Гормон клото методы повышения количества в организме. Ученые открыли гормон, ускоряющий работу мозга. Супрессор микроРНК остановит метастазы

«Гормон молодости» обладает противораковыми свойствами
Илья Щеглов, STRF.ru

Открытый в 1997 году профессором Макото Куро-о (Makoto Kuro-o) белок Klotho был назван в честь одной из трёх греческих богинь судьбы – Клото, прядущей нить жизни и определяющей её срок. Сначала Макото Куро-о решил, что этот белок – гормон, но дальнейшие исследования показали, что он лишь регулирует внутриклеточные химические сигналы, однако название «гормон молодости» за ним так и закрепилось.

Было обнаружено, что уровень Klotho в организме мышей с возрастом существенно снижается. Затем учёные доказали его роль в регуляции механизмов старения. Генетически модифицированные мыши, в организме которых уровень Klotho был повышен в течение всей жизни, не только жили на треть дольше своих диких собратьев, но и гораздо дольше сохраняли способность производить потомство (Science, September 16, 2005). Учёные отмечают, что Klotho представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный ген столь существенным образом влияет на продолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы (обычно такие сложные процессы регулируются множеством генов, и роль каждого из них сравнительно невелика).

И вот недавно в Journal of Biological Chemistry была опубликована статья учёных из Юго-западного медицинского центра Университета Техаса, демонстрирующая новые положительные свойства этого удивительного белка в экспериментах на мышах (Shigehiro Doi et al., Klotho Inhibits Transforming Growth Factor-β1 (TGF-β1) Signaling and Suppresses Renal Fibrosis and Cancer Metastasis in Mice). Оказывается, Klotho может защищать почки от фиброза – уплотнения соединительной ткани с образованием рубцовых изменений, возникающего, как правило, в результате хронических воспалительных заболеваний почек, и предотвращает образование метастазов раковой опухоли.

Фиброз почек представляет собой серьёзную медицинскую проблему, так как примерно десятая часть населения страдает хроническими почечными заболеваниями, а обширный фиброз – фактор риска образования опухоли. Этот патологический процесс развивается также при острых нарушениях функций почек, вызванных травмами, операциями, кровотечениями, обезвоживанием и передозировкой наркотиков.

«В течение нескольких дней почка может перестать работать», – цитирует руководителя исследования Макото Куро-о пресс-релиз Университета Техаса (). В опытах на мышах Klotho эффективно предотвращал фиброзные изменения. «Мы показали, что инъекция Klotho может быть эффективной и на начальной стадии острого повреждения почек и способна предотвращать его развитие в хроническое заболевание. Это даёт реальную надежду пациентам с заболеваниями почек», – поясняет учёный.

Авторы занимаются изучением так называемых мезенхимальных клеток. Их нельзя отнести к определённому типу ткани, но они способны «дозревать», и из них образуются соединительная ткань, кровеносные сосуды (в частности, эндотелий), мышечная ткань, висцеральный скелет, пигментные клетки и нижний слой соединительнотканной части кожи. Эти клетки называют мультипотентными – «способными на многое». В организме они служат «резервом» для пополнения недостающих клеток тканей или замены погибших. Парадокс в том, что при некоторых патологических состояниях именно мезенхимальные клетки начинают участвовать в формировании фиброзной ткани и метастазировании опухолей.

Учёными установлен механизм образования метастазов: при активации нескольких видов рецепторов (TGF-β1, Wnt и IGF-1) раковые эпителиальные клетки перерождаются в мезенхимальные и запускают процесс метастазирования. В опытах на мышах исследователи из лаборатории Макото Куро-о показали, что Klotho блокирует активацию этих рецепторов и тем самым останавливает процесс формирования метастазов на самом начальном этапе.

Авторы считают, что их работа ещё раз подтверждает недостаточную изученность Klotho и доказывает его эффективность как в блокировании самого процесса формирования опухоли (предотвращая фиброз), так и в подавлении её развития (предотвращая образование метастазов).

