Кто синтезирует иммуноглобулины. Иммунология: функционирование Т-клеток. Смотреть что такое "Иммуноглобулины" в других словарях

/ 16
ХудшийЛучший

Структура иммуноглобулинов

Иммуноглобулины (Ig) - это белки сыворотки крови, синтезируемые В-лимфодитами и плазматическими клетками, которые при электрофорезе образуют фракцию у-глобулинов. В строении иммуноглобулиновой молекулы различают 2 тяжелые (Н - heavy) и 2 легкие (L - light) полипептидные цепи, соединенные между собою дисульфидными связями. Существует 2 разновидности L-цепей (?-каппа и?-лямбда) и 5 разновидностей Н-цепей - гамма (?), мю (?), альфа (?), эпсилон (?) и дельта (?). Тяжелые цепи определяют принадлежность иммуноглобулинов к соответствующему классу: IgG - тяжелая цепь - ?, IgA - ?, IgM - ?, IgD - ?, IgE - ?.

В цепях молекулы иммуноглобулинов различают константные (С) и вариабельные (V) фрагменты. Биологически активные участки цепей иммуноглобулина получили название доменов. Различают CL, CH1, СН2 и СНЗ домены, в V-фрагменте - VH и VL домены (в зависимости от цепи). Вариабельные домены тяжелой (VH) и легкой (VL) цепей иммуноглобулинов формируют активный центр молекулы иммуноглобулина (антитела), которая связывает антиген. Та часть активного центра Ig, которая непосредственно соединяется с детерминантой антигена (эпитопом) называется паратопом. Между СН1 и СН2 доменами тяжелой цепи локализуется подвижный - " шарнирный" участок молекулы иммуноглобулина, чувствительный к протеолитическим ферментам (папаину, пепсину, трипсину). Под действием папаина молекула иммуноглобулина расщепляется на 2 Fab-фрагмента (fragment antigen binding - фрагмент, связывающий антиген) и Fc-фрагмент (fragment crystalline - фрагмент кристаллизующийся).

Когда молекула Ig связывает антиген, СН2 домен Fc-фрагмента иммуноглобулина активирует комплемент по классическому пути, СНЗ домен может связываться с Fc-рецепторами, имеющимися на лейкоцитах и других клетках.

Классы (изотипы) иммуноглобулинов

Иммуноглобулины класса G. Составляют основную массу иммуноглобулинов сыворотки крови (75-85%). Их средняя концентрация в крови - 10 г/л (8-12 г/л). Они неоднородны по строению Fc-фрагмента и различают их четыре субкласса: Gl, G2, G3, G4, процентное соотношение которых-60:20:15:5.

Снижение концентрации IgG обозначается как гипогаммаглобулинемия IgG, увеличение - гипергаммаглобулинемия IgG.

Антитела класса IgG появляются в большом количестве при вторичном иммунном ответе, поэтому основную массу антител против бактерий и вирусов составляют IgG. При образовании комплекса с антигеном IgG активирует комплемент по классическому пути. IgG является единственным иммуноглобулином, проникающим через плаценту в организм плода. Будучи антителом, он защищает новорожденных и детей раннего возраста от инфекций.

Иммуноглобулины класса М. Содержатся в сыворотке крови в концентрации от 0.8 до 1.5 г/л, в среднем - 1 г/л. В крови они находятся в виде пентамеров, состоящих из 5-ти мономеров. Такие молекулы содержат 10 активных центров и могут связывать больше антигенных детерминант (от 5 до 10). IgM синтезируются в организме при первичном иммунном ответе, антитела эти низкоаффинны, но высокоавидны из-за большого числа активных центров. В комплексе с антигеном они более эффективно активируют комплемент по сравнению с IgG. Мономеры IgM являются рецепторами В-клеток.

Иммуноглобулины класса А. Имеются в крови и секретах слизистых оболочек. В сыворотке крови содержится 2 г/л (от 1,5 до 3 г/л) IgA. В крови IgA присутствуют в виде мономеров, а в секретах в форме димеров или тримеров (рис.6). Димеры характеризуются наличием дополнительной J-цепи, сшивающей два мономера в районе Fc-фрагмента, и секреторного компонента, который присоединяется к IgA при прохождении через эпителиальные клетки. Секреторный компонент обеспечивает защиту IgA от расщепления протеолитическими ферментами секретов. Секреторные IgA, будучи антителами, обеспечивают местный иммунитет, препятствуют адгезии микроорганизмов к эпителию слизистых оболочек, опсонируют микробные клетки, усиливают фагоцитоз. Кроме этого, они препятствуют адсорбции и репродукции вирусов в клетках эпителия. Новорожденные получают секреторный IgA с молоком матери.

Иммуноглобулины класса D. Содержатся в сыворотке крови в концентрации 0.03-0.04 г/л. Эти иммуноглобулины служат рецепторами созревающих В-лимфоцитов. Количество IgD увеличивается при некоторых вирусных инфекциях.

У новорожденных в крови имеется только материнский IgG (8-10 г/л). Уровень его снижается к 5-6 месяцам (до 5 г/л). Количество IgA и IgM очень небольшое (0,02-0,1 г/л), к году уровень их увеличивается. У 2-х летних детей уровень иммуноглобулинов близок к нормам взрослых, а полностью соответствует им к 10 годам.

Аллотипы иммуноглобулинов - это вариации в их строении у разных индивидумов, обусловленные разными аллелями соответствующих генов.

Тяжелые цепи IgM отличаются по GT маркеру (вместо аспарагина и глютамина в участке их цепи имеются глютамин и метионин).

