Область деятельности(техники), к которой относится описываемое изобретение

Настоящее изобретение относится к композиции диспергируемой в воде таблетки, которая включает в себя терапевтически активное соединение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Терапевтически активные соединения или лекарства часто взводят в организм пациентов в форме таблетки, в случае - когда лекарство предназначено для перорального введения в организм, поскольку таблетки являются особенно удобной фармацевтической формой для производства, хранения и употребления. Однако, в случае введения таких таблеток в организм пациентов, у которых возможны затруднения при глотании таблеток (например, у детей или у более серьезно больных пациентов), могут возникнуть проблемы, в особенности это часто происходит при приеме таблеток больших размеров, обусловленных большими количествами лекарств, которые должны содержаться в каждой из таблеток. Решением таких проблем явилось бы изготовление такой композиции в форме таблетки, которая способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, включающей лекарство, которую затем может выпить пациент.

Известные диспергируемые в воде таблетки включают в себя пенящиеся композиции, которые образуют газ, что приводит к быстрому разрушению таблетки, но их производство дорогостоящее и требует соблюдения строгих правил такого производства, в других известных диспергируемых в воде таблетках использованы дезинтегрирующие агенты, в частности микрокристаллическая целлюлоза, которая входит в состав диспергируемых таблеток препарата "Фелден R". Авторами настоящего изобретения были проведены испытания хорошо известных дезинтегрирующих агентов (вводимых как внутрь, так и снаружи в предварительно сформированные гранулы), в частности, натрийгликолатакрахмала (например, препарат "Эксплотаб"), структурированного повидона (например, препарата "Коллидон CL") и структурированной карбоксиметилцеллюлозы натрия (например, продуктов "Старч", "Ависел PH 102" и "Ac-Di-Sol") в таблетке ацикловира, но было установлено, что они состоят из композиции, которая не обладает удовлетворительной диспергируемостью в воде. Кроме того, авторами настоящего изобретения была испытана ионообменная смола (Амберлит I RP88) в качестве дезинтегрирующего агента и с целью повысить смачиваемость таблетки водой, усилить проникновение в нее воды в процессе диспергирования авторами были введены поверхностно-активные вещества [например, лаурилсульфат натрия и декузат натрия] , но во всех продолжительность дезинтеграции оказалось значительной.

После длительных поисков и исследований авторами изобретения в настоящему времени было установлено, что применение набухающей внутри гранулята композиции для изготовления таблетки позволяет получить таблетку, которая обладает хорошей диспергируемостью в воде, образуя дисперсию, которую способен выпить пациент.

Ранее уже были подвергнуты исследованиям такие набухающие глины, как Вигам и другие магнийалюминийсиликаты, которые были предложены для использования в качестве дезинтегрирующих агентов, наполнителей и смазывающих веществ в производстве таблеток, предназначенных для набухания, а на диспергируемых в воде таблеток [Рубенштейн, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (1990), дезинтеграторы см. на с. 312 и 314]. Более того, отсутствует какое-либо предположение о том, что глина могла бы оказаться приемлемой для удовлетворения более строгим требованиям, предъявляемым к диспергируемым таблеткам. Что касается таблеток для набухания, то необходимо только, чтобы продолжительность их дезинтегрирования в воде составляла менее 15 мин и чтобы они при дезинтегрировании в воде образовывали частицы, которые проходят через сито с размерами ячеек 2,00 мм [Британский стандарт испытания в фармакопее набухающих таблеток]. Столь длительное время дезинтегрирования и большие размеры частиц полностью неприемлемы для диспергирующихся таблеток.

Даже в том случае, когда набухающие глины предлагаются в качестве дезинтегрирующих агентов для набухания таблеток, их не считают весьма подходящими для такой области применения, поскольку благодаря своему не совсем белому цвету они часто видоизменяют окраску таблетки и их эффективность уступает эффективности других дезинтегрирующих агентов [Бэнкер и Андерсон - Theory and Practice of Industrial Pharmacy с. 328 (1986) и Бхаргва и др. Drug Development and Industrial Pharmacy 17(15), 2003-2102 (1991)]. В самом деле, из десяти дезинтегрирующих агентов, которые перечислены Маршаллом и Рудником в работе Nioderb Pharmaceutics (1990), с. 374, бентонит является наименее набухающим. В выше приведенным ссылках на учебники отсутствуют какие-либо упоминания о том, каким образом набухающую глину следует вводить, то есть вводить ее внутрь гранулы или вне гранулы. В первом случае глину следовало бы добавлять в смесь, из которой формируют гранулят, а в последнем случае глину необходимо добавлять в предварительно сформированный гранулят.

Rnrnrn rnrnrn rnrnrn

В журнале представили обзор нижеследующих работ, относящихся к набухающим глинам, в частности к продуктам Вигам и бентонит, в качестве дезинтегрирующих агентов: Уэй и др. J. Pharm. Sci., 55, 1215 (1966); Грэнберг и др., J Am. Pharm. Assoc. Sci, 38, 648 (1949); Гросс и др., J. Am Phapm. Assoc. Sci, 41, 157 (1952); Фирузабадьян и др., J. Am Pharm. Assoc. Sci, 43, 248 (1954); Уорд и др., Drug Cosmetic Ind, 91, 35 (1962); Нэйр и др., J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 46, 131 (1957) и Пейтел и др. , Indian J. Pharm., 19 янв. 1957 г. Затем Уэй и др., сопоставили продукты Вигам трех сортов, оценивая как внегранульное, так и внутригранульное добавление, и пришли в заключению о том, что "глины не являлись хорошими дезинтегрирующими агентами в случае мокрого гранулирования" (то есть внутригранульного добавления), вследствие чего они рекомендовали внегранульное добавление. Более того на с. 19 в работе сотрудников фирмы "Р.Т.Вандербилт энд Ко" (производитель продуктов Вигам) под названием "Вигам - универсальный компонент для фармацевтических композиций" описание композиции таблетки, в состав которой продукт "Вигам" добавляют после гранулирования (таблетка NO.2). В этой публикации отсутствуют какие-либо ссылки на композицию таблеток, в которую продукт "Вигам" добавляют в процессе гранулирования.

В противоположность вышеуказанным рекомендациям авторами настоящего изобретения было установлено, что удовлетворения требованиям стандарта Британской фармакопеи (БФ) на диспергируемые таблетки (в настоящее время установленная продолжительность диспергирования составляет 3 мин или меньше) набухающую глину, в частности продукт "Вигам", следует добавлять в процессе гранулирования. В том же случае, когда набухаемую глину добавляют только после гранулирования, продолжительность диспергирования оказывается чересчур большой для удовлетворения требованиям вышеуказанного стандарта.

Использование продукта "Вигам" и других набухающих глин так, как это изложено выше, позволило авторам настоящего изобретения приготовить вододиспергируемые таблетки, которые содержат различные терапевтически активные соединения. Получаемые таблетки можно легко диспергировать в воде с образованием дисперсии, которая может быть легко выпита пациентом.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается диспергируемая в воде таблетка, включающая в себя терапевтически активное соединение, выбираемое из класса, который охватывает анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, активирусное нуклеозидное производное (например, ацикловир), нефтехиноновое средство против простейших, аллопуринол, оксопуринол, антиконвульсивное 1,2,4-триазиновое производное (например, ламотригин) и триметоприм (возможно в сочетании с сульфаметоксазолом), совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, что позволяет изготовить таблетку, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, способной проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм, что соответствует нормативам на испытание диспергируемых таблеток, как это определено British Pharmacopocia, 1988, Tau 11, с.895.

Вышеуказанное терапевтически активное соединение, используемое в составе таблетки в соответствии с настоящим изобретением, в дальнейшем носит название "активнодействующее соединение".

В соответствии с настоящим изобретением предлагается, кроме того, способ изготовления диспергируемой в воде таблетки, которая включает в себя терапевтически активное соединение, выбираемое из класса, который охватывает анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное производное, нафтохинонное средство против простейших, аллопуринол, оксопуринол, противосудорожное 1,2,4-триазиновое производное и триметоприм (возможно в сочетании с сульфаметоксазолом), совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, при осуществлении которого вышеуказанное активнодействующее соединение совмещают с вышеупомянутой глиной, формируя диспергируемую в воде таблетку, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм, что соответствует методу испытаний диспергируемых таблеток, как это определено требованиями Британской фармакопеи, 1988 г., т. 11, с. 895.

По предпочтительному варианту указанный способ включает в себя стадии:

A) смешения в сухом тонкодисперсном состоянии активнодействующего соединения с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, возможно с добавлением одного или нескольких других фармацевтических наполнителей или основ для приготовления лекарства;

B) добавления фармацевтически приемлемой жидкости в количестве, достаточном для увлажнения сухой смеси;

С) гранулирования полученной влажной смеси с формированием гранул;

D) сушки гранул и возможного смешения этих гранул с другими возможными наполнителями или основами для приготовления лекарств, в частности со смазочными добавками, добавками, обеспечивающими скольжение, ароматизирующими или вкусовыми добавками и дезинтегрирующими агентами;

E) прессования гранул с формованием таблетки, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами ячеек 710 мкм, что соответствует испытанию для диспергируемых таблеток согласно Британской фармакопеи.

Помимо скорости диспергирования в воде таблетки, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, обладает дополнительным достоинством, состоящим в том, что она удовлетворяет требованиям испытания согласно Британской фармакопее (БФ) для диспергируемых таблеток в отношении продолжительности диспергирования и качества дисперсий (то есть эта последняя проходит через сито с размером ячеек 710 мкм).

По предпочтительному варианту продолжительность диспергирования таблетки в соответствии с настоящим изобретением должна составлять менее 2 мин, более предпочтительно - менее примерно 1,50 мин, а наиболее предпочтительно - менее приблизительно 1 мин.

Дополнительное преимущество таблеток в соответствии с настоящим изобретением состоит в том, что благодаря образованию относительно тонкой дисперсии время растворения таблетки сокращается, вследствие чего абсорбирование лекарства током крови может происходит со значительно более высокой скоростью. Кроме того, кратковременная продолжительность диспергирования и относительно тонкие дисперсии, которые образуют таблетки, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, являются также достоинствами для глотаемых таблеток. В соответствии с настоящим изобретением таблетки могут быть, таким образом, предназначены как для диспергирования в воде, так и для непосредственного глотания. Таблетки, которые в соответствии с настоящим изобретением предназначены для набухания, по предпочтительному варианту должны быть снабжены пленочным покрытием, которое способствует проглатыванию. Однако продолжительность диспергирования таких покрытых пленкой таблеток увеличивается до 5 мин, как это определено в соответствии с вышеупомянутым испытанием БФ.

Rnrnrn rnrnrn rnrnrn

Настоящим изобретением дополнительно предлагается диспергируемая в вое и снабженная пленочным покрытием таблетка, включающая в себя терапевтически активное соединение, выбранное из класса, который охватывает анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное, нафтохинонное средство против простейших аллопуринол, оксопуринол, антиконвульсивное 1,2,4-триазиновое производное и триметоприм (возможно в сочетании с сульфометоксазолом) совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, что позволяет получить снабженную пленочным покрытием таблетку, которая способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, способной проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм, что соответствует испытанию Британской фармакопеи для диспергируемых таблеток, где варьирование указанного периода времени в процессе испытания составляет от 3 до 5 мин. В данном подборном описании содержатся ссылки на таблетки, которые относятся к таблеткам, как содержащим пленочные покрытия, так и не содержащим такого планочного покрытия.

После прохождения дисперсии через сито с размерами ячеек 710 мкм не должно оставаться практически никакого остатка за исключением фрагментов не растворившегося покрытия или оболочки таблетки, которые остаются на сите или прилипают к нижней поверхности диска, если такой диск был использован, причем в том случае, когда остается какой-либо остаток, он должен представлять собой мягкую массу, не содержащую никакой осязаемой твердой, не подвергшейся смачиванию сердцевины.

Распределение частиц по размерам в дисперсии, в особенности, в том случае, когда активнодействующим соединением является ацикловир, приведено в табл. 1, причем рост предпочтительности величин представлен в направлении слева направо.

Такие таблетки могут быть снабжены пленочным покрытием, например из оксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля или двуокиси титана, и/или насечкой, и/или могут быть отполированы, например, с использованием полиэтиленгликоля 8000. В том случае, если таблетки снабжены пленочным покрытием, это позволяет упростить их проглатывание или жевание (то есть таблетки оказываются приемлемыми либо для диспергирования в воде, либо для прямого глотания или жевания), но при этом продолжительность диспергирования увеличивается.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также:

A) гранулы, содержащие активнодействующее вещество и фармацевтически приемлемую набухающую глину, приемлемые для применения при изготовлении диспергируемой в воде таблетки согласно настоящему изобретению;

B) применение гранул, которые определены выше, при изготовлении диспергируемой в воде таблетки согласно настоящему изобретению; после гранулирования и перед прессованием возможно добавление дополнительного количества набухающей глины;

C) применение фармацевтически приемлемой набухающей глины в качестве диспергирующего агента при изготовлении диспергируемой в воде таблетки, содержащей активнодействующее вещество (как определено выше);

D) применение в медицинской терапии человека диспергируемой в воде таблетки, которая включает в себя активнодействующее вещество (как это определено выше) совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины внутри гранул этой таблетки.