Читать также:

А поймали рака…

Хитроумно сконструированным наночастицам специалисты прочат сразу несколько ролей – инструмента диагностики рака на ранней стадии, средства точечной доставки лекарств или ловушки для раковых клеток.

Макрокетон остановит метастазы?

Макрокетон нейтрализует действие фасцина – белка, участвующего в стабилизации пучков актиновых волокон. Без образования таких пучков раковые клетки не могут передвигаться и, соответственно, формировать метастазы.

Супрессор микроРНК остановит метастазы

Снижение уровня микроРНК miR-10b с помощью антисмысловых последовательностей нуклеотидов не уменьшало размеры первичной опухоли, но тормозило дальнейшее метастазирование.

При раке груди помогут бета-блокаторы?

Если удастся доказать эффективность бета-блокаторов для предупреждения метастазов при раке груди, врачи-онкологи получат эффективный и безопасный препарат.

Еще одна мишень противоопухолевой терапии: ген AEG-1

Детальное изучение запускаемых AEG-1 механизмов озлокачествления клеток и роста кровеносных сосудов, необходимых для роста и метастазирования опухоли, возможно, позволит разработать новые методы лечения онкологических заболеваний.

Профессор Техасского университета Макото Куро-о (Makoto Kuro-o), вот уже 8 лет исследующий открытый им ген Klotho, который называют иногда иногда «гормоном молодости», продвинулся еще на один шаг в понимании того, как работает этот ген.

Ген Klotho был открыт профессором Макото Куро-о еще в 1997 году. Свое название он получил в честь одной из трех древнегреческих мойр — богинь судьбы (Лахесис назначает жизненный жребий, Клото прядет нить жизни, а Атропос обрезает жизненную нить). Наблюдения за мышами, лишенными этого гена, показали , что животные-мутанты демонстрируют нормальное развитие лишь до третьей-четвертой недели жизни, после чего начинают быстро стареть: у них развивается остеопороз, эмфизема легких, появляются склеротические изменения сосудов. В общем, весь букет старческих заболеваний. Напротив, трансгенные мыши, отличающиеся чрезмерной экспрессией этого гена, жили на 20-30% дольше обычных.

Сначала профессор Куро-о решил, что ген Klotho поставляет организму некий белок (белок Klotho), который действует как гормон, тормозящий процессы старения. Затем оказалось, что этот белок блокирует внутриклеточные химические сигналы, которые передаются посредством инсулина и инсулиноподобного фактора роста. Известно, что повышенная чувствительность к инсулину ускоряет износ клеток. Опыты на мышах показали, что уровень инсулина в крови трансгенных мышей был гораздо выше, чем у грызунов из контрольной группы, а у мышей, лишенных Klotho, напротив, значительно ниже нормального уровня.

Дальнейшие исследования, результаты которых опубликованы в номере журнала Journal of Biological Chemistry за 11 ноября, издаваемого Американским обществом биохимии и молекулярной биологии (ASBMB), выявили сам механизм, с помощью которого Klotho борется с процессами старения, сообщается в пресс-релизе ASBMB .

Как оказалось, Klotho повышает сопротивляемость клеток к так называемому «оксидантному стрессу» — процессу избыточного накопления внутри клеток свободных радикалов, вызывающих повреждение таких важных биологических макромолекул, как ДНК, липиды и белки, что приводит к нарушению нормального функционирования клеток и старению организма. Klotho повышает способность клеток к самостоятельной детоксификации за счет выработки марганец-суперокисид-дисмутазы — важного антиоксиданта, количество которого в организме, как известно, уменьшается с возрастом. Этот фермент, который обычно находят в клеточных митохондриях, выполняет свою защитную функцию за счет гидролиза вредных супероксидов и превращения их в менее опасный пероксид водорода.

Профессор Куро-о полагает, что сделанное его группой открытие все-таки может быть полезным для создания нового класса лекарственных препаратов, замедляющих процесс старения человеческого организма.

