Блокатори рецепторів ангіотензинових (блокатори АТ 1 -рецепторів)

За механізмом дії блокатори ангіотензинових рецепторів (БАР), як і інгібітори АПФ, впливають на ренінгіотензинову систему. Однак цей клас працює «прицільніше», тому що прибирає надлишкові ефекти ангіотензину та альдостерону шляхом блокади АТ-рецепторів, на які ці пресорні (підвищують АТ) агенти впливають. БАР перешкоджають утворенню ангіотензину - речовини, що викликає звуження судин, і розширюються. Внаслідок цього знижується артеріальний тиск.

В даний час в арсеналі лікарів є ціла низка представників цієї групи. Найбільшого застосування отримав перший представник цієї групи – лозартан. Дія всіх препаратів цієї групи можна порівняти за ефективністю та тривалістю (до 24 годин). Телмісартан має найбільш тривалу дію (до 36 годин), дозволяючи тривалий час контролювати АТ. Цей препарат має ще ряд особливостей, оскільки він позитивно впливає на вуглеводний обмін, і перевагу йому слід віддавати при цукровому діабеті. Він показаний пацієнтам із захворюваннями нирок.

Чи приймали Ви блокатори АТ1-рецепторів, інгібітори АПФ раніше, ніж Ви на них реагували, чи турбував Вас при цьому сухий кашель.

Чи виявляли у вас зміни нирок, печінки.

Ви вагітні чи хочете найближчим часом мати дитину, які засоби контрацепції ви використовуєте.

У 1982 р. японські дослідники Furukawa та співавт. показали, що похідні імідазолу можуть діяти як антагоніст пресорної дії ангіотензину II. Наприкінці 80-х на початку 90-х років минулого століття були синтезовані лікарські препарати, які мають більш селективний та більш специфічний вплив на ефекти активації РАС. Це блокатори АТ 1 -ангіотензинових рецепторів, які діють як антагоністи II щодо АТ 1 -рецепторів, що опосередковують основні серцево-судинні та ниркові ефекти активації РАС.

Відомо, що при тривалому застосуванні ІАПФ (як, втім, та інших антигіпертензивних ЛЗ) виникає ефект «вислизання», що виражається у зниженні його дії на нейрогормони (відновлення синтезу альдостерону та ангіотензину), оскільки поступово починає активізуватися не АПФ-шлях освіти АТ II .

Інший шлях зниження дії АТ II - селективна блокада рецепторів АТ I, що також стимулює АТ 2 -рецептори, при цьому відсутня дія на калікреїн-кінінову систему, (потенціювання дії якої визначає частину позитивних ефектів іАПФ. Таким чином, якщо іАПФ здійснюють неселективну блокаду негативного дії АТ II, блокатори рецепторів АТ II здійснюють селективну (повну) блокаду дії АТ II на АТ 1 - рецептори.

В даний час найбільш добре вивчені два типи рецепторів до АТ II, що виконують різні функції АТ1 та АТ2.

· Вазоконстрикція;

· Стимуляція синтезу та секреція альдостерону;

· канальцева реабсорбція Na +;

· Зниження ниркового кровотоку;

· Проліферація гладких м'язових клітин;

· Гіпертрофія серцевого м'яза;

· Посилення вивільнення норадреналіну;

· Стимуляція вивільнення вазопресину;

· гальмування утворення реніну;

· Стимуляція спраги.

· Вазодилатація;

· Натрійуретичну дію;

· Вивільнення NO та простацикліну;

· Антипроліферативна дія;

· Стимуляція апоптозу;

· Диференціювання та розвиток ембріональних тканин.

Рецептори АТ 1 локалізовані в судинній стінці, надниркових залозах, печінці. Через рецептори АТ 1 реалізуються небажані ефекти АТ ІІ. Рецептори АТ2 також широко представлені в організмі: ЦНС, ендотелій судин, надниркові залози, органи репродукції.