Fc -рецепторы. Для иммуноглобулинов - важная группа молекул, находящихся на поверхности различных клеток, особенно лейкоцитов. Они связывают Fc-фрагменты иммуноглобулинов различных изотипов (классов). Их разновидности обозначаются греческими буквами соответственно обозначениям тяжелых цепей иммуноглобулинов, которые они связывают: Fc?R связывает IgG, Fc?R связывает IgM, Fc?R - IgA, Fc?R - IgD, Fc?R - IgE. Субтипы этих рецепторов обозначают прописными цифрами - Fc?RI (CD64) Fc?RII (CD32) и Fc? RIII (CD16), Fc? RI и Fc? RII (CD23). В скобках указано каким CD-молекулам они соответствуют при выявлении моноклональными антителами. Каждый FcR состоит из нескольких субъединиц (?, ?,?) и иногда переходит с мембраны в растворимую форму. Клетка, связавшая иммуноглобулин-антитело своим Fc-рецептором, может специфично взаимодействовать с соответствующим антигеном и выделять после этого медиаторы и ферменты. Значительная часть иммуноглобулинов связана с Fc-рецепторами лейкоцитов, тогда как несвязанные циркулируют, в сыворотке крови, где их можно определить. При болезнях экспрессия Fc-рецепторов на клетках, как и концентрация иммуноглобулинов в крови, меняется; взаимоотношение " Fc-рецепгор-иммуноглобулин" определяет их уровень в крови и на клетках, от чего зависит развитие патологического процесса.

Антитела или иммуноглобулины – это растворимые гликопротеины человека и теплокровных животных, присутствующие в сыворотке крови (составляют около 30% всех белков сыворотки крови), тканевой и других жидкостях или на мембране некоторых типов клеток (В-лимфоциты) и участвующие в распознавании и нейтрализации чужеродных объектов (антигенов), например, бактерий и вирусов. Иммуноглобулины специфично распознают антигены, связываясь с определённым эпитопом – характерным фрагментом поверхности или линейной аминокислотной последовательностью антигена. Впервые они были обнаружены в 1890 г. Берингом и Китасато. Различают поликлональные (производятся разными клетками) и моноклональные (потомки одной клетки) антитела.

К свойствам антител относят:

• аффинность – сродство к антигену, сила взаимодействия антитела с антигеном. Определяется через K A или K D . Высокоаффинные антитела имеют K D ≈ 10 9 -10 11 M -1
• специфичность – взаимодействие антитела с определенным эпитопом антигена
• бифункциональность – распознавание и связывание антигена, и выполнение эффекторных функций

В связи с этим, антитела, выполняющие антиген-распознающую, антиген-связывающую и ряд эффекторных функций, являются важнейшим фактором специфического гуморального иммунитета (Табл.1).

Табл.1. Классификация антител млекопитающих в зависимости от выполняемых эффекторных функций, строения и аминокислотного состава тяжёлых цепей.

Виды антител и их синтез.

Синтез молекул иммуноглобулинов осуществляется в плазматических клетках. Тяжелые и легкие цепи молекулы синтезируются на разных хромосомах и кодируются разными наборами генов. Динамика выработки антител в ответ на антигенный стимул зависит от того, впервые или повторно организм сталкивается с данным антигеном. При первичном иммунном ответе появлению антител в крови предшествует латентный период продолжительностью 3-4 дня. Первые образующиеся иммуноглобулины принадлежат к lgM. Затем количество антител резко возрастает и происходит переключение синтеза с lgM- на lgG-антитела. Максимум содержания антител в крови приходится на 7-11-е сутки, после чего их количество постепенно снижается. Для вторичного иммунного ответа характерны укороченный латентный период, более быстрое нарастание титров антител и большее их максимальное значение. Характерно образование сразу lgG-антител. Способность к иммунному ответу по вторичному типу сохраняется в течение многих лет и представляет собой проявление иммунологической памяти, примерами которой может служить иммунитет против кори и оспы.

Выделение антител и их очистка.

Различают неспецифические и специфические методы выделения антител. К неспецифическим относят методы фракционирования иммунных сывороток, в результате которых получают фракции, обогащенные антитела, чаще всего фракцию lgG-антител. К ним относятся высаливание иммуноглобулинов сульфатом аммония или сернокислым натрием, осаждение иммуноглобулинов спиртом, методы препаративного электрофореза и ионообменной хроматографии и гель-хроматографии. Специфическая очистка основана на выделении антител из комплекса с антигеном и приводит к получению иммуноглобулинов одной специфичности, но гетерогенных по физико-химическим свойствам. Процедура состоит из следующих этапов: получение специфического преципитата (комплекса антиген - антитело) и отмывка его от остальных компонентов сыворотки; диссоциация преципитата; отделение антител от антигена на основе различий в их молекулярной массе, заряде и других физико-химических свойств. Для специфического выделения антител широко используют иммуносорбенты - нерастворимые носители, на которых фиксирован антиген. В этом случае процедура получения иммуноглобулинов значительно упрощается и включает пропускание иммунной сыворотки через колонку с иммуносорбентом, отмывку иммуносорбента от не связавшихся белков сыворотки, элюцию фиксированного на иммуносорбенте антитела при низких значениях рН и удаление диссоциирующего агента путем диализа.

Компания Биалекса производит и продаёт высокочувствительные , для in vitro диагностики и научных исследований. В нашем каталоге, включающем более 300 наименований, Вы найдёте полный ассортимент продуктов по следующим направлениям иммунодиагностики: сердечно-сосудистые заболевания, ветеринария, гормоны, иммунология, инфекционные и вирусные заболевания, свёртывание крови, анемия, фертильность и репродукция.

Рекомендованные пары антител проходят предварительную стадию тестирования с клиническими образцами. Антитела и антигены надёжно работают в целом ряде иммунохимических методов, таких как: прямой и непрямой иммуноанализ (ELISA), иммуноанализ сэндвич-типа, вестерн-блоттинг, иммунопреципитация, иммунохроматография, иммунофлуоресценция и иммуноцитохимическое окрашивание.

Иммуноглобулины

Антитела (иммуноглобулины, ИГ, Ig) - это белки , относящиеся к подклассу гамма-глобулинов , находящиеся в крови , слюне, молоке и других биологических жидкостях позвоночных животных. Иммуноглобулины синтезируются В-лимфоцитами в ответ на чужеродные вещества определенной структуры - антигены . Антитела используются иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов - например, бактерий и вирусов. Антитела выполняют две функции: антиген-связывающую функцию и эффекторную (например запуск классической схемы активации комплемента и связывание с клетками), являются важнейшим фактором специфического гуморального иммунитета , состоят из двух лёгких цепей и двух тяжелых цепей. У млекопитающих выделяют пять классов иммуноглобулинов - IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, различающиеся между собой по строению и аминокислотному составу тяжелых цепей.

