Открытая медицинская библиотека. Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями аутосом Синдромы с числовыми аномалиями аутосом

Среди перинатально погибших плодов частота хромосомных аномалий составляет 6%.

Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хромосомного набора встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии (25%), полные трисомии по аутосомам (50%). Трисомии по некоторым аутосомам (1; 5; 6; 11; 19) встречаются крайне редко даже у элиминированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости генов в этих аутосомах. Данные аномалии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нарушают гаметогенез.

Высокая морфогенетическая значимость аутосом еще более отчетлива при полных аутосомных моносомиях. Последние редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за летального эффекта такого дисбаланса.

Врожденные пороки развития

Если хромосомная аномалия не дает летального эффекта на ранних стадиях развития, то ее последствия проявляются в виде врожденных пороков развития. Практически все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) приводят к врожденным порокам

развития, сочетания которых известны как нозологические формы хромосомных болезней и синдромов (синдромы Дауна, Вольфа- Хиршхорна, кошачьего крика и т.д.).

С эффектами, вызываемыми однородительскими дисомами, подробнее можно ознакомится на компакт-диске в статье С.А. Назаренко «Наследственные болезни, детерминированное однородительскими дисомами, и их молекулярная диагностика».

Эффекты хромосомных аномалий в соматических клетках

Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается их влиянием на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эффекты прослеживаются в течение всей жизни.

Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромосомные аномалии возникают в соматических клетках постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делециях) хромосомные аномалии становятся причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает миелолейкоз. Облучение и химические мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что наряду с действием других факторов способствует развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.

Аномалии аутосом

Известно три основных клинических синдрома с трисомией по аутосомам. Наиболее распространенным является болезнь Дауна.

а) Болезнь Дауна

Заболевание было описано J. Down в 1866 г., который отметил выраженное снижение интеллекта, сочетающееся с характерным внешним видом больных, разнообразными пороками развития. В России первое описание болезни Дауна сделано П.И. Ковалевским в 1905 г. Среди умственно отсталых детей ~ 10% страдают болезнью Дауна. Оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Патологическая анатомия . При болезни Дауна обнаруживаются разнообразные пороки развития. Характер пороков и их распределение заметно отличаются от характера и частоты пороков в популяции. Среди умерших детей с болезнью Дауна врожденные пороки сердца и магистральных сосудов встречаются ~ в ⅔ случаев. При болезни Дауна часто выявляют пороки развития пищеварительной системы (атрезии разных отделов, мегаколон, мегадуоденум и другие дефекты). Со стороны мочеполовой системы могут быть мегауретер, эктазирование, сужение мочеточника, нередко дольчатость почек, поликистоз и агенезия почек. Отмечаются агенезия легких или их долей.

Головной мозг уменьшен в размерах, лобные доли - недоразвиты, борозды и извилины - недостаточно дифференцированы, нередко имеются аномалии сосудов мозга. Желудочки мозга часто недоразвиты, полости их уменьшены. Могут быть нарушены процессы миелинизации головного и спинного мозга. Отмечается недостаточное развитие клеточных структур в диэнцефальной области. В гипофизе отсутствуют секреторные гранулы, являющиеся показателем активности мозгового придатка.

Клиника . Заболевание обычно распознается уже при рождении: вес ребенка чаще ниже нормы; дети вялые, плохо сосут, крик слабый. Из наиболее часто встречающихся признаков следует отметить неправильную форму черепа, косой разрез глаз, эпикантус, высокое небо, маленькие ушные раковины и их низкое расположение. Характерны диспропорция туловища и конечностей. Часто выражена поперечная кожная складка на ладони. Обращает на себя внимание выраженная гипотония мышц, которая является важным диагностическим признаком, особенно в период новорожденности. Дети развиваются с выраженной задержкой моторных и психических функций. Аномалии физического строения в более старшем возрасте однотипны и проявляются, прежде всего, в строении костной системы. Фигура - приземистая, конечности короткие, плечи опущены, голова наклонена вперед. Почти всегда отмечаются брахицефалическая форма черепа, скошенный затылок; недоразвитие костей носа и верхней челюсти, прогнатизм. Часты аномалии зубов. Рентгенологически обнаруживаются деформации пальцев, особенно V пальца (дисплазия средней фаланги), остеопороз и псевдоэпифизы трубчатых костей, уплощение внутренних краев подвздошных костей, расширение их крыльев, наличие двух ядер окостенения в рукоятке грудины. Кисти рук имеют своеобразное строение - короткие пальцы, искривленный укороченный мизинец.

При неврологическом обследовании обнаруживается слабость конвергенции, сходящееся косоглазие, горизонтальный нистагм, иногда с ротаторным компонентом, асимметрия лица.

Типичным признаком болезни Дауна является снижение интеллекта. Большинство детей имеют снижение интеллекта до степени имбецильности. У всех больных отмечается недоразвитие речи, ограничение ее понимания. Для экспрессивной речи характерна простая фраза: слоговая структура слов нарушена; часто обнаруживается грубое нарушение фонетики шипящих и свистящих звуков. Логико-грамматическая сторона речи затруднена. Чтение и письмо формируются с трудом. Счетные операции резко затруднены. Дети легко отвлекаемы, внушаемы; внимание, память значительно снижены. Механическая память преобладает над смысловой. Абстрактное мышление резко ограничено. Дети с болезнью Дауна, как правило, обучаются в специальных школах.

Состояние эмоциональной сферы больных характеризуется рядом особенностей, отличающихся болезнь Дауна от других форм слабоумия. Дети очень привязаны к близким, ласковы, однако отличаются неустойчивостью настроения с аффективными вспышками, немотивированным негативизмом.

При соматическом обследовании обнаруживаются пороки развития сердечно-сосудистой системы: триада, тетрада и пентада Фалло, гипоплазия легочной артерии, гипоплазия аорты, незаращение боталлова протока, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки.

