Фармакотерапия артериальной гипертензии, атеросклероза

Текст лекции

В последние годы во всем мире отмечается неуклонный рост заболеваний сердечно-сосудистой системы и смертности от них. Лидирующие позиции среди сердечно-сосудистых заболеваний занимают ИБС, обусловленные атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Общеизвестно, что ключевую роль в патогенезе атеросклероза играют нарушения жирового обмена – гиперлипидемии. Гиперлипидемии (ГЛП) – обобщающий термин, отражающий патологическое повышение уровня липидов плазмы крови. Липиды плазмы крови человека - триглицериды, фосфолипиды и холестерин находятся в связанном с белками состоянии, т. е. в форме липопротеидов.

В современном индустриализованном мире одним из наиболее социально значимых заболеваний является артериальная гипертензия (АГ). На сегодня АГ – ведущая причина смерти и нетрудоспособности и главный фактор развития кардиоваскулярной патологии. Значимость проблемы АГ возрастает, что связано с увеличением продолжительности жизни людей и высокой распространенностью факторов риска АГ, таких как ожирение, низкая физическая активность, несбалансированное питание. Подсчитано, что АГ имеют более 1 млрд. человек в мире, и примерно 7,1 млн. смртей в год связаны с этой патологией. АГ относится к чрезвычайно распространенным состояниям и ежегодно приводит к значительным прямым и непрямым экономическим потерям. Распространенность АГ увеличивается с возрастом: эту патологию диагносцируют у половины людей в возрастной группе 60-69 лет и уже у 75% - среди пациентов в возрасте 70 лет и старше.

На сегодня получены четкие доказательства того, что неконтролируемая АГ может приводить к тяжелым последствиям для человека, в том числе поражению органов-мишений – сердца, почек, головного мозга, сетчатки. АГ является главным фактором риска ИБС и лежащего в основе ИБС атеросклероза и значительно увеличивает риск инсульта. Учитывая приведенные выше факты, оптимальная антигипертензивная терапия должна не только снижать АД, но и предотвращать осложнения, связанные с АГ.

Всемирная организация здравоохранения предложила считать гипертензией состояние, когда величина АД составляет 140/90 мм.рт.ст. и выше. Различают первичную (эссенциальную) АГ или гипертоническую болезнь и вторичные (симптоматические) гипертензии, которые возникают при заболеваниях почек, нервной системы, инфекциях, патологии эндокринной системы и др. Около 90% всех случаев АГ приходится на первичную, так называемую ГБ, ведущим признаком которой является АГ, не связанная с какой-либо известной причиной. 10% всех случаев АГ составляют вторичные (симптоматические) формы, которые обусловлены патологией почек и почечных сосудов, эндокринной системы,коарктацией аорты и другими причинами.

В регуляции уровня АД принимает участие ЦНС и в первую очередь ее симпатический отдел, РААС система, сердечно-сосудистая система и почки. Нарушения в указанных звеньях могут вызвать изменения уровня АД.

На сегодняшний день остается неудовлетворительной информированность населения об АГ и ее последствиях.

Чтобы контролировать АД, надо:

Знать о нем…

Уметь с ним бороться…

Предупреждать последствия его повышения.

Важно помнить, что АГ – не только самостоятельное заболевание, но и один из основных факторов риска ишемической болезни сердца. У больных АГ чаще развивается инфаркт миокарда, мозговой инсульт и другие осложнения.

Повышению АД способствует ряд факторов, тесно связанных с образом жизни, привычками: неправильное питание, курение, недостаток физической активности, психоэмоциональное перенапряжение.

АГ развивается чаще у лиц, питающихся нерационально, злоупотребляющих жирной и соленой пищей, алкоголем, имеющих избыточную массу тела. Стрессовые ситуации, и особенно неадекватная реакция на них со стороны самих людей, также могут быть отнесены к неблагоприятным для здоровья факторам. Нормализация веса, достаточный уровень адекватной физической повседневной активности, отказ от вредных привычек, рациональное питание могут привести к снижению АД.

Несмотря на то, что для предупреждения и лечения АГ определенную роль играет здоровый образ жизни, все же главная роль в лечении АГ принадлежит лекарственному лечению, т. е. фармакотерапии.

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Рациональная фармакотерапия артериальных гипертензий

Академик РАМН, профессор Л.И. Ольбинская, к.м.н. Т.Б. Андрущишина
ММА имени И.М. Сеченова

Гипертоническая болезнь остается наиболее распространенным (более 20% населения) сердечно–сосудистым заболеванием. Данные Фремингемского исследования показали прямую зависимость артериальной гипертензии (АГ) и риска развития инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Эффективная антигипертензивная терапия уменьшает риск развития перечисленных заболеваний. По данным мета–анализа многочисленных исследований показано, что снижение систолического АД (САД) на 12–13 мм рт. ст. приводит к достоверному уменьшению риска сердечно–сосудистых осложнений на 21–37% .

Широкое распространение АГ и ее роль в развитии сердечнососудистых осложнений определяет актуальность проведения своевременной и адекватной антигипертензивной терапии.

Довольно часто пациенты, имеющие повышенное артериальное давление (АД), чувствуют себя хорошо, и многие люди всерьез полагают, что лечение АГ необходимо проводить только при плохом самочувствии. Однако, как показали эпидемиологические исследования, 70% лиц, перенесших мозговые инсульты, страдали мягкой формой АГ. Неблагоприятными прогностическими факторами при АГ являются мужской пол, начало заболевания в молодом возрасте, артериальная гипертония у родственников, сопутствующие метаболические изменения.

Немедикаментозная профилактика АГ

Важную роль играет просвещение больного и обучение самоконтролю АД в домашних условиях. В настоящее время общедоступны памятки, брошюры, посвященные проблеме повышенного АД. Однако немало больных пребывает в заблуждении, полагая что гипертоническую болезнь можно излечить; что при снижении АД можно прекратить лечение; если нет симптомов, то нет болезни; любое изменение самочувствия вызвано изменением АД, поэтому нужно либо принять таблетку, либо пропустить прием...

При лечении АГ необходимо давать больным содержательные рекомендации по изменению образа жизни, питания. Немедикаментозное лечение включает: снижение избыточной массы тела, ограничение потребления алкоголя (не более 30 мл этанола в сутки) и поваренной соли (не более 6 г натрия хлорида), увеличение физической активности (3045 мин ежедневно), прекращение или ограничение курения, аутотренинг и использование седативных препаратов для коррекции эмоциональной сферы и нормализации сна, снижение потребления продуктов, содержащих жиры и холестерин. Выполнение таких рекомендаций позволяет контролировать АД с использованием меньших доз антигипертензивных препаратов.

Медикаментозное лечение

Актуальной проблемой кардиологии остается поиск индивидуального подхода к лечению АГ. Лечение АГ связано с длительным применением лекарственных препаратов. В этой связи сформулированы требования к идеальному антигипертензивному средству, как к препарату, способному при длительном применении эффективно снижать АД, улучшая (не ухудшая) перфузию органов, не изменяя гуморальные реакции и электролитный обмен в организме. При этом медикаментозное лечение должно оказывать положительный субъективный эффект, улучшая качество жизни конкретного пациента. Несомненным преимуществом обладают препараты длительного действия, поскольку в этом случае больной лучше соблюдает режим приема лекарства.

В настоящее время в арсенале врача имеются следующие группы антигипертензивных препаратов:

1. bадреноблокаторы

2. Диуретики

3. Антагонисты кальция

4. Ингибиторы АПФ

5. Антагонисты рецепторов ангиотензина II

6. aадреноблокаторы

7. Центральные симпатолитики.

Каждая из этих групп имеет свои преимущества и особенности применения в клинике внутренних болезней. Существенных различий по антигипертензивному эффекту между группами нет. Есть отличия по частоте и характеру побочных эффектов, а также в доказанности или отсутствии данных, подтверждающих влияние на выживаемость и заболеваемость больных АГ. Препараты всех этих групп можно использовать для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии, однако на выбор препарата влияет множество факторов как клинического, так и социальноэкономического характера. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ предпочтение отдается комбинированной терапии .

bадреноблокаторы

Благодаря широкому фармакодинамическому спектру bадреноблокаторы (БАБ) успешно применяют в клинике с 60х годов, и они являются препаратами первого ряда в лечении АГ. Появление новых представителей этого класса препаратов позволяет расширить область их применения, в частности, при сердечной недостаточности. Доказано положительное влияние БАБ на продолжительность жизни у больных АГ. БАБ остаются одними из основных средств фармакотерапии у молодых людей с гиперкинетическим типом кровообращения. Современные БАБ обладают преимуществом благодаря длительности и кардиоселективности действия .

БАБ различаются между собой в зависимости от селективности действия: b 1 адреноселективные (метопролол, атенолол, бетаксолол) и неселективные (пропранолол, соталол, тимолол, пиндолол, окспренолол), а также по наличию или отсутствию внутренней симпатомиметической активности.