История изучения

Самое первое антитело было обнаружено Берингом и Китазато в 1890 году, однако в это время о природе обнаруженного столбнячного антитоксина, кроме его специфичности и его присутствия в сыворотке иммунного животного, ничего определенного сказать было нельзя. Только с 1937 года - исследований Тизелиуса и Кабата, начинается изучение молекулярной природы антител. Авторы использовали метод электрофореза и продемонстрировали увеличение гамма-глобулиновой фракции сыворотки крови иммунизированных животных. Адсорбция сыворотки антигеном, который был взят для иммунизации, снижала количество белка в данной фракции до уровня интактных животных.

Строение антител

Общий план строения иммуноглобулинов: 1) Fc; 3) тяжелая цепь; 4) легкая цепь; 5) антиген-связывающийся участок; 6) шарнирный участок

Антитела являются относительно крупными (~150 кДа - IgG) гликопротеидами , имеющими сложное строение. Состоят из двух тяжелых цепей (H-цепи, в свою очередь состоящие из VH, CH1, шарнира, CH2 and CH3 доменов) и из двух лёгких цепей (L-цепей, состоящих из VL и CL доменов). К тяжелым цепям ковалентно присоединены олигосахариды. При помощи протеазы папаина антитела можно расщепить на два Fc (от fragment crystallizable - фрагмент, способный к кристаллизации). В зависимости от класса и исполняемых функций антитела могут существовать как в мономерной форме (IgG, IgD, IgE, сывороточный IgA) так и в олигомерной форме (димер-секреторный IgA, пентамер - IgM). Всего различают пять типов тяжелых цепей (α-, γ-, δ-, ε-и μ- цепи) и два типа легких цепей (κ-цепь и λ-цепь).

Классификация по тяжелым цепям

Различают пять классов (ещё называемых изотипами ) антител, различающихся по строению и функции. Основная структурная единица всех антител состоит из двух одинаковых тяжелых цепей и двух легких цепей, соединенными дисульфидными мостиками. Изотипы антител отличаются по строению тяжелой цепи (IgG содержат две γ-цепи, IgA- две α-цепи, IgM- две μ- цепи, IgD- две δ-цепи, IgE- две ε-цепи), олигомерному строению, местом синтеза.

• IgG является основным иммуноглобулином сыворотки здорового человека (составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов), наиболее активен во вторичном иммунном ответе и антитоксическом иммунитете. Благодаря малым размерам (коэффициент седиментации 7S, молекулярная масса 146 кДа) является единственной фракцией иммуноглобулинов, способной к транспорту через плацентарный барьер и тем самым обеспечивая иммунитет плода и новорожденного.
• IgM представляют собой пентамер основной четырехцепочечной единицы, содержащей две μ- цепи. Появляются при первичном иммунном ответе на неизвестный антиген, составляют до 10 % фракции иммуноглобулинов. Являются наиболее крупными иммуноглобулинами (970 кДа).
• IgA сывороточный IgA составляет 15-20 % всей фракции иммуноглобулинов, при этом 80 % молекул IgA представлено в мономерной форме у человека. Секреторный IgA представлен в димерной форме в комплексе секреторным компонентом, содержится в серозно-слизистых секретах (например в слюне , молозиве , молоке , отделяемом слизистой оболочки мочеполовой и респираторной системы).
• IgD составляет менее одного процента фракции иммуноглобулинов плазмы, содержится в основном на мембране некоторых В-лимфоцитов. Функции до конца не выяснены, предположительно является антигенным рецептором для В-лимфоцитов, еще не представлявшихся антигену.
• IgE- связан с мембранами базофиллов и тучных клеток, в свободном виде в плазме почти отсутствует. Связан с аллергическими реакциями.

Специфичность антител

Клонально-селекционная теория имеет в виду то, что каждый лимфоцит синтезирует антитела только одной определенной специфичности. И эти антитела располагаются на поверхности этого лимфоцита в качестве рецепторов.

Как показывают опыты, все поверхностные иммуноглобулины клетки имеют одинаковый идиотип: когда растворимый антиген , похожий на полимеризованный флагеллин , связывается со специфической клеткой, то все иммуноглобулины клеточной поверхности связываются с данным антигеном и они имеют одинаковую специфичность то есть одинаковый идиотип.

Антиген связывается с рецепторами, затем избирательно активирует клетку с образованием большого количества антител. И так как клетка синтезирует антитела только одной специфичности, то эта специфичность должна совпадать со специфичностью начального поверхностного рецептора.

Специфичность взаимодействия антител с антигенами не абсолютна, они могут в разной степени перекрестно реагировать с другими антигенами. Антисыворотка, полученная к одному антигену, может реагировать с родственным антигеном, несущим одну или несколько одинаковых или похожих детерминант . Поэтому каждое антитело может реагировать не только с антигеном, который вызвал его образование, но и с другими, иногда совершенно неродственными молекулами. Специфичность антител определяется аминокислотной последовательностью вариабельных областей Ig.

Клонально-селеционная теория :

1. Антитела и лимфоциты с нужной специфичностью уже существуют в организме до первого контакта с антигеном.
2. Лимфоциты, которые участвуют в иммунном ответе, имеют антигенспецифические рецепторы на поверхности своей мембраны. У B-лимфоцитов рецепторы- молекулы той же специфичности, что и антитела, которые лимфоциты впоследствии продуцируют и секретируют.
3. Любой лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы только одной специфичности.
4. Лимфоциты, имеющие антиген , проходят стадию пролиферации и формируют большой клон плазматических клеток. Плазматические клетки синтезируют антитела только той специфичности, на которую был запрограммирован лимфоцит-предшественник. Сигналами к пролиферации служат цитокины , которые выделяются другими клетками. Лимфоциты могут сами выделять цитокины.

