Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (гэрб) - патогенез. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (гэрб) Этапы радиочастотной аблации пищевода

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, Октябрь, 2007

Н.С. Жихарева, врач центра патологии органов пищеварения ФГУ "Московский НИИ педиатрии и детской хирургии" Росмедтехнологий

В последние десятилетия во всем мире наблюдается рост числа пациентов, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), в связи с чем специалистам необходимо искать рациональные пути диагностики и лечения данной патологии.

Согласно классификации ВОЗ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны, характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода.

До недавнего времени ГЭРБ рассматривалась только как патология взрослых, однако это в основном связано с трудностью сбора анамнеза и жалоб у детей; например, дети крайне редко предъявляют жалобы на изжогу (ведущий симптом ГЭРБ), так как просто не знают что такое изжога, также вряд ли ребенок сможет объяснить чувство раннего насыщения, он просто пожалуется на боль в животе.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Основными причинами развития ГЭРБ считают несостоятельность желудочно-пищеводного перехода (недостаточность нижнего пищеводного сфинктера, учащение эпизодов транзиторного расслабления нижнего пищеводного сфинктера), недостаточную способность пищевода к самоочищению и нейтрализации соляной кислоты, патологию желудка, приводящую к учащению эпизодов физиологического ГЭР .

Долгое время считалось, что при ГЭРБ основное повреждающее действие оказывает соляная кислота. Однако у большинства пациентов обычно имеется нормальная или даже сниженная кислотообразующая функция желудка. Очевидно, в патогенезе ГЭРБ основное значение имеет не повышение кислотообразования, а увеличение частоты и продолжительности контакта желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода .

Выраженность воспалительных изменений пищевода зависит от состава и концентрации рефлюксирующего содержимого. Известно, что соляная кислота вызывает денатурацию белка и некроз слизистой пищевода. Однако данные последних исследований показывают, что более повреждающее действие оказывает рефлюкс соляной кислоты в комбинации с желчными кислотами. Рефлюкс-эзофагит отмечен в 80% случаев при рефлюксе гастродуоденального сока, в 54% - при рефлюксе желудочного сока и в 10% - при рефлюксе дуоденального сока.

СИМПТОМЫ

Основные клинические симптомы ГЭРБ хорошо известны. К ним относятся изжога, отрыжка, срыгивание, болезненное и затрудненное прохождение пищи, чувство кислого/горького во рту. Кроме вышеперечисленных симптомов у больных часто встречаются так называемые внепищеводные проявления -респираторные, отоларингологические, стоматологические, кардиологические.

Респираторными проявлениями ГЭРБ могут быть хронический рецидивирующий бронхит, развитие бронхоэктазов, аспирационная пневмония, пароксизмальное ночное апноэ и приступы пароксизмального кашля, бронхообструкция .

По данным некоторых специалистов, рефлюкс небольшого количества кислоты в нижние отделы пищевода приводит к рефлекторному ларингоспазму и в результате - к обструктивному апноэ . Если раньше синдром внезапной смерти (СВСД) у детей раннего возраста связывали с надпочечниковой недостаточностью, с различными гормональными и иммунными нарушениями, то в настоящее время принято считать, что одной из ведущих причин возникновения этого состояния является ГЭР. Так, в ходе одного из исследований в группе пациентов с тяжелым апноэ, у которых измерялось рН, в 1/3 случаев было зарегистрировано отчетливое снижение рН в пищеводе непосредственно перед началом апноэ .

Отоларингологические проявления ГЭРБ включают воспаление носоглотки, фарингит, ощущение кома в горле - globus sensation, ларингит, изредка - ларингеальный круп, средний отит, ринит. К фарингеальным проявлениям относят глоточную парестезию, ощущение жжения в глотке, затруднение при проглатывании слюны, появляющиеся после приема пищи. Появление признаков поражения глотки и гортани (персистирующий непродуктивный кашель, утренняя охриплость голоса, сопровождающаяся настоятельной необходимостью "прочистить глотку", -дисфония) связаны с достижением рефлюксатом проксимального отдела пищевода, особенно в ночное время, когда снижается тонус верхнего пищеводного сфинктера. Такие больные долгие годы лечатся у Лор-врачей, не достигая стойкой ремиссии Лор-заболеваний.

Кардиологической маской ГЭРБ являются боли за грудиной, которые нередко трудно отличить от истинных кардиалгий.

В литературе встречаются указания на частое поражение верхних и нижних резцов, развитие эрозии эмали зубов, кариеса, периодонтита у больных, страдающих ГЭРБ. По данным ряда авторов, у 32,5% из 293 пациентов с подтвержденной ГЭРБ отмечались поражения верхних или/и нижних резцов . При обследовании пациентов с гингивитами в 83% обнаружена ГЭРБ при рН-мониторинге.

Другие экстрапищеводные проявления включают халитоз (неприятный запах изо рта), икоту, боль в спине, имитирующую заболевания позвоночника, гипохромную анемию. По мнению ряда исследователей, имеется связь между развитием ГЭРБ и заболеваниями нервной системы - в виде нарушений сна (фрагментирование сна вследствие эпизодов рефлюкса в ночное время).

ДИАГНОСТИКА

Основным методом диагностики ГЭРБ является суточная рН-метрия . Исследование может проводиться как амбулаторно, так и в стационарных условиях. Для диагностики ГЭРБ результаты рН-метрии оценивают по общему времени, в течение которого рН в пищеводе принимает значения менее 4 единиц; общему числу рефлюксов за сутки; числу рефлюксов продолжительностью более 5 минут; по длительности наиболее продолжительного рефлюкса. ГЭРБ диагностируется лишь в том случае, если общее количество эпизодов ГЭР в течение суток - более 46 или общая продолжительность снижения рН в пищеводе до 4 и менее превышает час. Сопоставление результатов исследования с данными записей дневника пациента (регистрация периодов приема пищи, препаратов, времени появления болей, изжоги и т.д.) позволяет оценить роль наличия и выраженности патологического рефлюкса в возникновении клинической картины. Наличие нескольких датчиков (3-5) позволяет выявить длительность и высоту заброса, что информативно в случае исследования рефлюкс-индуцированной легочной и Лор-патологии.

"Золотым стандартом" диагностики рефлюкс-эзофагита на современном этапе является эзофагогастродуоденоскопия. Надо отметить, что во многих случаях ГЭРБ клиническая симптоматика не сопровождается наличием эзофагита (эндоскопически негативная ГЭРБ) .

Рентгенологическое исследование пищевода может указать на наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, стриктуры пищевода, диффузного эзофагоспазма.

В диагностике ГЭРБ могут быть использованы такие методы, как билиметрия, омепразоловый тест, сцинтиграфия и манометрия пищевода. Омепразоловый тест основан на купировании клинической симптоматики ГЭРБ на фоне приема омепразола. Билиметрия позволяет верифицировать щелочные (желчные) рефлюксы. Эзофаготонокимография (манометрия) используется для оценки тонуса нижнего пищеводного сфинктера и состояния моторной функции желудка. При сцинтиграфии пищевода задержка в пищеводе изотопа более чем на 10 минут указывает на замедление эзофагального клиренса. Кроме того, тест информативен для оценки эвакуации желудочного содержимого. В ряде случаев метод позволяет зафиксировать рефлюкс-индуцированную микроаспирацию .

С учетом характера атипических клинических проявлений ГЭРБ показано проведение дополнительных исследований: рентгенография легких, функция внешнего дыхания, осмотр Лор-органов, стоматологический осмотр и др.

ТЕРАПИЯ

Лечение ГЭРБ комплексное и осуществляется по принципу "степ-терапии". Европейским обществом гастроэнтерологов и специалистов по питанию (ESPGAN) предложено 4 способа лечения в зависимости от тяжести ГЭРБ .

ФАЗА 1. Разъяснительная работа с пациентом, рекомендации по питанию.

Учитывая, что развитию ГЭР способствует определенное положение тела, рекомендуется спать на кровати, головной край которой приподнят на 20 см. Это уменьшает степень рефлюкса и способствует очищению пищевода от желудочного содержимого, что снижает риск возникновения эзофагита. Общие рекомендации по режиму и диете предусматривают частое и дробное питание (5-6 раз в день), прием механически и химически щадящей пищи. Необходимо подчеркнуть, что густая пища замедляет очищение пищевода от субстрата рефлюкса, и не может быть рекомендована больных с эзофагитами.

Последний прием пищи должен быть не позднее чем за 2-3 ч до сна. Необходимо избегать употребления продуктов, усиливающих ГЭР (жиры, кофе, шоколад и т.д.). При излишнем весе необходимо похудеть.

ФАЗА 2. Антисекреторная терапия.

Цель - уменьшить повреждающее действие кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку пищевода. Среди антисекреторных препаратов в настоящее время препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). В отличие от М-холиноблокаторов, блокаторов Н 2 -гистаминовых рецепторов, ИПП действуют не на рецепторы, а ингибируют Н + , К + -АТФазу париетальных клеток -фермент, обеспечивающий перенос ионов водорода из париетальной клетки в просвет желудка. При пероральном введении ИПП должны быть защищены от воздействия кислоты желудка, так как они неустойчивы в кислой среде. Поэтому капсулы, содержащие ИПП, покрыты оболочкой, растворяющейся в щелочной среде (в связи с этим нарушать целостность оболочки таблетки или капсулы противопоказано). Все ИПП более чем на 95% связываются с белками плазмы. Метаболизм ИПП происходит главным образом в печени при участии CYP 2C19 и CYP 3A4, изоферментов цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма. Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP 2C19 и CYP 3A4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ингибиторов протонного насоса у пациентов . В связи с этим дозу препарата целесообразно подбирать под контролем суточного мониторирования рН в пищеводе. Абсолютным показанием к такому исследованию является неэффективность стандартных доз препарата.