Различия БАБ по растворимости липофильные , гидрофильные , смешанные определяют особенности фармакокинетики. Так, липофильные (метопролол, пропранолол, окспренолол, бетаксолол, тимолол, карведилол) БАБ следует назначать больным с нарушением функции печени в уменьшенных дозах, так как эти препараты метаболизируются печенью. Липофильные БАБ проникают через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает появление таких побочных реакций, как сонливость, вялость, заторможенность. Гидрофильные (атенонол, надолол, ацебутолол) выводятся почками, в связи с чем их следует с осторожностью назначать больным с почечной недостаточностью. Препараты данной группы в минимальной степени проникают через гематоэнцефалический барьер и имеют меньше побочных реакций со стороны ЦНС. Гидро и липофильными свойствами обладают бисопролол, целипролол, пиндолол.

Кроме того, БАБ различаются по продолжительности действия, что позволяет ряд препаратов пролонгированного действия использовать при долгосрочной терапии АГ, а препараты короткого действия (пропранолол, окспренолол) для купирования гипертонических кризов.

Такие специфические эффекты БАБ, как уменьшение автоматизма предсердий и желудочков и снижение атриовентрикулярной проводимости, ограничивают их использование у больных с синусовой брадикардией, с синдромом слабости синусового узла, с нарушением атриовентрикулярной проводимости и требуют ЭКГ-контроля.

Вследствие блокады b 2 адренорецепторов возможно появление таких побочных реакций, как бронхоспазм и неблагоприятные метаболические эффекты (повышение уровня триглицеридов и снижение липопротеидов высокой плотности, уменьшение толерантности к глюкозе, увеличение инсулинрезистентности, повышение уровня мочевой кислоты). У больных с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ) и метаболическим синдромом целесообразно использовать кардиоселективные БАБ (метопролол, атенолол, бисопролол, бетаксолол, небиволол, карведилол) в минимально эффективных дозах или в составе комбинированной терапии .

Диуретики

Фармакокинетические особенности петлевых диуретиков (фуросемид, урегит, буметамид) сделали их незаменимыми в ургентных ситуациях, в частности, при лечении гипертонических кризов (табл. 1). Использование петлевых диуретиков при АГ носит кратковременный характер, поскольку длительное применение сопровождается нарушениями электролитного и метаболического баланса.

Долгое время считали, что использование диуретиков наиболее эффективно при изолированной систолической АГ. Они снижают ударный объем, который способствует развитию систолической гипертензии. По данным крупных клинических исследований (Syst–EUR, SHEP и др.) показано, что при терапии изолированной систолической АГ высокоэффективны диуретики и антагонисты кальциевых каналов. В качестве дополнительных средств могут быть использованы БАБ и ингибиторы АПФ .

Малые дозы гидрохлортиазида и тиазидподобных диуретиков не влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Кроме того, уменьшение экскреции кальция на фоне длительного применения этих препаратов является положительным моментом в лечении женщин, страдающих АГ в постменопаузе. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что индапамидретард не имеет метаболических побочных эффектов у больных с сахарным диабетом, гиперлипидемией и эффективен в плане регрессии гипертрофии.

Калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид, спиронолактон) не имеют самостоятельного значения при лечении АГ, используются только в составе комбинированной терапии. Необходимо осторожное применение этих препаратов в сочетании с ингибиторами АПФ изза опасности развития гиперкалиемии. Необходимо помнить, что использование в пожилом возрасте спиронолактона может вызывать развитие гинекомастии.

Диуретики гораздо дешевле других лекарств, и это достаточно серьезный аргумент в их пользу.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция (АК) представлены лекарственными средствами с различными гемодинамическими эффектами верапамилом и дилтиаземом, вызывающими ритмзамедляющие эффекты, и дигидропиридиновыми производными, стимулирующими симпатоадреналовую систему (табл. 3). В настоящее время широко используются препараты замедленного (SR) и непрерывного (GITS) действия. Пролонгированные формы позволяют уменьшить число побочных эффектов: пролонгированные АК из группы дигидропиридинов (фелодипин, амлодипин, лаципил) не вызывают достоверного увеличения ЧСС.

АК, по данным метаанализа многочисленных исследований, снижают заболеваемость и смертность у больных изолированной систолической АГ и обладают преимуществом у пациентов, страдающих сахарным диабетом . В исследовании НОТ было показано выраженное положительное влияние снижения АД при применении АК фелодипина у больных сахарным диабетом . При диабетической нефропатии АК (верапамил и дилтиазем) оказывают достоверное антипротеинурическое действие.

Ингибиторы АПФ

Широкое применение ингибиторов АПФ (иАПФ) обусловлено особенностями их действия и функциями ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС). Локальный ангиотензин II играет важную роль в развитии структурных изменений при таких патологических процессах, как гипертрофия и ремоделирование миокарда, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз .

Начальный эффект иАПФ обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением активности АПФ, снижением образования ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и некоторому увеличению калия в плазме . Подобно традиционным периферическим вазодилататорам, иАПФ не активируют симпатическую нервную систему и не вызывают рефлекторной тахикардии.

Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), выявляемую у 3060% больных АГ, уже давно принято считать следствием артериальной гипертонии. ГЛЖ является независимым, или, по крайней мере, дополнительным фактором риска развития осложнений у больных АГ. По результатам исследований Danhloff B. и соавт. иАПФ являются наиболее эффективными препаратами, уменьшающими степень гипертрофии миокарда ЛЖ на 1325% .

Положительные свойства иАПФ не исчерпываются их кардиопротективным действием. По экспериментальным и клиническим данным иАПФ могут увеличивать почечный кровоток с одновременным снижением внутриклубочкового давления, что предотвращает или задерживает развитие гломерулосклероза.

По данным исследований ABCD и FACET показано, что для монотерапии АГ у больных сахарным диабетом 2 типа иАПФ более предпочтительны, чем антагонисты кальция длительного действия .

Возможные различия между ингибиторами АПФ обусловлены их фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями.

К иАПФ, содержащим сульфгидрильную группу, относится первый иАПФ каптоприл (табл. 4). Эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, спираприл и др. препараты, относящиеся к иАПФ II поколения, содержат карбоксильную группу, и, как правило, имеют активные метаболиты, что обеспечивает их длительное действие. Фозиноприл (фосфоросодержащий препарат, имеющий активный метаболит фозиноприлат) является иАПФ III поколения. Активным метаболитом спираприла (Квадроприла) является спираприлат. Спираприл и спираприлат выводятся преимущественно с желчью. Печеночный путь элиминации спираприлата делает применение спираприла безопасным у больных с хронической почечной недостаточностью.

Результаты многочисленных исследований показали, что комбинация иАПФ с диуретиком (гипотиазид или хлорталидон) позволяет увеличить эффективность антигипертензивной терапии, особенно у больных умеренной и выраженной АГ, без ухудшения ее переносимости. При этом возможно снижение суточных доз обоих препаратов. В комбинации с антагонистами кальция иАПФ также показывают хорошую эффективность и переносимость.

При лечении женщин с АГ в менопаузе иАПФ являются наиболее подходящими средствами, поскольку препараты данной группы обладают наиболее схожим с эстрогенами влиянием на РААС. Несмотря на то, что активность РААС убывает с возрастом, ингибиторы АПФ эффективны и у пожилых пациентов, страдающих АГ.

Долгосрочная терапия иАПФ хорошо переносится больными. Побочные эффекты иАПФ можно условно разделить на две группы. В первую группу входят реакции, обусловленные механизмом действия иАПФ: кашель, ангионевротический отек, гипотензия первой дозы, почечная недостаточность. Ко второй относятся результаты воздействия химических составляющих (например, сульфгидрильной группы у каптоприла): снижение вкусовых ощушений, сыпь, протеинурия, нейтропения.

По результатам многочисленных исследований частота появления сухого кашля, развитие которого связывают с уменьшением деградации брадикинина, варьирует от 0,5 до 30% . Разные иАПФ могут в различной степени вызывать кашель у одних и тех же больных. Os I. и соавт. (1994) отметили, что кашель в три раза чаще беспокоил женщин и чаще отмечался у некурящих .

Описаны случаи повышения креатинина сыворотки крови на фоне иАПФ. При повышении креатинина более чем на 40% необходимо отменить иАПФ и провести исследования для исключения патологии почек.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Новые перспективы открываются в связи с использованием в клинической практике группы антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РААС на уровне ангиотензиновых рецепторов 1 типа (АТ 1 рецепторы) для ангиотензина II (AII).

Антагонисты рецепторов AII дают альтернативный путь влияния на РААС посредством взаимодействия с рецепторами. Они не влияют на метаболизм брадикинина и других пептидов, что проявляется хорошей переносимостью терапии и, в частности, достоверно редкими случаями появления кашля. В клинической практике для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности используются блокаторы АТ 1 рецепторов.