Інгібітори АПФ, блокуючи утворення АТ II, пригнічують ефекти стимуляції як рецепторів АТ 1 так і АТ 2 . При цьому блокуються не тільки небажані, а й фізіологічні ефекти АТ II, опосередковані через АТ 2 рецептори, зокрема, репарація, регенерація, антипроліферативна дія і додаткова вазодилатація. Блокатори рецепторів АТ II мають селективність дії тільки по відношенню до рецепторів АТ 1, тим самим блокують шкідливі ефекти АТ II.

В основі антигіпертензивної дії та інших фармакологічних ефектів блокаторів АТ 1 -ангіотензинових рецепторів лежать кілька механізмів – один прямий і щонайменше два непрямі (опосередковані).

Прямий механізм фармакологічних ефектів блокаторів АТ 1 -ангіотензинових рецепторів пов'язаний з ослабленням ефектів ангіотензину ІІ (і ангіотензину ІІІ), які опосередковуються АТ 1 -ангіотензиновими рецепторами.

Непрямі механізми фармакологічних ефектів блокаторів АТ 1 -ангіотензинових рецепторів пов'язані з реактивною гіперактивацією РАС в умовах блокади АТ 1 -рецепторів, що веде до утворення ангіотензину II, а також ангіотензину III та ангіотензину IV. Усі ефекторні пептиди РААС в умовах блокади АТ 1 -рецепторів викликають додаткову стимуляцію АТ 2 - АТ 3 - АТ 4 та АТ х -рецепторів (табл. 1)

Таблиця 1

Фармакологічні ефекти АТ 1 -блокаторів, пов'язані з блокадою

АТ 1 -рецепторів та непрямою стимуляцією АТ 2 -рецепторів

У 1998 р. виповнилося 100 років від дня відкриття реніну шведським фізіологом Р. Тігерштедтом. Майже через 50 років після цього, в 1934 р., Гольдблатт і співавтори на моделі ренінзалежної АГ вперше довели ключову роль цього гормону в регуляції рівня АТ. Синтез ангіотензину II Браун-Менендесом (1939) і Пейджем (1940) став ще одним щаблем на шляху до оцінки фізіологічної ролі ренін-ангіотензи-нової системи. Розробка перших інгібіторів ренін-ангіотензинової системи у 70-х роках (тепротиду, саралазину, а потім – каптоприлу, еналаприлу та ін.) вперше дозволила вплинути на функції цієї системи. Наступною подією стало створення сполук, що селективно блокують рецептори ангіотензину II. Їхня виборча блокада є принципово новим підходом до усунення негативних ефектів активації ренін-ангіотензинової системи. Створення цих препаратів відкрило нові перспективи лікування АГ, серцевої недостатності, діабетичної нефропатії.

Відповідно до класичних уявлень основний ефекторний гормон ренін-ангіотензинової системи ангіотензин II утворюється в системному кровотоку в результаті каскаду біохімічних реакцій. У 1954 р. L. Skeggs і група фахівців з Клівленда встановили, що ангіотензин представлений у циркулюючій крові двома формами: у вигляді декапептиду та октапептиду, що згодом отримали назву ангіотензин I та ангіотензин II.

Ангіотензин I утворюється внаслідок його відщеплення від ангіотензиногену, що виробляється клітинами печінки. Реакція здійснюється під дією реніну. Надалі цей неактивний декаптид піддається впливу АПФ і в процесі хімічної трансформації перетворюється на активний октапептид ангіотензин II, який є потужним вазоконстрикоторним фактором.

Крім ангіотензину II, фізіологічні ефекти ренін-ангіотензинової системи здійснюються ще кількома біологічно активними речовинами. Найбільш важливим з них є ангіотензин(1-7), що утворюється переважно з ангіотензину I, а також (меншою мірою) - з ангіотензину II. Гептапептид(1-7) має вазодилатуючу та антипроліферативну дію. На секрецію альдостерону він, на відміну ангіотензину II, не впливає.

Під впливом протеїназ з ангіотензину II утворюється ще кілька активних метаболітів - ангіотензин III, або ангіотензин(2-8) та ангіотензин IV, або ангіотензин(3-8). З ангіотензином III пов'язані процеси, що сприяють підвищенню артеріального тиску, - стимуляція рецепторів ангіотензину та утворення альдостерону.