Приемлемая набухающая глина настоящего изобретения представляет собой фармацевтически приемлемой кристаллическое минеральное соединение, в частности алюминиймагнийсиликат (например, продукт "Вигам").

Rnrnrn rnrnrn rnrnrn

Терапевтическое применение таблетки настоящего изобретения включает в себя как лечение, так и профилактику.

Было установлено, что настоящее изобретение может быть использовано в конкретной области применения в сочетании с ламотригином вследствие нестабильности ламотригина в течение длительного периода времени в воде. Более того, было установлено, что диспергируемые таблетки, содержащие ламотригин, образуют более тонкую дисперсию, чем те таблетки, в составе которых использованы более обычные дезинтегрирующие агенты, в частности продукт "Эксплотаб".

Дополнительные аспекты настоящего изобретения, проиллюстрированные в отношении ламотригина, перечислены ниже:

E) гранулы, приемлемые для использования при изготовлении диспергируемой в воде прессованной таблетки, включающие в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной в качестве диспергирующего агента;

F) применение гранул, как они определены выше, при изготовлении диспергируемой в воде прессованной таблетки, где предусмотрена возможность добавления дополнительного количества кристаллического минерального глинистого компонента после гранулирования и перед прессованием;

G) применение фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глины в качестве диспергирующего агента при изготовлении диспергируемой в воде прессованной таблетки, содержащей ламотригин или его фармацевтически приемлемой соли;

H) диспергируемая в воде таблетки, включающая в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной с решетчатой структурой, которая расширяется в процессе гидратации, в качестве диспергирующего агента; ламотригин или его фармацевтически приемлемая соль совместной с минеральной глиной находятся внутри таблетки в гранулированной форме;

I) Способ изготовления ламотригиновой диспергируемой в воде таблетки, при осуществлении которого предусмотрены стадии:

Сухого смешения в тонкодисперсном виде ламотригина или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной, которую можно выбрать из класса, охватывающего аттапульгитные, смектитные и монтмориллоноидные глины или магнийалюмосиликат;

Возможного добавления других фармацевтических компонентов, в частности наполнителей (например, лактозы, ависела или маннита), дезинтегрирующих агентов, связующих компонентов и тому подобного;

Добавления некоторого количества фармацевтически приемлемой жидкости, достаточного для увлажнения смеси;

Гранулирования образовавшейся влажной массы;

Сушки гранул и смешения гранул с возможными смазывающими компонентами, агентами, придающими способность к скольжению, ароматическими (вкусовыми) добавками, дезинтегрирующими агентами и тому подобным, формования смеси в таблетки;

J) применение в медицине человека диспергируемой в воде прессованной таблетки, включающей в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной в качестве диспергирующего агента;

K) способ лечения человека при расстройствах центральной нервной системы, при осуществлении которого предусмотрено введение в организм диспергируемой в воде прессованной таблетки, включающей в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую сорль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной в качестве диспергирующего агента.

Особенно предпочтительными таблетками являются те, которые в качестве основы содержат ламотригин.

Вышеуказанные таблетки могут быть использованы в медицине человека при лечении расстройств центральной нервной системы, в частности при лечении приступов эпилепсии. Их можно принимать по одному или несколько раз в день, например до пяти раз в день, по усмотрению лечащего врача и в зависимости от возраста и состояния пациента, в особенности в зависимости от заболевания, которое необходимо лечить, выбранной единичной дозировки и общей требуемой дозы. Приемлемая ежедневная доза для лечения эпилептических приступов обычно находится в интервале 5 - 500 мг, чаще в пределах 25 - 400 мг, в пересчете на активнодействующую основу.

Желательно, чтобы физические размеры указанных таблеток были таковыми, которые позволяли бы их диспергировать перед глотанием в приемлемо малом объеме воды. Так, например, таблетка, содержащая 5 мг /в пересчете на активнодействующую основу) ламотригина или его соли, дозу, которая особенно приемлема для педиатрического применения, должна быть достаточно мала для диспергирования в объеме воды, который удерживается стандартной 5-миллилитровой медицинской ложкой.

Очень хорошо, когда таблетки настоящего изобретения, содержащие ламотригин (или его соль), включают в себя магнийалюмосиликат, в частности продукт "Вигам F", в качестве набухающей глины совместно с дополнительными возможными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарств, перечисленными выше, например со связующими композициями, смазывающими добавками, наполнителями, дезинтегрирующими агентами и тому подобным.

Успешные результаты достигаются, когда в таких таблетках эти компоненты содержатся в нижеследующих пропорциях: ламотригин 2 - 90 мас.%, предпочтительнее 5 - 40 мас.%; набухающая глина 0,25 - 40 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 10 мас.%.

Ниже приведена возможная приемлемая композиция диспергируемой таблетки, содержащей 25 - 200 мг ламотригина.

Ламотригин 30 - 50 мас.%, предпочтительнее 35 - 45 мас.%.

Карбонат кальция 26 - 46 мас.%, предпочтительнее 31 - 41 мас.%.

LHPC-LHII или микрокристаллическая целлюлоза (например, продукт "Ависел PH 101") 5 - 30 мас.%, предпочтительнее 5 - 15 мас.%.

Магнийалюмосиликат (продукт "Вигам F или бентонит) 0,25 - 30 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 10 мас.%.

Повидон - от 0,25 до 5,0 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 2 мас.%, или
Крахмал, набухающий в холодной воде, 1,0 - 8,0 мас.%, предпочтительнее 2 - 5 мас.%.

Натрийгликолят крахмала 0 - 8 мас.%, предпочтительнее 0 - 5 мас.%.

Стеарат магния 0,25 - 2 мас.%. предпочтительнее 0,25 - 1 мас.% и, если возможно, снабженной пленочным покрытием из: продукта "Опадри" 0,1 - 2 мас. %, предпочтительнее 0,25 - 1 мас.% полиэтиленгликоля 8000 - 0,1 до 0,5 мас. %, предпочтительнее 0,1 - 0,2 мас.%.

Ниже приведен возможный приемлемый состав диспергируемой таблетки, содержащей 5 - 50 мг ламотригина (концентрация компонентов выражена в мас.%): ламотригин 3 - 13, предпочтительнее 5 - 11; лактоза или карбонат кальция 50 - 60, предпочтительнее 53 - 69; микрокристаллическая целлюлоза (например, продукт "Ависел PH101") или LHPC-LHII 20 - 35, предпочтительнее 24 - 30; натрийгликолят крахмала 0 - 8, предпочтительнее 0 - 5; магнийалюмосиликат (продукт "Вигам F" или бентонит) - 0,25 - 30, предпочтительнее 0,25 - 10; повидон K30 0,25 - 5,0, предпочтительнее 0,5 - 2,0, или набухающий в холодной воде крахмал 1,0 - 8,0, предпочтительнее 2 - 5; докузат натрия 0 - 0,5, предпочтительнее 0,5 - 0,15; сахарин натрия 0 - 3, предпочтительнее 0,5 - 2; стеарат магния 0,25 - 2, предпочтительнее 0,25 - 1 и, если возможно, снабженной пленочным покрытием из: продукта "Опадри" 0,1 - 2,0 предпочтительнее 0,25 - 1 полиэтиленгликоля 8000 0,1 - 0,5, предпочтительнее 0,1 - 0,2.

Как указано выше, настоящее изобретение особенно приемлемо в отношении композиции диспергируемых в воде таблеток, которые в качестве активнодействующего вещества содержат ацикловир.

Ацикловир представляет собой соединение, которое, как это было установлено, обладает сильным воздействием против вирусов семейства герпеса, в особенности простого герпеса и Lerpes varicella zoster. Такое действие было продемонстрировано выдающимся успехом ацикловира при терапевтическом лечении клинического состояния, в частности при лечении герпеса половых органов, вызванного вирусом Lerpes varicella zoster.

При лечении некоторых заболеваний для достижения эффективного терапевтического уровня лекарства в плазме, в особенности в том случае, когда желательно пероральное введение в организм, может оказаться необходимым введение в организм пациента ацикловира в относительно больших дозах. Так, например, при лечении опоясывающего лишая ацикловир рекомендуется вводить в организм в режиме 800-миллиграммовых дозировок по пять раз в день. В настоящее время таблеточные препараты, содержащие по 800 мг ацикловира, доступны, но относительно большой размер таблетки иногда вызывает затруднения при ее глотании пожилыми пациентами, причем такие пациенты особенно чувствительны к опоясывающему лишаю. Эту проблему позволяют разрешить диспергируемые в воде таблетки в соответствии с настоящим изобретением, которые дают возможность вводить в организм относительно большие дозы ацикловира в виде дисперсии для питья при пероральном пути.

Достоинства диспергируемости в воде таблеток в соответствии с настоящим изобретением, содержащий ацикловир в качестве активнодействующего вещества, особенно неожиданны, если учесть низкую диспергируемость в воде, проявляемую таблетками, которые содержат обычные дезинтегрирующие агенты, в частности натрийгликолят крахмала, структурированный повидон и структурированную натрийкарбоксиметилцеллюлозу.

Тем не менее в отношении ацикловира настоящее изобретение характеризуется нижеследующими дополнительными аспектами:

I) гранулят, включающий в себя ацикловир совместно с фармацевтически приемлемы магнийалюмосиликатным соединением;

M) применение гранулята в соответствии с вышеприведенным п.е) при приготовлении диспергируемой в воде таблеточной композиции;

N) применение магнийалюмосиликата в процессе приготовления диспергируемой в воде таблеточной композиции с ацикловиром;

O) диспергируемая в воде фармацевтическая таблеточная композиция, включающая в себя ацикловир совместно с фармацевтчиески приемлемым магнийалюмосиликатным соединением;

P) способ приготовления фармацевтической таблеточной композиции, при осуществлении которого предусмотрены смешение ацикловира с магнийалюмосиликатным соединением и, возможно, одним или несколькими дополнительными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарства: гранулирование образовавшейся смеси совместно с фармацевтически приемлемой жидкостью; сушка приготовленного гранулята; возможное смешение высушенного гранулята с одним или нескольким дополнительными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарства и последующее прессование высушенного гранулята с формованием таблеток; жидкость, используемая на вышеуказанной стадии гранулирования, в предпочтительном варианте представляет собой водную жидкость, например водную этанольную смесь; готовые таблетки в дальнейшем могут быть покрыты пленкой, например из оксипропилметилцеллюлозы, двуокиси титана или полиэтиленгликоля и, если желательно, отполированы, например, полиэтиленгликоль 8000.

Полезно, когда таблетки в соответствии с настоящим изобретением, содержащие ацикловир, включают в себя магнийалюмосиликат, в частности продукт "Вигам F", в качестве набухающей глины, возможно совместно с дополнительными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарства, упомянутыми выше, в частности с дезинтегрирующими агентами, связующими компонентами, наполнителями, смазочными компонентами и тому подобным.

Полезно, когда в таких таблетках компоненты содержатся в нижеследующих пропорциях: ацикловир 40 - 98 мас.%, предпочтительнее 75 - 85 мас.%, набухающая глина 0,5 - 40 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 10 мас.%.

Ниже приведен возможный приемлемый состав ацикловирной диспергируемой таблетки, содержащей 200 - 800 мг ацикловира:

• ацикловир - от 70 до 90 мас.%, предпочтительнее 75 - 85 мас.%;
• повидон или крахмал, набухающий в холодной воде, 0,25 - 5 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 2 мас.%;
• магнийалюмосиликат (продукт "Вигам F" или бентонит) 0,5 - 30 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 10 мас.%;
• микрокристаллическая целлюлоза (продукт "Ависел PH101" или LHPC-LHII) 5 - 25 мас.%, предпочтительнее 5 - 15%;
• натрийглюколят крахмала 0 - 8 мас.%, предпочтительнее 0,5 мас.%;
• стеарат магния 0,25 - 2 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 1,0 мас.% и, если возможно, снабженные пленочным покрытием из продукта "Опадри" 0,1 - 2 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 1,0 мас.%;
• полиэтиленгликоля 8000 0,1 - 0,5 мас.%, предпочтительнее 0,1 - 0,2 мас. %.

Сущность изобретения проиллюстрирована с помощью нижеследующих примеров (см. табл. 3 - 10). Примеры с 1 по 6 и 29 являются сравнительными, тогда как примеры 7 - 28, 30 и 31 иллюстрируют процессы приготовления таблеток в соответствии с настоящим изобретением, в составе которых в качестве активнодействующего вещества содержится ацикловир.

В соответствии с настоящим изобретением с целью иллюстрации того, что продолжительность дезинтегрирования остается постоянной при различной твердости таблетки композицию примера 7 подвергали прессованию с усилиями приблизительно 8 кфунтов, 3629 кг (7a), 12 кфунтов, 5443 кг (7b) и 18 кфунтов, 8165 кг (7c); результаты, которые были получены, представлены ниже.