Цитогенетические исследования . В основе болезни Дауна лежат аномалии хромосомного аппарата. Выделяют 3 варианта хромосомных аномалий. В подавляющем большинстве случаев – это трисомия по 21 паре. Особый интерес представляет тот факт, что дети с болезнью Дауна гораздо чаще рождаются у матерей, возраст которых превышает 35 лет. Анализ вероятности рождения ребенка с болезнью Дауна показывает, что у женщин в возрасте от 19 до 35 лет она изменяется весьма незначительно и не превышает 0,1%. Однако, начиная с 35 лет, вероятность рождения больного ребенка увеличивается, достигая 2 и более процентов между 40 и 50 годами. Возникновение аномального кариотипа при болезни Дауна можно связать с нарушением динамики некоторых фаз мейоза. Риск повторного рождения больного ребенка в случае трисомии остается таким, как и в популяции.

Транслокационный синдром Дауна . Указанный синдром занимает второе место по частоте после трисомии по 21 паре аутосом и составляет 4 - 5% всех случаев этого заболевания. У больных происходит транслокация 21 хромосомы на одну из хромосом группы D или G. Клинических отличий от больных с трисомией не обнаруживается. Диагностическое значение в этих случаях приобретает исследование хромосомного набора у больных детей и их родителей, поскольку вероятность рождения второго ребенка с болезнью Дауна в случае транслокации резко повышается.

Синдром Дауна с мозаицизмом . Третья разновидность хромосомных аномалий при синдроме Дауна - мозаицизм, когда у больного в одних клетках обнаруживается нормальное число, а в других - 47 хромосом - трисомия по 21-й паре хромосом. Частота мозаицизма составляет около 1% от детей с болезнью Дауна.

Клинические черты больных с мозаицизмом во многом определяются соотношением нормальных и аберрантных клеток с трисомией. В одних случаях больные имеют типичные черты болезни Дауна, в других - признаки болезни слабо выражены. Интеллект страдает в меньшей степени, чем у больных с трисомией. Подозрение на мозаицизм возникает при сочетании типичных внешних черт болезни Дауна и довольно сохранного интеллекта.

Причиной возникновения мозаицизма является нерасхождение хромосом на ранних стадиях деления зиготы, что приводит к образованию двух линий клеток - с 46 и 47 хромосомами. У женщин с мозаицизмом рождаются нормальные дети и больные с синдромом Дауна вследствие трисомии по 21-й паре хромосом.

Дерматоглифика . Среди многочисленных изменений при болезни Дауна особое место занимают характерные рисунки кожного рельефа. Кожная поперечная складка, идущая на ладони от радиального до ульнарного края, встречается приблизительно в половине случаев на левой руке. Другим признаком трисомии по 21-й паре хромосом при исследовании кожных рисунков является наличие одной сгибательной складки на мизинце вместо двух, которые обычно отмечаются в норме. При болезни Дауна нарушено соотношение различных типов папиллярных узоров за счет увеличения числа ульнарных петель.

Биохимические и электрофизиологические исследования . При трисомии обычно повышается активность некоторых ферментов в сыворотке крови: кислая и щелочная фосфатаза лейкоцитов, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа эритроцитов, 5-нуклеотидаза лейкоцитов, галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза лейкоцитов, эритроцитов и целой крови. У большинства детей с болезнью Дауна обнаружены изменения содержания аминокислот в крови и моче. Электрокардиографические исследования при болезни Дауна носят различный характер: от легких нарушений проводимости до значительных расстройств сердечного ритма.

Лечение и профилактика . При болезни Дауна показано длительное лечение малыми дозами тиреоидина (по 0,006 г 1 - 2 раза в день детям до 1 года, на втором году - от 0,006 до 0,03 г ежедневно). Благоприятный эффект во многих случаях наблюдался при лечении префизоном (по 0,5-1,0 мл внутримышечно; на курс 30 инъекций). Предложено лечение глютаминовой кислотой, причем более хороший эффект отмечается у заторможенных, вялых детей. Целесообразно применение препаратов, регулирующих обмен веществ: неробол, дианабол и др. Хороший клинический эффект оказывает диета, составленная с учетом биохимических изменений. Показано широкое применение средств общеукрепляющей и стимулирующей терапии: препараты кальция, железа, алоэ. По мере роста ребенка следует должное внимание уделять овладению элементарным навыкам самообслуживания, логопедическим занятиям. Коллектив оказывает на детей с болезнью Дауна благоприятный эффект.

Профилактика. Осуществляется посредством медико-генетической консультации, способствующей определению риска рождения больного ребенка, в частности воздержанию от деторождения в семьях с отягощенной наследственностью - при транслокационном синдроме Дауна.

б) Аномалии аутосом групп D и Е

Описываются синдромы трисомии по 13-15 парам аутосом и 16-18 парам аутосом: трисомии D и Е. Эти синдромы имеют ряд сходных черт с болезнью Дауна.

Синдром трисомии D . Синдром, обусловленный трисомией по 13-15 парам аутосом, встречается в среднем у 1 из 4.000 новорожденных. Для синдрома характерны множественные врожденные уродства: микрофтальмия или анофтальмия, заячья губа, волчья пасть, полидактилия, деформации черепа. Отмечаются разнообразные пороки развития, сердца - декстропозиция, дефект межжелудочковой перегородки и др. Со стороны желудочно-кишечного тракта выявляются огромный желчный пузырь, стеноз общего желчного протока, неполный поворот ободочной кишки. Могут быть пороки развития других органов. Часты пупочные грыжи, гемангиомы кожи. У многих больных - гидронефроз. Позднее выявляются резкое отставание в умственном развитии, повышенный мышечный тонус, нередки судорожные приступы.

Указанные выше врожденные дефекты приводят к ранней смерти больных. Большинство из них (около 70%) умирают в возрасте до 3 месяцев. Причиной смерти обычно является сердечная недостаточность, нарушение дыхания, аспирация, присоединяющаяся пневмония.

Синдром трисомии Е . Синдром трисомии Е встречается несколько чаще по сравнению с синдромом трисомии D: примерно у 1 из 3.000 новорожденных; у девочек в 3 раза чаще, чем у мальчиков. Дети с рождения очень малы, крик слабый. Обнаруживаются микроцефалия, деформации черепа, выступающий затылок, низко расположенные уши, маленькая нижняя челюсть. Характерна полидактилия, указательный палец и мизинец перекрывают III и IV пальцы, нередко - вывихи бедер. На коже часто обнаруживаются гемангиомы. При обследовании внутренних органов отмечаются аномалии развития сердца: дефект межжелудочковой перегородки, незаращение боталлова протока, аномалии почек - подковообразная почка, двойной мочеточник, часто крипторхизм, воронкообразный анус, диафрагмальные грыжи, меккелев дивертикул. При исследовании хромосомного набора устанавливается трисомия в группе Е (лишняя 18-я аутосома). В других случаях обнаруживается сочетание трисомии Е с транслокацией между 18-й аутосомой и хромосомами группы В, С или D. Как и при других трисомиях, отмечается связь между вероятностью рождения больного ребенка и возрастом матери. Частота трисомии Е в спонтанных абортах достигает 3%.