Человека. Оказывается, именно поэтому молекула, открытая в 1997 году и названная по имени греческой богини Судьбы, является одной из ответственных за продолжительность жизни. Работа, описывающая механизм защиты мозга белком Клото, была опубликована в научном журнале «Proceedings of the National Academy of Sciences» (США).

То, что низкое содержание Клото в структурах головного мозга приводит к ранней смерти, было доказано достаточно давно – в экспериментах на грызунах. Однако было непонятно, почему этот протеин связан с продолжительностью жизни. Теперь ситуация прояснилась.

Ученые выделили зону головного мозга, в которой содержание Клото особенно высоко. Ею оказалось особое сосудистое сплетение, включенное в сложную группу клеток, чья функция – производить цереброспинальную жидкость.

Группа исследователей под руководством доктора Леннарта Маке из Института Гладстона попыталась выяснить, почему в этой зоне так много Клото. Оказалось, что этот белок работает в ней как «строгий привратник», то есть не пускает внутрь мозга агентов периферической иммунной системы. Эти агенты, если их не остановить, «нападают» на клетки мозга, что вызывает эффекты, похожие на воспаление нервной ткани, и, как следствие, приводит к ряду заболеваний и ранней смерти.

Как выясняли механизм работы Клото

Ученые попытались «подражать» естественному процессу старения, снизив уровень Клото в упомянутом выше сосудистом сплетении у мышей. В процессе эксперимента было отчетливо показано, что результатом понижения уровня белка стала атака иммунных клеток на центры мозга, связанные с памятью. Также были замечены иммунные проблемы в других отделах мозга, и все они выглядели так, словно в мозге происходит воспаление, связанное с проникновением инфекции.

Ведущий автор исследования из лаборатории Маке Лей Чжу сообщил, что низкий уровень Клото очевидно приводит к разрушению барьера между мозгом и иммунной системой. Низкое содержание белка в сосудистом сплетении делает этот барьер «пористым», что позволяет агентам проникать туда, где им не место.

Ненормальный иммунный ответ в этом случае приводит к снижению когнитивных функций у млекопитающих. Маке отметил, что вскрытие механизма взаимодействия Клото и иммунных клеток помогает понять, почему медики часто наблюдают у пожилых людей, которые поступают в больницы с пневмонией или, например, инфекцией мочевыводящих путей. Из-за низкого содержания в мозге белка Клото у таких пациентов иммунная система атакует не только инфекцию, но и нервные клетки. Особенно это осложнение заметно у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Теперь команда Леннарта Маке готовит новое исследование - ученые попытаются повысить уровень Клото у подопытных животных и выяснить, может ли это подавлять возрастные изменения в головном мозге.

ВСЁ О ЗДОРОВЬЕ И ФИТНЕСЕ:

Даже при некотором лишнем весе женская фигура выглядит красиво, если есть контраст между талией и бедрами. Именно поэтому многие ищут фитнес-упражнения для похудения живота и боков – добиться эффекта «песочных часов». Но как это сделать? Дело в упражнениях или в методике тренировок? Или все зависит от питания? Или похудеть в строго определенном месте невозможно? Разберемся,…

Ни один тренер не даст физическую нагрузку без предварительной разминки. Не менее важна разминка перед тренировкой дома для девушек – несмотря на отсутствие отягощений, получить ушиб, растяжение и так далее можно и занимаясь на коврике. Хорошая разминка – это профилактика травм и настрой на продуктивные занятия. Разминка перед тренировкой дома для девушек: цели и упражнения…

Примерно 90 % россиян в зимнее время страдают от нехватки жизненно важного гормона. Ранее его считали витамином, но, изучив метаболизм витамина Д более глубоко, ученые пришли к выводу, что по своей природе он более близок к гормонам. Оказывается, он участвует не только в обмене кальция, но и в размножении и дифференцировке клеток, регулирует иммуногенез. Как…

На работу, как на праздник! Для одних это не более чем абсурдная поговорка, а для других – жизненный девиз. Трудоголизм многими воспринимается положительно. Людей, фанатично преданных своему делу, всегда ценит начальство, а коллеги втайне завидуют их упорству. Впрочем, есть и те, кто считают такой образ жизни ненормальным. В связи с этим возникает логичный вопрос: что…