Примеры 32 - 40 иллюстрируют получение таблеток в соответствии с настоящим изобретением, в составе которых активнодействующим веществом является ламотригин (см. табл. 11 и 12).

Примеры композиций таблеток, включающие в себя другие активизирующие вещества, приведены в табл. 13.

Способ получения. Таблетки, представленные в примерах 1-45, были изготовлены в соответствии с нижеследующим общим способом:

A) сухую смесь приготовили с использованием всех компонентов, за исключением продукта "Повидон" (поливинилпирролидона K30, докузата натрия (если предусмотрено это использование) и стеарата магния;

B) повидон/поливинилпирролидон K30 и докузат натрия (если предусмотрено его использование) растворяли в 50%-ном водном спиртовом растворе, готовя раствор для гранулирования;

C) раствор для гранулирования добавляли в сухую смесь с приготовлением гранул;

D) влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем;

E) затем гранулы просеивали через сито с диаметром отверстий 1000 мкм;

F) высушенные гранулы смешивали со стеаратом магния и подвергали прессованию с формованием таблеток.

В случае использования ароматических (вкусовых) добавок их вводили на вышеуказанной стадии смешения (f).

Этот общий способ проиллюстрирован в отношении нижеследующих конкретных примеров.

Пример 8 (таблетки без покрытия):

A) сухую смесь приготовили с использованием всех компонентов, за исключением повидона/поливинилпирролидона K30 и стеарата магния, с помощью аппарата "Диозна P100" (смеситель-гранулятор с высоким сдвиговым усилием) в течение 3 мин;

B) повидон/поливинилпирролидон K30 растворили в 50%-ном водном спиртовом растворе, приготовив раствор для гранулирования;

C) раствор добавляли до достижения количества приблизительно 300 мл на каждый килограмм веса сухой смеси для приготовления гранул. Сухое смешение проводили в течение примерно 5 мин;

D) мокрые гранулы высушили в сушилке с псевдокипящим слоем Аэроматик T3 при температуре 70 o C в течение приблизительно 30 мин. Влагосодержание гранул составило приблизительно 4%;

F) высушенные гранулы смешали со стеаратом магния с помощью цангового смесителя в течение приблизительно 10 мин и подвергли прессованию с формованием таблеток с помощью роторной таблет-машины Мейнестри D3, которая была снабжена пуансонами caplet-формы длиной приблизительно 19,3 мм и шириной 9,0 мм. Таблетки получали прессованием таким образом, чтобы вес каждой составлял 1052 мг2%.

Такой гранулят можно использовать для изготовления диспергируемых таблеток с другими дозами ацикловира, например по 200 и 400 мг, путем прессования высушенных гранул с формованием таблеток весом соответственно по 263 и 256 мг с помощью круглых пуансонов, диаметры которых составляют соответственно 11,0 и 8,6 мм.

Пример 9 (таблетка с пленочным покрытием).

Осуществление стадий с a) по f), которые описаны в примере 8, повторили с получением таблетки без покрытия, которую затем снабдили пленочным покрытием в соответствии с нижеследующей процедурой.

Для этой цели применили установку для нанесения пленочного покрытия Мейнестри Акселлакота 10. Суспензию для нанесения покрытия напыляли на сердцевины таблеток с таким расчетом, чтобы прирост их веса находился в интервале 0,5-1,0, с соблюдением следующих приемлемых параметров:

• скорость вращения лотка - 8,5 об./ми,
• расход материала при опрыскивании - 20 г/мин,
• температура на входе - 75 o C,
• температура на выходе - 53 o C.

Затем на таблетки с пленочным покрытием наносили полирующее покрытие из продукта "Полиэтиленгликоль 8000" с дополнительным приростом веса 0,1-0,2%.

Примеры с 13 - 15. В ходе проведения эксперимента примера 13 Ацикловир, Ависел pH101, натрийгликолят крахмала и Вигам F подвергли сухому смешению в смесителе. После добавления достаточного объема 50%-ного водного раствора спирта (IMS) смесь подвергли гранулированию. Приготовленные гранулы высушили, смешали со стеаратом магния, а затем подвергли прессованию с формированием таблеток.

Пример 14. Процедуру, изложенную в примере 13 для приготовления гранул и формирования таблеток, осуществляют полностью, за исключением того, что гранулирование сухой смеси проводят с использованием Повидона в 50%-ном водном растворе спирта. Нанесение покрытия на отформованные таблетки можно проводить путем обработки таблетки дисперсией белого продукта "Опадри" в очищенной воде и сушки снабженных покрытием таблеток, которые в дальнейшем полируют с использованием раствора полиэтиленгликоля 8000, USNF в 50%-ном водном растворе спирта (IMS).

В ходе проведения эксперимента примера 15 процедуру, изложенную в примере 13 для приготовления гранул и формирования таблеток, повторяют полностью, за исключением того, что операцию гранулирования сухой смеси с использованием Повидона в 50%-ном водном растворе спирта.

Пример 33:

A) сухую смесь приготовили с использованием всех компонентов, за исключением Повидона/поливинилпирролидона K30 и стеарата магния, с помощью смесителя Мортона c-образными лопастями мешалки путем низкоскоростного перемешивания в течение 10 мин;

B) повидон/порливинилпирролидон K30 растворили в 50%-ном водном растворе спирта, приготовив для гранулирования;

D) мокрое смешение провели в течение приблизительно 10 мин. Мокрые гранулы просеяли через сито с размерами отверстий 2000 мкм;

E) мокрые гранулы высушили в сушилке с псевдоожиженным слоем Аэроматик при температуре 70 o C в течение приблизительно 25 мин;

F) затем гранулы просеяли через сито с диаметром отверстий 1000 мкм;

G) высушенные гранулы смешали со стеаратом магния с помощью роторного смесителя Ротомиксер в течение 5 мин и подвергли прессованию с формованием таблеток с помощью роторного пресса Мейнести D3, снабженном круглыми пуансонами диаметром по 5,6 мм (нормальный радиус кривизны) матрицами. Прессование таблеток производили с таким расчетом, чтобы вес каждой из них составлял 62,55 мг2%.

На вышеуказанной стадии g) смешения могут быть добавлены ароматизирующие (вкусовые) добавки.

Для изготовления 50-миллиграмовой таблетки осуществили ту же самую процедуру, за исключением того, что в данном случае применяли матрицу диаметром 11,8 мм, а таблетки прессовали с таким расчетом, чтобы вес каждой из них составлял 625,5 мг 2%.

Ламотригированные таблетки могут быть снабжены пленочным покрытием с осуществлением такой же процедуры, что изложена в примере 9.

Таблетки, изготовленные в соответствии с вышеприведенными примерами, затем подвергли нижеследующим испытаниям.

Методы оценки таблеток:

1. Средний вес таблеток. На аналитических весах взвесили двадцать таблеток и рассчитали средний вес таблеток.

2. Предел прочности таблеток (килофунты, кф 454 кг). Индивидуально испытали 5 таблеток с помощью прибора для испытаний на раздавливание Шлейнигера и по результатам вычислили средний предел прочности.

3. Рыхлость (потери в процентах). 10 таблеток точно взвесили и подвергли 10-минутным испытаниям на рыхлость с помощью прибора Роча для испытаний на определение рыхлости. С таблеток удалили пыль, вновь их взвесили и потери в весе вследствие рыхлости рассчитали как процентные потери начального веса.

4. Продолжительность дисперсионного дезинтегрирования ДТ (БФ 1988). 6 таблеток подвергли испытанию в соответствии с вышеуказаной методикой БФ (без дисков) для диспергируемых таблеток. При этом использовали воды с температурой 19-21 o C.

5. Качество дисперсии. В соответствии с методикой испытания на однородность дисперсии РФ для диспергируемых таблеток (БФ 1988, т. 11, с. 895) две таблетки поместили в 100 мл воды при температуре 19-21 o C и дали им диспергироваться. В результате получили однородную дисперсию, которая проходила через сито с размерами отверстий 710 мкм.

Методы оценки гранул:

1. Потери при сушке (ППС). Остаточное влагосодержание гранулы (ППС) определили с использованием 3-4граммового образца с помощью анализатора влажности Компьютрэк, настроенного на 90 o C и работающего в соответствии с процедурой, заданной производителем.

2. Средневесовой диаметр (СВД). 10-граммовый образец гранул подвергли 2-минутному просеиванию при приемлемых пульсации амплитудах просеивания в звуковом просеивателе Аллена Бредли в соответствии с инструкциями производителя. При этом использовали сита с размерами отверстий 710, 500, 355, 250, 150, 106 и 53 мкм. СВД рассчитывали с помощью компьютерной программы по данным о распределении частиц по размерам и общему процентному количеству просева.

Анализ размеров частиц провели с использованием дисперсии таблетки примера 9 в соответствии с нижеследующим методом.

Распределение частиц по размерам определили с помощью анализатора частиц Малверн 2600 следующим образом. Прибор настроили на анализ частиц в жидкости с применением магнитной мешалки. С этой целью использовали линзу с фокусным расстоянием 300 мм.

1. Диспергировать таблетку в 100 мл деионизованной воды.

2. Перемешать раствор в течение приблизительно 2 ч.

3. Профильтровать или центрифугировать раствор с получением жидкости, которая должна быть насыщена всеми компонентами, входящими в состав таблетки.

4. Диспергировать вторую таблетку в 50 мл ненасыщенной жидкости, выдерживая в течение 3 мин для полного диспергирования. Интенсивно перемешать и отобрать пробу дисперсии в течение 5 мин, введя в ячейку Малверн PIL, содержащую жидкость, количество, достаточное с целью обеспечить наблюдаемую величину 0,15-0,30. Проанализировать пробу.

Формула изобретения

1. Диспергируемая в воде таблетка, сформованная из гранул, содержащих фармацевтически активное соединение, фармацевтически приемлемую набухающую глину и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит соединение, выбранное из группы, включающей анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное производное, нафтохиноновое соединение против простейших, аллопуринол, оксопуринол, противосудорожное 1,2,4-триазиновое производное, триметоприм, триметоприм в сочетании с сульфометоксазолом, фармацевтически приемлемая набухающая глина является диспергирующим агентом и содержится внутри гранул таблетки, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм, причем таблетка содержит указанные компоненты в следующем соотношении, мас.%:

• Указанное фармацевтически активное соединение - 5 - 95
• Фармацевтически приемлемая набухающая глина - 0,25 - 60,0
• Целевые добавки - Остальное

2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной и способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм.

3. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде в течение 2-минутного периода времени.

4. Таблетка по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, состоящей из частиц, более 50% которых имеют размер менее 310 мкм.

5. Таблетка по п.4, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, состоящей из частиц, более 70% которых имеют размер менее 310 мкм, и более 50% которых - менее 200 мкм.

6. Таблетка по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит соединение, выбранное из группы, включающей ацикловир, ламотригин, диазепам, парацетамол, 1-(β-D-арабинофуранозил) 5-пропил-1-инилурацил, 2--3-окси-1,4-нафтохинон, аллопуринол, 3"-азидо-3"-дезокситимидин, 5-пропил-1-инил-1-(5-триметилацетил-β- D-арабинофуранозил)-урацил, 2- -этилвалинат, 2",3"-дидезокси-5-этинил-3"-фторуридин, 5-хлор-1-(2,3-дидезокси-3-фтор-β-эритропентофуранозил)-урацил, пенцикловир, фамцикловир, Е-5-(2-бромвинил)-1-β-арабинофуранозилурацил, декстрометорфан, псевдофедрин, акривастин, трипролидин, гуайфенезин, дигидрокодеин, кодеинфосфат и аскорбиновую кислоту.

7. Таблетка по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой набухающей глины она содержит аттапульгит.

8. Таблетка по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой набухающей глины она содержит глину из монтмориллонитной группы.

9. Таблетка по п.8, отличающаяся тем, что она содержит в качестве глины из монтмориллонитной группы смектит или бентонит или глину "Veegum F".

10. Таблетка по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 0,25 - 40 мас.%.

11. Таблетка по п.10, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 1 - 10 мас.%.

12. Таблетка по любому из пп.1 - 11, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически активное соединение в количестве 5 - 90 мас.%.

13. Таблетка по любому из пп.1 - 12, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 90 мас.% фармацевтически активного соединения, 0,25 - 60 мас.% фармацевтически приемлемой набухающей глины, 0,1 - 5 мас.% смазывающего вещества и целевые добавки - остальное, причем смазывающее вещество содержится вне гранул.

14. Таблетка по п.13, отличающаяся тем, что она содержит в качестве целевых добавок не более 25 мас.% связующего вещества, не более 20 мас.% дезинтегрирующего вещества, не более 95 мас.% водорастворимого наполнителя, не более 95% нерастворимого в воде наполнителя, не более 5 мас.% поверхностно-активного вещества, не более 10 мас.% подслащивающих веществ, а также красители и ароматизирующие (вкусовые) добавки.

15. Таблетка по любому из пп.1 - 14, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит ацикловир.