Вариабельность антител

Антитела являются чрезвычайно вариабельными (в организме одного человека может существовать до 0,1 миллиарда вариантов антител). Все разнообразие антител проистекает из вариабельности как тяжелых цепей, так и легких цепей. У антител, вырабатываемых тем или иным организмом в ответ на те или иные антигены, выделяют:

• Изотипическая вариабельность - проявляется в наличии классов антител(изотипов), различающихся по строению тяжелых цепей и олигомерностью, вырабатываемых всеми организмами данного вида;
• Аллотипическая вариабельность - проявляется на индивидуальном уровне в пределах данного вида в виде вариабельности аллелей иммуноглобулинов- является генетически детерминированым отличием данного организма от другого;
• Идиотипическая вариабельность - проявляется в различии аминокислотного состава антиген-связывающего участка. Это касается вариабельных и гипервариабельных доменов тяжелой и легкой цепи, непосредственно контактирующих с антигеном.

Контроль пролиферации

Наиболее эффективный контролирующий механизм заключается в том, что продукт реакции одновременно служит ее ингибитором. Этот тип отрицательной обратной связи имеет место при образовании антител. Действие антител нельзя объяснить просто нейтрализацией антигена, потому что целые молекулы IgG подавляют синтез антител намного эффективнее, чем F(ab")2 -фрагменты. Предполагают, что блокада продуктивной фазы T-зависимого B-клеточного ответа возникает в результате образования перекрестных связей между антигеном, IgG и Fc - рецепторами на поверхности B-клеток. Инъекция IgM , усиливает иммунный ответ.Так как антитела именно этого изотипа появляются первыми после введения антигена, то на ранней стадии иммунного ответа им приписывается усиливающая роль.

• А. Ройт, Дж. Брюсстофф, Д. Мейл. Иммунология- М.: Мир, 2000 - ISBN 5-03-003362-9
• Иммунология в 3 томах / Под. ред. У. Пола.- М.:Мир, 1988
• В. Г. Галактионов. Иммунология- М.: Изд. МГУ, 1998 - ISBN 5-211-03717-0

См. также

• Абзимы - каталитически активные антитела

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Иммуноглобулины" в других словарях:

Антитела, сложные белки (глико–протеиды), которые специфически связываются с чужеродными веществами – антигенами; главные эффекторные молекулы гуморального иммунитета. Содержатся вглобулиновой фракции сыворотки крови, в лимфе, в слюне и на… … Словарь микробиологии

Современная энциклопедия

Белки (гликопротеиды), обладающие активностью антител. Содержатся главным образом в глобулиновой фракции плазмы (сыворотки) крови позвоночных животных и человека. Синтезируются плазматическими клетками и участвуют в создании иммунитета. Препараты … Большой Энциклопедический словарь

Ig, антитела, сложные белки (гликопротеиды), к рые специфически связываются с чужеродными веществами антигенами; гл. эффекторные молекулы гуморального иммунитета. Содержатся в глобулиновой фракции сыворотки крови, в лимфе (циркулирующие антитела) … Биологический энциклопедический словарь

иммуноглобулины - Ig Препараты для пассивной иммунизации, содержащие антитела. Ранее известны как гамма глобулины. [Англо русский глоссарий основных терминов по вакцинологии и иммунизации. Всемирная организация здравоохранения, 2009 г.] Тематики вакцинология,… … Справочник технического переводчика

Иммуноглобулины - (от латинского immunis свободный от чего либо и globus шар), глобулярные белки позвоночных животных и человека, обладающие активностью антител; вырабатываются В лимфоцитами. Содержатся главным образом в плазме крови и других жидкостях организма.… … Иллюстрированный энциклопедический словарь

- (Ig), группа близких по хим. природе и св вам глобулярных белков позвоночных животных и человека, к рые обычно обладают св вами антител, т. е. специфич. способностью соединяться с антигеном, к рый стимулирует их образование. И. продуцируются В… … Химическая энциклопедия

Ов; мн. (ед. иммуноглобулин, а; м.). Белки, содержащиеся в плазме крови, обладающие активностью антител и способствующие появлению иммунитета у позвоночных животных и человека. * * * иммуноглобулины белки (гликопротеиды), обладающие активностью… … Энциклопедический словарь

иммуноглобулины - (Ig, от лат. immunis — свободный от чего либо и globus — шар), глобулярные белки позвоночных, продуцируемые лимфоцитами и обладающие, как правило, активностью антител. Понятия «И.» и «гамма глобулины» нельзя употреблять как синонимы,… … Сельское хозяйство. Большой энциклопедический словарь

- (иммуно + глобулины; син. глобулины иммунные) глобулины человека и животных, выполняющие функцию антител … Большой медицинский словарь

Антитела разных классов имеют об-щие черты строения (рис. 17. 18, 19).

Мономерная молекула иммуноглобулина имеет Y-образную форму и состо-ит из двух тяжелых и двух легких цепей, которые имеют разную длину и объе-динены дисульфидными связями. Цепи состоят из аминокислот определенной последовательности. Молекула иммуноглобулина G имеет два одинаковых Fab- фрагмента, каждый из которых состоит из целой легкой и части тяжелой цепи. Именно здесь содержится антигенсвязывающий сайт (участок). Хвостовая часть молекулы представлена одним Fc-фрагментом (константный участок), обра-зованным продолжением тяжелых цепей. С помощью константного участка иммуноглобулин связывается с рецептором к Fc-фрагменту мембран разных клеток (макрофагов, дендритных клеток). Конечные участки тяжелой и легкой цени Fab-фрагмента достаточно разнообразны (вариабельны) и являются спе-цифическими к определенному антигену . Отдельные зоны этих цепей отлича-ются гипервариабельностью (особенным разнообразием), Шарнирная зона, расположенная между двумя вариабельными и константным участком, позволяет свободно смещаться Fab-фрагментам относительно друг друга и относительно Fc-фрагмента, что имеет важное значение для эффективного взаимодействия антител с антигенными детерминантами возбудителей (позволяет пространст-венно «приспосабливаться» к антигену).

IgM и IgG синтезируются преимущественно в селезенке и регионарных лим-фоузлах внутренних органов, IgA в диффузных скоплениях лимфоидной ткани и солитарных фолликулах слизистых оболочек, a IgE — преимуществен-но в регионарных лимфоузлах, слизистых оболочках и коже .