Дослідження останніх двох десятиліть показали, що ангіотензин II утворюється не тільки в системному кровотоку, а й у різних тканинах, де виявлено всі компоненти системи ренін-ангіотензин (ангіотензиноген, ренін, АПФ, рецептори ангіотензину), а також виявлено експресію генів реніну та ангіотензину . Значення тканинної системи обумовлено її провідною роллю у патогенетичних механізмах формування захворювань серцево-судинної системи на органному рівні.

Відповідно до концепції про двокомпонентність ренін-ангіотензинової системи системній ланці відводять провідну роль у її короткочасних фізіологічних ефектах. Тканинна ланка ренін-ангіотензинової системи забезпечує довготривалу дію на функцію та структуру органів. Вазоконстрикція та звільнення альдостерону у відповідь на стимуляцію ангіотензином є негайними реакціями, що виникають протягом секунд, відповідно до їх фізіологічної ролі, що полягає у підтримці кровообігу після крововтрати, дегідратації або при ортостатичних змінах. Інші ефекти – гіпертрофія міокарда, серцева недостатність – розвиваються протягом тривалого періоду. Для патогенезу хронічних захворювань серцево-судинної системи повільні відповіді, що здійснюються на тканинному рівні, більш важливі, ніж швидкі, що реалізуються системною ланкою ренін-ангіотензинової системи.

Крім АПФ-залежного перетворення ангіотензину I на ангіотензин II встановлені альтернативні шляхи його утворення. Було виявлено, що накопичення ангіотензину II продовжується, незважаючи на майже повну блокаду АПФ за допомогою його інгібітору еналаприлу. В подальшому було встановлено, що на рівні тканинної ланки ренін-ангіотензинової системи утворення ангіотензину ІІ відбувається без АПФ. Перетворення ангіотензину I на ангіотензин II здійснюється за участю інших ферментів - тоніну, хімаз та катепсину. Ці специфічні протеїнази здатні не лише конвертувати ангіотензин I в ангіотензин II, але й відщеплювати ангіотензин II безпосередньо від ангіотензиногену без участі реніну. В органах та тканинах чільне місце займають незалежні від АПФ шляхи утворення ангіотензину II. Так, у міокарді людини близько 80% її утворюється без участі АПФ.

Рецептори ангіотензину II

Основні ефекти ангіотензину II здійснюються через його взаємодію зі специфічними клітинними рецепторами. В даний час виділено кілька типів та підтипів ангіотензинових рецепторів: АТ1, АТ2, АТ3 та АТ4. У людини виявлені тільки АТ1, - та АТ2-рецептори. Перший тип рецепторів поділяється на два підтипи - АТ1А та АТ1В. Раніше вважали, що АТ1А- та АТ2В-підтипи є тільки у тварин, але в даний час вони ідентифіковані і у людини. Функції цих ізоформ остаточно не зрозумілі. АТ1А-рецептори превалюють у гладком'язових клітинах судин, серце, легень, яєчниках та в гіпоталамусі. Переважна більшість АТ1А-рецепторів у гладких м'язах судин свідчить про їх роль у процесах вазоконстрикції. У зв'язку з тим, що АТ1В-рецептори превалюють у надниркових залозах, матці, передній частці гіпофіза, можна вважати, що вони залучені до процесів гормональної регуляції. Передбачається наявність АТ1С - підтипу рецепторів у гризунів, проте точна їх локалізація не встановлена.

Відомо, що всі серцево-судинні, а також екстракардіальні ефекти ангіотензину II опосередковуються переважно через АТ1-рецептори.

Вони виявлені в тканинах серця, печінки, мозку, нирок, надниркових залоз, матки, ендотеліальних та гладком'язових клітинах, фібробластах, макрофагах, периферичних симпатичних нервах, у провідній системі серця.