16. Таблетка по п.15, отличающаяся тем, что она содержит ацикловир в количестве 50 - 90 мас.%, а фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 0,5 - 40 мас.%.

17. Таблетка по п.16, отличающаяся тем, что она содержит 200 - 800 мг ацикловира.

18. Таблетка по п.16, отличающаяся тем, что она содержит 70 - 90 мас.% ацикловира, 0,5 - 30 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 0,25 - 5 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 5 - 25 мас. % микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния.

19. Таблетка по п.18, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно не более 8 мас.% натрийгликолята крахмала.

20. Таблетка по п. 18 или 19, отличающаяся тем, что она покрыта полимерной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,1 - 2 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,5 мас.%.

21. Таблетка по п.18, отличающаяся тем, что она содержит 75 - 85 мас.% ацикловира, 0,5 - 10 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 0,5 - 2 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 5 - 15 мас. % микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния.

22. Таблетка по п.21, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5 мас.% натрийгликолята крахмала.

23. Таблетка по п.21 или 22, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.% или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,2 мас.%.

24. Таблетка по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит ацикловир в количестве 750 - 850 мг при общей массе таблетки 1000 - 1200 мг.

25. Таблетка по п.24, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 40 - 120 мг.

26. Таблетка по любому из пп.1 - 14, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит ламотригин.

27. Таблетка по п.26, отличающаяся тем, что она содержит ламотригин в количестве 2 - 90 мас.%, а фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 0,25 - 40 мас.%.

28. Таблетка по п. 27, отличающаяся тем, что она содержит 25 - 200 мг ламотригина.

29. Таблетка по п.27, отличающаяся тем, что она содержит 30 - 50 мас.% ламотригина, 0,25 - 30 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 26 - 46 мас.% карбоната кальция, 5 - 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 1 - 8 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния.

30. Таблетка по п.29, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 8 мас.% натрийгликолята крахмала.

31. Таблетка по п.29 или 30, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,5 мас.%.

32. Таблетка по п.29, отличающаяся тем, что она содержит 35 - 45 мас.% ламотригина, 0,25 - 10 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 31 - 41 мас.% карбоната кальция, 5 - 15 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 2 - 5 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 1 мас.% стеарата магния.

33. Таблетка по п.32, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5 мас.% натрийгликолята крахмала.

34. Таблетка по п.32 или 33, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,2 мас.%.

35. Таблетка по п.27, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 50 мг ламотригина.

36. Таблетка по п.27, отличающаяся тем, что она содержит 3 - 13 мас.% ламотригина, 50 - 60 мас.% лактозы или карбоната кальция, 20 - 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 30 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 1 - 8 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния.

37. Таблетка по п.36, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 8 мас.% натрийгликолята крахмала, не более 0,5 мас.% докузата натрия и не более 3 мас.% натрийсахарина.

38. Таблетка по п. 36 или 37, отличающаяся тем, что она покрыта полимерной пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,1 - 2 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,5 мас.%.

39. Таблетка по п.36, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 11 мас.% ламотригина, 53 - 59 мас.% лактозы или карбоната кальция, 24 - 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 10 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 2 - 5 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 1 мас.% стеарата магния.

40. Таблетка по п.39, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5 мас.% натрийгликолята крахмала, 0,15 - 0,5 мас.% докузата натрия, 0,5 - 2 мас.% натрийсахарина.

41. Таблетка по п. 39 или 40, отличающаяся тем, что она покрыта полимерной пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,2 мас.%.

42. Способ получения диспергируемой в воде таблетки, включающий смешение в тонкоизмельченной форме фармацевтически активного соединения с целевыми добавками и фармацевтически приемлемой набухающей глиной, добавление фармацевтически приемлемой жидкости в количестве, достаточном для увлажнения сухой смеси, гранулирование образовавшейся влажной смеси с получением гранул, сушку гранул, смешение этих гранул с целевыми добавками и прессование гранул с формованием таблетки, отличающийся тем, что используют компоненты по п.1, фармацевтически приемлемая набухающая глина содержится внутри гранул полученной таблетки, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм.

43. Гранулы для диспергируемой в воде таблетки, содержащие фармацевтически активное соединение, фармацевтически приемлемую набухающую глину и целевые добавки, отличающиеся тем, что они содержат компоненты по любому из пп. 1 - 41, а фармацевтически приемлемая набухающая глина содержится внутри гранул.

44. Применение фармацевтически приемлемой набухающей глины в качестве диспергирующего агента в диспергируемой в воде таблетке в соответствии с любым из пп.1 - 41.

Имя изобретателя: Кристина Эльжбета Фильден
Имя патентообладателя: Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (GB)
Дата начала отсчета действия патента: 1992.01.29

catad_pgroup Антибиотики пенициллины Аналоги, статьи Комментарии

Инструкцияпо применению лекарственного препарата

для медицинского применения

Внимательно прочитайте эту инструкцию перед тем, как начать прием/использование этого лекарственного средства. Сохраните инструкцию, она может потребоваться вновь. Если у Вас возникли вопросы, обратитесь к врачу.

Это лекарственное средство назначено лично Вам, и его не следует передавать другим лицам, поскольку оно может причинить им вред даже при наличии тех же симптомов, что и у Вас.

Регистрационный номер:

ЛСР-005243/08

Торговое название:

Амоксиклав® Квиктаб.

Международное непатентованное название:

амоксициллин + клавулановая кислота.

Описание: продолговатые восьмиугольные таблетки светло-желтого цвета с вкраплениями коричневого цвета, с фруктовым запахом.

Фармакотерапевтическая группа:

антибиотик – пенициллин полусинтетический + бета-лактамаз ингибитор.

Код АТХ: J01CR02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика Механизм действия Амоксициллин – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время, амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент. Клавулановая кислота – ингибитор бета-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий, и не эффективна в отношении хромосомных бета-лактамаз I типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой. Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает амоксициллин от разрушения ферментами – бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.

Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой in vitro.

Ниже приведены фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты после приема в дозе 875 мг/125 мг и 500 мг/125 мг два раза в день здоровыми добровольцами.

T1/2 – период полувыведения

Метаболизм Около 10-25 % начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота в организме человека подвергается интенсивному метаболизму с образованием 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, через ЖКТ, а также с выдыхаемым воздухом, в виде диоксида углерода.

Распределение

Как и при внутривенном введении комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты, терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой и мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом). Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 25 % общего количества клавулановой кислоты и 18 % амоксициллина в плазме крови. Объем распределения составляет приблизительно 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и приблизительно 0,2 л/кг для клавулановой кислоты. Амоксициллин и клавулановая кислота не проникают через гематоэнцефалический барьер при невоспаленных мозговых оболочках. Амоксициллин (как и большинство пенициллинов) выделяется с грудным молоком. В грудном молоке могут быть обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи и кандидоза слизистых оболочек полости рта, неизвестно никаких других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье младенцев, вскармливаемых грудным молоком. Исследования репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено негативного влияния на плод.

Выведение

Амоксициллин выводится главным образом почками, тогда как клавулановая кислота посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. После однократного приема внутрь 875 мг/125 мг или 500 мг/125 мг приблизительно 60-70 % амоксициллина и 40-65 % клавулановой кислоты в течение первых 6 ч выводится почками в неизмененном виде. Средний период полувыведения (T1/2) амоксициллина/клавулановой кислоты составляет приблизительно 1 ч, средний общий клиренс составляет приблизительно 25 л/ч у здоровых пациентов. В ходе различных исследований было обнаружено, что выведение амоксициллина почками в течение 24 ч составляет приблизительно 50-85 %, клавулановой кислоты – 27-60 %. Наибольшее количество клавулановой кислоты выводится в течение первых 2 ч после приема. Фармакокинетика амоксициллина/клавулановой кислоты не зависит от пола пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Общий клиренс амоксициллина/клавулановой кислоты снижается пропорционально снижению почечной функции. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина, чем для клавулановой кислоты, т.к. большая часть амоксициллина выводится почками. Дозы препарата при почечной недостаточности должны подбираться с учетом нежелательности кумуляции амоксициллина на фоне поддержания нормального уровня клавулановой кислоты.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени препарат применяют с осторожностью, необходимо проводить постоянный контроль функции печени.

Оба компонента удаляются гемодиализом и незначительные количества – перитонеальным диализом.

Показания к применению

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к амоксициллину/клавулановой кислоте микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (в том числе, острый и хронический синусит, острый и хронический средний отит, заглоточный абсцесс, тонзиллит, фарингит); инфекции нижних дыхательных путей (острый бронхит с бактериальной суперинфекцией, обострение хронического бронхита, пневмония); инфекции мочевыводящих путей (например, цистит, уретрит, пиелонефрит); инфекции в гинекологии и акушерстве; инфекции кожи и мягких тканей, включая укусы человека и животных; инфекции костной и соединительной тканей (например, остеомиелит); инфекции желчных путей (холецистит, холангит);

Одонтогенные инфекции.

Повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата; тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) в анамнезе к другим бета-лактамным антибиотикам (цефалоспорины, карбапенемы или монобактамы); холестатическая желтуха и/или другие нарушения функции печени, вызванные приемом амоксициллина/клавулановой кислоты, в анамнезе; детский возраст до 12 лет с массой тела меньше 40 кг; фенилкетонурия; почечная недостаточность (КК 1/10), частые (>1/100, 1/1000, 1/10000,

medi.ru

Флемоклав солютаб 500 мг, 250, 125: инструкция по применению

Инструкция по применению Флемоклав Солютаб описывает особенности применения этого комбинированного полусинтетического антибиотика, в основе которого два активных вещества - амоксициллин и клавулановая кислота. Предшественником Флемоклава был оригинальный препарат Аугментин, впервые появившийся на фармацевтическом рынке в 1979 году. Именно это средство, удачно совместившее в себе комбинацию двух действующих веществ, дало толчок к созданию эффективного дженерика - диспергируемых таблеток Флемоклав Солютаб.

Принцип действия

Популярный пенициллиновый антибиотик с ингибитором бета-лактамаз проявляет широкий спектр антибактериального действия благодаря особенностям своего состава. Известно, что многие бактерии достаточно быстро сумели адаптироваться к химической формуле бензилпенициллинов и научились вырабатывать особые ферменты, разрушающие бета-лактамное кольцо. В результате применение пенициллинов уже не могло обеспечить нужный терапевтический эффект.

Современный антибиотик амоксициллин более устойчив к разрушительной силе патогенных бактерий, однако и он нуждается в защитном компоненте для проявления максимальной эффективности действия. Такой защитой и стала клавулановая кислота, которая по своей структуре близка к пенициллину, но проявляет очень незначительную антимикробную активность. Тем не менее, благодаря структурному сходству с молекулой антибиотика и наличию бета-лактамного кольца, клавулановая кислота принимает «удар на себя», вступая во взаимодействие с разрушительными ферментами бактерий. В итоге антибиотик амоксициллин получает надежную защиту, проявляет повышенную устойчивость и способность к уничтожению широкого спектра болезнетворных микроорганизмов.

Принцип действия препарата основан на внедрении активного вещества в микробную клетку с последующим блокированием синтеза особого соединения (пептидогликана), отвечающего за построение клеточных мембран. В результате дефицита этого соединения прекращается рост и развитие микробной клетки, и она погибает. Бактерицидное действие Флемоклав Солютаб распространяется на большинство штаммов болезнетворной микрофлоры, включающей грамположительные и грамотрицательные анаэробные и аэробные микроорганизмы.

После приема внутрь активные вещества быстро всасываются, проникают через плацентарный барьер и могут выделяться с грудным молоком. При этом одновременный прием препарата с пищей не влияет на абсорбцию действующих компонентов. Лекарство выводится из организма почками, в течение 6 часов удаляется до 80 % амоксициллина и до 50 % клавулановой кислоты.

Форма выпуска

Флемоклав Солютаб выпускается в виде крупных, продолговатых диспергируемых таблеток белого цвета с небольшими коричневыми вкраплениями. Основное отличие медикамента заключается в том, что активные вещества заключены в микросферы - особые капсулы, которые защищают антибиотик от агрессивного влияния желудочного сока и пищеварительных ферментов. Благодаря этому их высвобождение происходит только в верхнем отделе тонкого кишечника и 12-перстной кишке, то есть в той части пищеварительной системы, где возможно более полное и быстрое всасывание препарата. Благодаря этой особенности, диспергируемая форма препарата отличается лучшей переносимостью и безопасностью, исключает раздражение слизистой кишечника и обеспечивает наиболее щадящей действие.

Полезно знать

Термин «диспергируемая таблетка» означает, что препарат быстро растворяется в минимальном объеме жидкости, образуя суспензию.

Перед приемом внутрь ее следует гомогенизировать, то есть тщательно размешать. Благодаря приятному абрикосовому вкусу, суспензия не вызывает отвращения и в отличие от большинства горьких антибиотиков, принимать ее намного легче.