Роль рецепторов АТ 2 до конца не установлена. Несмотря на то, что было обнаружено наличие АТ 2 рецепторов в тканях плода, незрелом мозге, ранах кожи и атрезированных фолликулах яичников и предположительно они играют роль в процессах роста и созревания, физиологические функции этих рецепторов остаются неясными. В частности, неизвестна роль АТ 2 рецепторов в регуляции артериального давления. Недавние исследования, выполненные на культурах клеток, показывают, что активация AII рецепторов АТ 2 ингибирует рост клеток эндотелия и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Первым антагонистом АТ 1 , эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В середине 90х годов завершены клинические испытания других блокаторов ангиотензиновых рецепторов. В настоящее время практически все ｫсартаныｻ зарегистрированы в нашей стране (табл. 5).

Антагонисты рецепторов АII различаются по наличию или отсутствию активных метаболитов. Вопервых, некоторые антагонисты рецепторов АII сами по себе обладают фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан). Вовторых, другие препараты (кандесартан, цилексетил) становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Наконец, у таких активных препаратов, как лозартан и тазосартан, есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием.

По способности связываться с рецепторами АII блокаторы АТ 1 рецепторов разделяются на конкурентные и неконкурентные. По экспериментальным данным показано, что ирбесартан, валсартан, кандесартан и активный метаболит лозартана (ЕХР3174) действуют, как неконкурентные антагонисты. Эпросартан, лозартан являются конкурентными блокаторами АТ 1 рецепторов. Это значит, что при повышении уровня ангиотензина II в организме (например, в ответ на уменьшение ОЦК) эти препараты теряют связь с рецепторами АТ 1 .

Как оказалось по результатам экспериментальных исследований, у эпросартана (Теветена ) имеется дополнительный механизм вазодилатирующего действия, нехарактерный для других антагонистов АII в терапевтических дозах: он блокирует пресинаптические АТ 1 рецепторы в симпатической нервной системе . Благодаря этому эпросартан тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов.

Гиперурикемия частый симптом, который отмечается у больных АГ. Диуретики иногда вызывают вторичную гиперурикемию и подагру. Лозартан увеличивает экскрецию мочевой кислоты и снижает уровень гиперурикемии. Эти свойства лозартана связаны с одним из его неактивных метаболитов.

В настоящее время продолжается клиническое изучение значимости структурнобусловленных различий между препаратами данной группы, а также долгосрочных эффектов терапии антагонистами рецепторов АII у больных АГ и сердечной недостаточностью.

Антагонисты рецепторов АII показаны больным АГ, у которых эффективное применение иАПФ ограничивается плохой переносимостью. Однако высокая стоимость лечения этими препаратами не позволяет широко использовать их в клинической практике.

aадреноблокаторы

По механизму действия препараты данной группы относятся к периферическим вазодилататорам смешанного действия. В клинической практике для лечения больных АГ в настоящее время используют селективные постсинаптические блокаторы a 1 адренергических рецепторов (празозин, доксазозин), оказывающие гипотензивное действие за счет снижения ОПСС. В отличие от неселективных aадреноблокаторов (пирроксан) при длительной терапии селективными aадреноблокаторами не развивается толерантность, а тахикардия отмечается в редких случаях. Доксазозин отличается от празозина пролонгированным действием. По данным клинических исследований показано благоприятное действие доксазозина на липидный спектр у больных АГ.

Доксазозин в дозах 14 мг однократно в сутки показал хорошие результаты при лечении пациентов, страдающих АГ в сочетании с такими заболеваничми, как бронхиальная астма, сахарный диабет, гипертрофия левого желудочка, подагра, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, а также пожилых пациентов.

Центральные симпатолитики

В настоящее время эти препараты применяются достаточно редко. Центральные симпатолитики вызывают гипотензивный эффект, главным образом за счет понижения активности симпатической нервной системы.

Первое поколение центральных симпатолитиков это резерпин, метилдофа. Эффективность этих препаратов была подтверждена в процессе многолетнего применения. Метилдофа применяется во время беременности, где его безопасность надежно доказана. Однако его необходимо принимать несколько раз в день, и он вызывает у многих больных седативный эффект, иногда отеки.

Ко второму поколению относятся клонидин, гуанфацин, являющиеся агонистами a 2 адренорецепторов центрального действия. Препараты центрального действия часто оказывают седативное действие и вызывают сухость во рту из-за воздействия на a 2 рецепторы. Для этих препаратов характерен синдром отмены.

Третье поколение симпатолитиков центрального действия представлено моксонидином. Он является высокоселективным агонистом имидазолиновых рецепторов, что вызывает подавление симпатической активности и последующее снижение периферического сопротивления в артериолах практически без изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики . Моксонидин обладает слабым сродством к a 2 адренорецепторам, стимуляция которых обусловливает седативный эффект и появление сухости в рту. По результатам клинических исследований не было отмечено случаев привыкания и синдрома отмены. В настоящее время продолжается клиническое изучение экспериментальных данных по благоприятным эффектам моксонидина на регрессию гипертрофии миокарда и функцию почек. Показана эффективность и переносимость комбинированной терапии моксонидина с гидрохлортиазидом. Моксонидин может усиливать действие седативных и снотворных препаратов.

Комбинированная терапия

Традиционная терапия артериальной гипертензии ранее подразумевала ступенчатый подход. При неэффективности монотерапии дозу препарата либо увеличивали, либо переходили к следующей ступени комбинации с другим гипотензивным препаратом. На современном этапе отказались от упрощенной ступенчатой схемы лечения, и рекомендуется индивидуальный подход к лечению больных с АГ. Снизился порог АД, требующий медикаментозного лечения, поскольку показано, что наименьшее количество осложнений наблюдается у больных с уровнем ДАД 83 мм рт. ст., достигнутым в процессе лечения . Как правило, 5070% пациентов для достижения целевого давления нуждаются в комбинированной терапии. В исследовании НОТ было показано, что для достижения целевого уровня АД применение терапевтических комбинаций препаратов потребовалось у 70% больных АГ . Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости без увеличения доз препаратов. Сочетание препаратов с различным механизмом действия также может уменьшить изменения в органахмишенях.

Наиболее рациональные комбинации антигипертензивных препаратов, рекомендованные ВОЗ/МОГ:

БАБ + диуретик

иАПФ + диуретик

антагонисты рецепторов АII + диуретик

БАБ + АК (дигидропиридиновые производные)

БАБ +иАПФ

aадреноблокаторы + БАБ.

Хорошая переносимость медикаментозного лечения ГБ необходимое условие ее эффективности и длительного сотрудничества пациента с лечащим врачом. Применение фиксированных комбинаций препаратов в небольших дозах имеет преимущество и получает все большее распространение. Современная тенденция рациональной фармакотерапии АГ состоит в применении фиксированных комбинаций (два препарата в очень малых дозах), как препаратов первой линии вместо монотерапии одним гипотензивным препаратом.

Заключение

Сегодня фармакотерапия имеет много возможностей как для монотерапии, так и для комбинированной антигипертензивной терапии. Современная тенденция фармакотерапии связана с разработкой фиксированных норм комбинации препаратов в малых дозах. Вместе с тем идет разработка диагностики и лечения метаболических нарушений, которые выявляются на ранних этапах или предшествуют повышению АД. В настоящее время показано, что такие группы лекарственных средств, как иАПФ, антагонисты кальция, селективные агонисты имидазолиновых рецепторов, имеют преимущества у больных с метаболическим синдромом в качестве средств лечения и профилактики развития сердечнососудистых осложнений.

Литература:

1. Kannel W.B., Dawler T.R., Mac Gee D.L. Perspectives on systolic hypertension: the Framingham Study // Circulation . 1985. Vol.61. P.11791182.

2. Guidelines Subcommitee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J.Hypertens. 1999; 17: 151183.

3. Hansson L., Zanchetti A., Carrutyers S G Effects of intensive blood pressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the hypertensive Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998. 351:17551762.

4. Ольбинская Л.И. Артериальные гипертензии. Москва, ｫМедицинаｻ 1998, 320.

5. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечнососудистый синдром. Русский медицинский журнал 2001, т.9, №2, стр.7175.

6. SHEP Cooperative research group prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension// JAMA. 1991. Vol.265. P.32553264.

7. Dahlof B., Pennert K., Hansson L.. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies// Am.J.Hypertens. 1992. Vol.5. P.95110.

8. Tazek F.T., Antinios G. A., MacGregor A. Angiotensin converting enzyme inhibitors in hypertension: potential problems// J. Hypertens. 1995. Vol.13(Suppl.3). S11S16.

9. Mosterd A.,DAgostino R.B., Silbershatz H, et al Тrends in the prelevance of hypertension, antihypertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from 1950 to 1989. N.Engl. J. Med. 1999. 340: 12211227.

10. Zannad F., Matziger A., Larche J. Through/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists//Am.J.Hypertens. 1996. Vol.9. N.7. P.633643.