Прогноз неблагоприятный. Большинство больных погибают в первые месяцы жизни. Причины смерти те же, что и при трисомии D.

Причинами этой группы заболевания являются изменения числа аутосом (по типу моносомии или трисомии) или различные хромосомные мутации аутосом. Наиболее часто встречаются нарушения по 8, 9, 13 (синдром Патау), 18 (синдром Эдвардса), 21 (синдром Дауна) хромосомам.

Для диагностики болезни необходимо определить:

Тип мутации (геномная или хромосомная)

Вовлеченную в процесс хромосому

Форму (полная или мозаичная)

Вид болезни (спорадический случай или наследственная форма)

Мутации аутосом вызывают нарушение общего генетического баланса клеток, поэтому патологические эффекты проявляются на всех этапах онтогенеза и в различных органах. Главные эффекты мутаций проявляются в двух вариантах: летальности и врожденных пороках развития. Летальный эффект – один из главных факторов внутриутробной гибели плода. Родившиеся живыми младенцы имеют многочисленные нарушения развития. При различных хромосомных аномалиях наблюдаются сходные клинические проявления: низкий вес при рождении, задержка физического и умственного развития, нарушения формирования лицевого и мозгового черепа (деформация ушных раковин, микроцефалия, мозговые грыжи),

пороки развития внутренних органов. Если при рождении у младенца выявляются несколько пороков развития, то в первую очередь следует подумать о наличии у него хромосомного заболевания.

Синдром Дауна. Встречается с частотой 1:700-1:800 родов, при этом отсутствует зависимость от пола ребенка. Риск рождения больного ребенка увеличивается с возрастом матери и в меньшей степени зависит от возраста отца.

Цитогенетические варианты болезни разнообразны: 95% - полная трисомия (при этом «материнский вклад» - 80%), транслокационная форма (21 хромосома + 15 хромосома) – данная форма болезни может наследоваться от родителей.

Больные дети разных рас удивительно похожи друг на друга. Больные имеют характерный внешний вид: монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, крупный (обычно высунутый) язык, деформированные уши. Характерны дерматоглифические особенности: «обезьянья» складка на ладони, две кожные складки на мизинце. У больных выявляются пороки внутренних органов, чаще сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, почек.

У больных нарушается физическое и умственное развитие: рост взрослых больных на 20 см ниже среднего, умственная отсталость (олигофрения) разных степеней. Больные ласковые, послушные, могут осваивать несложные практические навыки. Однако снижение мышечного тонуса в сочетании с разболтанностью суставов не позволяет выполнять тонкие координированные движения. Средняя продолжительность жизни составляет 30-35 лет.

Синдром «кошачьего крика» обусловлен выпадением (делецией) участка короткого плеча 5 хромосомы (кариотип: 46, 5 p-). У детей наблюдается необычный плач, напоминающий требовательное кошачье мяуканье. Клиническая картина значительно варьирует у разных больных. Характерный крик обусловлен изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника). Практически у всех больных отмечаются изменения строения мозгового и лицевого черепа: лунообразное лицо, микроцефалия. Ушные раковины деформированы и низко расположены. Встречаются пороки сердца и костно-мышечной системы: синдактилия, косолапость. Большинство больных умирает в возрасте до 1 года.

Эта патология довольно часто встречается у новорожденных. К настоящему времени описано много хромосомных нарушений у человека. Это синдром Патау (синдром трисомии по хромосоме 13), синдром Дауна (синдром трисомии по хромосоме 21), синдром Эдвардса (синдром трисомии по хромосоме 18), синдром трисомии по хромосоме 22. При этих синдромах в клетках организма находится не 46 хромосом, как положено, а 47, то есть имеется одна лишняя хромосома: 13 при синдроме Патау, 21 - при синдроме Дауна и т. д. (рис. 5). Для многих из этих синдромов описаны мозаичные формы, то есть в организме в одних клетках содержится 47 хромосом, в других - 46 (рис. 6). При синдроме трисомии по хромосоме 8 мозаичные формы преобладают над полными трисомиями. Этим можно объяснить многообразие фенотипических проявлений трисомии по хромосоме 8. Наряду с больными, имеющими по 15-20 врожденных пороков в различных органах, встречаются лица лишь с умеренными поражениями скелетно-мышечной системы.

В последнее время в литературе появляются сообщения о том, что причиной рождения детей с синдромом Дауна может быть мозаицизм хромосом одного или обоих родителей.

Что происходит при образовании и формировании нового организма? У ребенка должно быть столько же хромосом, сколько у родителей (46). В половых клетках человека, образующихся в результате мейоза, содержится 23 хромосомы. У женщин при формировании половой клетки в нее попадает хромосомы (22 + Х), так как во всех яйцеклетках (в норме) содержится только одна Х-хромосома. При формировании мужских половых клеток - сперматозоидов - в одни, помимо аутосом, попадает Х-хромосома (22+ Х), а в другие Y-хромосома (22+Y). Оплодотворение любой яйцеклетки, всегда имеющей 22 + X, сперматозоидом с 22 + Х обусловливает развитие женского организма, а оплодотворение сперматозоидом с 22+Y развитие мужского организма (рис. 7). Но если половые клетки родителей содержат по 23 хромосомы, то почему иногда рождаются дети с 47 хромосомами? Формирование половых клеток - очень ответственный период в жизнедеятельности организма. Этот процесс, казалось бы, хорошо защищен от влияния различных факторов.

Однако, как показывает практика, обнаруживается зависимость появления новорожденных с синдромом Дауна (дети с 47 хромосомами), от возраста женщины.

Полученные данные наглядно свидетельствуют, что чем старше мать, тем вероятность рождения ею ребенка с синдромом Дауна резко повышается (табл. 2).