Флемоклав Солютаб производят в четырех основных формах:

• Флемоклав Солютаб 125 мг (125мг +31,25мг);
• Флемоклав Солютаб 250 мг (250мг + 62,5 мг);
• Флемоклав Солютаб 500мг (500мг+ 125мг);
• Флемоклав Солютаб 875 мг (875 + 125мг) - этот вариант часто называют Флемоклав Солютаб 1000мг по сумме основных компонентов.

Первая цифра, указанная в дозировке препарата означает концентрацию антибиотика амоксициллина, вторая - указывает дозу клавулановой кислоты. Соответственно, чем ниже концентрация основного действующего вещества, тем меньше доза защитного компонента, купирующего разрушительную силу бактерий.

Таблетки антибиотика по 4 штуки расфасовывают в блистеры и помещают в картонные пачки, каждая из которых содержит 5 блистеров. Таблетки Флемоклав Солютаб 1000мг, реализуют в пачках, внутри которых находится 2 блистера, содержащих 7 таблеток антибиотика.

Показания

Современный антибактериальный препарат применяется при лечении инфекционно- воспалительных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к Флемоклаву. Назначают его при следующих состояниях:

• инфекции ЛОР - органов, верхних и нижних дыхательных путей (отиты, гаймориты, фронтиты, синуситы, тонзиллиты, фарингиты, острый и хронический бронхит, пневмония, абсцесс легких, плевральная эмпиема);
• инфекционные процессы в органах малого таза и мочеполовой системы (уретрит, простатит, цистит, пиелонефрит, сальпингит, эндометрит, вагинит бактериальный, осложнения после аборта, послеродовой сепсис, гонорея, сифилис);
• инфекции мягких тканей и кожного покрова (инфицированные дерматозы, импетиго, рожа, флегмона, абсцессы, инфицированные раны);
• инфекции суставов и костной ткани (остеомиелит);
• послеоперационные инфекции (сепсис).

Препарат часто назначают при стоматологических инфекциях, вызывающих разрушение костной ткани (периодонтите) или верхнечелюстном гайморите, который связан с инфекционным процессом в тканях верхней челюсти. В качестве профилактики антибиотик используют в хирургии, с целью предотвращения послеоперационных бактериальных осложнений.

Лечение Флемоклавом

Диспергируемые таблетки принимают внутрь, предварительно растворив в 1/3 стакана воды и тщательно размешав содержимое, либо проглатывая таблетку целиком и запивая достаточным количеством жидкости. Принимать препарат рекомендуется перед едой, так как лекарство, выпитое натощак, может спровоцировать раздражение слизистой пищеварительного тракта.

Дозировку медикамента и продолжительность курса лечения определяет врач с учетом тяжести воспалительного процесса, типа заболевания, общего состояния пациента и прочих нюансов. Стандартные дозировки препарата, согласно инструкции, следующие:

Взрослым пациентам и подросткам старше 12 лет назначают по 1 таблетке (500мг) через каждые 8 часов, в тяжелых случаях эту дозу увеличивают вдвое.

Флемоглав для детей применяют в меньшей дозировке. Суточная доза препарата рассчитывается врачом с учетом массы тела ребенка. Обычно для малышей в возрасте от 3-х месяцев до 2- х лет назначают по 1 таблетке (125 мг). Кратность приема - дважды в сутки. С трех до семи лет дозировка препарата такая же, но кратность приема увеличивают до трех раз в день. Детям с 7 до 12 лет дозу препарата удваивают, то есть дают по 1 таблетке (250 мг) через каждые 8 часов.

Длительность лечения зависит от тяжести заболевания, в среднем курс терапии антибиотиком занимает от 10 до 14 дней.

Противопоказания

Флемоклав Солютаб проявляет меньшую токсичность в сравнении с прочими антибактериальными средствами, тем не менее, существует ряд патологий, исключающих применение этого препарата. Антибиотик противопоказан при следующих состояниях:

• гиперчувствительности к компонентам препарата или индивидуальной непереносимости бета-лактамных антибиотиков пенициллинового или цефалоспоринового ряда;
• инфекционном мононуклеозе;
• лимфолейкозе.

Таблетки Флемоклав Солютаб 1000мг нельзя применять при лечении детей в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40кг. Кроме того, эту форму препарата нельзя назначать при почечной недостаточности, если скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин.

С особой осторожностью и под контролем врача препарата назначают при тяжелой печеночной и хронической почечной недостаточности, патологиях пищеварительной системы, включая колиты, развившиеся на фоне применения пенициллинов.

Побочные реакции

Как и любой антибиотик, Флемоклав Солютаб способен вызывать побочные реакции со стороны различных систем организма. Чаще всего такие проявления отмечаются со стороны пищеварительной системы. Прием таблеток может спровоцировать метеоризм, боли в животе, тошноту, рвоту, диарею. Гораздо реже возникают симптомы кандидоза кишечника, колита (геморрагического, псевдомембранозного) или окрашивание верхнего слоя зубной эмали.

Не редкость и аллергические реакции, которые сопровождаются сыпью, крапивницей, зудом. При длительном приеме может развиваться кореподобная экзантема, лекарственная лихорадка, сывороточная болезнь или буллезный дерматит. Самые тяжелые проявления - анафилактический шок, отек гортани или отек Квинке проявляются в исключительных случаях. При первых признаках аллергической реакции прием препарата следует прекратить и обратиться за медицинской помощью. Пациенту может понадобиться введение адреналина или преднизолона и проведение мероприятий по восстановлению дыхательных функций.

Гораздо реже встречаются следующие побочные эффекты:

Со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы - васкулит, головокружение, мигрень, бессонница, повышенная тревожность, агрессивность, гиперактивность, изменение сознания.

Со стороны органов кроветворения - тромбоцитоз, гемолитическая анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, повышенная кровоточивость. Но эти нарушения быстро исчезают после отмены препарата.

Со стороны печени отмечается рост активности печеночных ферментов, в редких случаях - проявления холестатической желтухи или гепатита. Мочеполовая система - зуд, жжение, выделения из влагалища, симптомы нефрита (интерстициального).

В очень редких случаях на фоне длительного приема препарата или повторных курсов терапии антибиотиком развиваются бактериальные или грибковые суперинфекции.

Флемоклав Солютаб при беременности

Несмотря на то, что активные вещества с легкостью проникают через плацентарный барьер, клинические исследования не выявили тератогенного влияния препарата на плод и появление врожденных аномалий развития у новорожденного малыша. Однако в первом триместре беременности назначать Флемоклав Солютаб следует только после оценки потенциального риска для плода. В этот период препарат назначают с осторожностью, такая форма, как таблетки Флемоклав 1000мг запрещены к применению. Можно использовать лишь те формы препарата, в которых действующее вещество представлено в меньших концентрациях.

При грудном вскармливании оба активных вещества проникают в материнское молоко в довольно больших объемах, но малышу не вредят. Поэтому можно не переводить ребенка на искусственные смеси в процессе лечения матери этим антибиотиком. Но если у новорожденного проявляются реакции повышенной чувствительности - диарея, кандидоз слизистых оболочек, грудное вскармливание придется на время прекратить.

Особой осторожности требует применение препарата у пациентов с выраженными нарушениями функций печени. В этом случае дозировку антибиотика уменьшают и осуществляют регулярный лабораторный контроль и мониторинг состояния пациента.

Полезно знать

Взвешенного подхода требует назначение препарата у лиц с тяжелыми формами бронхиальной астмы или аллергии, особенно в тех случаях, когда аллергические реакции возникали ранее на применение антибиотиков из группы пенициллинов или цефалоспоринов.

Флемоклав Солютаб не следует назначать одновременно с дисульфирамами, аминогликозидами, слабительными средствами, так как при этом уменьшается абсорбция активных веществ. Не стоит совмещать прием антибиотика и с непрямыми коагулянтами, поскольку такая тактика повышает риск развития кровотечений.

Аналоги

К структурным аналогам Флемоклав Солютаба относятся следующие препараты:

• Амоксиклав;
• Аугментин;
• Бактоклав;
• Ликлав;
• Панклав;
• Тароментин;
• Фибелл.

Решение о замене антибиотика аналогичными средствами должен принимать только лечащий врач.

Стоимость препарата

Стоимость препарата зависит от формы выпуска и концентрации активных веществ в таблетках. Средние цены на Флемоклав Солютаб в аптеках:

• Таблетки 125мг (20шт) - от 290 рублей;
• Таблетки 250 мг (20шт) - от 400 рублей;
• Таблетки 500мг (20шт) - от 380 рублей;
• Таблетки 875 мг (14шт) - от 370 рублей.

Всех больных людей объединяет одно – они мечтают о скорейшем выздоровлении. А для этого необходимо как можно успешнее пройти необходимый курс лечения, который назначается врачом. При обращении в медицинское учреждение больной непременно получит рекомендации по приему того или иного фармацевтического препарата, а также по дозировке его применения.
Специалист подберет для своего пациента и оптимальную лекарственную форму. Выполнение последнего условия в современной медицинской практике играет особенно заметную роль.

Формы лекарственных средств

Медикаментозные препараты могут иметь разную консистенцию. Форма выпуска бывает: - газообразной (аэрозоли и газы); - жидкой (микстуры и суспензии, экстракты и отвары, настойки и растворы); - мягкой (суппозитории и пластыри, мази, линименты и пасты); - твердой (драже и сборы, порошки и таблетки, капсулы, гранулы, таблетки и присыпки).

Современные требования к формам лекарственных средств

В каком виде должен быть назначается врачом медикаментозный препарат? Необходимо, чтобы его форма является оптимальной для данного пациента. Это позволит средству проявить фармакологическое воздействие на организм не только в полном объеме, но с минимальным количеством побочных эффектов. Кроме того, важной характеристикой лекарственного средства является удобство его формы. Причем комфортно должно быть всем: и больным, и медицинским работникам. А если препарат предназначен для детей? Тогда удобно должно быть и родственникам маленьких пациентов.
И тут стоит задуматься. Удобны ли уколы, таблетки, которые порой делятся на четыре части, и другие привычные для нас лекарственные формы? Конечно же, нет! И этот вопрос стоит особенно остро тогда, когда пациентами становятся маленькие дети. Так, проблема неудобной лекарственной формы большая, но благодаря развитию современной науки вполне решаемая.

Инновационное изобретение

Среднестатистическому пациенту, врач непременно предложит фармацевтические препараты имеют форму таблеток. Согласитесь, что такая консистенция лекарственного вещества является для нас наиболее привычным. Принимать таблетки во время болезни мы привыкли с самого детства, и отлично знаем о том, что для более комфортного приема их приходится ломать или делить, а порой и измельчать. Так, все эти действия для лучшего усвоения препарата больным приходилось выполнять вплоть до недавнего времени. Однако на сегодняшний день фармакологическая промышленность разработала революционную лекарственную форму – таблетки диспергируемые. Что это такое? Это новая инновационная форма таких знакомых нам таблеток.
В настоящее время ее используют только для ограниченного числа рецептурных и безрецептурных фармакологических препаратов, в частности, для витаминов и антибиотиков. От обычных таблеток, диспергируемые отличаются тем, что не требуют проглатывания. Они способны растворяться непосредственно в полости рта. Кроме того, их можно поместить в воду, приняв затем раствор в виде суспензии. И в этом заключаются основные преимущества диспергированной таблетки.

Принцип действия

Большинство людей пока не знакома с такой формой лекарственных препаратов, как таблетки диспергируемые. Что это свидетельствует о том? Такой вопрос – пока не редкость. Новая и пока малопонятная и не всем известная форма – не раствор и не сироп, с которыми люди знакомы уже несколько тысячелетий. Чем же такие таблетки отличаются от других лекарственных средств?
Слово «диспергирование» означает измельчение. Выходит, таблетки, имеющие такое название, определенным образом измельчаются сами по себе. Как же это происходит? Дело в том, что действующее вещество таблетки, которым может быть, например, молекула какого-нибудь антибиотика, соединяется с наполнителем, образуя особую микросферу. Инновационное средство – это тысячи подобных образований. При контакте с водной средой таблетка диспергируемая распадается на составляющие ее микросферы. Эти «умные» образования удерживают и оберегают активное вещество до того момента, как оно попадет в оптимальные условия. Так, в желудке микросфера лечебный компонент защищает от соляной кислоты, а уже в двенадцатиперстной кишке связи с наполнителем разрываются. На этом этапе активное вещество освобождается и всасывается в кровь.

Для кого они предназначены?