Лечение ИПП длительное, начальный курс составляет 4 недели, далее решается вопрос о поддерживающей терапии. Необходимость назначения высоких доз препаратов обусловлена правилом Белла: заживление эрозий пищевода происходит в 80-90% случаев, при поддержании показателей pH > 4 в пищеводе в течение суток не менее 16-22 часов .

ФАЗА 3. Назначение прокинетиков.

Среди прокинетиков наиболее эффективными антирефлюксными лекарственными препаратами, используемыми в настоящее время, являются блокаторы дофаминовых рецепторов, как центральных (на уровне хеморецепторной зоны мозга), так и периферических. К ним относятся метоклопрамид и домперидон. Фармакологическое действие этих препаратов заключается в усилении антропилорической моторики, что приводит к ускоренной эвакуации содержимого желудка и повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера. Однако при использовании метоклопрамида, особенно у детей раннего возраста, в дозе 0,1 мг/кг 3-4 раза в сутки бывают экстапирамидные реакции. Также была описана аллергическая реакция в виде отека языка и случай агранулоцитоза . При применении домперидона практически не отмечены экстрапирамидные реакции. Данный препарат имеет выраженный антирефлюксный эффект. Домперидон назначается в дозе от 0,25 мг/кг (в виде суспензии и таблеток) 3-4 раза в день за 30-60 минут до приема пищи и перед сном. Длительность приема препарата составляет более одного месяца. При наличии эзофагита прием увеличивается до 3 месяцев.

С целью симптоматической терапии у больных с ГЭРБ применяются следующие препараты - антациды, адсорбенты и пр.

Клинически обосновано применение у больных антацидов из-за их нейтрализующего эффекта. Обычно препараты принимают через 40-60 минут после еды, когда чаще всего возникают изжога, ретростернальный дискомфорт.

Применение такого адсорбента, как Смекта, обусловлено его цитопротективным действием, адсорбцией газов, нейтрализацией пепсина.

При халитозе возможно применение препарата Имудон. Также этот препарат показан при стоматологических и фарингеальных проявлениях ГЭРБ. Имудон активирует фагоцитоз, способствует увеличению количества иммунокомпетентных клеток, повышает содержание лизоцима и секреторного IgA в слюне .

Дискутируется роль H. pylori в патогенезе ГЭРБ, однако при выявлении H. pylori необходимо провести антихеликобактерную терапию, согласно требованиям Маастрихт-3 лечения данной инфекции.

ФАЗА 4. Хирургическое вмешательство.

Показанием к хирургическому лечению ГЭРБ служат:

Патогенез ГЭРБ является многофакторным и далеко не полностью изученным процессом. Эти факторы включают эффективность антирефлюксных механизмов, природу и объем рефлюксного материала и продолжительность его экспозиции со слизистой пищевода.

Ведущими причинами ГЭРБ являются: 1) недостаточная замыкательная функция НПС в связи с первичной (врожденной) или вторичной (приобретенной) слабостью его гладкой мускулатуры, 2) транзиторная релаксация НПС, как при низком, так и при нормальном его тонусе, с часто повторяющимися эпизодами ГЭР (более 50) и пролонгированным воздействием содержимого желудка на пищевод (не менее одного часа или около 5% времени) в течение суток.

Раньше существовало мнение, что развитие ГЭРБ связано в основном с гипотензивным состоянием НПС. Потом оказалось, что почти половина больных с РЭ имеют давление в области НПС выше 10 мм рт. ст., и примерно у 40% таких больных давление остается нормальным. Эти данные привели к заключению, что слабость НПС не является единственным фактором развития ГЭРБ, и только па основании определения уровня давления в области НПС нельзя судить, является ли человек здоровым или страдает ГЭРБ. Известно, что у больных ГЭРБ около 2 / 3 рефлюксных эпизодов связаны с транзиторным раскрытием НПС при нормальном давлении и "/ 3 наступает при низком давлении в области НПС.

Вместе с тем, отсутствие давления или низкое давление в области НПС имеет основное значение в возникновении ГЭРБ. У таких больных с гипотензивным НПС ГЭР происходит спонтанно беспрепятственно в виде затекания или заброса рефлюксного материала в пищевод при малейшем повышении давления внутри желудка или в брюшной полости, а также при нахождении в наклонном или горизонтальном положении преимущественно в ночное время суток.

Независимо от механизма ГЭР большинство больных ГЭРБ имеют более частые эпизоды кислотного рефлюкса, чем здоровые люди. Однако у некоторых больных ГЭРБ отмечается низкая частота ГЭР, подобная частоте у контрольных лиц. В этой группе больных должны быть другие факторы, определяющие развитие ГЭРБ.

Могут быть три вида патологического ГЭР: 1) в горизонтальном, 2) в вертикальном, 3) в горизонтальном и вертикальном положении. У больных с ГЭР в вертикальном и горизонтальном положениях развивается тяжелый РЭ с высоким риском образования рубцовой стриктуры. В большинстве случаев рефлюксат попадает лишь в нижнюю часть пищевода, однако он может распространиться до средней и верхней части пищевода, глотки, а также дыхательных путей.

Возможно, у некоторой части больных ГЭРБ имеется первичная врожденная слабость гладкой мускулатуры НПС. У других больных гипотензивное состояние НПС может быть приобретенным вследствие многих причин.

Поражение самой мышцы НПС происходит при склеродермии, других системных заболеваниях соединительной ткани, пернициозной анемии и др. Острое воспаление пищевода в результате ГЭР может потенцировать врожденную слабость НПС или вызывать снижение миогенного тонуса НПС, который ранее был нормальным, при этом препятствуя заживлению поврежденной слизистой пищевода. О врожденной или приобретенной слабости НПС, до некоторой степени, можно сказать, если было известно его исходное состояние, или после устранения эзофагита наступило восстановление его тонуса. К другим причинам, приводящим к ослаблению НПС, относятся: сахарный диабет, гипотиреоз, компрессионный стеноз чревного ствола и др. заболевания; высокий уровень прогестерона и эстрогенов во время беременности и приеме гормональных контрацептивов; экзогенные интоксикации (алкоголь, табакокурение); некоторые лекарственные средства (аитихолинергические препараты, наркотики, теофилин и др.); отдельные пищевые продукты (жиры, шоколад и др.); различные пептиды (вазоактивный интестинальный пептид и др.); оперативные вмешательства на диафрагме или рядом с ее пищеводным отверстием (ваготомия, резекция желудка, гастрэктомия и др.), кардиомиотомия и баллонная дилатация при ахалазии; длительное нахождение назогастрального зонда в пищеводе; скользящая или комбинированная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы и др. Кроме того, слабость НПС может быть вызвана постоянно повышенным внутрижелудочным и интраабдоминальным давлением. Постоянное расширение желудка и увеличение давления в нем укорачивает длину функционирующей части НПС до 1 см (при норме 3-4 см) или полностью ослабляет его тонус. Наиболее типичной причиной механически неполноценного НПС служит низкий уровень давления на всем его протяжении, а не уменьшение длины.

Нарушение кислотного пищеводного клиренса от рефлюксного материала значительно увеличивает (почти в два раза по сравнению с нормой) продолжительность его контакта со слизистой пищевода и способствует ее повреждению. Это связано с низкой амплитудой сокращения и/или дискоординироваиной первичной или вторичной перистальтикой пищевода, вызванных различными поражениями пищевода до развития РЭ (склеродермия, инфекция и др.), или недостаточной фиксацией к диафрагме с помощью пищеводно-диафрагмальной связки. У некоторых больных РЭ, возникший в результате нарушения моторики пищевода, затем поддерживает эти расстройства и тормозит процесс заживления. Более продолжительный пищеводный клиренс наблюдается у больных ГЭРБ во время сна, так как утрачивается гравитационная поддержка.

Нарушение процессов саливации, снижение тканевой резистентности и способности к восстановлению слизистой пищевода имеют существенное значение в возникновении ГЭРБ.

Пищеводный кислотный клиренс у некоторых больных ГЭРБ нормальный, у других замедлен. Приблизительно у 30-40% таких больных перистальтика пищевода снижена.

Увеличение объема желудочного содержимого играет важную роль в развитии ГЭРБ и зависит от количества и состава рефлюксного материала, степени опорожнения желудка, частоты и количества дуодено-гастралыюго рефлюкса. Образование большого количества желудочного содержимого может быть связано: 1) с нарушением его эвакуации вследствие гастродуоденос-таза (нейромышечные расстройства, инфекция, сахарный диабет, ваготомия и др.) или обструкции пилороантрального отдела и двенадцатиперстной кишки (рубцово-язвенное сужение и др.), 2) с гиперсекрецией желудочного сока, которая может быть связана с персистирующей задержкой содержимого желудка, дуоденальной язвой, синдромом Цоллингера-Эллисона и другими причинами, 3) с избыточным приемом пищи, особенно жирной, которая замедляет опорожнение желудка.

У больных ГЭРБ отмечается расстройство моторной функции антрального отдела желудка вследствие антралыюго гастрита, тяжесть которого коррелирует с выраженностью РЭ. Возможно, что антральный гастрит отражает нарушение антралыго-дуоде-нальной моторики и наличие недостаточности пилорического жома и дуодено-гастрального рефлюкса, который также обнаруживается при ГЭРБ. Задержка твердой пищи в желудке наблюдается почти у 50% больных ГЭРБ. Опорожнение желудка от жидкого содержимого может быть замедленным или нормальным.

