:

ПВА=10хЧПС+ОСЗ+СОЭ

Примечание: ЧПС - число припухших суставов (по данным исследования 28 суставов), ОСЗ - оценка состояния здоровья больным по визуальной аналоговой шкале 100 мм, на которой 0 соответствует очень хорошему и 100 мм - очень плохому состоянию здоровья; СОЭ - скорость оседания эритроцитов (по методу Панченкова).

ПВА > 140 оценивается как высокая, ПВА от 60 до 140 - умеренная и ПВА < 60 - низкая активность РА.
ПВА < 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в данном случае ЧПС всегда будет равно нулю, СОЭ нормальная и самочувствие больного вполне удовлетворительное).

Степени активности болезни могут определяться разными способами, при этом должна быть указана конкретная методика, например: активность I степени (по DAS28) или активность II степени (по ПВА) и др.

Критерии ремиссии (АСR):
1) утренняя скованность менее 15 минут,
2) нет недомогания,
3) нет болей в суставах,
4) нет болей в суставах при движении,
5) нет припухлости суставов,
6) СОЭ менее 30 мм/час у женщин и менее 20 мм/час у мужчин.
Клиническая ремиссия: 5 из 6 признаков в течение 2 месяцев и более.

4) Системные (внесуставные) проявления развиваются у 20-30% больных и в ряде случаев определяют тяжесть и прогноз болезни. Ревматоидные узелки чаще появляются у лиц с тяжелым течением РА, высоким титром РФ. Гистологическая картина представлена очагами фибриноидного некроза, окруженными гистиоцитами, лимфоидными и плазматическими клетками. Ревматоидный васкулит характерен для больных с высоким титром ревматоидного фактора. При кожной форме васкулита можно обнаружить мелкие коричневые очаги некрозов вблизи ложа ногтевых пластинок, ишемические изъязвления на кончиках пальцев, язвы в области нижней трети голени. При генерализованном поражении сосудистого русла развиваются перикардит, миокардиодистрофия, недостаточность сердечных клапанов, плеврит, пневмонит; поражается кишечник, печень, селезенка, лимфатические узлы.
Синдром Шегрена представляет собой сочетание РА с поражением экзокринных желез (слюнных, слезных) с их секреторной недостаточностью.

5) Наличие или отсутствие эрозий имеет существенное значение для верификации диагноза. Развитие эрозивного артрита является одним из важнейших факторов неблагоприятного прогноза и показанием для выбора более активной схемы лечения. Рентгенологически выделяют «эрозивный» и «неэрозивный» РА.

В соответствии с классификацией Штейнброкера, различают 4 рентгенологические стадии.
I стадия: околосуставной остеопороз, единичные кистовидные просветления костной ткани, незначительное сужение суставных щелей в отдельных суставах.

II стадия: околосуставной остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, единичные эрозии суставных поверхностей (1-4), небольшие деформации костей.

III стадия: околосуставной остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, множественные эрозии суставных поверхностей (5 и более), множественные выраженные деформации костей, подвывихи и вывихи суставов.

IV стадия: околосуставной (распространённый) остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, множественные эрозии костей и суставных поверхностей, множественные выраженные деформации костей, подвывихи и вывихи суставов, единичные или множественные костные анкилозы, субхондральный остеосклероз, остеофиты на краях суставных поверхностей.

6) Определение антицитруллированных антител, в первую очередь, АЦЦП, является новым иммунологическим тестом для верификации диагноза и оценки тяжести РА. АЦЦП рассматривается как показатель персистенции воспаления и важный прогностический фактор.

7) Оценка выраженности функциональных нарушений необходима для определения прогноза и степени ограничения жизнедеятельности. Учитывается (согласно критериям Американской Коллегии Ревматологов - ACR):
а) способность к самообслуживанию: одевание, принятие пищи, уход за собой и т.д.;
б) способность к непрофессиональной деятельности: занятия спортом и др. с учетом половых и возрастных предпочтений;
в) способность к профессиональной деятельности: работа, ведение домашнего хозяйства (для домработников).

Функциональные классы
I - полностью сохранены а, б, в
II - сохранены а, б, ограничена в
III - сохранена а, ограничены б, в
IV - ограничены а, б, в.
Примечание: а - самообслуживание, б - непрофессиональная деятельность, в - профессиональная деятельность.