Уместно отметить, что возраст матери не безразличен и для состояния нервной системы новорожденных, так как его увеличение повышает частоту врожденных аномалий. Если принять частоту аномалий детей, которые родились у самых молодых матерей, за единицу (группа рожениц в возрасте 16-20 лет), то при возрасте рожениц 31-35 лет частота аномалий нервной системы у детей увеличивается в 4,3 раза, а группу женщин в возрасте 41-45 лет повысит количество аномалий нервной системы у детей уже в 10 раз.

В последние 15 лет установлено, что первая фаза мейоза происходит у девочки в эмбриональном периоде (на 4-6-м месяце развития плода), а второе деление и созревание яйцеклетки -в период полового созревания, что соответствует примерно 11-12 годам. Далее попеременно то в правом яичнике, то в левом созревает одна клетка в каждые 28-30 дней. Таким образом, одна клетка будет "ждать" 11-12 лет, пока наступит второе деление, а другая - 25 или 40 лет.

На 100 женщин в среднем встречается одна, у которой созревают одновременно две яйцеклетки, оплодотворение которых приводит в дальнейшем к рождению двойни. А недавно стал известен случай, когда женщина родила шестерых близнецов. Это означает, что в данном случае одновременно созрело шесть клеток.

Разнояйцевые близнецы могут быть однополыми или разнополыми, но рожденными вместе. Однояйцевые близнецы бывают только однополые (либо мальчики, либо девочки) и формируются из одной оплодотворенной клетки (зигота), которая еще раз делится.

Частота рождения близнецов различна и зависит от разных причин, не все из которых еще выяснены. На частоту рождения близнецов влияет возраст матери и число предшествовавших родов. С увеличением возраста матери и порядкового номера родов увеличивается частота рождения близнецов. Описаны такие семьи, в которых женщины в ряде поколений имели близнецов, то есть обладали наследственным предрасположением к многоплодию. Рождение близнецов одного пола еще не является доказательством их однояйцевости. Однояйцевые близнецы очень часто сильно похожи друг на друга, но бывают случаи, когда они не очень похожи, так как у одного из них были менее благоприятные условия внутриутробного развития.

А так ли это важно, родились разно- или однояйцевые близнецы? Да, это важно. К примеру, заболел один из пары однояйцевых близнецов. Врач пристально должен наблюдать за другим и быть готовым начать лечение второго, еще здорового, близнеца. Почему? Изучение развития и заболеваемости близнецов оказало большое влияние на развитие генетики и медицины, на понимание роли наследственности и среды в возникновении многих болезней человека. Если какой-то признак имеет сходство у однояйцевых близнецов, то это есть свидетельство его зависимости от наследственности. Изучение заболеваемости однояйцевых и разнояйцевых близнецов показало, что для появления таких заболеваний, как корь, коклюш, ветряная оспа и др., необходимо только инфекционное начало, а "предрасположение" организма имеет малое значение. А вот для появления таких болезней, как дифтерия, свинка, воспаление легких, полиомиелит и туберкулез, играют роль наследственные свойства организма.

Количество созревающих ежемесячно яйцеклеток находится под гормональным контролем и также зависит от возраста женщины.

Совершенно естественно, что клетки, из которых формируются яйцеклетки, со временем стареют, то есть "портятся", и как бы природа их ни защищала, они все равно с определенной вероятностью повреждаются. Второе деление мейоза может произойти с ошибками, например, с нерасхождением хромосом - будут возникать яйцеклетки с 24 хромосомами или вообще с неправильным распределением хромосом по двум дочерним клеткам, вследствие чего в яйцеклетку может попасть больше хромосом, чем строго необходимо. Оплодотворение таких клеток приведет к появлению ребенка с хромосомными аномалиями, в том числе и с синдромом Дауна.

Что влияет на повреждение половых клеток? Ученые выдвинули ряд возможных предположений для объяснения причин, вызывающих появление хромосомных аномалий.

Первая - касается изменения pH (кислотности среды), наступающего в организме в результате старения или болезней, особенно воспалительных заболеваний половых органов женщин, что может способствовать не расхождению хромосом в мейозе.

Вторая - связана с явлением эндокринопатии (изменение гормонального статуса), которое аналогичным образом может привести к появлению детей с мозаицизмом хромосом и с синдромом Дауна. Напомним, что эндокринные сдвиги увеличиваются с возрастом женщины.

Третья - относится к применению различных лекарств или химических веществ, содержащихся в воде, продуктах питания, которые также могут способствовать возникновению хромосомных аномалий. Недавно в литературе появились данные о связи между концентрациями фтора в воде в центральных областях США и повышенной частотой рождения детей с синдромом Дауна. При содержании 0,1-0,2% фтора частота рождения детей с этим синдромом равнялась 0,39 на 1000 новорожденных детей, а при концентрации 1,0-2,6% она возрастала до 0,58 на 1000 новорожденных.

Итак, мы выяснили, что у женщин формируется в среднем одна половая клетка в месяц, а это значит, что совершенно отсутствует возможность выбора. У мужчин, так же как и у женщин, с возрастом количество половых клеток с неправильным набором хромосом увеличивается, что казалось бы, должно приводить к еще большему появлению частоты новорожденных с хромосомными аномалиями и, в частности, с синдромом Дауна. Но природа распорядилась по-своему. Она "позволила" мужчине образовывать не одну клетку в месяц, а много миллионов, что приводит к возможности отбора, как бы конкуренции, поэтому и считалось, что нет "вины" мужчин в появлении детей с синдромом Дауна из-за того, что происходит отбор нормальных сперматозоидов. Однако данные последних лет показывают, что и мужчины могут быть повинны в появлении ребенка с синдромом Дауна. В организме мужчин могут образовываться сперматозоиды (гаметы) с двумя хромосомами 21, что при слиянии с женской яйцеклеткой даст развитие ребенку с тремя хромосомами 21, то есть с синдромом Дауна.

Интересен опыт анализа частоты рождения больных детей с синдромом Дауна в Дании, где Министерством здравоохранения был организован учет рождения больных детей с этим синдромом. По данным статистики в 1950 году на 79 558 новорожденных было зафиксировано 116 детей с синдромом Дауна (частота 1:685), а в 1970 году, спустя 20 лет, на 70 802 новорожденных - 71 больной ребенок (1:994). Средний возраст рожениц снизился при этом на 5 лет.