Возрастание количества желудочного содержимого, постоянное его нахождение вблизи пищевода вызывает более частую транзиторную релаксацию НПС с ГЭР и даже неукротимую рвоту или спонтанное затекание рефлюксного материала в пищевод. В связи с задержкой опорожнения желудка и несостоятельностью НПС возможно развитие ГЭРБ.

Слизистая пищевода более чувствительна к нативному желудочному и дуоденальному соку, чем другие типы слизистой желудочно-кишечного тракта. Чаще рефлюксный материал кислотный, реже щелочной (при дуодено-гастральном рефлюксе, после операций на желудке и др.) или умеренно щелочной. Соляная кислота и пепсин вызывают пептический эзофагит посредством протеинового переваривания слизистой при рН ниже 4. Соли желчных кислот разрушают слизистый барьер и способствуют увеличению проницаемости слизистой оболочки водородным ионам. В некоторых случаях (гастрэктомия и др.) при воздействии желчи и панкреатического сока развивается щелочной эзофагит. Нередко ГЭРБ наблюдается у больных с гиперсекрецией желудочного сока в связи с высокой концентрацией соляной кислоты и возросшим объемом желудочного содержимого. Самый тяжелый эзофагит развивается от действия на слизистую пищевода одновременно желудочного и дуоденального сока, причем, при рН выше 4. Самое сильное поражение пищевода происходит при рефлюксе содержимого с рН 0-2 при нормальном времени экспозиции.

При дифференциальной диагностике могут быть выявлены сопутствующие заболевания: скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы и рефлюкс-эзофагит, ахалазия кардии, эзофагит, рак пищевода.

Консервативное лечение проводится при небольших быстро опорожняющихся дивертикулах без выраженной клинической картины и состоит в необходимости исключения острой и грубой пищи. Хирургическое лечение показано при больших дивертикулах, задержке в них пищевых масс и возникших осложнениях. С целью устранения ахалазии ВПС, как основной причины развития такого дивертикула, в начале выполняется крикофарингеальная миотомия, а затем дивертикулэктомия. При выраженном рефлюкс-эзофагите вследствие скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и недостаточности НПС, она должна быть устранена в первую очередь, как возможная причина ахалазии ВПС. В этом случае клинические симптомы могут исчезнуть, а необходимость во вмешательстве на дивертикуле отпадает.

Эпибронхиальные (бифуркационные) дивертикулы средней трети пищевода являются преимущественно тракционными и возникают вследствие воспалительных процессов в средостении (туберкулез, лимфаденит, хронический медиастинит) и включают все стенки пищевода. Они встречаются редко и практически не дают симптомов.

Клинические проявления наступают, когда имеется узкий вход в дивертикул и его диаметр более 2 см, что служит причиной задержки в нем пищевых масс, развития дивертикулита и перидивертикулита. В связи с этим могут наблюдаться периодические боли за грудиной (псевдостенокардия), в эпигастральной области, в спине, субфебрильная температура, дисфагия, срыгивание с возможной аспирацией и легочными осложнениями.

Диагностика основывается на данных рентгенологических и эндоскопических методов исследования пищевода.

Консервативное лечение и наблюдение проводится при отсутствии застоя пищи, слизи и воздуха в дивертикуле и бессимптомном течении. Оно направлено на предупреждение задержки пищевых масс в дивертикуле (щадящая диета, соответствующее положение при еде, запивание пищи минеральной водой). При показаниях к хирургическому лечению выполняется инвагинация (ушивание дивертикула) при его диаметре до 2 см или дивертикулэктомия при размерах более 2 см из правостороннего трансторакального доступа.

Эпифренальные дивертикулы (наддиафрагмальные, нижнегрудные). Происхождение их менее понятно, и его связывают с периодическим спазмом НПС, ахалазией кардии, повышением давления в просвете пищевода. Эти дивертикулы, обычно пульсионные ложные, встречаются крайне редко и располагаются в дистальной части пищевода. В большинстве случаев они протекают бессимптомно. По мере увеличения размеров дивертикула и возникновения стаза могут появляться симптомы: боли в области сердца и сердцебиение без изменения ЭКГ, тяжесть и боль за грудиной, гнилостный запах изо рта.

Рентгенологические и эндоскопические исследования позволяют установить диагноз и исключить рак пищевода.

Консервативное лечение также как при дивертикуле другой локализации. Хирургическое лечение: при наличии симптомов, увеличении дивертикула, наступивших осложнениях выполняется операция -- дивертикулэктомия из левостороннего доступа. В случае необходимости (ахалазия) в сочетании с продольной миокардиотомией по Геллеру и устранением диафрагмальной грыжи.

В развитии ГЭРБ имеют существенное значение многие нарушения, каждое из которых может доминировать у любого больного.

Для цитирования: Шептулин А.А. ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ // РМЖ. 1998. №1. С. 3

Наряду с описанием эпидемиологии, этиологии, патогенеза и клиники приведены новые данные о классификации и диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Дан подробный анализ подходов к лечению, в частности "поэтапно возрастающей" и "поэтапно снижающейся" терапии.
In addition to the outline of the epidemiology, etiology, and clinical picture, new data on the classification and diagnosis of gastroesophageal reflux disease are presented.
Approaches to treatment, including "stepwise increasing" and "stepwise reducing" therapies are analyzed in detail.

А.А. Шептулин,доктор мед. наук, проф.
Prof. A.A. Sheptulin, MD, Department of Internal Propedeutics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

П роблема гастроэзофагеальной рефлюксной болезни привлекает к себе в настоящее время внимание многих ученых. Это связано с ее широкой распространенностью среди населения, разнообразием клинических проявлений (включая большое число "внепищеводных" жалоб, порой затрудняющих своевременную постановку диагноза заболевания), возможностью развития серьезных осложнений (в частности, синдрома Баррета), необходимостью длительного медикаментозного лечения.

Определение

Термином "гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь" (ГЭРБ) обозначают все случаи патологического заброса содержимого желудка в пищевод вне зависимости от того, возникают ли при этом морфологические изменения пищевода или нет. Частным проявлением ГЭРБ служит рефлюкс-эзофагит (РЭ), который (в результате эпизодов гастроэзофагеального рефлюкса) характеризуется развитием воспалительных поражений слизистой оболочки пищевода различной степени выраженности.

Эпидемиология

ГЭРБ относится к числу наиболее часто встречающихся гастроэнтерологических заболеваний. Исследования, проведенные в США, показали, что 7% взрослого населения этой страны испытывают изжогу (ведущий клинический симптом ГЭРБ) ежедневно, 14% - не реже 1 раза в неделю, 40% - не реже 1 раза в месяц . Частота РЭ в популяции составляет 2 - 4%. Это заболевание обнаруживают у 6 - 12% лиц, подвергающихся эндоскопическому исследованию верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Заболеваемость РЭ растет с возрастом, причем его осложнения выявляются, как правило, у больных старше 50 лет. Если среди пациентов с ГЭРБ процентное соотношение мужчин и женщин оказывается почти одинаковым, то среди больных с РЭ отмечается значительное преобладание мужчин (в соотношении 2: 1 или даже 3: 1 .

Этиология и патогенез

ГЭРБ рассматривается сейчас как заболевание с первичным нарушением моторики пищевода и желудка. Ее возникновению способствует в первую очередь снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), которое выявляется почти у 80% больных. Как известно, нормальный (в пределах 15 - 35 мм рт. ст.) тонус НПС выполняет запирательную функцию, препятствуя забросу в пищевод желудочного содержимого. Редкие (не более 20 - 30 раз в сутки) и непродолжительные (менее 20 с) эпизоды расслабления НПС, вызывая так называемый физиологический рефлюкс, еще не ведут к развитию заболевания. Однако при частых и длительных периодах снижения тонуса НПС вероятность возникновения ГЭРБ существенно возрастает.
Снижение тонуса НПС может быть обусловлено нарушением его нервной регуляции или же (например, при системной склеродермии) органическими изменениями гладкомышечных волокон. Ряд биологически активных веществ и гастроинтестинальных пептидов снижают (секретин, желудочный ингибиторный пептид, глюкагон, соматостатин, прогестерон, серотонин и др.) или повышают (гастрин, мотилин, субстанция Р, панкреатический полипептид, гистамин и др.) тонус НПС.
Дополнительными патогенетическими факторами ГЭРБ являются повышение внутрижелудочного давления, ослабление пищеводного клиренса (способности пищевода удалять обратно в желудок попавшее в него содержимое), замедление эвакуации из желудка, гиперсекреция соляной кислоты, ослабление защитных свойств эпителия пищевода, уменьшение выработки слюны, нарушения холинергической иннервации пищевода. У части больных с ГЭРБ (особенно перенесших ранее операцию резекции желудка) забрасываемое в пищевод содержимое имеет не кислую, а щелочную реакцию. Агрессивное действие на слизистую оболочку пищевода оказывают в таких случаях содержащиеся в рефлюктате желчные кислоты.
Важным (если не решающим) условием развития ГЭРБ прежде считалось наличие аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Однако последние работы показали, что связь, которая существует между этими двумя заболеваниями, не прямая, а косвенная. К тому же, как выяснилось, только у 20 - 33% больных с диафрагмальными грыжами имеется ГЭРБ и лишь 25 - 50% пациентов с ГЭРБ имеют сопутствующие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы.
С другой стороны, определенное значение в последние годы стали придавать микроорганизмам Helicobacter pylori, персистирование которых в слизистой оболочке кардиального отдела желудка ухудшает течение ГЭРБ.
Факторами, предрасполагающими к возникновению ГЭРБ, являются, кроме того, вынужденное положение тела с наклоном туловища, избыточная масса тела, беременность, курение и употребление алкоголя, прием лекарственных препаратов (антагонистов кальция, холинолитиков, теофиллина, b-блокаторов), употребление некоторых пищевых продуктов (шоколада, кофе, фруктовых соков, специй).