11. Simon S.R., Black H.R., Moser M. et al. Cough and ACE inhibitors// Arch. Intern. Medicine. 1992. Vol.152. P.16981700.

12. Os I., Bratland B., Dahlof B. et al Female preponderance for lisinoprilinduced cough in hypertension// Am.J.Hypertens. 1994. Vol.7. N.11. P.10121015.

13. Blum R.A., Kazierad D.J., Tenero D.M. A Review of eprosartan pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction studies Pharmacopherapy 1999; 19: 79S85S.

14. Ольбинская Л.И. Агонисты имидазолиновых рецепторов в практике лечения гипертонической болезни Тер. архив. 1998, №2, стр. 8688

15. Prichard BNC, Owens CWI, Graham BR. Pharmacology and clinical use of moxonidine, a new centrally acting sympatolytic antihypertensive agent/ J.Hum Hypertensive 1997; 29: 525530.

16. Gosse P., Sheridan D.J., Dubourg O. Diuretics vs angiotensin converting enzyme inhibitors in the regression of left hypertrophy in hypertensive patients: the LIVE study. J.Hypertens. 1999; 17 (suppl3): S73.

Гипертоническая болезнь (ГБ) – хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является артериальная гипертензия (АГ), не связанная с патологическими процессами, при которых повышение АД обусловлено известными причинами.

Термин "гипертоническая болезнь" предложен русским ученым Г. Ф. Лангом и соответствует употребляемому в других странах понятию "эссепциальная артериальная гипертензия".

Исторический экскурс

Ланг Георгий Федорович (1875–1948) – советский врач-терапевт, академик АМН СССР (1945), ректор 1-го Ленинградского медицинского института (1928– 1930), основатель и первый редактор журнала "Терапевтический архив". Является автором учения о гипертонической болезни как неврозе высших центров регуляции сосудистого тонуса и разработчиком системы профилактики при этом заболевании.

Симптоматические артериальные гипертензии являются симптомом ряда других заболеваний: заболеваний почек (хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит), патологии сосудов почек, некоторых эндокринных заболеваний (первичный гиперальдостеронизм или синдром Кона, синдром и болезнь Кушинга, феохромоцитома), гемодинамических нарушений (коарктация аорты, недостаточность аортального клапана).

ГБ составляет 70–80% случаев гипертензивных состояний, чаще встречается у пожилых людей, является одной из основных причин инвалидности и смертности у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС).

Этиология

ГБ возникает чаще у лиц, работа которых связана с чрезмерным нервным напряжением.

Основными факторами риска (ФР) развития ГБ считаются наследственность (семейный анамнез ранних ССЗ), возраст у мужчин старше 55 лет, у женщин – более 65 лет, курение, стресс; дислипопротеинемия (ДЛП): общий холестерин (ХС) > 6,5 ммоль/л (> 250 мг/дл), или ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) > 4,0 ммоль/л (> 155 мг/дл), или ХС липопротеинов высокой плотности ЛПВП < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и < 1,2 ммоль/л (48 мг/дл) для женщин; абдоминальное ожирение (окружность талии > 102 см для мужчин или > 88 см для женщин); С-реактивный белок (> 1 мг/дл); нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), сахарный диабет (СД); малоподвижный образ жизни; повышение уровня фибриногена.

Патогенез

Нарушение деятельности высших центров нейрогуморальной регуляции АД проявляется формированием застойного возбуждения в гипоталамической области и коре больших полушарий, повышением тонуса симпатической нервной системы (СНС). На начальных стадиях это приводит к повышению минутного выброса сердца (гипердинамическая стадия гипертензии), увеличению секреции ренин-ангиотензин-альдостерона, а как следствие, повышению сосудистого тонуса, накоплению натрия в сосудистой стенке, отеку сосудистой стенки. Одновременное нарушение депрессорных механизмов приводит к стабилизации повышенного уровня АД. ГБ повышает риск развития тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инсульта и острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Схема строения системы кровообращения, подвергающейся воздействию патогенетических факторов развития ГБ, представлена на рис. 4.2.

Рис. 4.2.

Клиническая картина

Основным, нередко единственным симптомом заболевания является повышение АД. Признаками повышения АД могут быть головные боли преимущественно затылочной локализации, головокружение, "мелькание мушек" перед глазами, сердцебиения, колющие боли в области сердца.

Оптимальным является АД на уровне: АД систолическое (АДс) – 120 мм рт. ст., АД диастолическое (АДд) – 80 мм рт. ст., нормальным – ниже 130 и 85 мм рт. ст., высоким – 130–139 и 85–89 мм рт. ст.

АГ 1-й степени (мягкая): 140–159 и 90–99 мм рт. ст.; 2-й степени (умеренная): 160–179 и 100–109 мм рт. ст.; 3-й степени (тяжелая): более 180 и 110 мм рт. ст.

Степень АГ устанавливается в случае впервые диагностированной АГ. Термин "степень" предпочтительнее термина "стадия", поскольку последнее понятие подразумевает прогрессирование во времени.

Прогноз больных АГ и решение о дальнейшей тактике лечения зависят не только от уровня АД. Не меньшее значение имеет наличие сопутствующих факторов риска.

Влияет на прогноз поражение органов-мишеней (ПОМ): гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), протеинурия и (или) креатинемия 1,2-2,0 мг/дл, генерализованное или очаговое сужение артерий сетчатки.

Наличие ассоциированных (сопутствующих) клинических состояний (АКСО) серьезно отражается на течении болезни. К ним относятся следующие. Цереброваскулярные заболевания – ишемический инсульт, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака. Заболевания сердца – инфаркт миокарда, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

Заболевания почек: диабетическая нефропатия; почечная недостаточность (сывороточный креатинин > 133 мкмоль/л (> 1,5 мг/дл) для мужчин или > 124 мкмоль/л (> 1,4 мг/дл) для женщин); микроальбуминурия (МАУ), протеинурия (> 300 мг в сутки).

Сосудистые заболевания – расслаивающая аневризма аорты, симптоматические поражения переферических артерий, гипертоническая ретинопатия вплоть до отека соска зрительного нерва.

Сопутствующие заболевания (СЗ) – нарушение толерантности к глюкозе (ШТ), сахарный диабет (СД) – глюкоза плазмы крови натощак > 7 ммоль/л (126 мг/дл); глюкоза плазмы крови после еды или через 2 ч после приема 75 г глюкозы >11 ммоль/л (198 мг/дл), метаболический синдром (МС).

Экспертами ВОЗ предложена стратификация риска возникновения осложнений (табл. 4.1) по четырем категориям (низкий, средний, высокий и очень высокий). Риск в каждой категории рассчитан, исходя из данных об усредненном за 10 лет риске смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 4.1

Стратификация риска у больных АГ

Основной целью лечения больного ГБ является достижение максимальной степени снижения общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это предполагает воздействие на все обратимые факторы риска, такие как курение, высокий уровень холестерина и диабет, соответствующее лечение сопутствующих заболеваний, коррекцию повышенного ЛД.

• отказ от курения;
• снижение и (или) нормализация массы тела;
• снижение потребления алкогольных напитков до менее 30 г алкоголя в сутки у мужчин и менее 20 г алкоголя в сутки у женщин;
• увеличение физических нагрузок (регулярные аэробные физические нагрузки по 30–40 мин не менее 4 раз в неделю);
• снижение потребления поваренной соли до 5 г в сутки;
• комплексное изменение режима питания (увеличение употребления растительной пищи, уменьшение употребления насыщенных жиров, увеличение в рационе калия, содержащегося в овощах, фруктах, и магния, содержащегося в молочных продуктах).

Интенсивность медикаментозного лечения прямо пропорциональна уровню риска тяжелых сердечно-сосудистых поражений.

Целевым уровнем АД является уровень менее 140 и 90 мм рт. ст. Достижение целевого АД должно быть постепенным и хорошо переносимым.

Бета-адреноблокаторы (БАБ), диуретики, антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) – наиболее часто применяемые группы препаратов при АГ. Блокаторы рецепторов ангиотензина иначе называют антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА). В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии (табл. 4.2) могут использоваться альфа-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина.

Согласно классическим представлениям ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль в регуляции уровня АД и водно-электролитного баланса. Доказано большое значение повышения активности РАС в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), хронических заболеваний почек (ХЗП), системного атеросклероза. Кроме того, РАС непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модуляции процессов воспаления, синтеза и секреции целого ряда нейрогуморальных субстанций. Основным кондуктором, обеспечивающим практически все известные эффекты РАС, является ангиотензин II. Он реализует свои тонические влияния посредством стимуляции специфических рецепторов. Установлено, что активация АТ,- и АТ2-рецепторов приводит к противоположным результатам. ΑΤ,-рецепторы обусловливают вазоконстрикторный эффект, стимулируют освобождение вазопрессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина, кортикотропин-рилизинr-фактора. Физиологическая роль АТ3-, АТ4- и АТx.-рецепторов продолжает изучаться. Подтверждено участие активации РАС в процессах ремоделирования сердца и гипертрофии левого желудочка, которая связана не только с увеличением массы миокарда, но и ассоциируется с качественными изменениями в кардиомиоците и накоплением внеклеточного коллагенового матрикса. Кроме того, ангиотензин II может принимать участие в формировании и прогрессировав ни артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, атеросклеротического повреждения сосудов, диабетической и недиабетической нефропатий, ангиопатий при сахарном диабете, эклампсии беременных, болезни Альцгеймера и многих других заболеваниях.