Следовательно, можно думать о том, что чем моложе мать, тем меньше вероятность рождения у нее ребенка с болезнью Дауна, равно как и с некоторыми другими хромосомными болезнями. Этот вывод подтвержден сегодня многочисленными статистическими исследованиями во многих странах мира.

Синдром Дауна. Данная аномалия является самой частой формой хро­мосомной патологии человека и проявляется трисомией по 21-й паре хро­мосом. Заболевание встречается с частотой 1 из 700-800 новорожденных. Простая трисомия составляет около 95 % от общего числа больных с синдромом Дауна, а 4 % приходится на транслокационный вариант и 1 % на мозаицизм.

В основе болезни Дауна лежит нерасхождение по 21-й паре хромосом либо в яйцеклетке во время мейоза, либо на ранних стадиях дробления зиготы. Кариотип больного при трисомии содержит 47 хромосом, при этом лишней является 21-я хромосома. При транслокационном варианте в кариотипе содержится 46 хромосом, а лишняя 21-я хромосома оказывается транслоцированной чаще всего на хромосому группы D или G. Иногда подобная транслокация в сбалансированном состоянии обнаруживается у одного из родителей (чаще всего у матери). Для такой семьи имеется повышенный риск повторного рождения ребенка с болезнью Дауна, так как в мейозе у таких родителей наряду с нормальными гаметами будут возникать гаметы с несбалансированным кариотипом.

Как правило, клиническая картина трисомного и транслокационного вариантов неразличима. При мозаичном варианте (норма- трисомия) выражен­ность клинических симптомов болезни Дауна зависит от соотношения нор­мального и патологического клонов: чем меньше процент нормальных клеток с 46 хромосомами, тем более выражена клиническая картина.

Рис. 11 Внешний вид больных с синдромом трисомии 21

Мальчики и девочки с бо­лезнью Дауна рождаются с оди­наковой частотой. Масса и длина тела при рождении обычно со­ответствуют доношенному ребен­ку. Голова меньших размеров со скошенным затылком. Лицо плос­кое, с косым монголоидным раз­резом глаз, широкой переносицей, маленьким носом, большим язы­ком, часто не вмещающимся во рту (рис. 11). У больных рот по­луоткрытый, на губах часто тре­щины, могут быть аномалии зубов, ушных раковин. Суставы имеют большую подвижность, пальцы короткие, на ладони пролегает глубокая борозда («обезьянья борозда»). Мышцы гипотоничные, живот увеличен, часто имеются врожденные пороки сердца, груд­ная клетка деформирована. Ум­ственное развитие больных отста­ет, возможно развитие тяжелой идиотии. Синдром Дауна сопро­вождается расстройствами эндок­ринных желез и нарушением об­мена веществ.

Продолжительность жизни больных с синдромом Дауна ог­раничена. Однако при нормализации эндокринных функций и кор­рекции пороков развития продол­жительность жизни может быть удлинена.

Синдром Патау. Этот синдром был описан К. Патау с соавт. (1960) как синдром множествен­ных врожденных пороков разви­тия, сопровождающийся трисомией по 13-й хромосоме (рис. 12). При рождении эти дети имеют ма­лую массу тела, хотя рождаются в срок, у беременных ими женщин отмечается многоводие. Характерен внешний вид больного: окружность черепа уменьшена, низкий лоб, узкие глазные щели, запавшая переносица, типична расщелина губы и неба. Характерна микрофтальмия, помутнение роговицы. Из аномалий костно-мышечной сис­темы наиболее постоянны полидактилия и флексорное положение кистей. Интеллект нарушен, 95 % таких больных умирают в возрасте до года, этому способствуют врожденные пороки сердца (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки), органов пищеварения, поликистоз почек. При синдроме Патау всегда поражены гениталии: у мальчиков обычно отмечается крипторхизм, а у девочек дупликация матки и влагалища.

Рис. 12 Внешний вид больного с синдромом трисомии 13: а- аномалии лица, б- двусторонняя полисиндактилия стоп

Синдром «кошачьего крика». Этот синдром связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы (описан в 1963г.). Плач новорожденных похож на крик кошки, что связано с аномалиями развития гортани и голосовых связок. Дети плохо растут, отстают в психическом развитии. Внешний вид больных имеет особенности: микроцефалия, лицо круглое с гипертелоризмом, микрогнатия, эпикант, уши неправильные и низко расположенные, короткая шея. Врожденные пороки внутренних органов встречаются сравнительно редко, наиболее часто порочно развитым оказывается сердце. Большинство детей умирает в раннем возрасте, однако описаны больные старших возрастов, в частности 55-летняя женщина.

Таким образом, изложенная клиническая картина заболеваний при различных хромосомных нарушениях сопровождается в первую очередь отста­ванием в умственном развитии и множеством пороков развития. Предполо­жительная диагностика возможна на основании клинической картины, а окон­чательный диагноз устанавливается только после исследования хромосомного набора. Всем этим больным необходима консультация врача-генетика.

Генные болезни

Генные болезни встречаются чаще, чем хромосомные. Диагностика этих заболеваний обычно начинается с анализа клинических и биохимических данных, родословной пробанда, типа наследования. Моногенные болезни могут иметь аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный типы наследования.

При аутосомно - доминантном типе наследования патологический признак встречается в каждом поколении родо­словной и распределение между больными и здоровыми часто составляет 50:50, но вероятность может быть 100, 75 %. Однако пенетрантность па­тологических проявлений почти всегда ниже 100 %. Клинические проявления заболеваний и их выраженность могут быть различными не только между семьями, но и внутри одной семьи. Кроме того, клинические признаки могут появиться не сразу после рождения, а спустя много лет.