Классификация

Для оценки тяжести течения РЭ в настоящее время чаще всего используется классификация Savary-Miller, которая предусматривает выделение 4 (иногда 5) степеней тяжести заболевания. При РЭ I степени тяжести эндоскопически выявляются единичные эрозии, занимающие менее 10% поверхности слизистой оболочки дистального отдела пищевода. При РЭ II степени тяжести эрозии становятся сливными и захватывают уже до 50% поверхности слизистой оболочки дистального участка пищевода. РЭ III степени тяжести характеризуется наличием циркулярно расположенных сливных эрозий, занимающих практически всю поверхность слизистой оболочки дистального отдела пищевода. Наконец, при РЭ IV степени тяжести происходит формирование пептических язв и стриктур пищевода, а также развитие цилиндрической желудочной метаплазии слизистой оболочки пищевода (синдром Баррета). Некоторые авторы рассматривают последнее осложнение как V степень тяжести РЭ.
Кроме того, выделяют стадии течения РЭ. При этом стадия А характеризуется лишь умеренной гиперемией слизистой оболочки, а стадия В - образованием видимых дефектов (эрозий) с наложением фибрина.

Клиника

Ведущими симптомами РЭ являются изжога и боли в эпигастрии или в области мечевидного отростка грудины, возникающие во время приема пищи или сразу после еды и встречающиеся у 70 - 70% больных, отрыжка воздухом, наблюдающаяся у 50 - 70% пациентов, срыгивание. У 25 - 40% больных отмечается дисфагия, которая нередко указывает на присоединение пептической стриктуры пищевода, но может быть просто проявлением сопутствующих дискинетических расстройств.
В последние годы большое внимание уделяется "внепищеводным" проявлениям ГЭРБ и РЭ. Так, попадание содержимого пищевода в бронхи может осложняться возникновением бронхоспастического синдрома. Было обнаружено, что патологический гастроэзофагеальный рефлюкс выявляется у 80% больных бронхиальной астмой, причем у 25% таких пациентов хороший эффект в отношении ее течения удается получить при использовании антисекреторных препаратов. ГЭРБ может приводить также к развитию повторных пневмоний, хронического бронхита, ларингита, фарингита, разрушению эмали зубов.
ГЭРБ и РЭ служат частыми причинами болей в левой половине грудной клетки, не связанных с поражением сердца и коронарных артерий (non-cardiac chest pain, angina-like chest pain), но иногда неправильно расценивающихся как проявление ишемической болезни сердца. При проведении дифференциальной диагностики в таких случаях необходимо иметь в виду , что в отличие от стенокардических болей боли при ГЭРБ зависят от положения тела (возникают при горизонтальном положении и наклонах туловища), связаны с приемом пищи, купируются не нитроглицерином, а приемом антацидных препаратов. ГЭРБ может провоцировать также возникновение различных нарушений сердечного ритма (экстрасистолии, преходящей блокады ножек пучка Гиса и др.). Своевременное выявление у таких пациентов ГЭРБ и ее адекватное лечение часто способствуют исчезновению указанных расстройств.

Диагностика

Широкое распространение в диагностике ГЭРБ получило в настоящее время суточное мониторирование внутрипищеводного рН. С помощью этого метода, проводимого обычно в амбулаторных условиях, хорошо распознаются эпизоды гастроэзофагеального рефлюкса, проявляющиеся падением показателей внутрипищеводного рН < 4, подсчитываются их общая частота и продолжительность. О наличии патологического желудочно-пищеводного рефлюкса говорят в тех случаях, когда в течение суток регистрируется более 50 эпизодов рефлюкса и/или их общая продолжительность превышает 1 ч . Этот метод может применяться, кроме того, с целью дифференциальной диагностики при болях в левой половине грудной клетки неясного происхождения. Так, сопоставляя данные рН-граммы с записями в дневнике больного, в котором он фиксирует по часам время приема пищи, время появления и исчезновения болей и т.д., можно судить о том, связаны ли имеющиеся у больного болевые ощущения в грудной клетке с наличием в этот момент гастроэзофагеального рефлюкса.
Дополнительную помощь в выявлении ГЭРБ оказывает рентгенологическое исследование пищевода и желудка, особенно если оно проводится при горизонтальном положении больного. Рентгенологическое исследование хорошо выявляет сопутствующие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, может помочь в своевременном обнаружении опухоли, пептической стриктуры пищевода, однако заключение на его основании о наличии или отсутствии РЭ не является достоверным.
"Золотым стандартом" диагностики РЭ является эндоскопический метод исследования. При подозрении на развитие синдрома Баррета или злокачественной опухоли пищевода эзофагогастроскопия должна дополняться прицельной биопсией слизистой оболочки пищевода. В оценке состояния подслизистого слоя пищевода, а также лимфоузлов средостения важные сведения способна дать эндоскопическая ультрасонография.
Для уточнения характера нарушений моторики пищевода (например, у больных с системной склеродермией) может применяться эзофагоманометрия. Ценность этого метода возрастает при необходимости выбора тактики хирургического лечения больного.
Другие методы, прежде достаточно широко использовавшиеся для диагностики ГЭРБ и РЭ, в настоящее время уже не применяются в силу их низкой чувствительности (тест Бернштейна) или сложности проведения (сцинтиграфия ).

Течение и осложнения

У большинства пациентов с ГЭРБ заболевание протекает без существенного прогрессирования. В легких случаях могут отмечаться длительные периоды ремиссии, достигающие нескольких лет. Однако при выраженном эрозивном РЭ заболевание протекает обычно с частыми рецидивами.
К осложнениям ГЭРБ относятся пищеводно-желудочные кровотечения, пептические стриктуры пищевода, синдром Баррета.
Пептические стриктуры пищевода встречаются в настоящее время значительно реже, чем прежде. Клиническим симптомом, позволяющим заподозрить это осложнение, служит дисфагия, которая появляется при сужении просвета пищевода менее 13 мм. Характерно, что прогрессирование пептической стриктуры пищевода может сопровождаться уменьшением выраженности гастроэзофагеального рефлюкса, а соответственно, и стиханием болей и изжоги. Напротив, восстановление проходимости пищевода вновь вызывает появление симптомов ГЭРБ.
Под синдромом Баррета понимают метаплазию (замещение) многослойного плоского эпителия пищевода цилиндрическим эпителием слизистой оболочки желудка. Это осложнение встречается у 10 - 15% больных с РЭ. Факторами, предрасполагающими к его развитию, являются высокая секреция соляной кислоты и наличие желчи в рефлюктате. Синдром Баррета распознается уже при эндоскопическом исследовании и подтверждается результатами гистологического исследования биоптатов. Синдром Баррета относят к предраковым заболеваниям. Риск развития рака пищевода у таких пациентов возрастает по сравнению со здоровыми лицами в 30 - 120 раз и становится особенно высоким при обнаружении дисплазии эпителия.