Таблица 4.2

Показания и противопоказания к выбору препаратов

Значение ренин-ангиотензиновой системы в регуляции артериального давления и локализация действия ряда гипотензивных средств проиллюстрированы на рис. 4.3.

• Белоусов Ю. Б., Кукес В. Г., Лепахин В. К. [и др.]. Клиническая фармакология. Национальное руководство. М., 2009.

Ю.А. Бунин
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Классификация, основные причины развития
и общие принципы лечения гипертонических кризов
Несмотря на интенсивное изучение артериальной гипертензии (АГ) и наличие ряда национальных и международных рекомендаций по ее лечению, для практикующих врачей различных специальностей часто бывает сложно решить, когда и как надо приступать к терапии больных со значительным повышением АД, потому что отсутствует согласованное мнение по вопросу о том, какое повышение АД является состоянием, требующим скорой медицинской помощи. Кроме того, в России до сих пор нет ряда эффективных антигипертензивных препаратов для парентерального и перорального применения.
В международной клинической практике делят ситуации, связанные с тяжелой АГ (АД от 180/110 мм рт. ст. и выше), на три группы:
1) экстренные состояния (hypertensive emergencies);
2) неотложные состояния (hypertensive urgencies);
3) стабильная, асимптомная (малосимптомная) неконтролируемая тяжелая АГ.
Экстренные и неотложные состояния, как правило, являются следствием гипертонического криза.
К экстренным состояниям в большинстве случаев относятся:
быстро прогрессирующая или злокачественная АГ;
заболевания центральной нервной системы:
гипертензивная энцефалопатия;
геморрагический инсульт;
субарахноидальное кровоизлияние;
атеротромботический инфаркт мозга с очень высокой гипертензией;
заболевания сердечно-сосудистой системы:
острое расслоение аорты;
острая левожелудочковая недостаточность;
острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия;
заболевания почек:
острый гломерулонефрит;
почечные кризы при коллагенозах;
тяжелая артериальная гипертензия после пересадки почки;
увеличение концентрации катехоламинов:
гипертонические кризы при феохромоцитоме;
гипертонические кризы («рикошетные») после внезапного прекращения приема антигипертензивных препаратов;
использование симпатомиметических препаратов;
взаимодействие пищи или лекарств с ингибиторами моноаминоксидазы*;
неврологические нарушения (автономная дисфункция) при синдроме Guillain-Barre или после повреждения спинного мозга;
преэклампсия/эклампсия;
хирургические вмешательства:
тяжелая артериальная гипертензия у больных, нуждающихся в срочной операции;
послеоперационная артериальная гипертензия;
послеоперационное кровотечение в области сосудистого шва;
состояние после операции коронарного шунтирования;
тяжелые ожоги тела;
тяжелое носовое кровотечение.
Внезапное, обычно значительное, повышение артериального давления (часто систолическое АД (САД) более 220-230 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) более 120-130 мм рт. ст.) сопровождается острым поражением органов-мишеней: сердечно-сосудистой системы, мозга, почек, глаз . Данный осложненный гипертонический криз встречается довольно редко и требует быстрого, но контролируемого снижения АД до безопасного уровня (не обязательно до нормальных значений), которое обычно достигается в/в введением лекарств. Больные должны немедленно госпитализироваться в специализированные отделения неотложной помощи, имеющие подготовленный персонал и современную аппаратуру для дозированного в/в введения лекарственных препаратов и динамического, в т. ч. и инвазивного, наблюдения за гемодинамикой и состоянием органов-мишеней . Первоочередной целью лечения большинства из них является уменьшение среднего АД (АДср) не более чем на 25 % в течение от нескольких минут до одного-двух часов, в зависимости от состояния больного. Затем можно продолжить снижение артериального давления приблизительно до 160/100 мм рт. ст. в течение последующих двух-шести часов. Надо избегать чрезмерного падения АД, так как это может вызвать ишемию или даже инфаркт органа-мишени.
Термин «неотложное состояние» (hypertensive urgency) используется при тяжелой АГ (по мнению некоторых авторов, не всегда кризового течения), которая не приводит к быстрому поражению органов-мишеней. Если у этих больных диагностируется гипертонический криз, то его надо отнести к «неосложненной» форме. С практической точки зрения это означает, что снижение артериального давления может проводиться не так быстро, как при экстренном состоянии (hypertensive emergency), а в течение нескольких часов или одних-двух суток и часто с использованием перорального приема лекарств. Вероятно, иногда, при высоком риске развития осложнений, лечение неотложных состояний должно начинаться в стационаре (отделение неотложной помощи) и затем продолжаться в амбулаторных условиях .
Shayne P.H. и Pitts S.R. предлагают включать в группу неотложных состояний больных со значительным повышением АД (диастолическое АД (ДАД) более 115-120 мм рт. ст.) и высоким риском быстрого прогрессирования поражения органов-мишеней, но без развития острых повреждений. По их мнению, к этой группе в первую очередь надо отнести больных, у которых в анамнезе уже есть данные о заболевании органов-мишеней: приходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт, острый коронарный синдром, ИБС, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции почек и др. Эти авторы также относят к hypertensive urgency высокое АД у беременных, не сопровождающееся преэклампсией. Нам представляется мнение Shayne P.H. и Pitts S.R. довольно конкретным и заслуживающим внимания с точки зрения его практического использования.
Таким образом, первые две группы состояний (hypertensive emergencies и hypertensive urgencies) требуют быстрого вмешательства, тогда как при тяжелой, но стабильной и малосимптомной артериальной гипертензии необходимо своевременное (по мнению некоторых авторов, в течение недели) плановое обследование и подбор эффективной антигипертензивной терапии.
Гипертонический криз, рассматриваемый как состояние, характеризующееся внезапным, как правило, значительным подъемом АД, который сопровождается повреждением жизненно важных органов или представляет реальную угрозу их поражения, является основной клинической ситуацией, требующей проведения срочной антигипертензивной терапии. Тем не менее, необходимость в скорой медицинской помощи у больных с артериальной гипертензией возникает не только при ее кризовом течении, а уровень АД не рассматривается как основной критерий диагностики экстренных и неотложных состояний. Основными причинами развития гипертонических кризов являются :
внезапное повышение АД у больных с хронической артериальной гипертензией;
внезапная отмена некоторых антигипертензивных препаратов;
паренхиматозные заболевания почек (острый гломерулонефрит, коллагенозы);
реноваскулярная артериальная гипертензия (атеросклероз почечных артерий, фибромышечная дисплазия и др.);
феохромоцитома, ренин-секретирующая опухоль, первичный гиперальдостеронизм (редко);
применение трициклических антидепрессантов (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин и др.), кокаина, амфетаминов, симпатомиметиков, циклоспорина, эритропоэтинов;
употребление продуктов, содержащих тирамин, во время использования ингибиторов МАО; прием глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных препаратов;
преэклампсия, эклампсия;
черепно-мозговая травма, ишемический инсульт, опухоль мозга.
Гипертонические кризы чаще регистрируются у пожилых больных. Осложненные гипертонические кризы развиваются менее чем у 1-2 % пациентов. В США ежегодно регистрируется около 500 тыс. таких случаев . В большинстве из них причиной гипертонических кризов является неэффективное лечение эссенциальной гипертензии (гипертонической болезни). Однако, по некоторым данным, более 20 % из этих больных имеют симптоматические (вторичные) артериальные гипертензии . Среди них преобладают паренхиматозные заболевания почек, реноваскулярная гипертензия (в основе ее чаще (2/3 всех случаев) лежит атеросклероз почечных артерий) и феохромоцитома, а первичный альдостеронизм (синдром Конна) встречается редко . Причиной гипертонических кризов может быть быстрое прекращение приема антигипертензивных препаратов (особенно b-адреноблокаторов и агонистов центральных a-адренорецепторов, например клонидина), использование некоторых лекарств или употребление наркотиков.
Жалобы, анамнез, физикальное обследование, подкрепленные рядом лабораторных и инструментальных исследований, определяют тактику ведения больных с синдромом острой гипертензии (необходимость в госпитализации, скорость снижения АД, выбор и способ введения антигипертензивного препарата и др.). Ключом к их успешному лечению является дифференциация между осложненным и неосложненным гипертоническим кризом, выяснение и при возможности устранение причины гипертонического криза и/или определение адекватного лечения основного заболевания, приведшего к его развитию.
Физикальное обследование должно быть направлено непосредственно на поиск признаков поражения органов-мишеней. Артериальное давление надо измерять на обеих руках (значительная разница в нем может указывать, в частности, на расслоение аневризмы аорты) лежа и стоя (если возможно). Обследование сердечно-сосудистой системы фокусируется преимущественно на выявлении симптомов сердечной недостаточности (одышка, хрипы в легких, ритм галопа и др.). При неврологическом обследовании определяется наличие нарушений сознания, общемозговой или очаговой симптоматики. Офтальмоскопия позволяет обнаружить изменения глазного дна (кровоизлияние, экссудат, отек соска зрительного нерва и т. д.).
Регистрация ЭКГ, общий анализ крови, исследование концентрации креатинина, мочевины в плазме крови и анализ мочи проводятся у всех больных с гипертоническим кризом. В то же время рентгенография грудной клетки, ЭхоКГ, КТ, МРТ выполняются по показаниям. В большинстве случаев эти исследования проводятся одновременно с началом антигипертензивного лечения.