Древние сказания гласят, что, якобы, люди раньше жили гораздо дольше, чем нынче. Долгую человеческую жизнь подтверждает и Библия. В ее 1-й части, названной «Ветхий Завет», говорится о жизненной продолжительности почти в тысячу лет. Так, Адам (первый мужчина) жил 930 лет. Чуть больше его прожил Ной, который построил ковчег для спасения от потопа, – 950 лет. Однако наиболее знатным долгожителем назван Мафусаил, его срок жизни составил 969 лет. Верить или нет этому – дело каждого, поскольку проверить все равно не удастся.

Знаменитый русский ученый-физиолог И. Павлов утверждал, что природа заложила в человека жизнь, продолжительностью 150 лет. И люди сами виноваты в ее сокращении, поскольку не хотят жить в гармонии и согласии с этой природой.

Данный вопрос, возможно, так бы сильно дискуссировался и дальше, пока не открыли ген клото .
Приглашаю Вас в группу на Subscribe.ru: Народная Мудрость, Медицина и Опыт

Ген клото

Важное открытие

Гену клото, открытому в Техасском университете ученым Макото Куро-о (1997 год), было дано название в честь богини судьбы древних греков Клото, которая занималась прядением жизненной нити. Куро-о считает его регулятором продолжительности жизни, а это открытие – началом изобретения нового класса лекарств, которые будут замедлять и тормозить .

Научные исследования австралийских ученых

Ученые из Австралии после проведенных экспериментов, утверждают, что организм людей, часто пребывающих в стрессовых ситуациях, постоянно уменьшает количественно генов клото, определяющих длительность жизни, процессы старения. Фактически стрессы ускоряют сокращение этого вещества, которое равномерно происходит с годами (по мере старения), при этом создавая побочные проблемы со здоровьем.

Ученые вели наблюдение за двумя группами женщин средних лет (порядка 40). При этом женщины одной группы жили абсолютно спокойно, другой – находились в постоянном стрессе. Анализы показали значительно меньшее наличие клото в организмах женщин второй группы. Более того, скорость их снижения была значительно выше в сравнении с исследуемыми первой группы.

Выявлено, что гены усиливают клеточную сопротивляемость оксидативному (окислительному) стрессу – процессу повреждения вследствие окисления больших полимерных молекул (ДНК, белки, липиды), из-за чего нарушается нормальное клеточное функционирование, и .

Одновременно было установлено, что повышенная экспрессия человека (яркое проявление настроения и чувств) способствует стабилизации гена клото и, соответственно, продлевает жизнь.

Научные исследования ученого Мака

Исследования профессора из США Леннарта Мака установили, что данный ген наряду с долголетием обеспечивает нормальную работу мозга, а это отмечается проявлением улучшенных способностей мышления, памяти и обучения, невзирая на возраст и пол. Он доказал, что стрессы провоцируют снижение памяти, болезни эндокринной системы, раздражительность, болезни поджелудочной железы, возникновение доброкачественных опухолей в гинекологии.

Если в 30–40 лет человек заметил снижение памяти, то это – повод для проведения обследования организма. Какова же причина снижения в молодом организме гена клото? Причина одна – стресс! в нашей современной жизни вряд ли получится, но смягчить удар стресса и повышенной раздражительности можно.

Полноценный сон против стресса

Одним из кирпичиков в основе хорошего успокаивающего самочувствия является полноценный сон. Для этого важно своевременно лечь спать и вовремя проснуться. Ведь и «пересып», и «недосып» действуют одинаково: весь день присутствуют головная боль, разбитость во всем теле, раздражение.

Поэтому желательно просыпаться именно в заданное время. Вначале следует попробовать нормализовать сон самовнушением. Нужно лечь, закрыть глаза, мысленно представить себе циферблат и несколько раз повторить: «Сейчас 10 (11) часов. Мне надо проснуться утром ровно в 6 (7) часов». Часто необходимо всего лишь 6–8 дней «тренировок», а эффект – поразительный, причем, способность просыпаться в нужное время закрепляется на долгие годы.