Лечение

Лечение больных с ГЭРБ начинается с проведения общих мероприятий, обозначаемых за рубежом как "изменение образа жизни" (lifestyle modification). Они включают в себя диетические рекомендации (частое и дробное питание, прием пищи не позднее чем за 3 - 4 ч до сна, отказ от употребления кофе, шоколада и других продуктов, снижающих тонус НПС), прекращение курения, приема алкогольных напитков и лекарственных препаратов, способствующих гастроэзофагеальному рефлюксу, подъем головного конца кровати (на 15 - 20 см), воздержание от физических упражнений, связанных с наклонами туловища, нормализация массы тела.
Общие мероприятия обычно сочетаются с назначением антацидных препаратов (маалокса и др.), которые увеличивают рН желудочного содержимого, повышают тонус НПС, уменьшают объем рефлюктата и по быстроте достижения симптоматического эффекта (купирование болей и изжоги) превосходят другие лекарственные препараты. Применение антацидных препаратов в комплексе с общими мероприятиями оказывается достаточным для исчезновения клинических проявлений заболевания у 20% больных с ГЭРБ . При отсутствии эффекта к лечению подключаются лекарственные препараты одной из 3 групп (Н2-блокаторы, блокаторы протонного насоса, прокинетики).
Поскольку ведущую роль в патогенезе ГЭРБ играют нарушения моторики пищевода и желудка, важное место в лечении таких больных отводится сейчас препаратам, нормализующим двигательную функцию желудочно-кишечного тракта (прокинетикам) . До последнего времени с этой целью применялись в основном блокаторы допаминовых рецепторов метоклопрамид и домперидон. В настоящее время препараты группы метоклопрамида стараются не назначать при лечении гастроэнтерологических заболеваний, поскольку они, оказывая центральное действие, способны вызывать экстрапирамидные нарушения.
Напротив, цизаприд, также относящийся к прокинетикам, сейчас прочно вошел в число препаратов, применяющихся при лечении ГЭРБ. Цизаприд не влияет на допаминергические рецепторы, а стимулирует освобождение ацетилхолина в межмышечных нейронных сплетениях желудочно-кишечного тракта за счет активации серотониновых 5-НТ4-рецепторов. Координакс повышает тонус НПС, улучшает пищеводный клиренс, нормализует опорожнение желудка и в суточной дозе 30 - 40 мг оказывается высокоэффективным в лечении больных с ГЭРБ.
Целесообразность использования при лечении ГЭРБ мощных антисекреторных препаратов (Н2-блокаторов и блокаторов протонного насоса) подтверждается данными недавно проведенных метааналитических исследований, согласно которым эрозии слизистой оболочки пищевода у подавляющего большинства больных заживают в тех случаях, когда удается поддержать рН в пищеводе более 4 на протяжении 20 - 22 ч в сутки . При этом Н2-блокаторы, применяемые у больных с эрозивным РЭ в обычных дозах, часто оказываются недостаточно эффективными, в связи с чем таким пациентам приходится назначать удвоенные дозы (600 мг ранитидина или 80 мг фамотидина в сутки).
Блокаторы протонного насоса являются на сегодняшний день самыми сильными антисекреторными препаратами. Назначаемые, как правило, также в удвоенных дозах (омепразол в дозе 40 мг, пантопразол - 80 мг, лансопразол - 60 мг), они позволяют достичь заживления эрозий пищевода у 85 - 70% больных, в том числе и у пациентов, резистентных к терапии Н2-блокаторами
.В настоящее время используют чаще всего две схемы назначения лекарственных препаратов при лечении больных с ГЭРБ . Схема "поэтапно возрастающей" терапии ("step-up" treat ment) предусматривает последовательный переход от менее сильных лекарственных средств к более сильным. Так, на 1-м этапе лечения основное внимание уделяется изменению образа жизни больных и применению антацидных препаратов. Если указанных мероприятий оказывается недостаточно, то на 2-м этапе назначают прокинетики (цизаприд) или Н2-блокаторы.
При отсутствии эффекта и сохранении клинических симптомов на 3-м этапе используют блокаторы протонного насоса, комбинацию Н2-блокаторов и прокинетиков или (в особенно тяжелых случаях) комбинацию блокаторов протонного насоса и прокинетиков.
При применении схемы "поэтапно снижающейся" терапии ("step-down" treatment) с самого начала назначают блокаторы протонного насоса, а после получения клинического эффекта больных постепенно переводят на прием Н2-блокаторов или прокинетиков. Использование указанной схемы целесообразно при лечении больных с выраженными эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки пищевода и тяжелым течением заболевания.
Резкое прекращение приема лекарственных препаратов после завершения 8 - 12-недельного курса основной терапии и достижения заживления эрозий пищевода сопровождается у многих больных быстрым рецидивом заболевания. Особенно часто (в 80% случаев в течение первых 6 мес) такие рецидивы возникают после лечения блокаторами протонного насоса . В этой связи больным с ГЭРБ (в первую очередь пациентам с РЭ III - IV степени тяжести, по Savary Miller) назначают поддерживающий прием Н2-блокаторов или прокинетиков (возможно и их комбинации) в небольших или средних дозах. При необходимости длительного поддерживающего приема блокаторов протонного насоса (омепразола, лансопразола, пантопразола) в настоящее время считается обязательным проведение курса эрадикационной антибактериальной терапии в случаях обнаружения пилорического геликобактера в слизистой оболочке желудка. Такое лечение позволяет предотвратить прогрессирование явлений атрофического гастрита в условиях длительного приема блокаторов протонного насоса.
При осложненном течении заболевания (повторные пищеводно-желудочные кровотечения, развитие пептических стриктур пищевода, формирование синдрома Баррета, сочетающегося с дисплазией эпителия пищевода), а также неэффективности консервативной терапии показано проведение хирургического лечения. С учетом более низких показателей послеоперационной летальности и быстрой последующей реабилитации больных предпочтение в настоящее время отдается лапароскопической фундопликации по Ниссену, дающей более 70% хороших и отличных результатов.
Таким образом, полученные за последние годы новые данные о патогенезе ГЭРБ, накопленный опыт использования современных диагностических методов и применение новых лекарственных препаратов позволили достичь значительных успехов в лечении этого распространенного заболевания и профилактике его осложнений.

Литература:

1. Kahrilas PJ. Gastroesophageal reflux disease. JAMA 1996;276:983-8.
2. Wienbeck M. Entzundliche Erkrankungen der Speiserohre. Gastroenterologie (Hrsg. H. Goebell). Munchen- Wien- Baltimore 1992;S.385-92.
3. Smout AJPM, Akkermans LMA. Normal and disturbed motility of the gastrointestinal tract. Petersfield, 1992.
4. Castell DO, Johnston BT. Gastroesophageal reflux disease. Current strategies for patient management. Arch. Fam. Med. 1996;5:221-7.
5. Tytgat GNJ, Janssens J, Reynolds JC, Wienbeck M. Update on the pathophysiology and management of gastro-oesophageal reflux disease: the role of prokinetic therapy. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996;8:603-11.
6. Bell NJV, Burget D, Howden CW, et al. Appropriate acid supression for the management of gastro-esophageal reflux disease. Digestion 1992;51(Suppl.1):59-67.
7. Freston JW, Malagelada JR, Petersen H, McCloy RF. Critical issues in the management of gastroesophageal reflux disease. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1995;7:577-86.
8. Howden CW, Freston JW. Setting the "gold standarts"in the management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology Today 1996;6:1-4.
9. Sontag SJ. Rolling review: gastroesophageal reflux disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 1993;7:293-312.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с патофизиологической точки зрения является кислотозависимым заболеванием, развивающимся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь имеет следующие причины: нарушение функции нижнего пищеводного сфинктера (недостаточность кардии), снижение клиренса пищевода, повреждающие свойства рефлюктата (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты), неспособность слизистой оболочки пищевода противостоять повреждающему действию. Нарушение функции нижнего пищеводного сфинктера может быть следствием первичного дефекта гладких мышц сфинктера, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы.

Другие причины недостаточности кардии включают в себя склеродермию, беременность, курение, применение препаратов, снижающих тонус гладких мышц (нитраты, блокаторы кальциевых каналов, эуфиллин). Патогенез заболевания заключается в повреждении слизистой оболочки пищевода рефлюктатом, что зависит от частоты и длительности гастроэзофагеального рефлюкса. Патогенез ГЭРБ является многофакторным и далеко не полностью изученным процессом. Эти факторы включают эффективность антирефлюксных механизмов, природу и объем рефлюксного материала и продолжительность его экспозиции со слизистой пищевода. Ведущими причинами ГЭРБ являются: 1) недостаточная замыкательная функция НПС в связи с первичной (врожденной) или вторичной (приобретенной) слабостью его гладкой мускулатуры, 2) транзиторная релаксация НПС, как при низком, так и при нормальном его тонусе, с часто повторяющимися эпизодами ГЭР (более 50) и пролонгированным воздействием содержимого желудка на пищевод (не менее одного часа или около 5 % времени) в течение суток. Раньше существовало мнение, что развитие ГЭРБ связано в основном с гипотензивным состоянием НПС. Потом оказалось, что почти половина больных с РЭ имеют давление в области НПС выше 10 мм рт. ст., и примерно у 40 % таких больных давление остается нормальным. Эти данные привели к заключению, что слабость НПС не является единственным фактором развития ГЭРБ, и только па основании определения уровня давления в области НПС нельзя судить, является ли человек здоровым или страдает ГЭРБ. Известно, что у больных ГЭРБ около 2/3 рефлюксных эпизодов связаны с транзиторным раскрытием НПС при нормальном давлении и наступает при низком давлении в области НПС.Вместе с тем, отсутствие давления или низкое давление в области НПС имеет основное значение в возникновении ГЭРБ. У таких больных с гипотензивным НПС ГЭР происходит спонтанно беспрепятственно в виде затекания или заброса рефлюксного материала в пищевод при малейшем повышении давления внутри желудка или в брюшной полости, а также при нахождении в наклонном или горизонтальном положении преимущественно в ночное время суток.