Про АТ2-рецептори відомо значно менше, ніж про рецептори АТ1-типу. АТ2-рецептор вперше був клонований у 1993 р., встановлена ​​його локалізація на Х-хромосомі. У дорослому організмі АТ2-рецептори представлені у високих концентраціях у мозковому шарі надниркових залоз, у матці та яєчниках, виявлені вони також у судинному ендотелії, серці та різних областях мозку. В ембріональних тканинах АТ2-рецептори представлені значно ширше, ніж у дорослих і є переважаючими. Незабаром після народження АТ2-рецептор «вимикається» та активується при певних патологічних станах, таких як ішемія міокарда, серцева недостатність, пошкодження судин. Те, що АТ2-рецептори найбільш широко представлені в тканинах плода та їх концентрація різко знижується у перші тижні після народження, свідчить про їх роль у процесах, пов'язаних із клітинним зростанням, диференціацією та розвитком.

Вважають, що АТ2-рецептори опосередковують апоптоз – запрограмовану загибель клітини, яка є закономірним наслідком процесів її диференціації та розвитку. Завдяки цьому стимуляція АТ2-рецепторів має антипроліферативну дію.

АТ2-рецептори вважають фізіологічною противагою АТ1-рецепторів. Очевидно, вони контролюють надмірне зростання, опосередковане через АТ1-рецептори або інші фактори росту, а також врівноважують вазоконстрикторний ефект стимуляції АТ1-рецепторів.

Вважають, що основним механізмом вазодилатації при стимуляції АТ2-рецепторів є утворення оксиду азоту (NО) ендотелієм судин.

Ефекти ангіотензину ІІ

Серце

Вплив ангіотензину II на серце здійснюється як прямо, так і опосередковано через підвищення симпатичної активності та концентрації альдостерону в крові, збільшення постнавантаження внаслідок вазоконстрикції. Пряма дія ангіотензину II на серці полягає в інотропному ефекті, а також у посиленні росту кардіоміоцитів та фібробластів, що сприяє гіпертрофії міокарда.

Ангіотензин II бере участь у процесах прогресування серцевої недостатності, викликаючи такі несприятливі ефекти, як підвищення перед- та постнавантаження на міокард внаслідок веноконстрикції та звуження артеріол з подальшим збільшенням венозного повернення крові до серця та підвищенням системного судинного опору; альдостеронзалежну затримку рідини в організмі, що веде до збільшення об'єму циркулюючої крові; активацію симпатико-адреналової системи та стимуляцію процесів проліферації та фіброеластозу в міокарді.

Судини

Взаємодіючи з АТ-рецепторами судин, ангіотензин II має вазоконстрикторну дію, що призводить до підвищення артеріального тиску.

Підвищенню ОПСС сприяє також обумовлена ​​ангіотензином II гіпертрофія та гіперплазія гладком'язових клітин, гіперпродукція колагену стінкою судин, стимуляція синтезу ендотеліну, а також інактивація NO-обумовленої релаксації судин.

Вазоконстрикторні ефекти ангіотензину II у різних відділах судинного русла неоднакові. Найбільш виражена вазоконстрикція внаслідок його впливу на АТ-рецептори спостерігається в судинах очеревини, нирок і шкіри. Менш значний вазоконстрикторний ефект проявляється у судинах мозку, легенів, серця та скелетних м'язів.

Нирки

Ниркові ефекти ангіотензину II відіграють важливу роль у регуляції рівня АТ. Активація АТ1-рецепторів нирок сприяє затримці натрію і, отже, рідини в організмі. Цей процес реалізується за допомогою збільшення синтезу альдостерону та прямої дії ангіотензину II на проксимальний відділ низхідного канальця нефрону.

Судини нирок, особливо еферентні артеріоли, надзвичайно чутливі до ангіотензину ІІ. Підвищуючи опір аферентних ниркових судин, ангіотензин II викликає зменшення ниркового плазмотоку та зниження швидкості клубочкової фільтрації, а звуження еферентних артеріол сприяє збільшенню клубочкового тиску та появі протеїнурії.

Локальне утворення ангіотензину II надає визначальний вплив на регулювання функції нирок. Він прямо діє на ниркові канальці, підвищуючи реабсорбцію Na+, сприяє скороченню мезангіальних клітин, що зменшує загальну площу поверхні клубочків.