Т-зависимый синтез антител

Для полноценной активации В-лимфоциты должны получить два сигнала — первый от специфического антигена при распознавании его имму-ноглобулиновым рецептором, а второй от Т-хелпер а путем антигенной презента-ции и взаимодействия молекул CD40 и CD40L Первый сигнал свидетельствует о наличии во внутренней среде клетки антигенной детерминанты, которую спо-собен распознать данный В-лимфоцит. Второй является своеобразным «разреше-нием» со стороны Т-хелпера на синтез специфических антител к ней. Описанные реакции являются основой Т-зависимого синтеза антител .

Антигенная стимуляция

Активация В-клеток происходит после взаимодействия их рецепторов ан-тигенного распознавания со специфическим антигеном, поступившим в орга-низм. Дело в том, что рецепторы антигенного распознавания этих клеток — не что иное, как те же антигенспецифические антитела, которые способен син-тезировать данный В-лимфоцит. Такие антитела не секретируются клетками в тканевую жидкость, а остаются фиксированными на внешней поверхности мембраны В лимфоцита и при связывании специфического антигена активи-руют В-клетку. Но этого стимула недостаточно для полноценной активации, поскольку формируется слабый по силе стимуляционный сигнал.

Антигенная презентация

Необходи-мо дополнительное взаимодействие с активированным антигенспецифическим Т-лимфоцит ом, именуемым хелпером, которое состоит в непосредственном контакте с Т-лимфоцитом и во влиянии синтезированных им иммунных ме-диаторов — цитокинов . Суть непосредственного контакта между двумя лимфоцитами состоит во взаимодействии комплекса иммуногенный пептид — моле-кула HLA II В-лимфоцита с антигенраспознающим рецептором Т-хелпера (т.е. в осуществлении антигенной презентации). Это ведущий механизм отбора на-иболее специфических к антигену В-клеток. Также при контакте лимфоцитов происходит взаимодействие молекулы CD40, которая активно экспрессируется на поверхности В-клетки после связывания специфического антигена, и CD40-лиганда (CD40L), появляющимся на мембране активированного Т-хелпера. Подобное взаимодействие создает костимулирующий сигнал, необходимый для полноценной активации иммунокомпетентных клеток. Важно отметить, что комплексирование CD40-CD40L также необходимо для переключения плазма-тических клеток на синтез иммуноглобулинов другого класса.

Т-независимый син-тез антител

В отдельных случаях, когда в организм поступает патоген, являющийся полимером и состоящий из многократно повторяющихся мономеров с анти-генными свойствами, возможна активация В-лимфоцита при непосредствен-ном взаимодействии с антигенами без участия Т-клеток (Т-независимый син-тез антител). В подобном случае взаимодействие многочисленных антигенов-мономеров патогена с иммуноглобулиновыми рецепторами В-лимфоцита на ограниченном мембранном участке создает достаточно сильный локальный стимуляционный сигнал для активации лимфоцита. Так как активационный сигнал достаточно сильный, необходимость в дополнительном взаимодействии с Т-хелпером отпадает. Следует отметить, что отсутствие Т-хелперной под-держки накладывает существенный отпечаток на качество иммунного ответа . Так, при Т-независимых иммунных реакциях синтезируются лишь иммуно-глобулины класса М и не формируется иммунная память.

Уровень иммуноглобулинов в плазме крови характеризует функциональное состояние В-звена иммунитета (табл. 3).

Существует 5 классов антител (иммуноглобулинов): IgG, IgM, IgA, lgE, IgD, которые отличаются по строению константных участков тяжелых цепей и функциональным свойствам.

Иммуноглобули-ны делятся на классы и подклассы (изоти-пы) в зависимости от строения константных участков тяжелых цепей. Отличия между указанными участками определяют особен-ности функциональных свойств каждого класса иммуноглобулинов.

IgG

IgG — мономер, состоящий из двух тяже-лых и двух легких цепей. Такие антитела являются бивалентными, поскольку содержат лишь два Fab-фрагмента. Класс IgG имеет 4 изотипа: (IgG 1 , IgG 2 , IgG 3 , IgG 4) (см. рис. 20), которые отличаются эффекторными функ-циями и специфичностью. Антитела к липополисахаридам относятся к субклассу IgG 2 , антирезусные антитела — к IgG 4 . Антитела субклассов IgG 1 и IgG 4 принимают участие в опсонизации. Для этого они специфически связываются посредством Fab- фрагментов с возбудителем, а посредством Fc-фрагмента — с соответствую-щими рецепторами фагоцитов, что способствует захвату патогена.

IgG составляет 70-75 % общего пула иммуноглобулинов плазмы крови, проходит через плацентарный барьер, эффективно активирует систему комплемента.

К иммуноглобулинам класса G относятся антитела против большинства ан-тигенов различной природы. В первую очередь с этими иммуноглобулинами связывают защиту от грамположительных бактерий, токсинов, вирусов (напри-мер, от вируса полиомиелита, где IgG принадлежит ведущая роль). Он считается иммуноглобулином вторичного иммунного ответа.

IgA

IgA может встречаться в форме мономеров, димеров и тримеров. Он имеет сы-вороточную (IgA 1 и А 2) и секреторную формы, существенно отличающиеся между собой.

Секреторный иммуноглобулин A

Секреторный иммуноглобулин A (sIgA) состоит из двух молекул сывороточного, объединенных в единую молекулу джоинг-цепью (от англ. to join — соединять) и содержащими секреторный (транспортный) компонент, который обеспечивает защиту от протеолитических ферментов (рис. 20). Секреторный компонент синтезируется эпителием слизистой оболочки, поэтому содержится только в антителах, которые находятся на слизистых. Таким образом, slgA пре-бывает в биологических жидкостях (молозиво, молоко, слюна , бронхиальный и желудочно-кишечный секрет, желчь , моча) и играет важную роль в форми-ровании местных механизмов резистентности. Он противодействует массиро-ванному поступлению антигенов через слизистые оболочки, препятствует при-креплению бактерий к слизистым, нейтрализует энтеротоксины, способствует фагоцитозу. В реакциях гиперчувствительности немедленного типа он действует в качестве блокирующего антитела. Этот иммуноглобулин не проникает через плаценту и не способен активировать систему комплемента. Материал с сайта