Независимо от механизма ГЭР большинство больных ГЭРБ имеют более частые эпизоды кислотного рефлюкса, чем здоровые люди. Однако у некоторых больных ГЭРБ отмечается низкая частота ГЭР, подобная частоте у контрольных лиц. В этой группе больных должны быть другие факторы, определяющие развитие ГЭРБ. Могут быть три вида патологического ГЭР: 1) в горизонтальном, 2) в вертикальном, 3) в горизонтальном и вертикальном положении. У больных с ГЭР в вертикальном и горизонтальном положениях развивается тяжелый РЭ с высоким риском образования рубцовой стриктуры. В большинстве случаев рефлюксат попадает лишь в нижнюю часть пищевода, однако он может распространиться до средней и верхней части пищевода, глотки, а также дыхательных путей. Возможно, у некоторой части больных ГЭРБ имеется первичная врожденная слабость гладкой мускулатуры НПС. У других больных гипотензивное состояние НПС может быть приобретенным вследствие многих причин. Поражение самой мышцы НПС происходит при склеродермии, других системных заболеваниях соединительной ткани, пернициозной анемии и др. Острое воспаление пищевода в результате ГЭР может потенцировать врожденную слабость НПС или вызывать снижение миогенного тонуса НПС, который ранее был нормальным, при этом препятствуя заживлению поврежденной слизистой пищевода. О врожденной или приобретенной слабости НПС, до некоторой степени, можно сказать, если было известно его исходное состояние, или после устранения эзофагита наступило восстановление его тонуса. К другим причинам, приводящим к ослаблению НПС, относятся: сахарный диабет, гипотиреоз, компрессионный стеноз чревного ствола и др. заболевания; высокий уровень прогестерона и эстрогенов во время беременности и приеме гормональных контрацептивов; экзогенные интоксикации (алкоголь, табакокурение); некоторые лекарственные средства (аитихолинергические препараты, наркотики, теофилин и др.); отдельные пищевые продукты (жиры, шоколад и др.); различные пептиды (вазоактивный интестинальный пептид и др.); оперативные вмешательства на диафрагме или рядом с ее пищеводным отверстием (ваготомия, резекция желудка, гастрэктомия и др.). Кардиомиотомия и баллонная дилатация при ахалазии; длительное нахождение назогастрального зонда в пищеводе; скользящая или комбинированная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы и др. Кроме того, слабость НПС может быть вызвана постоянно повышенным внутрижелудочным и интраабдоминальным давлением. Постоянное расширение желудка и увеличение давления в нем укорачивает длину функционирующей части НПС до 1 см (при норме 3-4 см) или полностью ослабляет его тонус. Наиболее типичной причиной механически неполноценного НПС служит низкий уровень давления на всем его протяжении, а не уменьшение длины. Нарушение кислотного пищеводного клиренса от рефлюксного материала значительно увеличивает (почти в два раза по сравнению с нормой) продолжительность его контакта со слизистой пищевода и способствует ее повреждению. Это связано с низкой амплитудой сокращения и/или дискоординироваиной первичной или вторичной перистальтикой пищевода, вызванных различными поражениями пищевода до развития РЭ (склеродермия, инфекция и др.), или недостаточной фиксацией к диафрагме с помощью пищеводно-диафрагмальной связки. У некоторых больных РЭ, возникший в результате нарушения моторики пищевода, затем поддерживает эти расстройства и тормозит процесс заживления. Более продолжительный пищеводный клиренс наблюдается у больных ГЭРБ во время сна, так как утрачивается гравитационная поддержка.

Нарушение процессов саливации, снижение тканевой резистентности и способности к восстановлению слизистой пищевода имеют существенное значение в возникновении ГЭРБ. Пищеводный кислотный клиренс у некоторых больных ГЭРБ нормальный, у других замедлен. Приблизительно у 30-40% таких больных перистальтика пищевода снижена.Увеличение объема желудочного содержимого играет важную роль в развитии ГЭРБ и зависит от количества и состава рефлюксного материала, степени опорожнения желудка, частоты и количества дуодено-гастралыюго рефлюкса. Образование большого количества желудочного содержимого может быть связано: 1) с нарушением его эвакуации вследствие гастродуоденостаза (нейромышечные расстройства, инфекция, сахарный диабет, ваготомия и др.). Или обструкции пилороантрального отдела и двенадцатиперстной кишки (рубцово-язвенное сужение и др.), 2) с гиперсекрецией желудочного сока, которая может быть связана с персистирующей задержкой содержимого желудка, дуоденальной язвой, синдромом Цоллингера-Эллисона и другими причинами, 3) с избыточным приемом пищи, особенно жирной, которая замедляет опорожнение желудка.У больных ГЭРБ отмечается расстройство моторной функции антрального отдела желудка вследствие антралыюго гастрита, тяжесть которого коррелирует с выраженностью РЭ. Возможно, что антральный гастрит отражает нарушение антралыгодуоденальной моторики и наличие недостаточности пилорического жома и дуоденогастрального рефлюкса, который также обнаруживается при ГЭРБ. Задержка твердой пищи в желудке наблюдается почти у 50 % больных ГЭРБ. Опорожнение желудка от жидкого содержимого может быть замедленным или нормальным. Возрастание количества желудочного содержимого, постоянное его нахождение вблизи пищевода вызывает более частую транзиторную релаксацию НПС с ГЭР и даже неукротимую рвоту или спонтанное затекание рефлюксного материала в пищевод. В связи с задержкой опорожнения желудка и несостоятельностью НПС возможно развитие ГЭРБ. Слизистая пищевода более чувствительна к нативному желудочному и дуоденальному соку, чем другие типы слизистой желудочно-кишечного тракта. Чаще рефлюксный материал кислотный, реже щелочной (при дуоденогастральном рефлюксе, после операций на желудке и др.) или умеренно щелочной. Соляная кислота и пепсин вызывают пептический эзофагит посредством протеинового переваривания слизистой при рН ниже 4. Соли желчных кислот разрушают слизистый барьер и способствуют увеличению проницаемости слизистой оболочки водородным ионам. В некоторых случаях (гастрэктомия и др.) при воздействии желчи и панкреатического сока развивается щелочной эзофагит. Нередко ГЭРБ наблюдается у больных с гиперсекрецией желудочного сока в связи с высокой концентрацией соляной кислоты и возросшим объемом желудочного содержимого. Самый тяжелый эзофагит развивается от действия на слизистую пищевода одновременно желудочного и дуоденального сока, причем, при рН выше 4. Самое сильное поражение пищевода происходит при рефлюксе содержимого с рН 0-2 при нормальном времени экспозиции. При дифференциальной диагностике могут быть выявлены сопутствующие заболевания: скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы и рефлюкс-эзофагит, ахалазия кардии, эзофагит, рак пищевода.

гастроэзофагеальный рефлюксный рецидивирующий желудочный

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся забросами (рефлюксом) в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, возникающими вследствие нарушений моторно-эвакуаторной функции эзофагогастродуоденальной зоны, которые проявляются симптомами, беспокоящими больного, и/или развитием осложнений . Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что распространенность ГЭРБ в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки составляет 10-20% , в Москве достигает 23,6%, в городах России (исследование МЭГРЕ) — 13,3% .

Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация (отрыжка содержимым желудка), а наиболее распространенным осложнением — рефлюкс-эзофагит. Даже в отсутствие повреждения пищевода изжога и регургитация существенно ухудшают самочувствие и снижают качество жизни больного, что определяет необходимость лечения эндоскопически негативной формы ГЭРБ. Рефлюкс-эзофагит (РЭ) выявляют примерно у трети больных. Его длительное течение может приводить к таким осложнениям ГЭРБ, как стриктура пищевода, пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода. Поэтому свое-временная диагностика и адекватное лечение ГЭРБ рассматриваются в качестве мероприятия, снижающего популяционный риск аденокарциномы пищевода. Доказана связь гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) с рядом внепищеводных проявлений — хроническим кашлем, бронхиальной астмой и ларингитом рефлюксной природы и др. . Таким образом, клинические проявления ГЭРБ разнообразны, но общим и обязательным является их причинно-следственная связь с ГЭР.

Гастроэзофагеальному рефлюксу способствует градиент давления, направленный из желудка в пищевод, обусловленный тем, что внутрибрюшное давление превышает внутригрудное. Противостоит ему антирефлюксный барьер, поддерживающий зону высокого давления между желудком и пищеводом. Он представлен двумя компонентами: сфинктерным (внутренним), определяемым тонусом нижнего пищеводного сфинктера (НПС), и внесфинктерным (наружным), включающим дополнительные анатомические образования: диафрагмально-пищеводную связку (ножки диафрагмы), острый угол Гиса (угол между стенками пищевода и желудка), длину абдоминального сегмента пищевода и расположение НПС в брюшной полости, круговые мышечные волокна кардиального отдела желудка, розетку кардии. Внутренний компонент противодействует градиентам давления, вызванным действием гладкой мускулатуры желудка, а наружный — градиентам давления, вызванным дыхательной скелетной мускулатурой (брюшной и грудной) . ГЭР возникает при неэффективности этого запирательного механизма, в первую очередь, при несостоятельности НПС.

Недостаточность НПС может быть следствием снижения давления покоя, а также увеличения частоты и продолжительности эпизодов его транзиторных расслаблений (ТР НПС) . Тонус НПС может резко снижаться под действием ряда стимулов, таких как курение, употребление жиров, алкоголя, приема ряда лекарственных препаратов (нитраты, антагонисты кальция, М-холиномиметики, антихолинергические, бензодиазепины, эстрогены и др.). В качестве одной из причин прогрессирующего увеличения числа больных ГЭРБ называют рост потребления продуктов, содержащих большие концентрации нитратов и пищевых консервантов, что может потенцировать чрезмерное расслабление НПС . Снижение тонуса НПС прогрессирует с возрастом, при развитии мышечной атрофии.

Физиологическое значение ТР НПС заключается в выпускании проглоченного с пищей воздуха. Основным стимулом их возникновения является растяжение верхней части желудка воздухом или пищей . У больных ГЭРБ наблюдается больше эпизодов ТР НПС, чем у здоровых. При этом увеличивается не только абсолютное количество, но и доля ТР НПС, ассоциированная с рефлюксом. Кроме того, у здоровых ГЭР, возникающий при ТР НПС, сопровождается усилением вторичной перистальтики, обеспечивающей удаление рефлюксата из пищевода. Напротив, у больных ГЭРБ регистрируется снижение перистальтической активности пищевода .

Другим важным фактором, способствующим возникновению и отягощающим течение ГЭРБ, является грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). При формировании ГПОД НПС перемещается из зоны высокого внутрибрюшного в зону низкого внутригрудного давления, происходит разобщение внутреннего и наружного компонентов антирефлюксного барьера, что нарушает его нормальное функционирование. Анатомическое строение антирефлюксного барьера нарушается при укорочении длины НПС менее 2 см, внутрибрюшной части менее 1 см, снижении давления покоя менее 6 мм рт. ст. При ГПОД страдает пищеводный клиренс и увеличивается частота ТР НПС .