8) Наличие осложнений, которые определяют тяжесть состояния пациента. Среди потенциальных осложнений РА необходимо отметить кардиоваскулярную патологию, в первую очередь ускоренное развитие атеросклероза.

Примеры формулировки клинического диагноза
Ревматоидный артрит, серопозитивный (М 05.8), развернутая стадия, активность 2 (DAS28=3,5), эрозивный (рентгенологическая стадия II), с системными проявлениями (кардит, ревматоидные узелки, гломерулонефрит), АЦЦП негативный, ФКII.
Ревматоидный артрит серонегативный (М06.0), ранняя стадия, активность 3 (DAS28=5,2), неэрозивный (рентгенологическая стадия I), АЦЦП позитивный, ФК I.
Ревматоидный артрит серопозитивный (М05.8), поздняя стадия, активность 2 (DAS28=3,2), эрозивный (рентгенологическая стадия III), с системными проявлениями (ревматоидные узелки, дигитальный артериит), АЦЦП позитивный, ФК III. Осложнения - синдром карпального канала справа, вторичный амилоидоз с поражением почек.

Общие принципы медикаментозного лечения РА
- При «раннем» РА своевременное назначение базисной терапии (не позднее 3 месяцев с момента установления диагноза) уменьшает выраженность клинических проявлений, улучшает функциональную активность и качество жизни больных, замедляет прогрессирование процесса, снижает степень выраженности ОЖД и риск потери трудоспособности.

Больным с установленным диагнозом РА назначают лекарственные соединения из группы БПВП, которые при хорошем клиническом эффекте могут применяться в виде монотерапии. К БПВП первого ряда относятся метотрексат в дозе 7,5-15 мг в неделю; лефлуномид (арава) в поддерживающей дозе 10 - 20 мг/сутки; сульфасалазин по 500 мг 3 раза в сутки.
- «Золотым стандартом» фармакотерапии является комбинированное применение метотрексата и одного из ГИБП на самой ранней стадии болезни. ГИБП - принципиально новые противовоспалительные препараты («bio-logics»), представляют собой искусственно созданные антитела.
Их действие направлено на селективное связывание медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов).
Цитокины - медиаторы белковой природы, продуцируются различными клетками - синовиальной оболочки, Т- и В-лимфоцитами, макрофагами и др. Цитокины способны повреждать ткани сустава.
К настоящему времени известно более 100 цитокинов, в т. ч. интерлейкины, интерфероны. ФНО-б-основной цитокин, определяющий развитие синовиального воспаления и костной деструкции при артритах.

Наиболее часто используются инфликсимаб («Ремикейд»), являющийся моноклональными антителами к ФНО-б; адалимумаб («Хумира») - единственный препарат, представляющий собой человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-б; этанерцепт («Энбрел»)- ингибирующий биологическую активность ФНО-б; абатацепт («Оренсия»)- уменьшающий активацию Т-лимфоцитов, что приводит к снижению пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО-б, интерферона-r и интерлейкина-2); тоцилизумаб («Актемра») - блокирующий молекулу интерлейкина-6. Ритуксимаб («Мабтера»)- анти-В клеточный препарат, применяется при неэффективности ингибиторов ФНО-б или наличии противопоказаний для их назначения.

БПВП второго ряда (пероральные препараты золота, азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил, пеницилламин) применяются редко из-за высокой токсичности, плохой переносимости, низкой эффективности.

Глюкокортикостероиды обладают иммуносупрессивным, противовоспалительным эффектом. Однако монотерапия ГКС без БПВГТ не дает возможности эффективно контролировать течение болезни. На фоне комбинированной терапии низкими дозами (менее 7,5 мг/сутки) глюкокортикостероидов в сочетании с метотрексатом отмечено достоверное замедление прогрессирования эрозивного процесса в кистях и стопах.

НПВП в лечении РА оказывают обезболивающий, противовоспалительный, жаропонижающий эффект, но мало влияют на динамику лабораторных показателей воспаления. В большинстве случаев НПВП не способны заметно изменить характер течения заболевания. При хорошем ответе на терапию БПВП лекарственные препараты из группы НПВП могут быть отменены.

Мониторинг ответа на терапию включает оценку суставного статуса (число болезненных и припухших суставов и др.), активности процесса (DAS28), боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), побочных эффектов проводимого медикаментозного лечения.