Врач назначил своему пациенту таблетки диспергируемые. Что это означает? Лекарства в такой форме специалисты рекомендуют тем, кто по каким либо причинам отказывается от использования привычных препаратов. Нужна подобная таблетка того, кому прием фармакологического средства в таком виде станет максимально комфортным. Кроме того, людям, которые страдают от дисфагии (нарушения акта глотания), назначают таблетки диспергируемые. Что свидетельствует о том для них настоящее изобретение? Это альтернативная форма приема препаратов, что позволяет пациенту пройти необходимый курс лечения. Стоит отметить, что больные дисфагией встречаются во всех возрастных группах. По данным медицинской статистики США, нарушение акта глотания наблюдается у 35 % жителей страны. От нее страдает 60 % пожилых людей. Наблюдается дисфагия и в 18-22 % пациентов стационарных медицинских учреждений.
Таблетки диспергируемые не нужно запивать водой. Именно поэтому они прекрасно подходят тем, кто парализована и прикована к постели. Предпочитают подобные средства занятые люди и путешественники. Ведь и у тех, и у других под рукой не всегда найдется стакан воды. Также и в лечение детей важны таблетки диспергируемые. Как принимать такой препарат? Таблетку можно проглотить целиком или растворить в любом количестве воды. А для младенцев лекарства можно давать вместе с материнским молоком. Это оптимальный, удобный и прекрасный растворитель для младенцев.
Сначала создатели подобных таблеток думали об удобстве лечения детей. Однако диспергируемая форма оказалась достаточно универсальной. И на сегодняшний день ее рассматривают только как детскую. Удобство и комфорт при лечении должны быть у всех.

История появления

К диспергируемых таблеток люди пользовались защечными, или буккальными. В данной форме выпускались лекарственные средства, которые при обычном применении, имели низкую биодоступность и были неудобны в использовании. Такими фармакологическими препаратами были анальгетики и стероиды. Далее были изобретены таблетки диспергируемые. Что это были за средства? В такой форме сначала выпускались витамины. Таблетки хорошо растворялись в воде, что нравилось детям. Впоследствии эта форма стала находить более широкое применение в фармакологической промышленности. Методика была усовершенствована и соединена с процессом доставки лекарственных препаратов с помощью микрочастиц, высвобождавшихся во время растворения. Первая таблетка, диспергируемая, которая могла растворяться в полости рта, была выпущена в 1990 г. в США. Ее тут же одобрил Управления по санитарному контролю над качеством медикаментов и пищевых продуктов США.

Преимущества инновационных таблеток

Для того чтобы по достоинству оценить революционное изобретение фармакологической промышленности, необходимо ознакомиться с ним ближе. Если рассматривать такой параметр, как скорость всасывания, более высокую, в сравнении с обычными, ее имеют таблетки диспергируемые. Что это означает? Такая форма препарата быстрее растворится в пищеварительном тракте. Обычная таблетка, обладающий низкой скоростью всасывания временем повреждает слизистую оболочку ЖКТ, а в случае диспергируемых средств это исключено.
Какими еще преимуществами обладает инновационная форма? Специалисты отмечают высокую биодоступность, которую имеют таблетки диспергируемые. Что это означает? Данная характеристика в современной медицине играет не последнюю роль при описании свойств того или иного лекарства. Под биодоступностью понимают способность препарата усваиваться в организме. От значения данной характеристики напрямую зависит качество терапевтического курса. Например, полной биодоступностью обладают медикаменты в виде жидкости для инъекций. При других способах использования лекарств приходится преодолевать слишком длинный путь, в результате чего его определенная часть вообще не достигает цели. Инновационная форма медикамента при растворении распадается на микрогранулы. В этом заключается основная особенность, которой обладают таблетки диспергируемые. Что это означает? Дробление на микрогранулы повышает биодоступность средства. Оно всасывается уже в тонком кишечнике, производя лечебный эффект, схожий с применением инъекций. Положительной стороной таких таблеток является их приятный вкус и повышенная безопасность, которая создается за счет снижения риска удушья при приеме препарата.

Недостатки инновационных таблеток

Неужели фармацевты нашли идеальную лекарственную форму? Почти. И эти таблетки не лишены некоторых недостатков. Основной заключен в высокой стоимости диспергируемого средства. Цена на подобные таблетки возрастает в связи со сложностью осуществления технологического процесса их производства. Кроме того, подобная форма препарата требует особого качества упаковки. Она не должна допустить контакт средства с водой до того момента, пока человеку не понадобится его принять.

«Амоксиклав»

Рассмотрим действие диспергируемых средств на примере таблеток, представляющих собой комбинацию клавулановой кислоты и амоксициллина. Это препарат «Амоксиклав», который является полусинтетическим пенициллином, то есть антибиотиком. Выпускается препарат компанией «Сандрэ», которая позволила больным получить лекарственную форму, обладает максимальной доступностью. Средство «Амоксиклав» обладает всеми зарегистрированными показаниями, присущими обычным таблеткам. Его прием позволяет проводить эффективный курс лечения хронического и острого синусита, среднего отита, различного рода инфекций и заглоточного абсцесса.
Подобная форма препарата «Амоксикав» назначается и больным, которые находятся в состоянии средней тяжести. Прекрасная помощь для них – таблетки диспергируемые. Как принимать привычные средства при затрудненном глотании? Сложно! И здесь диспергируемая форма препарата «Амоксикав» является просто незаменимой. Кроме того, помимо всех преимуществ диспергируемых таблеток, это средство создано с учетом необходимой для больного дозы активного вещества. Лечение становится более эффективным и не требует коррекции. Таблетки диспергируемые «Амоксиклав» прекрасно растворяются в воде, чае или соке. В результате больной получает лекарственную суспензию. Для одной таблетки необходимо 1-2 стакана жидкости, но не менее 30 мл Перед приемом раствор тщательно перемешивается. Таблетки диспергируемые «Амоксиклав» можно просто рассосать в ротовой полости. Предварительного растворения при этом не нужно. Очень удобной является и упаковка препарата. Таблетки помещены в блистер, что обладает системой упрощенного доступа. Иными словами, лекарственное средство не понадобится выковыривать из упаковки. В одном блистере находится две таблетки. Такое количество соответствует дневной дозе.

"Найз"

Этот эффективный медицинский препарат знаком многим из нас. Его применение позволяет унять боль и снять жар. На сегодняшний день в аптеке можно встретить таблетки диспергируемые «Найз». В составе каждой из них находится по 50 мг активного элемента – нимесулида. В блистере упаковано по 10 таблеток. Инновационное средство перед применением необходимо растворить в воде. Причем на одну таблетку берется 1 чайная ложка жидкости.
Особенно удобно давать диспергированный препарат «Найз» маленьким пациентам.

Заключение

Современная наука позволила каждому из нас проходить эффективный курс лечения, не прибегая при этом к инъекционным форм фармакологических средств. Укол отлично заменят таблетки диспергируемые. При этом пациент может быть уверен, что принимает лекарство, не только приятное на вкус, но и обладает очень высокой эффективностью, а также комфортное в использовании.

Catad_pgroup Средства при эректильной дисфункции

Виагра таблетки диспергируемые - инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование лекарственного средства:

Международное непатентованное наименование:

силденафил

Лекарственная форма:

таблетки, диспергируемые в полости рта

Состав

1 таблетка содержит:
Действующее вещество:
Силденафил 50 мг в виде силденафила цитрата 70,225 мг Вспомогательные вещества:
лудифлеш 343,525 мг (содержит маннитол ~ 302,30 мг, кросповидон ~ 17.18 мг, поливинилацетат ~ 16,32 мг, повидон ~ 1,46 мг), кроскармеллоза натрия 25,000 мг, целлюлоза микрокристаллическая 25,000 мг, кремния диоксид коллоидный 3,750 мг, сукралоза 5,000 мг, индигокармин (30-36 %) 2,500 мг, подсластитель (Sweetness Enhancer) 5,000 мг (содержит мальтодекстрин 3,565 мг, ароматизатор 0,790 мг, декстрин 0,395 мг, вода остаточная 0,250 мг), ароматизатор натуральный (Natural Special) 5,000 мг (содержит мальтодекстрин 4,300 мг, пропиленгликоль 0,185 мг, глицерол 0,180 мг, ароматизатор 0,085 мг, вода остаточная 0,250 мг), ароматизатор лимонный (Lemon Flavour) 5,000 мг (содержит мальтодекстрин 4,0000 мг, ароматизатор 0,7500 мг, альфа-токоферол 0,0003 мг, вода остаточная 0,2500 мг), магния стеарат 10,000 мг.

Описание

Таблетки голубого цвета ромбовидной формы с гравировкой «V50» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа:

средство лечения эректильной дисфункции - ФДЭ5-ингибитор

Код ATX:

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Силденафил - мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат(цГМФ) специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5).

Механизм действия
Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота (NO) посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз; ФДЭ1 - более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭЗ, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭЗ является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция. Силденафил восстанавливает нарушенную эректильную функцию в условиях сексуальной стимуляции за счет увеличения притока крови к кавернозным телам полового члена.

Клинические данные
Кардиологические исследования
Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического давления в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8,3 мм рт. ст., а диастолического давления - 5,3 мм рт. ст. Более выраженный, но также преходящий эффект на артериальное давление (АД) отмечался у пациентов, принимавших нитраты (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (более чем у 70 % пациентов был стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии), систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7 % и 6 %, соответственно, а легочное систолическое давление снижалось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13 %) аденозин-индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов) выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии уменьшилась. Продолжительность выполнения упражнения была достоверно больше (19,9 секунд; 0.9 - 38.9 секунд) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучали эффект переменой дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n = 568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71 % мужчин по сравнению с 18 % в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как у лиц, принимающих более трех антигипертензивных препаратов.

Исследования зрительных нарушений
У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 часа после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

В плацебоконтролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслер, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хэмфри и фотостресс).

Эффективность
Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании продолжительностью до 6 месяцев у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87, с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальный функции) и опроса партнера.

Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло: 62 % (доза силденафила 25 мг), 74 % (доза силденафила 50 мг) и 82 % (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25 % в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал, что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.

Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом были 59 % больных диабетом, 43 % пациентов, перенесших радикальную простатэктомию и 83 % пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16 %, 15 % и 12 % в группе плацебо, соответственно).

Фармакокинетика
Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.

Всасывание
После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40 % (от 25 % до 63 %). In vitro силденафил в концентрации около 1,7 нг/мл (3,5 нМ) подавляет активность ФДЭ5 человека на 50 %. После однократного приема силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная концентрация свободного силденафила в плазме крови (С mах) мужчин составляет около 18 нг/мл (38 нМ). С max при приеме силденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (от 30 мин до 120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается: С mах уменьшается в среднем на 29 %, а время достижения максимальной концентрации (Т mах) увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) снижается на 11 %).

Распределение
Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации препарата. Менее 0.0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после приема препарата.

Метаболизм
Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием изофермента цитохрома CYP3A4 (основной путь) и изофермента цитохрома CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N-деметилирования силденафила. подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляла около 40 % от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; период его полувыведения (Т1/2) составляет около 4 час.

Выведение
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, а конечный Т1/2 - 3-5 час. После приема внутрь также как после внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, кишечником (около 80 % пероральной дозы) и. в меньшей степени, почками (около 13 % пероральной дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
У здоровых пожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40 % выше, чем у молодых (18-45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния на частоту развития побочных эффектов.

Нарушения функции почек
При легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30-49 мл/мин) степени почечной недостаточности фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК ≤ 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению значения AUC (100 %) и С mах (88 %) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

Нарушения функции печени
У пациентов с циррозом печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84 %) и С mах (47 %) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд- Пью) не изучалась.

Показания к применению

Лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.
Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата.

Применение у пациентов, получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота, органические нитраты или нитриты в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, так как это может приводить к симптоматической гипотензии.

Безопасность и эффективность препарата Виагра ® при совместном применении с другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций нс рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью). Одновременный прием ритонавира.

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (тяжелая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, перенесенные в течение последних шести месяцев инсульт или инфаркт миокарда, жизнеугрожающие аритмии, гипертензия (АД > 170/100 мм рт. ст.) или артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.)) (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с эпизодами развития неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва с потерей зрения в одном глазу.

Наследственный пигментный ретинит (см. раздел «Особые указания»).

По зарегистрированному показанию препарат Виагра ® не предназначен для применения у детей до 18 лет.

По зарегистрированному показанию препарат Виагра ® не предназначен для применения у женщин.

С осторожностью

Анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) (см. раздел «Особые указания»).

Заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия) (см. раздел «Особые указания»). Заболевания, сопровождающиеся кровотечением.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

Нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин).

Пациенты с эпизодом развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в анамнезе (см. раздел «Особые указания).

Одновременный прием блокаторов альфа-адренорецепторов.

Беременность и период лактации

По зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетки, диспергиркуемые в полости рта можно принимать запивая водой или без нее.

Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг примерно за 1 час до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг (следует принимать только таблетки, покрытые пленочной оболочкой соответствующей дозировки). Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Пациентам, которым рекомендована доза силденафила 100 мг, необходимо принимать две таблетки, диспергируемые в полости рта дозировкой 50 мг последовательно одну за другой. Максимальная рекомендуемая кратность применения - один раз в сутки. Следует учитывать, что абсорбция силденафила значительно замедляется при его применении в сочетании с жирной пищей.

При приеме препарата следует положить таблетку, диспергируемую в полости рта на язык, после чего она быстро растворится и ее можно будет проглотить.

Таблетку, диспергируемую в полости рта следует принять немедленно после вскрытия блистера. Пациентам, которым рекомендована доза силденафила 100 мг, вторую таблетку силденафила 50 мг следует принять после полного растворения первой таблетки.