Важность заключается не в опоздании на работу, поезд или автобус, а дабы обеспечить достаточную для отдыха продолжительность сна, или «сверхурочного» и потому бесполезного нахождения в постели.

Рецепты против стрессов от народной медицины

2. Если стала ухудшаться память , появились погодная зависимость и шум в голове, то это – плохо работающие сосуды (возможно, повышен холестерин, или сосуды забиты плохим холестерином). Здесь необходимо заняться полной очисткой сосудов (и прежде – головного мозга), а в этом помогут такие травы, как красный клевер, диаскорея кавказская, индийская трава бакопа (брахми). Особо следует выделить траву брахми – один из главных компонентов эликсира махараджей (настойка долголетия и молодости мозга). Она – отличный союзник головного мозга людей, работающих умственно, в режиме высокого внимания и стрессовых условиях, увлеченных своим омоложением. Сегодня эти травы, как и рецепты для них, доступны всем.

3. Нередко приходится просыпаться с плохим настроением , отсюда – нервозность, раздражительность, неважное самочувствие. А стоит сорваться – испорчен весь день (из рук будет валиться практически все, не станет ладиться на работе, появится головная боль). Надо ввести в норму обязательный утренний прием душа (хотя бы 10 минут). Ласковые струйки воды приятно помассируют тело, быстро снимут остатки сна, обязательно прогонят раздражение и возбуждение, «вольют» в организм легкость и бодрость, заложат положительные эмоции на весь день и поднимут уровень гена клото.

3. При многочасовой нагрузке , когда жизненная необходимость заставляет недосыпать, прекрасно спасает настой из цветков шиповника. В стакан насыпают до четверти объема цветков, заливают кипятком, 20 минут настаивают, процеживают. Потом добавляют кипятка доверху и выпивают в 2 приема за день. Вскоре снова чувствуют себя бодрым и полным сил. При длительном воздействии переутомления пьют его три года курсами: лечение и перерыв – по месяцу. Дальше применяют в периоды особенно напряженной работы.

4. При сильном нервном раздражении , когда невозможно успокоиться, хорошо выручает хвойная ванна перед сном. Литровую банку заполняют наполовину хвоей, заливают кипятком и через час выливают в ванну. 20 минут нахождения в такой ванне – и плохое настроение исчезает. Дополнительно она обеспечивает здоровый и спокойный сон, стабилизирует количество генов клото.

5. Для всей нервной системы . В горячей воде моют 10 лимонов, режут тонкими кружочками и кладут в трехлитровую банку. Добавляют по пол-литра меда, водки и сока алоэ. Банку закрывают, убирают в темноту на 40 суток. Употребляют 3 раза ежедневно дозой 20 мл перед едой (за полчаса). Состав надо использовать весь. При необходимости курс можно повторить, сделав трехнедельный перерыв. После такого лечения нервная система стабилизируется надолго, дополнительно нормализуется давление.

6. Для хорошего сна . Измельчают до порошкообразного состояния сухую мяту, добавляют сахарный песок (немного). Принимают по ч. ложке вечером (в 19, 20 и 21 час), запивают теплой водичкой. Проходят головная боль, раздражительность, нервное состояние. Сон становится хорошим. Через полмесяца — месяц полностью восстановятся бодрость и прекрасное настроение.

Заключение: стрессы и ген клото

Следует помнить всегда, что стрессы, уровень и частота которых сегодня резко возрастают, убийственно действуют на ген клото, отвечающий за продолжительность жизни. Поэтому надо стараться не доводить организм до стрессового состояния, а при его наступлении следует знать меры борьбы. Прекрасное настроение и положительные эмоции стабилизируют число этих генов, продлевая жизнь.

ВНИМАНИЕ:

Не занимайтесь самолечением!

Поделитесь с друзьями в социальных сетях!