Основные антигипертензивные препараты,
применяемые для лечения гипертонических кризов
Достаточно большое количество препаратов (парентеральных и пероральных) (табл. 1 и 2) используются для лечения гипертонических кризов. Основными предъявляемыми к ним требованиями являются: быстрое начало действия и быстрое проявление максимального эффекта (предпочтение отдается короткодействующим препаратам), возможность титрования дозы в широких пределах, низкая частота тяжелых побочных эффектов. Если причина гипертонического криза неизвестна, то проводится эмпирическая терапия, а в некоторых случаях применяется специфическое лечение (острый коронарный синдром, феохромоцитома, эклампсия и др.). При отсутствии гипертензивных средств для лечения гипертонических кризов, перечисленных в табл. 1, могут использоваться в/в формы других препаратов: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем и др.), b-адреноблокаторы (например, пропранолол: в/в струйно 2,5-10 мг за 3-5 мин; в/в инфузия 3 мг/ч). В то же время назначение диуретиков при гипертонических кризах не должно быть рутинным, а проводиться только по специальным показаниям (например, отек легких).
Нитропруссид натрия, являющийся активным артериальным и венозным нитровазодилататором, остается одним из основных препаратов для купирования осложненных гипертонических кризов. При внутривенной инфузии он начинает действовать через несколько секунд, а его эффект исчезает в течение трех-пяти минут после прекращения введения препарата, что позволяет хорошо контролировать снижение АД и минимизировать риск развития гипотензии.
Применение нитроглицерина предпочтительнее нитропруссида натрия у больных с артериальной гипертензией и ИБС (нестабильная стенокардия, операция коронарного шунтирования, инфаркт миокарда) в связи с тем, что он, как известно, обладает наряду с антигипертензивным еще и выраженным антиангинальным (антиишемическим) действием. У больных ИБС необходимо тщательно мониторировать артериальное давление, потому что значительное его снижение может увеличить ишемию миокарда. При продолжительной постоянной инфузии (более 24-48 часов) возможно развитие толерантности к нитроглицерину.
Фенолдопам – селективный агонист постсинаптических допаминергических рецепторов, при применении которого не происходит ухудшения перфузии почек, несмотря на снижение системного АД . Он может использоваться при большинстве осложненных гипертонических кризов («соперник» нитропруссида натрия) и является альтернативой традиционным антигипертензивным препаратам для лечения больных с почечной недостаточностью.
К препаратам, являющимся, по мнению многих кардиологов, альтернативой нитропруссида натрия в лечении осложненных гипертонических кризов (высокая эффективность и отсутствие опасности аккумуляции токсических метаболитов), можно отнести никардипин (дигидропиридиновый антагонист кальция), применяемый в виде в/в инфузии, и лабеталол (блокатор b-адренергических и a-адренергических рецепторов), вводимый как в/в болюсно, так и в/в капельно (табл. 1).
Применение лабеталола приводит к комбинированной блокаде a- и b-адренергических рецепторов, уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), без отрицательного влияния на коронарный, церебральный и почечный кровоток. Поэтому он эффективен и безопасен при многих осложненных гипертонических кризах, включая случаи обострения ишемической болезни сердца (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) и патологию центральной нервной системы (гипертензивная энцефалопатия, острое нарушение мозгового кровообращения и др.) .
Подобно использованию каптоприла сублингвально, в/в введение эналаприлата успешно применяется уже около 20 лет для лечения гипертонических кризов . В ряде исследований было отмечено, что его эффективность (выраженность снижения АД) коррелирует с концентрацией ангиотензина II и активностью ренина в плазме крови . Внутривенное введение эналаприлата не дает серьезных побочных реакций. Однако его применение, как и других ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, противопоказано у беременных. Он не должен использоваться и в остром периоде ИМ.
Фармакологические свойства эсмолола делают его «идеальным b-адреноблокатором» для использования в экстренных ситуациях, потому что он обладает быстрым (в течение 60-120 секунд) и непродолжительным (10-20 минут) действием. Эсмолол рекомендуется для снижения высокого артериального давления у больных с острой ишемией миокарда, расслаивающейся аневризмой аорты и при артериальной гипертензии, возникшей во время операции, при выходе из наркоза и в послеоперационном периоде .
Гидралазин используется как антигипертензивный препарат более 40 лет. Довольно большая продолжительность (до 8 часов и более) и непредсказуемость его антигипертензивного действия создают, по мнению ряда авторов, существенные трудности в применении данного препарата у больных с осложненными гипертоническими кризами, в т. ч. при лечении эклампсии. Использование гидралазина противопоказано для снижения АД у больных ИБС и при расслоении аорты.
Довольно узкие показания в лечении тяжелой АГ определены для применения фентоламина и триметафана, а диазоксид выходит из употребления, хотя наш небольшой клинический опыт указывает на его достаточную эффективность и безопасность.
Для лечения неосложненных гипертонических кризов чаще используются пероральные антигипертензивные препараты (табл. 2).
Нифедипин не внесен в табл. 2, так как применение его обычной лекарственной формы (без замедленного высвобождения), особенно сублингвальное, для купирования гипертонических кризов не рекомендуется большинством клиницистов. Имеется достаточно убедительных данных о возможности развития тяжелых осложнений при использовании нифедипина, которые связаны с быстрым и значительным снижением АД, приводящим к ухудшению коронарного и церебрального кровотока . Таким образом, он не должен назначаться для лечения гипертонических кризов или использоваться с большой осторожностью внутрь (5-10 мг). Нифедипин явно противопоказан больным с гипертоническим кризом и острым коронарным синдромом, инсультом, стенокардией напряжения III-IV функционального класса.

Особенности лечения отдельных видов
экстренных состояний при артериальной
гипертензии (осложненных гипертонических кризов)
Краткие рекомендации по фармакотерапии некоторых экстренных состояний при артериальной гипертензии представлены в табл. 3 и на рисунке.

Ишемия или инфаркт миокарда
Так как целью лечения данных больных является прекращение или уменьшение ишемии миокарда, предпочтение отдается в/в введению нитроглицерина , который наряду со снижением АД (уменьшение ОПСС) вызывает дилатацию крупных коронарных артерий, редуцирует венозный возврат к сердцу (уменьшение преднагрузки) и конечно-диастолическое давление ЛЖ. Все это способствует улучшению перфузии миокарда. У больных с обострением ИБС и высокой артериальной гипертензией, при отсутствии противопоказаний, возможно применение лабеталола, b-блокаторов (эсмолол и др.), а также недигидропиридиновых антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем). Нитропруссид натрия или фенолдопам рекомендуются только при рефрактерности к нитроглицерину, лабеталолу и b-блокаторам . Нецелесообразно использовать препараты, вызывающие рефлекторную тахикардию (диазоксид, гидралазин, дигидропиридиновые антагонисты кальция), которая может привести к расширению зоны ишемии миокарда.

Отек легких
Снижение высокого артериального давления у больных с острой систолической дисфункцией ЛЖ, вызвавшей отек легких, надо проводить вазодилататорами, уменьшающими как пред-, так и постнагрузку (нитропруссид натрия), в сочетании с петлевыми диуретиками. Эффективным также может быть в/в введение нитроглицерина, эналаприлата (противопоказан при ИМ) и фенолдопама .
Препараты, которые увеличивают работу миокарда (диазоксид, гидралазин) или ухудшают его сократительную функцию (лабеталол, b-блокаторы, антагонисты кальция), не должны применяться при острой систолической сердечной недостаточности.