Нарушения функции почек
При легкой и среднетяжелой степени почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) - дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Нарушения функции печени
Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с повреждением печени (в частности, при циррозе), дозу препарата Виагра ® следует снизить до 25 мг.

Совместное применение с другими лекарственными средствами
Совместное применение с ритонавиром не рекомендуется. В любом случае максимальная доза препарата Виагра ® ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг, а кратность применения - 1 раз в 48 час (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) начальная доза препарата Виагра ® должна составлять 25 мг (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих а-адреноблокаторы, прием препарата Виагра" следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пожилые пациенты
Корректировка дозы препарата Виагра ® не требуется.

Побочное действие

Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и «приливы».

Обычно побочные эффекты препарата Виагра слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

В исследованиях с применением фиксированной дозы показано, что частота некоторых нежелательных явлений повышается с увеличением дозы.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение, нарушение зрения, цианопсия; нечасто - боль в глазах, фотофобия, фотопсия, хроматопсия, покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия, мидриаз, конъюнктивит, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение работы слезного аппарата; редко - отек век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света повышенная утомляемость глаз, видение предметов в желтом цвете (ксантопсия), видение предметов в красном цвете (эритропсия), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятные ощущения в глазах; частота неизвестна - неартериитная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия вен сетчатки, дефект полей зрения, диплопия*, временная потеря зрения или снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреальная тракция.

Со стороны органа слуха: нечасто - внезапное снижение или потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - «приливы»; нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений, нестабильная стенокардия, атриовентрикулярная блокада, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, сердечная недостаточность, отклонения в показаниях электрокардиограммы, кардиомиопатия; редко - фибрилляция предсердий, внезапная сердечная смерть*, желудочковая аритмия*.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - ощущение жажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - носовое кровотечение, ринит, астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля; редко - чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистой оболочки полости носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диспепсия; нечасто -гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта. глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение «печеночных» функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение; редко - гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боль в спине; нечасто - миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - цистит, никтурия, увеличение молочных желез, недержание мочи, гематурия, нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена; редко - длительная эрекция и/или приапизм.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия; редко - судороги*, повторные судороги*, обморок.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: нечасто - ощущение жара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные падения, боль в области грудной клетки, случайные травмы; редко - раздражительность.
* Побочные эффекты выявленные во время постмаркетинговых исследований.

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечнососудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательныхявлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Зрительные нарушения
В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в том числе силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва (НПИНЗН) - редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва («застойный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно 2-кратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2,5-11,8 случаев на 100 000 мужчин в возрасте ≥ 50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в том числе силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза перевешивает риск.

При использовании препарата Виагра ® в дозах, превышавших рекомендуемые, нежелательные явления были сходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.

Передозировка

При однократном приеме препарата Виагра ® в дозе до 800 мг нежелательные явления были такими же, как и при приеме препарата в более низких дозах, но встречались чаще. Применение дозы 200 мг не приводило к повышению эффективности препарата, однако, частота побочных реакций (головная боль, «приливы», головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения) увеличивалась.

Лечение симптоматическое. Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится почками.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила
Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила. Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин). Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56 %. Однократный прием 100 мг силденафила совместно с эритромицином (по 500 мг/сутки 2 раза в день в течение 5 дней), умеренным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182%. При совместном приеме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг/день 3 раза в день), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови С maХ силденафила повышалась на 140 %, a AUC увеличивалась на 210 %. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила.

Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора цитохрома Р450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови приводит к увеличению С mах силденафила на 300 % (в 4 раза), a AUC на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила - 5 нг/мл). Это согласуется с эффектом ритонавира на широкий диапазон субстратов цитохрома Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти данные, одновременный прием ритонавира и силденафила не рекомендуется. В любом случае максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении антагониста эндотелиновых рецепторов, бозентана (индуктор изофермента CYP3A4 (умеренный), CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесной концентрации (125 мг два раза в сутки) и силденафила в равновесной концентрации (80 мг три раза в сутки) отмечалось снижение AUC и С mах силденафила на 62,6 % и 52,4 %, соответственно. Силденафил увеличивал AUC и Сmах бозентана на 49,8 % и 42 %, соответственно. Предполагается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, может приводить к большему снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2C9 (толбутамид, варфарин), изофермента цитохрома CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила. Азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, С mах, Т mах, константу скорости выведения и Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (ИК50>150 мкмоль). При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его С mах составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их назначении по острым показаниям. В связи с этим, применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.

При одновременном приеме а-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., соответственно, а в положении стоя - 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст., соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих а-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.

Признаков значительного взаимодействия с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом цитохрома СУP2С9, не выявлено.
Силденафил (100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетику ингибитора ВИЧ-протеазы, саквинавира, являющегося субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, при его постоянном уровне в крови.

Одновременное применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводит к повышению AUC и С mах бозентана (125 мг два раза в сутки) на 49,8 % и 42 %, соответственно.

Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при максимальной концентрации алкоголя в крови в среднем 0,08 % (80 мг/дл).

У пациентов с гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет 8 мм рт. ст. (систолического) и 7 мм рт. ст. (диастолического).

Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

Особые указания

Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование. Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия) (см. раздел «С осторожностью»).

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.

Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния сердечно-сосудистой системы. Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями, гипертензией (АД > 170/100 мм рт. ст.) или гипотонией (АД < 90/50 мм рт. ст.). Прием силденафила у таких пациентов противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1,1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0,3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших препарат Виагра ® , по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Сердечно-сосудистые осложнения
В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечнососудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Гипотензия
Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем нс менее, до назначения препарата Виагра ® врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у больных с обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение силденафила и а-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, препарат Виагра ® следует с осторожностью назначать больным, принимающим а-адреноблокаторы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих а-адреноблокаторы, прием препарата Виагра ® следует начинать только после достижения стабилизации показателей гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы препарата Виагра ® (см. раздел «Способ применения и дозы»). Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Зрительные нарушения
В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в том числе силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва (НПИНЗН) - редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва («застойный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно 2-кратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2,5-11,8 случаев на 100 000 мужчин в возрасте ≥50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в том числе силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза перевешивает риск. У пациентов с эпизодами развития НПИНЗН с потерей зрения в одном глазу прием силденафила противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения препарата Виагра ® у больных с пигментным ретинитом отсутствуют, поэтому у таких пациентов не следует применять силденафил (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушения слуха
В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапною ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема силденафила следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения
Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки отсутствуют, поэтому препарат Виагра ® у этих пациентов следует применять с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»). Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛГ, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил 12,9 %, плацебо 0 %), чем у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (силденафил 3,0 %, плацебо 2,4 %). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8,8 %), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7%).

Применение совместно с другими средствами лечения нарушении эрекции
Безопасность и эффективность препарата Виагра ® совместно с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии, содержащими силденафил (например, Ревацио ®) или другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций нс рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на способность управлять автомобилем и управлению механизмами

На фоне приема силденафила какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автомобилем или другими техническими средствами не наблюдалось.

Однако поскольку при приеме силденафила возможно развитие головокружения, снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и т.п. побочных явлений, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Также следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Форма выпуска

Таблетки, диспергируемые в полости рта 50 мг
По 4 таблетки в блистер из ПА/Алюминий/ПВХ пленки и алюминиевой фольги.
1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
На лицевую сторону картонной пачки наносится перфорированная строчка контроля первого вскрытия.
Защитный стикер располагается в правом верхнем углу задней поверхности пачки.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С
Хранить в недоступном для детей месте

Срок годности

3 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска

Отпускают по рецепту

Держатель регистрационною удостоверения

Пфайзер Инк., США
Адрес: 235 Ист 42-ая Стрит, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 10017 США

Производитель

«Фарева Амбуаз», Франция
Зон Эндюстриэль, 29 рут дез Эндюстри, 37530 Посэ-Сюр-Сис, Франция

Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер»:

123112 Москва, Пресненская наб., д. 10
БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)

Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»

Действующее вещество

›› Леводопа* + Бенсеразид* (Levodopa* + Benserazide*)

Латинское название

Madopar dispersible «125»

Фармакологическая группа: Противопаркинсонические средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»

Мадопар «125»
во флаконах темного стекла 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Мадопар «250»
во флаконах темного стекла 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Мадопар ГСС «125»

во флаконах темного стекла 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Таблетки диспергируемые: цилиндрические, плоские с обеих сторон таблетки со скошенным краем, белого или почти белого цвета, без запаха или со слабым запахом, слегка мраморные, с гравировкой «ROCHE 125» — на одной стороне таблетки и линией разлома — на другой стороне. Диаметр таблетки — около 11 мм; толщина — около 4,2 мм.
Капсулы: твердые желатиновые капсулы; корпус — розовато-телесного цвета, непрозрачный; крышечка — светло-голубого цвета, непрозрачная; на капсуле имеется маркировка «ROCHE» черного цвета. Содержимое капсул — мелкий гранулированный порошок, иногда скомковавшийся, светло-бежевого цвета, с едва уловимым запахом.
Таблетки: цилиндрические, плоские таблетки со скошенным краем, бледно-красного цвета с небольшими вкраплениями, с еле уловимым запахом; на одной стороне таблетки — крестообразная риска, гравировка «ROCHE» и шестиугольник; на другой — крестообразная риска. Диаметр таблетки — 12,6-13,4 мм; толщина — 3-4 мм.
Капсулы ГСС: твердые желатиновые капсулы; корпус — светло-голубого цвета, непрозрачный; крышечка — темно-зеленого цвета, непрозрачная; на капсуле имеется маркировка «ROCHE» чернилами ржаво-красного цвета. Содержимое капсул — мелкий гранулированный порошок, иногда скомковавшийся, белого или слегка желтоватого цвета, с едва уловимым запахом.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противопаркинсоническое .

Фармакокинетика

Всасывание. Обычные формы выпуска (капсулы Мадопар «125» и таблетки Мадопар «250»).
Леводопа и бенсеразид всасываются большей частью в верхних отделах тонкой кишки. Время достижения C max леводопы — 1 ч после приема капсул или таблеток. Абсолютная биодоступность леводопы составляет 98% (от 74 до 112%). Капсулы и таблетки биоэквивалентны. C max леводопы в плазме и степень всасывания леводопы (AUC) возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).
Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении капсул или таблеток после обычного приема пищи C max леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%.
Диспергируемая форма выпуска (Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»)
Фармакокинетические профили леводопы после приема диспергируемых таблеток схожи с таковыми после приема капсул Мадопар «125» или таблеток Мадопар «250», время достижения C max имеет тенденцию к укорочению. Параметры всасывания диспергируемых таблеток у разных больных более единообразны, чем у капсул и таблеток.
Форма выпуска с контролируемым высвобождением активного вещества (капсулы Мадопар ГСС «125»)
Мадопар ГСС «125» обладает иными фармакокинетическими свойствами, чем вышеуказанные формы выпуска. Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. C max в плазме на 20-30% меньше, чем у обычных лекарственных форм, и достигается через 3 ч после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным периодом «полужизни» (отрезок времени, в течение которого концентрация в плазме превышает или равна половине максимальной), чем у капсул Мадопар «125» и таблеток Мадопар «250», что убедительно свидетельствует о непрерывном контролируемом высвобождении активных веществ. Биодоступность препарата Мадопар ГСС «125» составляет 50-70% от биодоступности капсул Мадопар «125» и таблеток Мадопар «250» и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет и на C max леводопы, которая достигается позже, через 5 ч после приема Мадопара ГСС «125».
Распределение. Леводопа проходит через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы. Объем распределения — 57 л. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для леводопы в спинно-мозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.
В отличие от леводопы, бенсеразид не проникает через ГЭБ. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени.
Метаболизм. Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя дополнительными путями (трансаминирование и окисление).
Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.
Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. Т 1/2 этого основного метаболита из плазмы — 15-17 ч, и у больных, получающих терапевтические дозы Мадопара, происходит его накопление.
Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, если последняя назначается вместе с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).
В слизистой кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.
Выведение. На фоне периферического ингибирования декарбоксилазы Т 1/2 леводопы — 1,5 ч. Клиренс леводопы из плазмы — 430 мл/мин.
Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом с мочой (64%) и в меньшей степени с калом (24%).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
У пациентов старческого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона Т 1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением.

Фармакодинамика

Комбинированное средство для лечения паркинсонизма и синдрома «беспокойных ног».
Паркинсонизм. Дофамин, являющийся нейромедиатором в головном мозге, образуется в базальных ганглиях у больных паркинсонизмом в недостаточных количествах. Заместительная терапия проводится путем назначения леводопы — непосредственного метаболического предшественника дофамина, поскольку последний плохо проникает через ГЭБ.
После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в дофамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате бóльшая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы является поэтому весьма желательным. Это достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида — ингибитора периферической декарбоксилазы. Мадопар представляет собой комбинацию этих веществ в оптимальном соотношении 4:1 и обладает такой же эффективностью, как большие дозы леводопы.
Быстродействующие (диспергируемые) таблетки особенно показаны больным с дисфагией (нарушением глотания), а также больным, нуждающимся в более быстром начале действия препарата, например с акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, или пациентам с феноменом «истощения эффекта однократной дозы» или при увеличении латентного периода до наступления клинического эффекта препарата.
Капсулы ГСС (гидродинамически сбалансированная система) — особая лекарственная форма с замедленным высвобождением активных веществ в желудке, где капсула остается от 3 до 6 ч.
Синдром «беспокойных ног». Точный механизм действия не известен, но дофаминергическая система играет важную роль в патогенезе этого синдрома.