Сайт некоммерческий, развивается на личные средства автора и ваши пожертвования. Вы можете оказать помощь!

Еще в 1997 году. Свое название он получил в честь одной из трех древнегреческих мойр - богинь судьбы (Лахесис назначает жизненный жребий, Клото прядет нить жизни, а Атропос обрезает жизненную нить). Наблюдения за мышами, лишенными этого гена, показали, что животные-мутанты демонстрируют нормальное развитие лишь до третьей-четвертой недели жизни, после чего начинают быстро стареть: у них развивается остеопороз, эмфизема легких, появляются склеротические изменения сосудов. В общем, весь букет старческих заболеваний. Напротив, трансгенные мыши, отличающиеся чрезмерной экспрессией этого гена, жили на 20-30% дольше обычных.

Сначала профессор Куро-о решил, что ген Klotho поставляет организму некий белок (белок Klotho), который действует как гормон, тормозящий процессы старения. Затем оказалось, что этот белок блокирует внутриклеточные химические сигналы, которые передаются посредством инсулина и . Известно, что повышенная чувствительность к инсулину ускоряет износ клеток. Опыты на мышах показали, что уровень инсулина в крови трансгенных мышей был гораздо выше, чем у грызунов из контрольной группы, а у мышей, лишенных Klotho, напротив, значительно ниже нормального уровня.

Дальнейшие исследования, результаты которых опубликованы в номере журнала Journal of Biological Chemistry за 11 ноября 2005 года , издаваемого Американским обществом биохимии и молекулярной биологии (ASBMB), выявили сам механизм, с помощью которого Klotho борется с процессами старения, сообщается в пресс-релизе ASBMB.

Как оказалось, Klotho повышает сопротивляемость клеток к - процессу избыточного накопления внутри клеток свободных радикалов, вызывающих повреждение таких важных биологических макромолекул, как ДНК, липиды и белки, что приводит к нарушению нормального функционирования клеток и старению организма. Klotho повышает способность клеток к самостоятельной детоксификации за счет выработки суперокисиддисмутазы - важного антиоксиданта, количество которого в организме, как известно, уменьшается с возрастом. Этот фермент, который обычно находят в клеточных , выполняет свою защитную функцию за счет гидролиза вредных супероксидов и превращения их в менее опасный пероксид водорода.

Профессор Куро-о полагает, что сделанное его группой открытие все-таки может быть полезным для создания нового класса лекарственных препаратов, замедляющих процесс старения человеческого организма.
(По материалам сайта www.elementy.ru)

Современные представления о Klotho

Для того, чтобы понять каковы на сегодняшний день представления о гене Klotho воспользуемся обзором ученых Wang Y и Sun Z из College of Medicine University of Oklahoma Health Sciences Center (OUHSC) .
Klotho- это сравнительно недавно открытый ген анти-старения.
- Генетические мутации в этом гене приводят к преждевременному старению и значительно сокращает продолжительность жизни.
- Гиперэкспрессия Klotho у мышей подавляет старение и увеличивает продолжительность жизни, возможно из-за влияния на и .
- Klotho функционирует как кофактор/корецептор FGF23-сигнального пути.
- Klotho функционирует как глюкуронидаза и активирует ионный канал TRPV5.
- Klotho защищает против дисфункции эндотелия и регулирует синтез оксида азота.
- Klotho влияет на внутриклеточные сигнальные пути /p21, cAMP, протеинкиназы C (PKC) и Wnt.
- Кроме того, продукт гена Klotho участвует в метаболизме витамина D .
Открытие Klotho имеет огромное значение для исследований в области старения и анти-старения.

Klotho и FGF

Недавно вышла еще одна доктора Макото Куро-О, посвященная Klotho. Ген Klotho кодирует однопроходной трансмембранный белок, который подавляет старение, увеличивает продолжительность жизни при гиперэкспрессии, при подавлении гена старение ускоряется. Фактор роста фибробластов (FGF) 23 (FGF23)-гормон, вырабатываемый в костях, который регулирует обмен фосфатов и витамина Д. Было показано, что у мышей дефектных по гену Klotho и по гену FGF23 развивается сходный фенотип. Также показано, что Klotho является корецептором, необходимым для взаимодействия FGF23 и рецептора FGF.