Расслоение аорты
Это наиболее опасное острое заболевание аорты, которое представляет значительную угрозу для жизни больного. В США ежегодно регистрируется около 2000 расслоений аорты, смертность при которых составляет 3-4 % всех случаев внезапной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний . Самым распространенным фактором риска расслоения аорты является артериальная гипертензия. Поражаться могут как восходящий, так и нисходящий отделы аорты.
Внутривенную антигипертензивную терапию надо начинать немедленно у всех больных с подозрением на расслоение аорты (естественно, за исключением пациентов с гипотензией). Одновременно купируется болевой синдром в/в введением морфина. Как правило, артериальное давление рекомендуется снижать быстрее, чем при других осложненных гипертонических кризах. Уменьшение САД до 100-120 мм рт. ст. (или АДср до 60-75 мм рт. ст.) достигается в течение нескольких минут при условии отсутствия симптомов органной гипоперфузии. Целью фармакотерапии является снижение артериального давления, сократимости миокарда (dp/dt), ЧСС и в конечном счете напряжения стенки аорты. Поэтому к стандартному лечению относят комбинацию вазодилататора (нитропруссид натрия) и b-блокатора (эсмолол, пропранолол, метопролол и др.).
Вместо нитропруссида натрия можно использовать фенолдопам. Когда есть противопоказания для применения b-блокаторов, целесообразно назначить в/в введение верапамила или дилтиазема, которые уменьшают АД и сократимость миокарда . Внутривенное введение антагониста a- и b-адренергических рецепторов лабеталола является альтернативой комбинации вазодилататора и b-блокатора. Использование ганглиоблокатора триметафана, вызывающего снижение как артериального давления, так и dp/dt, также, вероятно, возможно без b-блокаторов . В то же время монотерапия препаратами, которые могут увеличить тахикардию, сердечный выброс и напряжение стенки аорты (гидралазин, диазоксид, дигидропиридиновые антагонисты кальция), не должна проводиться в этих случаях.
При расслоении восходящей аорты показано экстренное хирургическое лечение (протезирование аорты и иногда – протезирование аортального клапана), а у больных с поражением нисходящей аорты возможно длительное медикаментозное лечение.

Гипертензивная энцефалопатия
Стабильность мозгового кровотока поддерживается механизмом ауторегуляции при изменениях АДср у здоровых лиц в пределах от 60 до 120 мм рт. ст., а у больных с хронической АГ – от 110 до 160 мм рт. ст. . Если системное АД превышает верхний предел ауторегуляции, то возможно значительное увеличение мозгового кровотока и развитие отека мозга, который и является основной причиной гипертензивной энцефалопатии.
Основными симптомами гипертензивной энцефалопатии являются головная боль, тошнота, рвота, ухудшение зрения, заторможенность. Возможны нарушение сознания, судороги, а при отсутствии адекватного лечения развитие церебральных геморрагий, комы и смерти. При обследовании, кроме того, обнаруживают отек соска зрительного нерва, сочетающийся или не сочетающийся с другими проявлениями ретинопатии. Для подтверждения диагноза гипертензивной энцефалопатии требуется исключение ряда заболеваний, имеющих подобную симптоматику (инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, опухоль мозга и т. д.). С этой целью большинству больных показано проведение компьютерной или магнитно-резонансной томографии.
При гипертензивной энцефалопатии необходимо довольно быстро (приблизительно в течение часа) снизить артериальное давление (среднее АДcр на 25 % или ДАД до 100-110 мм рт. ст.) в/в введением лабеталола, нитропруссида натрия, никардипина или фенолдопама .
Противопоказано применение антигипертензивных средств, оказывающих седативное действие (клонидин, метилдопа, резерпин). После снижения АД симптомы гипертензивной энцефалопатии уходят в течение нескольких часов.

Ишемический, геморрагический инсульты
и субарахноидальное кровоизлияние
Современные рекомендации предлагают воздержаться от антигипертензивной терапии, по крайней мере, в течение 10 дней после развития ишемического инсульта. Исключение составляют больные, у которых нарушение мозгового кровообращения сочетается с острой сердечной недостаточностью, острым коронарным синдромом, расслоением аорты или когда у них АД превышает 220/120 мм рт. ст. .
Данные рекомендации обосновываются тем, что у большинства лиц с ишемическим инсультом повышенное артериальное давление, которое, вероятно, в этих случаях является защитной реакцией, самостоятельно снижается в течение нескольких дней, а уменьшение АД в первые часы и сутки заболевания может привести к ухудшению кровотока в периинфарктной зоне и расширению очага повреждения мозга.
При необходимости снижения артериального давления (АДср не более чем на 25 % в течение нескольких часов) в настоящее время рекомендуется использовать в первую очередь лабеталол, а не нитропруссид натрия, который, как и другие вазодилататоры (например, нитроглицерин), должен быть препаратом второго ряда из-за риска возрастания внутричерепного давления при его применении (Kaplan N.M., 2003).
Так же как и при ишемическом инсульте, у больных с субарахноидальным кровоизлиянием (САК) не рекомендуется снижать артериальное давление, за исключением особых случаев, когда оно чрезмерно повышено (более 220/120 мм рт. ст.). Как показал ряд исследований, гипотензивная терапия не улучшает течение заболевания: уменьшение АД при САК, сокращая риск повторных кровоизлияний, достоверно увеличивает количество случаев инфаркта мозга .
Если принимается решение о необходимости контроля над артериальным давлением у больных с субарахноидальным кровоизлиянием, нужно помнить о возможности увеличения внутричерепного давления при использовании нитропруссида натрия или нитроглицерина (хотя в клинике это встречается довольно редко), поэтому предпочтение отдается лабеталолу. Целесообразно назначение нимодипина, который способствует уменьшению случаев спазма церебральных сосудов (что является характерным для данного заболевания) и в связи с этим снижает риск ишемии мозга.
Несмотря на то что оптимальная тактика контроля над артериальной гипертензией у больных с геморрагическим инсультом до сих пор не ясна, большинству из них рекомендуется постепенное и осторожное снижение АД, если оно более 180/105 мм рт. ст. (в/в лабеталол, нитропруссид натрия и др., см. табл. 3) . Цель лечения – поддерживать CАД между 140 и 160 мм рт. ст., тщательно контролируя состояние больного, чтобы не допустить нарастания неврологической симптоматики, связанной с уменьшением АД и церебральной гипоперфузией.
При ишемическом, геморрагическом инсультах и субарахноидальном кровоизлиянии, как и при гипертензивной энцефалопатии, противопоказано использование антигипертензивных препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС (клонидин, метилдопа, резерпин).
Преэклампсия и эклампсия
Беременным женщинам с преэклампсией и эклампсией необходима госпитализация и постельный режим. При резистентной к терапии преэклампсии или развитии эклампсии показано немедленное родоразрешение. Для быстрого, но контролируемого снижения АД в этих клинических ситуациях рекомендуются безопасные и эффективные при парентеральном введении препараты: гидралазин, лабеталол, никардипин. Несмотря на то что гидралазин традиционно широко используется при лечении преэклампсии и эклампсии, некоторые специалисты отдают предпочтение лабеталолу и никардипину из-за меньшего числа побочных реакций и высокой эффективности . Так, в ряде исследований было показано, что в/в введение лабеталола в дозе 1 мг/кг женщинам с АГ в последнем триместре беременности не влияло на маточно-плацентарный кровоток и частоту сердечных сокращений плода, несмотря на достоверное снижение АД и ЧСС у матери .
В то же время есть данные о том, что нитропруссид натрия может представлять определенную опасность для плода, поэтому он должен быть препаратом резерва и применяться во время беременности только в крайнем случае . Не рекомендуются для лечения преэклампсии и эклампсии триметафан – из-за увеличения риска развития мекониевой непроходимости кишечника – и диуретики, так как при преэклампсии практически всегда отмечается уменьшение маточно-плацентарного кровотока. Для профилактики судорог используют сернокислую магнезию: 4-6 г в/в в течение 15-20 минут, затем продолжительная в/в инфузия со скоростью 1-2 г/ч .

Послеоперационная гипертензия
Артериальная гипертензия довольно часто, в 25-75 % случаев, развивается после операций . Она увеличивает количество осложнений в послеоперационном периоде (кровотечение из области сосудистых швов, ишемия миокарда, острая сердечная недостаточность и др.), а также оказывает отрицательное влияние на прогноз. Тяжелая послеоперационная АГ чаще регистрируется у больных, у которых артериальное давление плохо контролировалось до операции. Очевидно, что многие больные в послеоперационном периоде не могут принимать определенное время препараты перорально, и поэтому у них надо использовать парентеральное введение антигипертензивных средств.
До проведения внесердечных операций у больных с артериальной гипертензией необходимо добиться стабильного снижения АД. Большинство пероральных антигипертензивных препаратов может быть назначено утром в день операции, за исключением диуретиков – из-за опасности гиповолемии. Препараты, применение которых нельзя прерывать (например, b-блокаторы), должны вводиться парентерально. В ближайшие после хирургического вмешательства дни антигипертензивная терапия, подобранная до операции, продолжается.
После операции аорто-коронарного шунтирования АД повышается более чем в 33 % случаев. Артериальная гипертензия, в патогенезе которой основную роль играют денервация сердца и иммуносупрессивная терапия, – частый спутник трансплантации сердца.
Основными препаратами для снижения АД у больных, перенесших кардиохирургические операции, являются нитропруссид натрия, нитроглицерин, лабеталол, b-блокаторы и антагонисты кальция. Есть данные об эффективном использовании с этой целью фенолдопама, в т. ч. после операции аорто-коронарного шунтирования . После операции на сердце не рекомендуется назначать гидралазин и диазоксид, которые, вызывая тахикардию, увеличивают нагрузку на миокард.