Возникновению ГЭР способствует повышение внутрибрюшного (например, при ожирении, беременности, запоре, метеоризме) или внутрижелудочного давления (нарушения опорожнения желудка, функциональной или органической природы желудочный или дуоденальный стаз). Избыточный вес рассматривается как фактор, который повышает риск возникновения или учащения ГЭР не только за счет увеличения внутрибрюшного давления, но также и вследствие повышения риска возникновения ГПОД. Провоцируют ГЭР длительные наклоны туловища вперед и горизонтальное положение тела.

ГЭР и сопутствующие ему симптомы наиболее часто наблюдаются после приема пищи , что отчасти объясняется стимуляцией кислотопродукции желудка. Вместе с тем пища обладает буферным эффектом, следствием которого является уменьшение кислотности желудочного содержимого и увеличение внутрижелудочного pH с 1,0-2,0 до > 2,5 . При изучении чувствительности пищевода с применением кислоты с разным уровнем pH было показано наличие порога pH приблизительно 2,5, при превышении которого кислота редко вызывает симптомы . Вот почему появление обусловленных рефлюксом симптомов после еды выглядело не вполне логичным и потребовало объяснения.

При детальной оценке уровня pH в различных отделах желудка у здоровых добровольцев Fletcher и соавт. доказали, что после приема пищи на поверхности содержимого желудка в зоне гастроэзофагеального соединения образуется слой небуферизованной кислоты, названный «кислотным карманом» . Он и является источником кислоты, поступающей в дистальный отдел пищевода.

Определяющим фактором кислотности рефлюксата является положение «кислотного кармана» относительно диафрагмы. Установлено, что 74-85% всех эпизодов ГЭР были кислотными при расположении «кислотного кармана» выше или на одном уровне с диафрагмой, в то время как при его положении ниже диафрагмы кислотными были лишь 7-20% рефлюксов . С эпизодами повышенной кислотности в пищеводе и повреждением пищевода коррелирует и размер ГПОД . Уменьшение размера ГПОД снижает риск развития кислотного рефлюкса в 2-4 раза , что объясняет более дистальное размещение «кислотного кармана» относительно диафрагмы. Таким образом, положение «кислотного кармана» и размер ГПОД тесно связаны друг с другом и являются основными факторами риска развития кислотного рефлюкса и ГЭРБ .

Результат воздействия ГЭР на слизистую оболочку пищевода определяется составом, длительностью воздействия (определяемого адекватностью пищеводного клиренса) и собственной резистентностью слизистой оболочки пищевода. Прослеживается выраженная связь между вероятностью развития РЭ и длительностью закисления пищевода. Однако апикальная мембрана многослойного эпителия пищевода является кислотоустойчивой , поэтому принципиально важным является поступление в просвет пищевода активированного соляной кислотой пепсина. В экспериментальных исследованиях было показано, что добавление к соляной кислоте пепсина сопровождается более значительным повреждением пищевода, чем при воздействии только соляной кислоты . Кроме кислотного ГЭР, клиническую симптоматику и воспаление могут вызывать компоненты дуоденального содержимого .

Основными целями терапии ГЭРБ являются купирование и контроль симптомов, улучшение самочувствия и качества жизни, лечение и предотвращение осложнений, прежде всего РЭ. Теоретически, исходя из патогенеза заболевания, в качестве основных направлений такой терапии рассматривают уменьшение объема и модификацию состава рефлюктанта, повышение антирефлюксной функции НПС, снижение градиента давления, направленного из желудка в пищевод, усиление клиренса (очистки) пищевода. При этом, поскольку в основе патогенеза ГЭРБ лежит ГЭР, наиболее обоснованными являются методы, направленные на предотвращения эпизодов кислотного рефлюкса. В этой связи наиболее интересной мишенью является воздействие на состав «кислотного кармана».

В качестве альтернативных рассматриваются две стратегии медикаментозного лечения. Первая из них, «поэтапно возрастающая», предусматривает на начальном этапе лечения изменение образа жизни и соблюдение диеты, а также применение антацидов или альгинатов для купирования симптомов. При неэффективности назначаются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Вторая стратегия, «поэтапно снижающаяся», при которой изначально лечение проводится ИПП, а после достижения клинического и эндоскопического эффекта переходят на прием поддерживающих доз ИПП или терапию по требованию . Этот подход базируется на результатах метаанализов работ, посвященных сравнительной оценке эффективности блокаторов желудочной секреции, в которых было показано, что частота заживления эрозий слизистой оболочки пищевода в течение 12 недель лечения при применении ИПП превышает 80%, а при использовании блокаторов Н 2 -рецепторов гистамина не достигает 50% . Таким образом, «поэтапно-снижающаяся» стратегия имеет существенное преимущество у больных с РЭ .

Важно отметить, что долгосрочная терапия и использование высоких доз ИПП потенциально ассоциированы с рядом побочных эффектов, к числу которых относят кишечные инфекции, перелом бедренной кости и другие . Кроме того, больным, у которых планируется длительное лечение ИПП (при рефлюкс-эзофагите и пищеводе Барретта), должна быть проведена диагностика и эрадикация Helicobacter pylori . Это связано с тем, что такое лечение у инфицированных H. pylori больных без эрадикации способствует прогрессированию атрофии слизистой оболочки желудка . С учетом рисков больные должны получать ИПП по показаниям и столь длительно, сколько требует клиническая ситуация, при этом предпочтительны минимальные, но эффективные дозы. В связи с этим проводится изучение эффективности иных доступных препаратов для лечения ГЭРБ, в частности, альгинатов, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ИПП.

У большинства больных эндоскопически негативной ГЭРБ, вне зависимости получают они лечение или нет, заболевание не склонно к прогрессированию . Следовательно, основными целями их лечения является быстрое купирование и контроль симптомов, что обеспечивает нормализацию самочувствия и качества жизни больных. У этой весьма неоднородной категории больных преимущества «поэтапно снижающейся» стратегии не столь очевидны. В ряде случаев симптомы могут успешно купироваться антацидами или контролироваться альгинатами .

Антациды нейтрализуют соляную кислоту, инактивируют пепсин, адсорбируют желчные кислоты и лизолицетин, стимулируют секрецию бикарбонатов, оказывают цитопротективное действие, поэтому способны быстро, но не длительно уменьшить выраженность или купировать изжогу. Однако в многочисленных работах, посвященных оценке сравнительной эффективности препаратов, назначаемых для лечения РЭ, показано, что даже в высоких дозах антациды не более эффективны, чем плацебо . Возможные побочные эффекты антацидов (перегрузка солями алюминия, запор, гиперкальциемия, влияние на всасывание других препаратов, в частности антибиотиков) ограничивают продолжительность их применения. В настоящее время антацидам отводится роль средства «скорой помощи» для быстрого устранения изжоги.

Основным механизмом действия альгинатов (препарат Гевискон) является их антирефлюксный эффект. При приеме внутрь альгинаты реагирует с кислотой в просвете желудка, в результате чего формируется невсасывающийся альгинатный гелевый барьер. «Альгинатный плот» плавает на поверхности содержимого желудка и физически препятствует возникновению ГЭР. Альгинаты действуют столь же быстро, как антациды, но продолжительность их эффекта значительно больше . При однократном приеме Гевискон купирует изжогу в среднем через 3,3 мин, Гевискон форте — через 3,6 мин . Структура «рафта» (от англ. raft — плот) может оставаться в желудке до 4 часов , при условии приема препарата через 30 минут после еды. Быстрое наступление и значительная продолжительность антирефлюксного эффекта, а также отсутствие системного действия позволяют использовать альгинаты для монотерапии у больных ГЭРБ. Исследования продемонстрировали их хороший профиль безопасности и эффективности при подавлении симптомов ГЭРБ, а также при облегчении проявлений РЭ .

Исследование ВИА АПИА показало, что курсовое лечение альгинатом (Гевискон форте по 10 мл 4 раза в день через 30-40 минут после приема пищи и на ночь) к 7-му дню стойко купировало изжогу у 48,6%, регургитацию у 64,6% больных, исходно испытывавших эти симптомы. Продолжение лечения обеспечило прирост его эффективности: к 14-му дню изжога не возникала у 84,2%, регургитация — у 88,5% больных, что нашло отражение в значимом улучшении всех тестируемых показателей самочувствия и качества жизни больных . В опубликованных ранее работах значительное облегчение симптомов рефлюкса при приеме Гевискона было отмечено у 74-81% больных .

Кроме того, в исследовании ВИА АПИА была отработана тактика ведения больных с изжогой, впервые обратившихся к врачу. Выраженность симптомов у больных с эндоскопически негативной формой заболевания и с РЭ не отличается . Поэтому для выявления и оценки повреждения пищевода необходимо провести ЭГДС. Как правило, в день обращения к врачу это сделать трудно. Альгинат быстро устраняет симптомы, при этом, в отличие от ИПП, он не препятствует последующей диагностике H. pylori и, при необходимости, эрадикации. Эффективность Гевискона для облегчения и купирования изжоги не отличается у больных с эндоскопически негативной ГЭРБ и РЭ. Это позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора для инициального лечения впервые обратившихся больных на диагностическом этапе. Если при последующей эндоскопии будет верифицирована эндоскопически негативная форма ГЭРБ, а назначенное лечение избавит больного от симптомов, его следует продолжить в качестве патогенетической терапии. При РЭ необходимо назначить лечение ИПП.