Кроме того, бетаKlotho, белок из семейства Klotho, также функционирует как кофактор, необходимый для сигнальных путей FGF19 и FGF21. Он определяет ткане-специфичную метаболическую активность FGF19 и FGF21. Эти данные позволяют чуть глубже понять взаимосвязь ростовых факторов в организме и их роль в процессе старения и анти-старения.

FGF23-Klotho стимулирует пролиферацию и подавляет апоптоз

Коллектив авторов из Department of Developmental Biology , Harvard School of Dental Medicine в составе Medici D, Razzaque MS , Deluca S, Rector TL, Hou B, Kang K, Goetz R, Mohammadi M, Kuro-O M, Olsen BR и Lanske B представил работу, посвященную роли FGF-23-Klotho-сигнального пути в пролиферации и ().
FGF23 и Klotho- секреторные белки, которые участвуют в регуляции минерального обмена. У FGF23- и Klotho- дефектных мышей развиваются различные патофизиологические процессы преждевременного старения, включающие атрофию тканей. Авторами показано, что сигнальный путь FGF23-Klotho предотвращает атрофию через стимуляцию пролиферации и предотвращение апоптоза, вызываемого избытком витамина Д. Уровень активного витамина Д в плазме крови значительно увеличивается при дефектах FGF23 или Klotho. Было обнаружено, что эти молекулы обладают двойным действием в подавлении апоптотической активности витамина Д через (1) негативную регуляцию экспрессии 1альфа-гидроксилазы и (2) фосфоинозитид-3- киназа- зависимое ингибирование активности каспаз.
Эти данные дают новую информацию о физиологической роли FGF23 и Klotho.

Klotho- модулятор ИФР

Klotho- ген антистарения, который ингибирует инсулин и ИФР в мышиных гепатоцитах и миоцитах. ИФР1 и инсулин регулируют пролиферацию, выживание и метастазирование рака груди. В израильском Institute of Oncology Chaim Sheba Medical Center ученые под руководством доктора Ido Wolf провели работу по исследованию экспрессии Klotho и его активности в клетках рака груди ().
Иммуноцитохимический анализ экспрессии Klotho показал его высокую
активность в образцах нормальной ткани груди и очень низкую экспрессию в раковых клетках. В образцах опухоли высокая экспрессия Klotho ассоциированна с маленьким размером опухоли и низким связыванием KI67. Индуцированная экспрессия Klotho снижает пролиферацию раковых клеток линий MCF-7 и MDA-MB-231, кроме того, "молчание" Klotho в клетках MCF-7, которые в норме экспрессируют Klotho, усиливает пролиферацию.
Помимо этого, индуцированная экспрессия Klotho в этих клетках или
обработка клеток растворимым Klotho ингибируют активацию ИФР1/инсулинового пути, а также индуцируют транскрипционный фактор CCAAT/enhancer-binding protein beta (белок, связывающийся с энхансером, бэта), ингибитор роста рака груди, который отрицательно регулируется ИФР1. Иммунопреципитация позволила выявить связывание Klotho и рецептора ИФР1. Также Klotho является модулятором пути фактора роста фибробластов (FGF), который ингибирует пролиферацию клеток рака груди. Исследования рака груди выявили повышение активации пути FGF при гиперэкспрессии Klotho. Klotho не влияет на эпидермальный фактор роста в клетках рака груди. Эти данные позволяют считать Klotho опухолевым супрессором и ингибитором пути ИФР1 и активатором FGF в человеческих клетках рака груди.