IgM

IgM — пентамер, состоящий из пяти молекул IgG, объединенных джоинг-цепью, поэтому он способен связать 10 молекул антигена (рис. 21). На долю IgM приходится около 10% общего количества иммуноглобулинов. К клас-су IgM относится основная масса антител против полисахаридных антигенов и антигенов грамотрицательных бактерий, а также ревматоидный фактор, гематтлютинины крови. Иммуноглобулины этого класса синтезируются в ответ на большинство антигенов на ранних стадиях иммунного ответа, то есть это антитела первичного иммунного ответа . В дальнейшем происходит переклю-чение на синтез IgG (или антител другого класса), которые являются более специфическими и лучше проникают в ткани (имеют меньший размер). IgM вместе с IgA принимает участие в местном иммунитете слизистых оболочек . IgM лучше других антител активирует систему комплемента. Он не проходит через плаценту, но синтезируется плодом .

IgE

IgE — мономер, содержащийся в незначительном количестве в сыворотке крови. Этот иммуноглобулин принимает участие в защите от гельминтов и в ал-лергических реакциях немедленного типа. Защита от гельминтов осуществляется путем связывания IgE через Fab-фрагмент с возбудителем (гельминтом), а через Fc-фрагмент — с рецептором на эозинофиле. Таким образом, происходит реакция антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ), приво-дящая к гибели гельминта. IgE также принимает участие в атопических реакциях.

В последнее время изучается физиологическая роль IgE в защите слизистых. Если инфекционный агент преодолевает преграду образуемую IgA, то в роли следующей линии защиты выступают антитела, относящиеся к классу IgE. Они, связываясь с антигеном Fab-фрагментом, фиксируются Fc-фрагментом на мем-бранах тучных клеток и базофилов. что приводит к высвобождению биологи-чески активных веществ и развитию экссудативной реакции. IgE не проникает через плаценту и не активирует комплемент.

IgD

IgD — антитела с не установленной точно функцией. Известно лишь, что зрелость В-лимфоцитов определяется именно наличием мембранной формы этого иммуноглобулина. IgD не проникает через плаценту и не активирует ком-племент.

На этой странице материал по темам:

Всего у человека 10 12 лимфоцитов или 10 6 клонов. Число же возможных антигенов - около 10". Это означает, что часть лимфоцитов «свободна» и готова к встрече с неизвестны­ми ещё антигенами.

Суть теории иммуногенеза, которая на сегодня является наиболее признанной, сводится к следующим положениям: ,

1. В эмбриональном периоде закладывается столько лимфоцитов (или даже больше),
сколько есть в среде антигенов. Каждый лимфоцит содержит антитела против предполагае­
мого антигена. Эти антитела продуцируются лимфоцитом в небольших количествах, и ло­
кализуются они на поверхности лимфоцита, выполняя роль рецептора антигена.

2. Когда в организме появляется антиген, то он взаимодействует только с одним видом
лимфоцитов, который соответствует ему по рецепторам-антителам. В результате начина­
ется пролиферация этого вида лимфоцитов (популяция), клонирование отдельных видов
лимфоцитов, наработка ими соответствующих количеств антител (отшнуровка рецепторов)
и последующая элиминация антигена либо путем связывания его, либо за счет цйтотоксиче-
ского повреждения клетки-антигена.

3. Лимфоциты, имеющие рецепторы к собственным (нечужеродным) антигенам и быв­
шие в контакте с этими антигенами в эмбриональном периоде, не способны к пролифера­
ции, так как это им запрещено соответствующими Т-супрессорами. Не исключено, что этот

запрет осуществляется за счет выработки Т-супрессорными клетками антител к собствен­ным антигенам, которые и блокируют рецепторы на обычных лимфоцитах.

Фазы иммунного ответа. Различают три фазы иммунного ответа: 1) афферентная фаза - распознавание антигена и активация иммунокомпетентных клеток;

2) центральная фаза -- вовлечение в процесс клеток-предшественниц, пролиферация,
дифференциация, в том числе в клетки памяти и клетки-эффекторы;

3) эффекторная фаза - разрушение, элиминация антигена из организма либо гумо­
ральным путем за счет реакции антитело + антиген, либо клеточным - цитотоксическая
реакция.

Антигены. Это одно из основных понятий в иммунологии. К антигенам относятся: бел­ки, полисахариды, липополисахариды, нуклеиновые кислоты как в очищенном виде, так и в виде структурных компонентов различных биологических структур (клеток, тканей, виру­сов). Обычно это молекулы с большой массой. На поверхности молекулы сложного антиге­на имеются функциональные группы, которые определяют особенность и специфичность данного вещества. Они получили название антигенных детерминант. Число детерминант на поверхности молекулы определяет валентность антигена.

Для иммунного ответа обычно нужно несколько молекул антигена, сконцентрирован­ных в виде обоймы. Такую концентрацию антигенов, циркулирующих в крови или находя­щихся в тканях, осуществляет Т-лимфоциты-хелперы и макрофаг. Макрофаг за счет нали­чия иммуноглобулиновых рецепторов захватывает антиген, 90% его переваривается, а 10% идет на поверхность макрофага - происходит процессинг, концентрация антигенных де­терминант. В результате такой работы слабый антиген повышает свою антигенность в 1000 раз, а сильный - увеличивает ее в 10 раз. Затем эта информация представляется Т-лимфоци-там-хелперам, которые в последующем передают ее на В-лимфоциты или на Т-киллеры.

Для представления антигена В-лимфоциту необходимо двойное распознавание, смысл которого сводится к следующему: В-лимфоцит узнает детерминанту антигена. Одновре­менно Т-хелпер с помощью своих рецепторов опознает макрофаг, который представляет антиген, и сам антиген, находящийся на макрофаге. Распознав «чужое», Т-хелпер продуци­рует интерлейкин-П, который вызывает превращение В-лимфоцита в плазматическую клет­ку - непосредственный производитель антител против узнанного антигена. Макрофаг в ответ на данное взаимодействие начинает продуцировать интерлейкин-1, который активи­рует наработку В-лимфоцитов из стволовой кроветворной клетки.