При аутосомно-рецессивном типе наследованияправильному анализу способствуют указания на родственный брак (двоюродный брат и сестра), данные биохимических исследований де­фектов обмена веществ (выявление энзимопатий). Научной группой ВОЗ разработана и рекомендована к практическому применению следующая клас­сификация наследственных заболеваний обмена веществ:

1) наследственные нарушения обмена аминокислот (фенилкетонурия и др);

2) наследственные нарушения обмена углеводов (гликогеновая болезнь галактоземия и др.);

3) наследственные нарушения обмена липидов (болезни Ниманна-Пика, болезнь Гоше и др.);

4) наследственные нарушения обмена стероидов (адреногенитальный синдром и др.);

5) наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов (синдром Леша-Найхана и др.);

6) наследственные нарушения обмена соединительной ткани (мукополисахаридозы, синдром Марфана и др.);

7) наследственные нарушения гема- и порфирина (гемоглобинопатии и др);

8) наследственные нарушения обмена в эритроцитах (анемия Минковского-Шоффара и др.);

9) наследственные аномалии обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона и др.);

10) наследственные нарушения обмена билирубина (синдром Криглера-Найяра и др.);

11) наследственные нарушения всасывания в пищеварительном тракте (муковисцидоз, целиакия, непереносимость лактозы и др.).

Рассмотрим наиболее часто встречающиеся ферментопатии, возникающие в результате генных мутаций.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С РАССТРОЙСТВОМ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА

Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга). Это заболевание обусловлено биохимическим дефектом превра­щения аминокислоты фенилаланина. Тип наследования аутосомно-рецессив­ный. Больные являются гомозиготами по гену фенилкетонурии, а родители гетерозиготами. Биохимический дефект состоит в ферментном (энзимном) блоке нормального превращения фенилаланина в аминокислоту тирозин из-за недостаточности ферменга фенилаланингидроксилазы. Количество фенилаланина в организме накапливается и концентрация его в крови увеличивается в 10-100 раз. Далее он превращается в фенилпировиноградную кислоту, являющуюся нейротропным ядом.

Накопление фенилаланина в организме идет постепенно, и клиническая картина развивается медленно. В первом полугодии жизни у ребенка бывают срыгивания, могут развиваться дерматиты и судорожные припадки. Судо­рожный синдром развивается по типу малой эпилепсии. В последующем соматическое развитие ребенка мало страдает, но психическое развитие, мо­торика все больше отстают или деградируют. Только 0,5 % больных сохраняют нормальный интеллект. В характере выявляется импульсивность, резкая воз­будимость, склонность к агрессии.

Почти все дети блондины с голубыми глазами. С мочой и потом выде­ляются продукты обмена фенилаланина (фенилуксусная кислота) и от ребенка исходит неприятный запах («мышиный», «волчий», «затхлый»). Частота этого заболевания составляет 1 на 5600 новорожденных.

Исключение из питания фенилаланина с первых месяцев жизни способ­ствует нормальному развитию ребенка. В настоящее время все новорожденные обследуются на уровень фенилаланина в крови: для этого несколько капель крови на фильтровальной бумаге посылают в лабораторию, где с помощью хроматографического метода определяют содержание данной аминокислоты.

Реже используется проба Феллинга: к 2-5 мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 10 % раствора треххлористого железа. Появление сине-зеленого окрашивания свидетельствует о наличии заболевания и ребенок должен быть обследован количественными методами для установления окончательного диагноза.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ

Одной из основных частей пищи человека являются углеводы, которые выполняют энергетическую и структурную функции и являются составными частями некоторых биологически активных веществ (ферментов, гормонов, иммунных тел), мукополисахаридов. Основным углеводом пищи для детей грудного возраста является лактоза, а в последующем - крахмал.

Представителем в нарушении межуточного обмена углеводов является гликогеновая болезнь.

Характерной особенностью этого заболевания является нарушение энзимного звена в сложной цепи процессов, связанных с синтезом и разложением гликогена (животного крахмала). В норме обра­зующийся из глюкозы гликоген при голодании должен снова превратиться в глюкозу и только в этом виде организм человека может использовать углеводы для других целей. Различают несколько типов гликогенозов.

Первый тип гликогеноза - гепаторенальный, или болезнь Г и р к е. При этом заболевании накопившийся гликоген в печени и почках не может обратно превратиться в глюкозу и в организме развивается гипогли­кемия, так как в печени отсутствует фермент глюкозо-6-фосфатаза, которая играет важную роль в регуляции уровня глюкозы в крови. Наследуется заболевание по аутосомно-рецессивному типу.

В различные возрастные периоды клиническая картина болезни Гирке неодинакова.

В период новорожденности основными симптомами являются гипогликемические судороги и гепатомегалия. Задержка роста начинает отмечаться с 1-го года жизни. Характерен внешний вид больных: большая голова, «ку­кольное» лидо, короткая шея, выступающий живот (рис. 13). Уровень глюкозы в крови почти всегда ниже нормы, а липидов и молочной кислоты увеличен. На почве гипогликемии отмечаются обморочные состояния или судороги. Умственное развитие почти не изменяется, половое развитие задерживается. В крови повышается уровень мочевой кислоты и после пубертатного периода нередко наблюдаются признаки подагры.

При нагрузке глюкозой отмечается либо нормальная гликемическая кривая, либо диабетическая, когда уровень сахара в крови к 90-120 мин не приходит к исходному уровню и имеется высокий подъем. При введении адреналина, уровень глюкозы в крови увеличивается незначительно. Диагноз подтвер­ждают после исследования биопсийного материала печени.

Рис. 13 Внешний вид страдающего гликогенозом первого типа (большая голова, короткая шея, «кукольное лицо», выступающий живот)

В лечебном плане большое значение уделяют диетотерапии. Частоту прие­мов пищи необходимо увеличить для предупреждения выраженной гипогли­кемии. В этих же целях повышают количество углеводов в диете. Жир ограничивают, белки назначают в соответствии с возрастной нормой. Лечение глюкагоном несколько улучшает прогноз заболевания.

Второй тип гликогеноза, или болезнь Помпе, самый небла­гоприятный. Его называют генерализованным, так как накопление гликогена происходит не только в печени, но и в скелетных мышцах, миокарде, легких, селезенке, надпочечниках, стенках сосудов, нейронах.

У новорожденных детей размеры сердца нормальные. Спустя 1-2 месяца у ребенка появляется мышечная слабость, теряются уже имеющиеся двига­тельные навыки. При кормлении и плаче отмечается цианоз. В это время выявляются кардиомегалия и макроглоссия. Сухожильные рефлексы исчезают, но плотность мышц остается нормальной. Накопившийся секрет в дыхатель­ных путях приводит к затяжному течению пневмонии, а затем и к гибели больного.