Klotho и PPAR-gamma

PPAR-gamma (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)-транскрипционный фактор, вовлеченный в адипогенез (развитие жировой ткани), дифференцировку адипоцитов, гомеостаз глюкозы, перерождение костей и воспаление, а также развитие ожирения, диабета, атеросклероза и рака. Учеными из Division of Experimental Diabetes and Aging , Department of Geriatric s, Mount Sinai School of Medicine Zhang R и Zheng F показано, что PPAR-gamma увеличивает экспрессию Klotho (). Klotho экспрессируется в почках и функционирует в почечных канальцах и в крови как фактор анти-старения, а также как гормон, участвующий в минеральном обмене. Данные о том, что PPAR-gamma регулирует Klotho могут помочь раскрыть роль и механизм действия PPAR-gamma и Klotho в процессе старения и заболеваниях костей.

Нейродегенеративные изменения при дефиците Klotho

Японские ученые из College of Nutrition , Koshien University создали мутантных мышей, дефектных по гену Klotho, у которых развивается большое число заболеваний и укорочена продолжительность жизни (). Введение экзогенного гена Klotho в этих мутантных мышей приводит к восстановлению фенотипа, гиперэкспрессия этого гена в недефектных мышах значительно увеличивает продолжительность жизни. Был сделан вывод о том, что Klotho- это ген анти-старения. У мутантных мышей наблюдаются изменения в ЦНС- нейроны стареют, что было показано с помощью биохимических и морфологических методов. В аксонах увеличилось количество нейрофиламентов, белки субъединиц которых были значительно фосфорилированы, а также была обнаружена экспрессия NF-H или NF-L. Микротрубочки в дендритах клеток Пуркинье были сближены, тубулин был неизменен, но микротрубочки-ассоциированный белок (MAP)2 экспрессировался на значительно более низком уровне. Органеллы нейрона повреждены. Количество лизосом, катепсина Д и легких цепей 3 of MAP1A/B (LC3) возрастало, что сопровождалось появлением структур, похожих на аутофагосомы. Был снижен уровень продукта антиапоптотического гена Bcl-xL и повышен уровень продукта проапоптотического гена Bax, также был снижен уровень митоген-активированной протеинкиназы. Количество синаптических структур и их белков снижалось. Дегенерация нейронов была обнаружена в пирамидальных клетках гиппокампа, а также, возможно, в клетках Пуркинье. Была повышена плотность филаментов в астроцитах и экспрессия кислого фибриллярного белка.
Таким образом, изменения в центральной нервной системе
у мышей с мутацией Klotho имеют сходство с изменениями, наблюдаемыми у стареющих мышей, и приводят к преждевременной гибели. Мыши с мутацией Klotho являются более подходящей моделью процессов старения в ЦНС, чем предшествующие модели.

). Все пациентки имели диагноз эпителиальный рак яичника и подверглись хирургическому вмешательству. В ходе операции был проведен забор ткани яичника на исследование. Также была собрана клиническая информация о пациентках, в том числе возраст на момент операции, стадия заболевания, степень заболевания, результаты гистологического исследования опухоли, остаточный размер опухоли, результаты паллиативной резекции опухоли, химиотерапия после операции, ответ на терапию, последующие данные и выживаемость. Экспрессия общего и секретируемого Klotho и ИФР в опухолевой ткани анализировалась в помощью количественной ПЦР в реальном времени. Анализ выживания и ассоциацию экспрессии Klotho с риком прогресса заболевания и смертью исследовали с помощью статистических методов независимо от клинических данных. Экспрессия секретируемого Klotho положительно коррелировала с экспрессией ИФР1 и IGFBP-3,но не с ИФР2.
Выводы: экспрессия Klotho ассоциированна с развитием эпителиального рака яичника и может быть независимым фактором его прогноза. Роль Klotho в развитии рака пока неясна.

В заключение

Klotho еще сравнительно "молодой" в плане изученности ген. Ясно одно- этот ген является геном анти-старения . Сейчас ведется множество исследований этого гена:
- связь этого гена с другими (в том числе изученными FGF и ИФР1)
- роль в старении и анти-старении, механизм действия
- роль в возникновении заболеваний, в том числе онкологических
- механизмы его регуляции
- возможность применения методов воздействия в терапии заболеваний и борьбе со старением

22 декабря 2008 года