Такое взаимодействие макрофага, Т-хслперов и В-лимфоцитов получило название про­цесса кооперации. Ему уделяется большое внимание в иммунологии, так как нарушение этого процесса приводит к блокаде выработки антител.

Судьба антигенов. Существуют различные способы «нейтрализации», или элиминации антигена. В процессе эволюции были отобраны наиболее надежные и адекватные для каж­дого антигена способы. Можно выделить как минимум шесть таких способов.

1. Нейтрализция, или детоксикация антигена, за счет связывания его антителом.

2. Опсоиизация - связывание антигена антителом, образование единого комплекса,
который захватывается макрофагом и в последующем фагоцитируется им.

3. Контактный лизис, или цитотоксичность - этот способ ценен в отношении чужерод­
ных клеток.

4. Реакция связывания комплемента, или комплемент-зависимый цитолиз, когда клетка-
антиген уничтожается путем цитотоксического эффекта, но предварительно на клетку-ан­
тиген «садится» комплемент, облегчающий киллинг.

5. Воспалительная реакция: вокруг чужеродного антигена-клетки собираются фагоциты
и пожирают его.

6. Элиминация циркулирующих комплексов «антиген-антитело» через почки, кишеч­
ник, печень.

Рассмотрим более подробно функцию В-лимфоцитов и плазмоцитов, продуцирующих антитела. Как уже отмечалось выше, популяция В-лимфоцитов неоднородна с точки зрения

выполнения ими функций. Различают антител-продуценты, или плазматические клетки, киллеры, или цитотоксические клетки, супрессоры и клетки иммунологической памяти.

Все В-лимфоциты содержат на своей проверхности специфические рецепторы. Это ан­титела, которые с момента развития В-лимфоцита он продуцирует г- специфические имму­ноглобулины, узнающие только один антиген (один рецептор, или один иммуноглобулин - один антиген). В каждом лимфоците на его плазматической мембране таких однородных рецепторов примерно 10*--10 5 , благодаря чему один В-лимфоцит способен связывать до ISO тыс. молекул антигена. После узнавания начинается процесс пролиферации и диффе-ренцировки В-лимфоцитов и усиление продукции антител - тех же самых иммуноглобу­линов, которые выступали в роли рецепторов.

Кроме специфических рецепторов, каждый В-лимфоцит на своей поверхностной мемб­ране имеет и неспецифические рецепторы, в том числе для связывания комплемента, а точ­нее его С 3 -компонента, рецепторы для Фс-фрагментов любых иммуноглобулинов.

Антитела. Они выполняют в организме две основные функции. Первая - распознавание и специфическое связывание соответствующих антигенов, вторая - эффекторная: антите­ло индуцирует физиологические процессы, направленные на уничтожение антигена, - ли­зис чужеродных клеток через активацию системы комплемента, стимуляцию специализи­рованных иммунокомпетентных клеток, выделение физиологически активных веществ и т.п. По своей химической природе все антитела относятся к гликопротеидам. Белки, состав­ляющие основу антител, относятся к глобулинам. В составе антитела имеются константные области и вариабельные. Вариабельная область имеет абсолютную специфичность, благо­даря которой антитело способно узнать соответствующий антиген.

Все антитела можно разделись на пять больших классов - IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.

Иммуноглобулины IgG содержатся в сыворотке, имеют два участка для связывания ан­тигена, преципитируют (осаждают) растворимые в воде антигены, вызывают агглютинацию (склеивание) корпускулярных антигенов, вызывают их лизис, но при условии, что на анти­гене будет комплемент. В силу особенностей строения IgG способны проходить через пла­центу. Благодаря этому плод во время беременности получает от матери антитела против ряда возбудителей инфекционных болезней.

Все остальные виды иммуноглобулинов не способны в норме проходить через плацен­тарный барьер..

Иммуноглобулины IgM содержатся в сыворотке и лимфе. Они способны преципитиро-вать, агглютинировать и лизировать антигены. Этот класс иммуноглобулинов обладает на­ибольшей способностью к связыванию комплемента.

Иммуноглобулины IgA обнаружены в сыворотке и слизистых оболочках. Они не могут преципитировать, агглютинировать и лизировать корпускулярные антигены. Под их влия­нием активируется комплемент, в результате чего происходит опсонизация бактерий, что облегчает их захват фагоцитами (нейтрофилами и макрофагами).

Иммуноглобулины IgD находятся в сыворотке, они не способны связывать комплемент. " Роль их до настоящего времени не ясна.

Иммуноглобулины IgE выявляются в сыворотке, не связывают комплемент, очевидно, участвуют в аллергических реакциях, так как при этих состояниях их концентрация в кро­ви существенно возрастает.

Динамика накопления антител. При первичной встрече антигена с В-лимфоцитами спус­тя несколько дней (около 10) происходит повышение уровня иммуноглобулинов IgM, кото­рые специфически связывают введенный антиген. В последующем синтез этого вида анти­тел снижается и на смену ему приходит синтез специфических антител, принадлежащих к иммуноглобулину IgG. После завершения инвазии данного микроба концентрация антител к нему снижается. При вторичном поступлении, например, через год, возникает, так назы­ваемый, вторичный ответ: буквально через сутки начинается быстрый синтез антител к это­му антигену, которые принадлежат к классу IgG. Такой быстрый и окончательный ответ обусловлен существованием клеток-памяти, которые сохраняли информацию о данном ан­тигене в течение всего этого года.

Механизм действия антител. Антитела распознают антиген и связываются с ним. Если антиген - это корпускулярная частица (клетка), то антитело совместно с комплементом образует отверстие в мембране клетки-мишени, в результате чего открывается доступ внутрь клетки ферментов сыворотки или лизосомальных ферментов, и это в конечном итоге при­водит к гибели клетки. Если антиген является растворимым, то под влиянием антитела он осаждается, становится нерастворимым. Для корпускулярных частиц существует еще один способ их элиминации - в результате присоединения антител антигены склеиваются меж­ду собой (агглютинируют) и выпадают в осадок.