Диагностика заболевания возможна еще до рождения ребенка. Для этого определяют активность специфических ферментов в амниотической жидкости и ее клетках (определение кислой а-1,4-глюкозидазы).

Третий, четвертый, пятый, шестой и другие типы гликогеноза напо­минают клиническую картину первого типа и без биохимических исследо­ваний дифференциальная диагностика затруднительна.

Галактоземия. Это заболевание характеризуется накоплением в крови галактозы и проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, тяжелым поражением печени, нервной системы, глаз и других органов. На­следуется галактоземия по аутосомно-рецессивному типу, частота патологии составляет 1 из 16000.

Галактоза является составной частью молочного сахара лактозы, при гидролизе которой в пищеварительном тракте образуются глюкоза и галактоза Галактоза тормозит всасывание глюкозы и этим создает углеводную среду в кишечнике. Она необходима для миелинизации нервных волокон. Однако избыточные ее количества для организма нецелесообразны, и поэтому она превращается в глюкозу с помощью фермента галактоза- 1-фосфат-уридил-трансферазы. При низкой активности этого фермента происходит накопление галактоза-1-фосфата, который оказывает токсическое действие на функции печени, мозга, хрусталик глаза.

Начало заболевания может проявляться с первых дней жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезвоживание), развитием гипотрофии. Печень увеличивается, при пальпации она плотная, появляется желтуха, нарастают признаки печеночной недостаточности. Обнаруживается помутнение хрусталика глаза (катаракта). При тяжелом течении и без лечения дети погибают на первом году жизни, а при вскрытии обнаруживают цирроз печени. У выживших отмечается резкое отставание психомоторного развития, гепатомегалия, катаракта. Наиболее точным методом диагностики галактоземии является исследование в эритроцитах ферментов галактоза-1-фосфата и галактоза- 1-фосфатуридил-трансферазы, галактозы в крови и моче, где уров­ни ее увеличены.

Исключение из пищи молока (источника галактозы) дает возможность нормально развиваться больному ребенку.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

В группу липидов входят триглицериды, холестерол (холестерин), эфиры холестерола, фосфолипиды, сфинголипиды, свободные или неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) и др.

Нарушение обмена липидов может происходить на уровне расщепления, всасывания, транспорта, а также при межуточном обмене. Исследования показали, что можно выделить два основных типа наследственных нарушений обмена липидов:

1) липидозы или сфинголипидозы - болезни, приводящие к накоплению сфинголипидов в клетках разных тканей (внутриклеточные липидозы)

2) болезни с нарушением липопротеидов, содержащихся в крови.

Среди наследственных заболеваний, приводящих к накоплению липидов внутри клеток, наиболее изучены болезнь Ниманна-Пика, Гоше и амавротическая идиотия.

Болезнь Ниманна-Пика. Это заболевание связано с накоплением сфингомиелина в мозге, печени, ретикуло-эндотелиальной системе. Сущность нарушения обмена сфингомиелинов состоит в утрате ферментативной актив­ности сфингомиелиназы. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В патогенетическом плане заболевание связано с включением в состав сфингомиелина жирных кислот, что не свойственно нормальному сфингомиелии. Атипичный сфингомиелин накапливается в клетках. Заболевание развивается в раннем детском возрасте с отказа от еды, появления рвоты, увеличе­ния живота, печени, селезенки (рис. 14). У таких больных отме­чаются мышечная слабость, судо­роги, снижается слух и зрение. На глазном дне у 20-30 % детей от­мечается пятно вишневого цвета. В анализах крови - анемия, тромбоцитопения, вакуолизированные лимфоциты, увеличение холесте­рина, лецитина, сфингомиелина Прогноз заболевания неблагопри­ятный. Дети погибают в раннем возрасте.

Рис. 14 Внешний вид ребенка с болезнью Ниманна-Пика.

Болезнь Гоше. При этом забо­левании в клетках нервной, ретикулоэндотелиальной системы на­капливаются цереброзиды. В осно­ве болезни Гоше лежит утрата ак­тивности фермента глюкоцереброзидазы, приводящая к накоплению в клетках ретикуло-эндотелиаль­ной системы глюкоцереброзида. Различают детскую и ювенильную формы. В пунктате костного мозга, селезенки находят крупные клетки Гоше. Накопление цереброзидов в клетках нервной системы приводит к их разрушению.

Детский тип проявляется в первые месяцы жизни задержкой умственного и физического развития, увеличением живота, печени и селезенки, развитием Дыхательной недостаточности (инфильтрация легких клетками Гоше), гипер­тонией мышц, наблюдаются судороги и ребенок погибает на первом году жизни.

Ювенильная форма поражает детей различных возрастов, и заболевание носит хронический характер. В клинической картине отмечаются анемия, спленомегалия, пигментация кожи (коричневые пятна), остеопороз, переломы и деформация костей. Развитие иммунодефицитных состояний приводит к смерти.

Амавротическая идиотия (болезнь Тей-Сакса). Это заболевание свя­зно с резким увеличением в клетках мозга, а также печени и селезенки ганглиозидов из-за дефицита гексозаминидазы А в организме.

При рождении и в первые 3-4 месяца жизни дети не отличаются от здровых сверстников. Заболевание развивается медленно, ребенок становится менее активным, теряет приобретенные навыки. Рано появляются расстройства зрения, слуха. Психические изменения прогрессируют вплоть до идиотии. Развивается гипотония мышц, возникает паралич конечностей. Часто бывают тонические судороги.

Диагноз основывается на определении активности гексозаминидаз, типичных изменениях глазного дна (атрофия сосков зрительных нервов, вишнево-красное пятно в макулярной области). Несмотря на лечебные мероприятия, прогноз неблагоприятный.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА СТЕРОИДОВ

Образование кортикостероидов имеет сложный ферментативный путь. Из коры надпочечников выделено более 40 соединений, однако в кровь поступает только несколько гормонов: гидрокортизон, альдостерон, кортикостерон и небольшое количество андрогенов и эстрогенов. На промежуточном пути образования кортикостероидов могут возникать различные ферментативные блоки, что приводит к развитию заболеваний.