Поскольку эффект ИПП наступает не сразу и может пройти несколько дней, прежде чем симптомы будут купированы, в начале лечения ИПП следует сочетать с альгинатами. При сопоставлении эффективности комбинированной терапии (ИПП и альгинат) и монотерапии ИПП у больных эндоскопически негативной ГЭРБ было показано, что полное купирование симптомов с отсутствием изжоги 7 дней подряд и более достоверно чаще наблюдалось в первой группе (56,7% против 25,7%) . Комбинация ИПП и альгината позволяет назначать минимальные дозы ИПП, что повышает безопасность лечения. Важен факт отсутствия фармакокинетического взаимодействия альгинатов и ИПП .

Логично полагать, что прекращение симптома после приема препарата, обладающего антирефлюксным действием, служит доказательством связи симптома и ГЭР. Исходя из этого в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ предложен альгинатный тест (чувствительность 96,7%, специфичность 87,7%): оценка эффективности однократного приема 20 мл суспензии Гевискона при изжоге . Быстрое устранение изжоги дает основание врачу поставить диагноз ГЭРБ. Сохранение или неполное купирование изжоги является поводом для углубленного инструментального обследования больного.

В заключение отметим, что в основе патогенеза ГЭРБ лежит гастро-эзофагеальный рефлюкс, источником которого является «кислотный карман», поэтому лечение направлено на его устранение. Альгинаты обладают физическим антирефлюксным эффектом, что позволяет использовать их как для быстрого устранения, так и для контроля симптомов ГЭРБ. Купирование изжоги при однократном приеме альгината (альгинатный тест) является дополнительным критерием диагноза ГЭРБ.

Литература

1. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение) // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2010; 5: 113-118.
2. Dent J., El-Serag H. B., Wallander M. A. et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: A systematic review // Gut. 2005; 54: 710-717.
3. Лазебник Л. Б., Машарова А. А., Бордин Д. С., Васильев Ю. В., Ткаченко Е. И., Абдулхаков Р. А., Бутов М. А., Еремина Е. Ю., Зинчук Л. И., Цуканов В. В. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной РЕфлюксной болезни в России» («МЭГРЕ») // Терапевтический архив. 2011; 1: 45-50.
4. Vakil N., van Zanden S. V., Kahrilas P. et al. The Monreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus // Am J Gastroenterol. 2006; 101: 1900-1920.
5. Tytgat G. Патогенез ГЭРБ // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2004; 5 (Спец. выпуск): 6-11.
6. Pandolfino J. E., Zhang Q. G., Ghosh S. K. et al. Transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux: mechanistic analysis using concurrent fluoroscopy and high-resolution manometry // Gastroenterology. 2006; 131: 1725-1733.
7. Iijima K., Henry E., Moriya A., Wirz A., Kelman A. W., McColl K. E. Dietary nitrate generates potentially mutagenic concentrations of nitric oxide at the gastroesophageal junction // Gastroenterology. 2002; 122 (5): 1248-1257.
8. Pandolfino J. E., Ghosh S. K., Zhang Q. et al. Upper sphincter function during transient lower oesophageal sphincter relaxation (tLOSR); it is mainly about microburps // Neurogastroenterol. Motil. 2007; 19: 203-210.
9. Sifrim D., Holloway R. Transient lower esophageal sphincter relaxations: how many or how harmful? // Am J Gastroenterol. 2001; 96: 2529-2532.
10. Kahrilas P. J., Shi G., Manka M., Joehl R. J. Increased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia // Gastroenterology. 2000; 118 (4): 688-695.
11. Dodds W. J., Dent J., Hogan W. J., Helm J. F., Hauser R., Patel G. K., Egide M. S. Mechanisms of gastroesophageal reflux in patients with reflux esophagitis // N. Engl. J. Med. 1982; 307: 1547-1552.
12. McLaughlan G., Fullarton G. M., Crean G. P., McColl K. E. Comparison of gastric body and antral pH: a 24 hour ambulatory study in healthy voluteers // Gut. 1989; 30: 573-578.
13. Smith J. L., Opekun A. R., Larkai E., Graham D. Y. Sensitivity of the esophageal mucosa to pH in gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. 1989; 96: 683-689.
14. Sudhir K., Dutta H. B. M., Meirowitz R. F., Vaeth J. Modulation of salivary secretion by acid infusion in the distal oesophagus in-humans // Gastroenterology. 1992; 103: 1833-1841.
15. Fletcher J., Wirz A., Young J., Vallance R., McColl K. E. Unbuffered highly acidic gastri juice exists at the gastroesophageal junction after a meal // Gastroenterology. 2001; 121 (4): 775-783.
16. Beaumont H., Bennink R. J., de Jong J. et al. The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with GORD // Gut. 2010; 59: 441-451.
17. Sgouros S. N., Mpakos D., Rodias M. et al. Prevalence and axial length of hiatus hernia in patients, with nonerosive reflux disease: a prospective study // J Clin Gastroenterol. 2007; 41: 814-818.
18. Scheffer R. C., Bredenoord A. J., Hebbard G. S. et al. Effect of proximal gastric volume on hiatal hernia // Neurogastroenterol Motil. 2010; 22: 552-556.
19. Rohof W. O., Bennink R. J., de Ruigh A. A., Hirsch D. P., Zwinderman A. H., Boeckxstaens G. E. Effect of azithromycin on acid reflux, hiatus hernia and proximal acid pocket in the postprandial period // Gut. 2012, Jan 20 .
20. Dubais A. What is the correlation between gastric secretory volume and reflux frequency? The Esophagogastric Junction. Ed. by R. Giuli, J.-P. Galmiche, G. Jamieson, C. Scarpignato. A. Dubais. Paris, 1998. P. 416-419.
21. Namiot Z., Sarosiek J., Rourk R. M., McCallum R. W. Human esophageal secretion: mucosal response to luminal acid and pepsin // Gastroenterology. 1994; 106: 973-981.
22. Zaninotto G., Costantini M., Di Mario F. et al. Esophagitis and pH of the refluxate: experimental and clinical study // Br. J. Surg. 1992; 79: 161-164.
23. Vigeri S., Tonini M., Scarpinato C., Savarino V. Improving opportunities for effective management of gastro-esophageal reflux disease // Dig. Liv. Dis. 2001; 33: 719-729.
24. Holtmann G. The clinical usefulness of PPIs: Are they all the some? (Yes) In: «PPIs: Are they all the some? The Ultimate Debate». 10 UEGW, Absrtact Book. Geneva, 2002. P. 10-11.
25. Бурков С. Г. Эрозивный эзофагит: чем лечить? // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2008; 1: 8-11.
26. Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П., Каратеев А. Е., Бакулин И. Г., Пахомова И. Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические основы дифференцированной тактики лечения // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2009; 2: 104-114.
27. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. A. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/Florence Consensus Report // Gut. 2012; 61: 646-664.
28. Hershcovici Т., Fass R. Nonerosive Reflux Disease (NERD) — An Update // J. Neurogastroenterol. Motil. 2010; 16: 8-21.
29. Tytgat G. N., McColl K., Tack J. et al. New algorithm for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008; 27: 249-256.
30. Klinkenberg-Knol E. C., Festen H. P. M., Meuwissen S. G. M. Pharmacologic management of gastrooesophageal reflux disease // Drugs. 1995; 49: 695-710.
31. Chevrel B. A comparative crossover study on the treatment of heartburn and epigastric pain: Liquid Gaviscon and a magnesium-aluminium antacid gel // J. Int. Med. Res. 1980; 8: 300-302.
32. Бордин Д. С., Машарова А. А., Фирсова Л. Д., Кожурина Т. С., Сафонова О. В. Оценка скорости начала действия и купирования изжоги при однократном приеме альгинатов у больных ГЭРБ // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2009; 4: 83-91.
33. Mandel K. G., Daggy B. P., Brodie D. A., Jacoby H. I. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14: 669-690.
34. Лазебник Л. Б., Бордин Д. С., Машарова А. А., Джулай Г. С., Бутов М. А., Абдулхаков Р. А., Еремина Е. Ю., Тарасова Л. В., Сафонова О. В., Фирсова Л. Д., Кожурина Т. С. «Восстановление качества жизни устранением и предотвращением изжоги альгинатом»: результаты многоцентрового исследования «ВИА АПИА» // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2010; 6: 70-76.
35. Carlsson R., Dent J., Watts R., Riley S. et al. Gastro-oesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole. International GORD Study Group // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998; 10: 119-124.
36. Smout A. J., Geus W. P., Mulder P. G. et al. Gastro-oesophageal reflux disease in The Netherlands. Results of a multicentre pH study // Scand J Gastroenterol Suppl. 1996; 218: 10-15.
37. Manabe N., Haruma K., Ito M., Takahashi N., Takasugi H., Wada Y., Nakata H., Katoh T., Miyamoto M., Tanaka S. Efficacy of adding sodium alginate to omeprazole in patients with nonerosive reflux disease: a randomized clinical trial // Dis. Esophagus. 2012; 25 (5): 373-380.
38. Dettmar P. W., Hampson F. C., Jain A., Choubey S., Little S. L., Baxter T. Administration of an alginate based gastric reflux suppressant on the bioavailability of omeprazole // Indian J Med Ress 2006; 123 (4): 517-524.
39. Бордин Д. С., Машарова А. А., Дроздов В. Н., Фирсова Л. Д., Кожурина Т. С. Диагностическое значение альгинатного теста при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2010; 12: 102-107.

Д. С. Бордин*, доктор медицинских наук
С. В. Колбасников**, доктор медицинских наук, профессор

*ГУ ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения города, Москва
**ГБОУ ВПО ТГМА Минздравсоцразвития России, Тверь