Клеточный иммунитет. Физиология Т-лимфоцитов. Выше уже отмечалось, что популя­ция Т-лимфоцитов неоднородна; имеются клетки-киллеры, или убийцы; Т-хелперы, или по­мощники; Т-супрессоры, или ингибиторы иммунных реакций; Т-памяти.

Кроме такого деления выделяют антигенреактивные Т-лимфоциты. Они имеют рецепто­ры к антигену для его распознавания. При распознавании «своего» антигена Т-лимфоцит превращается в иммунобласт и начинает продуцировать медиатор, благодаря которому активируется ход последующих иммунных реакций, в том числе активация и размножение Т-хелперов. После окончания реакции бласт вновь превращается в малый лимфоцит-Механизмы Т-клеточного иммунитета разнообразны: отторжение трасплантата, реак­ция трансплантата против хозяина, реакция против некоторых бактерий, вирусов, грибов, реакция противоопухолевого иммунитета. В основе всех этих реакций лежит цитотоксиче-ский эффект Т-лимфоцитов, а точнее - Т-киллеров. После того, как Т-киллер получает информацию о наличии чужеродного антигена, он совершает цитотоксическое действие (цитолиз), например цитолиз клетки-трансплантата или клетки-опухоли. Цитолиз может проходить при непосредственном контакте Т-киллера с клеткой-мишенью, либо опосредо­ванно - через среду. В обоих случаях Т-лимфоцит совершает «укол» клетки: выпускает из своей цитоплазмы либо продукты активации кислорода (супероксидный ион), пероксид во­дорода, либо лимфотоксин, либо специфические гранулы. Все эти «стрелы» нарушают це­лостность мембраны клетки-мишени, что приводит к осмотическому шоку этой клетки и гибели. Такие удары по клеткам-мишеням один и тот же Т-киллер может совершать неодно­кратно. Существует еще один вариант цитотоксического действия Т-киллера: выделение лимфокинов, благодаря которым макрофаги повышают свою чувствительность к конкрет­ной клетке-мишени и фагоцитируют ее.

Все Т-лимфоциты содержат на своей поверхности специфические и неспецифические рецепторы. Специфические рецепторы - это особый вид иммуноглобулинов (IgT), кото­рые состоят только из тяжелых цепей. Они предназначены для связывания с антигенами. На одном Т-лимфоците примерно 100-200 таких рецепторов, благодаря чему один Т-лим­фоцит способен связать до 500-3000 молекул антигена. У хелперов, киллеров, супрессо-ров свои специфические рецепторы. Неспецифические рецепторы призваны связывать лю­бые иммуноглобулины, а также различные гуморальные факторы, активирующие или тор­мозящие ответ Т-лимфоцита на антиген.

Т-хелперы предназначены для активации В-лимфоцитов или Т-лимфоцитов. Механизм активации реализуется либо за счет прямого контакта Т-хелпера с активируемым лимфоци­том, либо опосредованно, за счет продукции так называемых хелперных факторов.

Т-супрессоры регулируют направление и объем иммунологической реакции путем огра­ничения пролиферации клонов лимфоцитов, путем угнетения образования антител В-лим-фоцитами, путем угнетения дифференцировки киллеров. Второй важный аспект деятельно­сти Т-супрессоров - это обеспечение иммунологической толерантности к определенным антигенам, в том числе к «своим» антигенам.

Иммунологический надзор. Постоянно в организме погибают, стареют и повреждаются различные клетки, в том числе - эритроциты, миоциты, нервные клетки. Непрерывно в организме образуются опухолевые клетки, т. е. клетки, утратившие контроль за развитием и стремящиеся к безудержному размножению. Все эти клетки становятся чужеродными в генетическом отношении. Поэтому необходим постоянный иммунный надзор за «домаш-

ним хозяйством». Механизм, обеспечивающий иммунный надзор, осуществляется за счет трех видов реакций, в основе которых лежит процесс узнавания «чужого», цитолиз и эли­минация. Все эти процессы возникают под влиянием специфических гуморальных факто­ров, выделяемых участниками этих реакций. Итак, три вида реакций.

1) СКЦ - спонтанная клеточная цитотоксичность. Это основная реакция. В ней участ­
вуют макрофаги, нейтрофилы и НК (натуральные киллеры).

2) АЗКЦ - антителозависимая клеточная цитотоксичность - реализуется с участием
К-клеток, Т-лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов и при наличии антител к данной чуже­
родной клетке.

3) АКЦ - активированная клеточная цитотокеичность - осуществляется Т-лимфоци-
тами, активированными и превращенными в киллеры под влиянием определенных факто­
ров - митогенов, интерферонов, интерлейкинов.

Как узнается «чужое» при иммунологическом надзоре? Вероятнее всего, за счет распоз­навания антигенных детерминант, которые появляются на клетках, требующих элиминации. Например, при старении эритроцита на его поверхности появляются новые антигенные де­терминанты, которые и служат сигналом для связывания этих эритроцитов и их удаления.

Торможение иммунного надзора. В нормальных условиях Т-супрессоры регулируют те­чение иммунологических реакций, подавляют излишнюю активность иммунокомпетентных клеток.

Однако при патологии возможно появление дополнительного количества супрессоров. Так, показано, что опухоли вырабатывают эндогенные супрессоры типаа-глобулина,а-фето-протеина, которые снижают или блокируют иммунный надзор. Ряд веществ также подавляет этот надзор, в частности, простагландины, альбумин, липопротеиды, кейлоны, С-реактивный белок, мочевина, цисгеин. Известно более 100 гуморальных регуляторов иммунного ответа, которые делят на две большие группы: факторы, активирующие функции иммунокомпетент­ных клеток (иммуноактиваторы) и факторы, подавляющие эти функции (супрессоры).

Иммунологическая толерантность - это иммунологическая ареактивность организма со стороны В- и Т-лимфоцитов по отношению к какому-либо антигену. Различают врожден­ную, или естественную, и приобретенную толерантность.

Врожденная толерантность приобретается в результате «знакомства» с антигеном во внутриутробном периоде. Поэтому не возникает ответ на собственные антигены. Анало­гичная ситуация - в раннем постнатальном периоде.

Приобретение толерантности возможно за счет иммунодепрессантов, облучения, вве­дения малых или, наоборот, больших доз антигена.