Показания

Паркинсонизм.
Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125» — специальная лекарственная форма для больных с акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, а так же при дисфагии и феноменах «истощения эффекта однократной дозы» или «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата».
Мадопар ГСС «125» показан при любых типах колебаний действия леводопы (а именно: «дискинезии пика дозы» и «феномен конца дозы», например неподвижность в ночное время).
Идиопатический синдром «беспокойных ног» (в т.ч. синдром «беспокойных ног» у больных с почечной недостаточностью, получающих диализ).

Противопоказания

гиперчувствительность к леводопе, бенсеразиду или наполнителям препарата;
комбинация с неселективными ингибиторами МАО или с сочетанием ингибиторов МАО-А и МАО-В;
нарушение функций эндокринных органов, печени или почек (за исключением пациентов с синдромом «беспокойных ног», получающих диализ);
заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
психические заболевания с психотическим компонентом;
закрытоугольная глаукома;
возраст моложе 25 лет;
беременность;
период кормления грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Из-за возможного нарушения развития скелета у плода Мадопар (леводопа и бенсеразид) абсолютно противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, не принимающим адекватных мер контрацепции. Если на фоне лечения возникает беременность, препарат нужно немедленно отменить.
Поскольку не известно, проходит ли бенсеразид в грудное молоко, а кормящая мать нуждается в лечении леводопой и бенсеразидом, то она должна прекратить кормление грудью, т.к. при этом нельзя исключить неправильное развитие скелета ребенка.

Побочные действия

Со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, отдельные случаи потери или изменения вкусовых ощущений, сухость слизистой полости рта.
Со стороны кожи: редко — зуд, сыпь.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, ортостатическая гипотензия (ослабевает после уменьшения дозы Мадопара), артериальная гипертензия.
Со стороны системы крови: редко — гемолитическая анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы и психической сферы: головная боль, головокружение, на более поздних стадиях лечения иногда — самопроизвольные движения (типа хореи или атетоза), эпизоды «застывания», ослабления эффекта к концу периода действия дозы, феномен «включения-выключения», выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости, усиление проявлений синдрома «беспокойных ног», ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред, временная дезориентация, депрессия.
Со стороны организма в целом: фебрильная инфекция, ринит, бронхит.
Лабораторные показатели: иногда — транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, повышение азота мочевины крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.

Взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия. Тригексифенидил (антихолинергический препарат) уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с Мадопаром ГСС «125» не влияет на другие параметры фармакокинетики леводопы.
Антациды снижают степень всасывания леводопы на 32% при назначении с Мадопаром ГСС «125».
Сульфат железа снижает C max и AUC леводопы в плазме на 30-50%; эти изменения у некоторых (но неу всех) больных являются клинически значимыми.
Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.
Леводопа не вступает в фармакокинетические взаимодействия с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном.
Фармакодинамические взаимодействия. Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие Мадопара.
Ингибиторы МАО. Если решено назначить Мадопар больным, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, то от прекращения приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара должно пройти не менее 2 нед (см. «Противопоказания»). Однако селективные ингибиторы МАО-В (такие как селегилин или разагилин) и селективные ингибиторы МАО-А (такие как моклобемид) можно назначать и на фоне лечения Мадопаром. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной потребности больного в плане эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобная комбинация не должна назначаться одновременно с Мадопаром.
Симпатомиметики (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин). Мадопар не следует назначать одновременно с симпатомиметиками, поскольку леводопа может потенцировать их действие. Если одновременный прием все же обязателен, очень важен тщательный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы и при необходимости — уменьшение дозы симпатомиметиков.
Противопаркинсонические средства. Возможно комбинированное применение препарата с другими противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами дофамина), однако это может усиливать не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может потребоваться уменьшение дозы Мадопара или другого препарата. Если к лечению добавляют ингибитор катехол-о-метилтрансферазы /КОМТ/, может потребоваться уменьшение дозы Мадопара. Если начато лечение Мадопаром, антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.
Общая анестезия с галотаном. Поскольку у больного, получающего Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии, прием Мадопара должен быть отменен за 12-48 ч перед оперативным вмешательством.
Леводопа может повлиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы, возможен ложноположительный результат пробы Кумбса.
У больных, получающих Мадопар, прием препарата одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из ЖКТ.

Передозировка

Симптомы, упомянутые в разделе «Побочные действия», но в более выраженной форме: со стороны сердечно-сосудистой системы — аритмии; психической сферы — спутанность сознания, бессонница; со стороны ЖКТ — тошнота и рвота; патологические непроизвольные движения.
При приеме лекарственной формы с замедленным высвобождением активных веществ в желудке (Мадопар ГСС «125») появление симптомов может быть замедленным.
Лечение: необходимо контролировать жизненно-важные функции, симптоматическая терапия: назначение дыхательных аналептиков, антиаритмических средств, в соответствующих случаях — нейролептиков.
При применении лекарственной формы с замедленным высвобождением активных веществ (Мадопар ГСС «125») дальнейшее всасывание следует предотвратить, промыв желудок.

Способ применения и дозы

Внутрь, не менее чем за 30 мин до или через 1 ч после еды.
Капсулы (Мадопар «125» или Мадопар ГСС «125») следует проглатывать целиком, не разжевывая.
Таблетки (Мадопар «250») можно размельчать для облегчения глотания.
Таблетки диспергируемые (Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125») нужно растворять в четверти стакана воды (25-50 мл) и принимать не позже, чем через полчаса после растворения таблетки. Таблетка полностью растворяется за несколько минут с образованием молочно-белого раствора. Поскольку может быстро образоваться осадок, перед приемом раствор рекомендуется помешать.
Капсулы Мадопар ГСС «125» нельзя открывать перед употреблением, иначе эффект непрерывного контролируемого высвобождения активного вещества теряется.
Лечение следует начинать постепенно, индивидуально подбирая дозы до оптимального эффекта.
Стандартный режим дозирования
Паркинсонизм
Начальное лечение. На ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение Мадопаром с приема 50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида 3-4 раза в сутки. При переносимости схемы начального дозирования дозу нужно медленно увеличивать в зависимости от реакции больного.
Оптимальный эффект обычно достигается при суточной дозе в 300-800 мг леводопы + 75-200 мг бенсеразида, принимаемой в 3 или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 нед. При необходимости дальнейшего увеличения суточной дозы это следует делать с промежутками в 1 мес.
Поддерживающее лечение. Средняя поддерживающая доза — 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) 3-6 раз в сутки. Число приемов (не менее 3) и их распределение в течение дня должны обеспечить оптимальный эффект.
Для оптимизации эффекта можно заменить капсулы Мадопар «125» и таблетки Мадопар «250» на таблетки диспергируемые или капсулы Мадопар ГСС «125».
Синдром «беспокойных ног». За 1 ч до сна, с небольшим количеством пищи. Максимальная доза — 500 мг/сут.
Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания. Рекомендуется назначать капсулы Мадопар «125» или таблетки Мадопар «250». Начальная доза — 62,5-125 мг, максимальная доза — 250 мг.
Идиопатический синдром «беспокойных ног» с другими нарушениями сна. Начальная доза — 1 капс. Мадопар ГСС «125» и 1 капс. Мадопар «125» за 1 ч до сна. При недостаточном эффекте дозу Мадопар ГСС «125» следует увеличить до 250 мг (2 капс.).
Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями в течение суток. Дополнительно: 1 табл. диспергируемая или 1 капс. Мадопар «125», максимальная доза — 500 мг/сут.
Синдром «беспокойных ног» у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ — 125 мг (1 табл. диспергируемая или капсула Мадопар «125») за 30 мин до диализа.
Для исключения нарастания симптомов синдрома «беспокойных ног» (раннее появление в течение дня, усиление степени тяжести и вовлечение других частей тела) суточная доза не должна превышать рекомендованную максимальную дозу — 500 мг. При нарастании клинической симптоматики следует уменьшить дозу леводопы или постепенно отменить леводопу и назначить другую терапию.
Дозирование в особых случаях
Мадопар можно комбинировать с другими противопаркинсоническими средствами, по мере продолжения лечения может возникнуть необходимость уменьшения дозы других препаратов или их постепенной отмены.
Если в течение дня у больного наблюдаются выраженные моторные флюктуации (феномен «истощения эффекта однократной дозы», феномен «включения-выключения»), рекомендуется либо более частый прием соответственно меньших разовых доз, либо, что предпочтительнее, применение Мадопара ГСС «125».
Переход на Мадопар ГСС «125» лучше всего начинать с утренней дозы, сохраняя суточную дозу и схему приема Мадопара «125» или Мадопара «250».
Через 2-3 дня дозу постепенно увеличивают примерно на 50%. Больных следует предупредить о том, что их состояние может временно ухудшиться. Из-за своих особенностей Мадопар ГСС «125» начинает действовать несколько позже. Клинического эффекта можно достичь быстрее, назначив Мадопар ГСС «125» вместе с капсулами Мадопар «125» или таблетками диспергируемыми. Это может оказаться особенно полезным в случае первой утренней дозы, которая должна быть несколько выше, чем последующие. Индивидуальную дозу Мадопара ГСС «125» нужно подбирать медленно и тщательно, причем интервал между изменениями дозы должен составлять не менее 2-3 дней.
У больных с ночной симптоматикой положительного эффекта удавалось достичь путем постепенного повышения вечерней дозы до 250 мг Мадопара ГСС «125» перед отходом ко сну.
При выраженном эффекте Мадопара ГСС «125» (дискинезии) следует увеличить интервалы между приемами, уменьшить разовую дозу.
Если Мадопар ГСС «125» недостаточно эффективен даже в суточной дозе, соответствующей 1500 мг леводопы, рекомендуется вернуться к прежнему лечению препаратами Мадопар «125», Мадопар «250» и Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125».
Самопроизвольные движения типа хореи или атетоза на поздних стадиях лечения можно устранить или ослабить, уменьшив дозу.
При длительном применении препарата появление эпизодов «застывания», ослабления эффекта к концу периода действия дозы и феномена «включения-выключения» можно устранить или значительно уменьшить путем снижения дозы или назначения препарата в меньшей дозе, но чаще.
Впоследствии можно попробовать вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется. Мадопар хорошо переносится пациентами, получающими сеансы гемодиализа.

Особые указания

У лиц с повышенной чувствительностью к препарату возможно развитие соответствующих реакций.
Побочные явления со стороны ЖКТ, возможные на начальной стадии лечения, можно в значительной степени устранить, если принимать Мадопар с небольшим количеством пищи или жидкости, а также если увеличивать дозу медленно.
Больным с открытоугольной глаукомой рекомендуется регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.
В ходе лечения нужно контролировать функцию печени и почек, формулу крови.
Больным диабетом необходимо часто контролировать уровень глюкозы в крови и корригировать дозу гипогликемических препаратов.
По возможности, прием Мадопара следует продолжать как можно дольше перед общей анестезией, за исключением галотанового наркоза. Поскольку у больного, получающего Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии, прием Мадопара должен быть отменен за 12-48 ч перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня.
Мадопар нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к «злокачественному нейролептическому синдрому» (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение креатинфосфокиназы в сыворотке), который может принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов больной должен находиться под наблюдением врача (при необходимости должен быть госпитализирован) и получать соответствующую симптоматическую терапию. Она может включать повторное назначение Мадопара после соответствующей оценки состояния больного.
Депрессия может быть клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм, синдром «беспокойных ног») и также может возникать на фоне терапии Мадопаром. Больных следует тщательно наблюдать в плане возможного появления психических побочных реакций.
Возможность лекарственной зависимости и злоупотребления. У некоторых пациентов с паркинсонизмом отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата, несмотря на рекомендации врача и значительное превышение терапевтических доз препарата.
Влияние на вождение транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При возникновении сонливости, в т.ч. внезапных эпизодов сонливости следует отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами, рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.

Действующее вещество ›› Леводопа* + Бенсеразид* (Levodopa* + Benserazide*) Латинское название Madopar «125» АТХ: ›› N04BA Допа и ее производные Фармакологическая группа: Противопаркинсонические средства Нозологическая классификация (МКБ … Словарь медицинских препаратов

Действующее вещество ›› Леводопа* + Бенсеразид* (Levodopa* + Benserazide*) Латинское название Madopar «250» АТХ: ›› N04BA Допа и ее производные Фармакологическая группа: Противопаркинсонические средства Нозологическая классификация (МКБ … Словарь медицинских препаратов