Нервова система

Ефекти, зумовлені впливом ангіотензину ІІ на ЦНС, проявляються центральними та периферичними реакціями. Вплив ангіотензину на центральні структури викликає підвищення рівня артеріального тиску, стимулює вивільнення вазопресину та адренокортикотропного гормону. Активація ангіотензинових рецепторів периферичних відділів нервової системи призводить до посилення симпатичної нейротрансмісії та пригнічення зворотного захоплення норадреналіну в нервових закінченнях.

Інші життєво важливі ефекти ангіотензину ІІ – це стимуляція синтезу та звільнення альдостерону в клубочковій зоні надниркових залоз, участь у процесах запалення, атерогенезу, регенерації. Всі ці реакції відіграють важливу роль у патогенезі захворювань серцево-судинної системи.

Препарати, які блокують рецептори ангіотензину II

Спроби досягти блокади ренін-ангіотензинової системи на рівні рецепторів робилися давно. У 1972 р. був синтезований пептидний антагоніст ангіотензину II саралазин, проте він не знайшов терапевтичного застосування через короткий період напіввиведення, часткову агоністичну активність та необхідність внутрішньовенного введення. Основою для створення першого непептидного блокатора ангіотензинових рецепторів стали дослідження японських учених, які в 1982 р. отримали дані про наявність у похідних імідазолу здатності блокувати АТ1-рецептори. У 1988 р. групою дослідників на чолі з Р. Timmermans було синтезовано непептидний антагоніст ангіотензину II лосартан, який став прототипом нової групи антигіпертензивних засобів. Застосовується у клініці з 1994 р.

Надалі було синтезовано ряд блокаторів АТ1-рецепторів, проте нині клінічне застосування знайшли лише кілька препаратів. Вони різняться між собою за біодоступністю, рівнем абсорбції, розподілом у тканинах, швидкістю елімінації, наявністю або відсутністю активних метаболітів.

Основні ефекти блокаторів АТ1-рецепторів

Ефекти антагоністів ангіотензину II обумовлені їхньою здатністю зв'язуватися зі специфічними рецепторами останнього. Маючи високу специфічність та запобігаючи дії ангіотензину II на рівні тканин, ці препарати забезпечують більш повну блокаду ренін-ангіотензинової системи порівняно з інгібіторами АПФ. Перевагою блокаторів АТ1-рецепторів перед інгібіторами АПФ є відсутність підвищення рівня кінінів при їх застосуванні. Це дозволяє уникнути таких небажаних побічних реакцій, зумовлених накопиченням брадикініну, як кашель та ангіоневротичний набряк.

Блокада АТ1-рецепторів антагоністами ангіотензину II призводить до придушення його основних фізіологічних ефектів:

• вазоконстрикції
• синтезу альдостерону
• звільнення катехоламінів з надниркових залоз та пресинаптичних мембран
• виділення вазопресину
• уповільнення процесу гіпертрофії та проліферації у стінці судин та міокарді

Гемодинамічні ефекти

Основним гемодинамічний ефект блокаторів АТ1-рецепторів є вазодилатація і, отже, зниження рівня АТ.

Антигіпертензивна ефективність препаратів залежить від вихідної активності ренін-ангіотензинової системи: у хворих з високою активністю реніну вони діють сильніше.

Механізми, через які антагоністи ангіотензину II знижують судинний опір, такі:

• пригнічення вазоконстрикції та гіпертрофії судинної стінки, обумовлених ангіотензином II
• зниження реабсорбції Na+ внаслідок прямої дії ангіотензину II на ниркові канальці та через зниження звільнення альдостерону
• усунення симпатичної стимуляції, обумовленої ангіотензином II
• регуляція барорецепторних рефлексів за рахунок інгібування структур ренін-ангіотензинової системи у тканині головного мозку
• збільшення вмісту ангіотензину, який стимулює синтез вазодилататорних простагландинів.
• зниження вивільнення вазопресину
• модулюючий вплив на ендотелій судин
• посилення утворення оксиду азоту ендотелієм за рахунок активації АТ2-рецепторів та брадикінінових рецепторів підвищеним рівнем циркулюючого ангіотензину II