Адреногенитальный синдром (АГС). Развивается в результате наслед­ственного дефекта фермента 21-гидроксилазы, приводящего к нарушению биосинтеза гормонов коры надпочечников. Распространенность мутантного гена в популяции составляет 1:20-50. Тип наследования данного заболевания аутосомно-рецессивный. В клинической картине выделяют три формы: сольтеряющую, вирильную и форму с гипертензией.

Сольтеряющая форма развивается в первые недели жизни. Проявляется отказом ребенка от груди, рвотой, а иногда и учащением стула, что спо­собствует значительному обезвоживанию организма. При этом у ребенка могут развиться коллаптоидное состояние, судороги, нарушение сердечной деятельности, что приводит к летальному исходу. Лабораторное исследование сыворотки крови выявляет гипонатриемию, гипохлоремию и гиперкалиемию, Дифференциально-диагностическое значение имеет гиперкалиемия, так как при пилоростенозе, кишечном токсикозе с эксикозом всегда отмечается низкий уровень калия в сыворотке крови. У новорожденных девочек отмечается различная степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки Внутренние половые органы таких больных сформированы правильно, кариотип - 46ХХ. Отмечается гиперпигментация околососковой и генитальной областей. У мальчиков основным клиническим симптомом является преж­девременное половое развитие, закрытие зон роста эпифизов, в связи с чем, больные имеют низкий рост. Во всех случаях отмечается повышение в моче уровня 17-кетостероидов. Если таким больным не оказывается правильная и своевременная терапевтическая помощь (введение гидрокортизона, физиологического раствора), то заболевание заканчивается смертью. На вскрытии помимо общего истощения, обезвоживания, специфичным является обнаружение увеличенных надпочечников.

Вирильная форма АГС развивается вследствие избыточного образования андрогенов при недостатке гидрокортизона. Значительное увеличение кли­тора, полового члена, оволосение по мужскому типу характеризуют эту форму АГС, которая может наблюдаться у детей младшего и дошкольного возраста. Истинное половое развитие задерживается, так как андрогенные гормоны тормозят секрецию гонадотропина гипофизом и половые железы не развиваются.

Гипертоническая форма имеет такую же клиническую картину, как и вирильная, но сопровождается увеличением артериального давления, гипер­трофией левого желудочка, что ведет в последующем к изменению в сосудах, поражению почек. Лабораторные исследования выявляют повышение экскре­ции с мочой 17-оксикортикостероидов и 17-гидроксикортикостероидов, сни­жение в крови кортизола и альдостерона.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ БИОСИНТЕЗА ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Гипотиреоз. Это заболевание, обусловленное понижением функции щи­товидной железы. Оно может развиться вследствие поражения щитовидной железы - первичный гипотиреоз, поражения гипоталамо-гипофизарной об­ласти, регулирующей тиреоидную функцию, - вторичный гипотиреоз. Ги­потиреоз может быть как врожденный, так и приобретенный.

Первичный врожденный гипотиреоз чаще возникает в результате внут­риутробного порока развития щитовидной железы (аплазия, гипоплазия и др.) или из-за генетического дефекта в синтезе тиреоидных гормонов.

Больные дети рождаются с большой массой тела, что связано с отеком тканей. После рождения у ребенка длительно держится желтуха. Они плохо растут и имеют малую прибавку массы тела, отстают в нервно-психическом развитии, отмечаются запоры. Кожа при гипотиреозе сухая, бледная, шелушащаяся, холодная на ощупь. Частота сердечных сокращений ниже нормы, границы сердца расширены. У многих больных имеется систолический шум. Отмечаются грубый голос и скудный рост волос на голове. Рентгенологи­ческое исследование костей запястья выявляет отставание костного возраста.

Для диагностики используют исследование в крови гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина), а также тиреотропного гормона ги­пофиза. Вспомогательное значение имеет повышение уровня холестерина в крови (более 6,8 ммоль/л).

Гипотиреоз может быть и у взрослых людей, клиническими проявлениями которого служат заторможенность, гиподинамия, бледность, сухость и отеч­ность кожи, брадикардия, снижение температуры тела, артериального дав­ления. После инфекций, охлаждения, приема снотворных препаратов и про­ведения оперативных вмешательств может развиться гипотиреоидная (миксематозная) кома.

Наследование гипотиреоза аутосомно-рецессивное.

Лечение гипотиреоза проводят с помощью заместительной терапии препаратами щитовидной железы, начиная с малых доз. Можно использовать и синтетические препараты - тироксин и трийодтиронин. При недостатке тиреотропного гормона используют его синтетический аналог. Гипотиреоидная кома требует неотложных мероприятий, в том числе и введения гидрокортизона.

При своевременной диагностике и адекватной терапии прогноз для боль­ных с гипотиреозом благоприятный.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Соединительная ткань выполняет в организме опорную, трофическую и защитную функции, обеспечивает постоянство внутренней среды живого организма. Выделяют три компонента соединительной ткани:

а) клеточные элементы,

б) коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна,

в) аморфное основное вещество.

Сложная структура соединительной ткани имеет генетическую природу и дефекты ее биосинтеза и распада приводят к развитию различных нас­ледственных заболеваний.

Болезнь Марфана. Это наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением соединительной ткани. Тип наследования - аутосомно-доминантный. В развитии этого заболевания имеет значение пора­жение эластина и коллагена, выражающееся в нарушении внутри- и меж­молекулярных связей в этих структурах. Для больных типичны высокий рост, длинные (паукообразные) пальцы, воронкообразная или килевидная грудная клетка, плоскостопие (рис. 15). Нередко встречаются бедренные и паховые грыжи, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, мышечная ги­потония. При обследовании выявляются врожденные пороки сердца, а с возрастом развивается расслаивающаяся аневризма аорты. Зрение у таких больных снижено, при осмотре выявляется миопия, отслойка сетчатки, под­вывих хрусталика, катаракта, косоглазие. В моче определяется повышенное количество мукополисахаридов и их составных частей, которые играют важ­ную роль в формировании коллагена и эластических волокон.

Рис. 15 Внешний вид больной с синдромом Марфана в возрасте 9 лет:

а – диспропорциональное телосложение, длинные тонкие конечности, узкое лицо;