Гипертонические кризы, обусловленные
повышением активности симпатической
нервной системы
Феохромоцитома в 85-90 % случаев является доброкачественной опухолью мозгового слоя надпочечников, продуцирующей катехоламины. Приблизительно в 70 % случаев артериальная гипертензия при феохромоцитоме носит кризовый характер. Для гипертонических кризов свойственны сердцебиение, головная боль, потливость, бледность кожных покровов, полиурия. В крови часто определяются лейкоцитоз, эозинофилия, гипергликемия.
Для купирования гипертонического криза при феохромоцитоме в/в вводится 5-10 мг фентоламина (применение b-блокаторов без a-адреноблокаторов противопоказано). Резервными препаратами могут быть нитропруссид натрия и лабеталол . В то же время, по некоторым данным, использование с этой целью лабеталола нецелесообразно ввиду недостаточной эффективности или даже повышения АД .
Внезапное прекращение приема некоторых антигипертензивных препаратов, влияющих на активность симпатического отдела нервной системы (клонидин, b-блокаторы), также может вызвать значительное увеличение АД («рикошетная» гипертензия) и появление ряда других симптомов, таких как тахикардия, нарушения ритма сердца и т. д. Лечение «рикошетной» гипертензии заключается в продолжении прерванной антигипертензивной терапии после быстрого снижения артериального давления фентоламином, нитропруссидом натрия или лабеталолом. Необходимо помнить, что использование b-блокаторов у больных, принимавших клонидин, отрицательно влияет на течение «рикошетной» гипертензии.
К существенному повышению адренергической активности и появлению тяжелой АГ приводят и некоторые другие клинические ситуации:
1) использование препаратов, обладающих симпатомиметической активностью (кокаин, амфетамины, фенциклидин, фенилпропаноламин и др.);
2) взаимодействие ингибиторов моноаминоксидазы с пищевыми продуктами, содержащими тирамин (о них мы говорили ранее);
3) синдром Guillain-Barre (воспалительное заболевание нервной системы);
4) повреждение спинного мозга .
При лечении данных артериальных гипертензий (как и у больных с феохромоцитомой) надо избегать монотерапии b-блокаторами, потому что ингибирование вазодилатации, связанной со стимуляцией b-адренорецепторов, приводит к ликвидации противовеса a-адренергической вазоконстрикции и дальнейшему возрастанию АД. Высокое артериальное давление снижают в/в введением фентоламина, нитропруссида натрия, фенолдопама, лабеталола. Однако данные об эффективности последнего у этих больных противоречивы и требуют уточнения .

Почечная недостаточность
Для антигипертензивной терапии у больных с почечной недостаточностью используют препараты, не влияющие отрицательно на почечный кровоток и гломерулярную фильтрацию: антагонисты кальция, фенолдопам, лабеталол, нитропруссид натрия, a-адреноблокаторы. Диуретики (в основном петлевые и часто в достаточно высоких дозах) применяются только при наличии гиперволемии. Тиазидовые диуретики при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин неэффективны. Так как b-блокаторы могут снижать почечный кровоток, надо избегать их назначения при почечной недостаточности. Больным с такой патологией, отягощенной гипералиемией, противопоказаны калийсберегающие диуретики. Необходима коррекция дозы гипотензивных средств, выводящихся почками.
Ряд контролируемых клинических исследований показал, что по сравнению с нитропруссидом натрия инфузия фенолдопама улучшает диурез, натрийурез и клиренс креатинина . При введении нитропруссида натрия больным с почечной недостаточностью возрастает риск интоксикации цианидом и тиоцианатом (необходимо уменьшить начальную скорость введения препарата и контролировать их уровень в плазме крови). В связи с вышесказанным, вероятно, надо отдать предпочтение фенолдопаму, а не нитропруссиду натрия, когда необходима неотложная терапия АГ на фоне почечной недостаточности. Некоторым больным для контроля над АД может потребоваться экстренное проведение гемодиализа. Двусторонняя нефрэктомия с последующим постоянным гемодиализом или трансплантацией почки также используется как метод лечения рефрактерной к фармакотерапии АГ .

Литература
1. Kaplan N.M. Management of hypertensive emergencies. Lancet. 1994; 344: 1335-1338.
2. Mansoor G.A. Frishman W.H. Comprehensive management of hypertensive emergencies and urgencies. Heart Dis. 2002; 4(6): 358-371.
3. Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure: the sixth report (JNCVI). Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2413-2446.
4. Shayne P.H., Pitts S.R. Severely increased blood pressure in the emergency department. Ann. Emerg. Med. 2003; 41: 513-529.
5. Vaughan C.J., Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet. 2000; 354: 414-417.
6. Varon J., Marik P.E. The diagnosis and management of hypertensive crises. Chest. 2000; 118: 214-227.
7. Houston M.C. Pathophysiology, clinical aspects, and treatment of hypertensive crises. Prog. Cardiovasc. Dis. 1989; 2: 99-148.
8. Elliot W.J. Hypertensive emergencies. Critical Car Clinics. 2001; 17: 1-13.
9. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam: a selective peripheral dopamine-receptor agonist for the treatment of severe hypertension. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548-1551.
10. Di Pette D.J., Ferraro J.C., Evans R.R. et al. Enalapriat, an intravenous angiotensin-converting enzyme inhibitor, in hypertensive crises. Clin. Pharmacol. Ther. 1985; 38: 199-204.
11. Полосьянц О.Б., Верткин А.Л. Лечение осложненного гипертонического криза на догоспитальном этапе. // Артериальная гипертензия. 2004. № 10. С. 122-126.
12. Hirschl M.M., Binder M., Bur A. et al. Impact of the renin-angiotensin-aldosterone system on blood pressure response to intravenous enalapriat in patients with hypertensive crises. J. Hum. Hypertens. 1997; 11: 177-183.
13. Gray R.J., Bateman T.M., Czer L.S. et al. Comparison of esmolol and nitroprusside for acute post-cardiac surgical hypertension. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 887-891.
14. Grossman E., Messerli F.H., Grodzicki T., Kowey P. Should a moratorium be placed on sublingual nifedipine capsules for hypertensive emergencies or pseudoemergencies? JAMA. 1996; 276: 1328-1331.
15. Gemici K., Baran I., Bakar M. et al. Evaluation of the effect of the sublingually administered nifedipine and captopril via transcranial Doppler ultrasonography during hypertensive crisis. Blood Press. 2003; 12: 46-48.
16. Calhoun D.A., Oparil S. Treatment hypertensive crises. New England Journal of Medicine. 1990; 323: 1177-1183.
17. Lay J., Antman E.M., Jimenez-Silva, Kupelnick B. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 248.
18. O’Gara P.T. Recognition and management of patients with diseases of the aorta: aneurysms and dissection. In Braunwald E., Goldman L. (eds). Primary cardiology. Saunders company. 2003; p. 643-658.
19. Isselbacher E.M. Diseases of the aorta. In Braunwald E., Zipes D., Libby P. (eds). Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: W.B. Saunders company. 2001, p. 1422-1456.
20. Adams H.P., Brott T.G., Crowell R.M. et al. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1994; 25: 1901-1914.
21. Wijdicks E.F., Vermeulen M., Murray G. D. et al. The effects of treating hypertension following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Clin. Neurol. Neurosurg. 1990; 92: 111-115.
22. Broderick J.P., Adams H.P, Barsan W. et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage. American heart association. Stroke. 1999; 30: 905-915.
23. Nylund L., Lunell N.O., Lewander R. et al. Labetalol for the treatment of hypertension in pregnancy. Acta Obst. Gynecol. Scand. 1984; Suppl 118: 71-73.
24. Awad K., Ali P., Frishman W.H. et al. Pharmacologic approaches for the management of systemic hypertension in pregnancy. Heart Disease. 2000; 2: 124-132.
25. Blumenfeld J.D., Laragh J.H. Management of hypertensive crises: the scientific basis for treatment decisions. Am. J. Hypertens. 2001; 14: 1154-1167.
26. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam a selective peripheral dopamin-receptor agonist for the treatment of severe hypertension. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548-1557.
27. Zazgornik J., Biesenbach G., Janko O. et al. Bilateral nephrectomy: the best, but often overlooked, treatment for refrectory hypertension in hemodialysis patients. Am. J. Hypertens. 1998; 11: 1364-1370.