Всі блокатори АТ1-рецепторів мають тривалу антигіпертензивну дію, яка триває протягом 24 годин. Вона проявляється через 2-4 тижні терапії і досягає максимуму до 6-8 тижня лікування. Більшість препаратів надають дозозалежне зниження артеріального тиску. Не порушують його нормальний добовий ритм. Наявні клінічні спостереження свідчать, що при тривалому призначенні блокаторів рецепторів ангіотензинових (протягом 2 років і більше) стійкість до їх дії не розвивається. Скасування лікування не призводить до «рикошетного» підвищення артеріального тиску. Блокатори АТ1-рецепторів не знижують рівень артеріального тиску, якщо він знаходиться в межах нормальних значень.

При порівнянні з антигіпертензивними препаратами інших класів зазначено, що блокатори АТ1-рецепторів, надаючи аналогічний антигіпертензивний ефект, викликають менше побічних ефектів та краще переносяться хворими.

Дія на міокард

Зниження рівня артеріального тиску при застосуванні блокаторів АТ1-рецепторів не супроводжується підвищенням ЧСС. Це може бути обумовлено як зменшенням периферичної симпатичної активності, так і центральною дією препаратів внаслідок пригнічення активності тканинної ланки ренін-ангіотензинової системи на рівні структур головного мозку.

Особливо важливе значення має блокада активності цієї системи безпосередньо в міокарді та судинній стінці, що сприяє регресії гіпертрофії міокарда та судинної стінки. Блокатори АТ1-рецепторів не тільки пригнічують фактори росту, дія яких опосередковується через активацію АТ1-рецепторів, але впливають на АТ2-рецептори. Пригнічення АТ1-рецепторів сприяє посиленню стимуляції АТ2-рецепторів внаслідок збільшення вмісту ангіотензину ІІ у плазмі крові. Стимуляція АТ2-рецепторів уповільнює процеси росту та гіперплазії гладких м'язів судин та ендотеліальних клітин, а також пригнічує синтез колагену фібробластами.

Вплив блокаторів АТ1-рецепторів на процеси гіпертрофії та ремоделювання міокарда має терапевтичне значення при поєднанні ішемічної та гіпертензивної кардіоміопатії, а також кардіосклерозу у пацієнтів з ІХС. У експериментальних роботах показано, що препарати цього підвищують коронарний резерв. Це пов'язано з тим, що коливання коронарного кровотоку залежать від тонусу коронарних судин, діастолічного перфузійного тиску, звичайно-діастолічного тиску в ЛШ-факторів, що модулюються антагоністами ангіотензину II. Блокатори АТ1-рецепторів також нейтралізують участь ангіотензину II у процесах атерогенезу, зменшуючи атеросклеротичну поразку судин серця.

Дія на нирки

Нирки - орган-мішень при АГ, на функцію якого блокатори АТ1-рецепторів мають значний вплив. Блокада АТ1-рецепторів у нирках сприяє зниженню тонусу еферентних артеріол та збільшенню ниркового плазмотоку. При цьому швидкість клубочкової фільтрації не змінюється чи збільшується.

Блокатори АТ1-рецепторів, сприяючи дилатації еферентних ниркових артеріол та зменшенню внутрішньоклубочкового тиску, а також пригнічуючи ниркові ефекти ангіотензину II (підвищення реабсорбції натрію, порушення функції мезангіальних клітин, активація процесів склерозування клубочків), попереджають прогрес. Завдяки вибірковому зниженню тонусу еферентних артеріол і, отже, зниженню внутрішньоклубочкового тиску, препарати зменшують протеїнурію у хворих з гіпертензивною та діабетичною нефропатією.

Однак необхідно пам'ятати, що у пацієнтів з одностороннім стенозом ниркової артерії блокатори АТ1-рецепторів можуть викликати підвищення рівня креатиніну в плазмі та гостру ниркову недостатність.

Блокада АТ-рецепторів має помірну натрійуретичну дію за допомогою прямого пригнічення реабсорбції натрію в проксимальному канальці, а також внаслідок пригнічення синтезу та вивільнення альдостерону. Зниження обумовленої альдостероном реабсорбції натрію у дистальному канальці сприяє деякому діуретичному ефекту.

Лосартан, єдиний препарат із блокаторів АТ1-рецепторів, має дозозалежну урикозуричну дію. Цей ефект не залежить від активності ренін-ангіотензинової системи та вживання кухонної солі. Механізм його остаточно не зрозумілий.

Нервова система

Блокатори АТ-рецепторів уповільнюють нейротрансмісію, пригнічуючи периферичну симпатичну активність за допомогою блокади пресинаптичних адренергічних рецепторів. При експериментальному інтрацеребральному введенні препаратів відбувається пригнічення центральних симпатичних відповідей лише на рівні паравентрикулярних ядер. Внаслідок дії на ЦНС знижується вивільнення вазопресину, зменшується почуття спраги.

Показання до застосування блокаторів АТ1-рецепторів та побічні ефекти.

В даний час єдиним показанням застосування блокаторів АТ1-рецепторів є АГ. Доцільність їх застосування у пацієнтів із ГЛШ, хронічною серцевою недостатністю, діабетичною нефропатією уточнюється у процесі клінічних випробувань.

Відмінною особливістю нового класу антигіпертензивних препаратів є хороша, порівнянна з плацебо переносимість. Побічні ефекти при їх застосуванні спостерігаються значно рідше, ніж при використанні. На відміну від останніх застосування антагоністів ангіотензину II не супроводжується накопиченням брадикініну і появою обумовленого цим кашлю. Значно рідше спостерігається також ангіоневротичний набряк.

Подібно до інгібіторів АПФ, ці засоби можуть викликати досить швидке зниження АТ при ренінзалежних формах АГ. У хворих з двостороннім звуженням ниркових нирок артерій можливе погіршення функції нирок. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю існує ризик розвитку гіперкаліємії у зв'язку з пригніченням вивільнення альдостерону в процесі лікування.

Застосування блокаторів АТ1-рецепторів у період вагітності протипоказане у зв'язку з можливістю порушень розвитку плода та його загибелі.

Незважаючи на вищезгадані небажані ефекти, блокатори АТ1-рецепторів є найбільш добре переносимою хворими групою антигіпертензивних препаратів із найменшою частотою розвитку побічних реакцій.

Антагоністи АТ1-рецепторів добре поєднуються практично з усіма групами антигіпертензивних засобів. Особливо ефективне їхнє поєднання з .

Лосартан

Це перший непептидний блокатор АТ1-рецепторів, що став прототипом цього класу антигіпертензивних препаратів. Він є похідним бензилимидазола, немає агоністичної активності до АТ1-рецепторам, які блокує в 30 000 разів активніше, ніж АТ2-рецепторы. Період напіввиведення лосартану короткий - 1,5-2,5 год. При першому проходженні через печінку лосартан піддається метаболізму з утворенням активного метаболіту ЕРХ3174, який у 15-30 разів активніший за лосартан і має більш тривалий період напіввиведення - від 6 до 9 год. біологічні ефекти лосартану обумовлені цим метаболітом. Як і лосартан, він характеризується високою селективністю до АТ1-рецепторів та відсутністю агоністичної активності.

Біодоступність лосартану при внутрішньому прийомі становить лише 33%. Його виведення здійснюється з жовчю (65%) та сечею (35%). Порушення функції нирок незначно впливає на фармакокінетику препарату, тоді як при дисфункції печінки кліренс обох агентів, що діють, зменшується, а концентрація їх у крові підвищується.

Деякі автори вважають, що підвищення дози препарату більше 50 мг на добу не дає додаткового антигіпертензивного ефекту, тоді як інші спостерігали суттєве зниження артеріального тиску при підвищенні дози до 100 мг на добу. Подальше підвищення дози не призводить до підвищення ефективності препарату.

Великі надії пов'язували із застосуванням лосартану у хворих із хронічною серцевою недостатністю. Підставою послужили дані дослідження ELITE (1997), в якому терапія лосартаном (50 мг на добу) протягом 48 тижнів сприяла зниженню ризику смерті на 46% у хворих на хронічну серцеву недостатність порівняно з каптоприлом, що призначався по 50 мг 3 рази на добу. Оскільки це дослідження було проведено на порівняно невеликому контингенті (722) хворих, було здійснено більш масштабне дослідження ELITE II (1992), що включило 3152 пацієнти. Метою стало вивчення впливу лосартану на прогноз хворих з хронічною серцевою недостатністю. Однак результати цього дослідження не підтвердили оптимістичний прогноз – смертність хворих на фоні лікування каптоприлом та лосартаном була практично однаковою.

Ірбесартан

Ірбесартан є високоспецифічним блокатором АТ1-рецепторів. За хімічною структурою він відноситься до похідних імідазолу. Має високу спорідненість до АТ1-рецепторів, в 10 разів перевищуючи за селективністю лосартан.

При порівнянні антигіпертензивного ефекту ірбесартану в дозі 150 - 300 мг на добу і лосартану в дозі 50 - 100 мг на добу зазначено, що через 24 години після прийому ірбесартан значно знижував ДАТ, ніж лосартан. Через 4 тижні терапії підвищувати дозу для досягнення цільового рівня ДАТ (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

У численних дослідженнях встановлено, що блокада активності ренін-ангіотензинової системи чинить захисну дію на нирки у хворих з артеріальною гіпертензією, діабетичною нефропатією та протеїнурією. В основі цього ефекту лежить інактивуючу дію препаратів на ниркову та системну дію ангіотензину II. Поряд із системним зниженням АТ, що саме по собі чинить захисну дію, нейтралізація ефектів ангіотензину II на органному рівні сприяє зниженню опору еферентних артеріол. Це призводить до зниження внутрішньоклубочкового тиску з подальшим зменшенням протеїнурії. Очікується, що ренопротекторний ефект блокаторів АТ1-рецепторів може виявитися більш значущим, ніж ефект інгібіторів АПФ. Блокатори АТ1-рецепторів селективно діють на рівні АТ1-рецептора, більш повно блокують ренін-ангіотензинову систему у тканині нирок, оскільки перешкоджають ефектам ангіотензину II будь-якого походження.

У кількох дослідженнях вивчали ренопротекторну дію ірбесартану у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет II типу з протеїнурією. Препарат зменшував протеїнурію та уповільнював процеси гломерулосклерозу.

В даний час проводяться клінічні дослідження з вивчення ренопротекторної дії ірбесартану у хворих з діабетичною нефропатією та артеріальною гіпертензією. В одному з них, IDNT, вивчається порівняльна ефективність ірбесартану та амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію на тлі діабетичної нефропатії.

Телмісартан

Телмісартан має інгібуючу дію на АТ1-рецептори, що в 6 разів перевищує таке лосартану. Є ліпофільним препаратом, завдяки чому добре проникає у тканини.

Порівняння антигіпертензивної ефективності телмісартану з іншими сучасними засобами показує, що він не поступається жодному з них.

Ефект телмісартану є дозозалежним. Підвищення добової дози з 20 мг до 80 мг супроводжується дворазовим посиленням дії на САТ, а також істотнішим зменшенням ДАТ. Підвищення дози більше 80 мг на добу не дає додаткового зниження артеріального тиску.

Валсартан

Стійке зниження САД і ДАТ настає через 2-4 тижні регулярного прийому, як і інших блокаторів АТ1-рецепторів. Посилення ефекту спостерігається через 8 тижнів. Добове моніторування АТ свідчить, що валсартан не порушує нормальний циркадний ритм, а показник Т/Р становить, за різними даними, 60-68%. Ефективність не залежить від статі, віку та раси. Валсартан не поступається антигіпертензивною ефективністю амлодипіну, гідрохлортіазиду і лізиноприлу, перевищуючи їх по переносимості.

У дослідженні VALUE, яке розпочато у 1999 р. і включає 14 400 хворих на АГ з 31 країни, порівняльна оцінка ефективності впливу валсартану та амлодипіну на кінцеві точки дозволить вирішити питання про наявність у них, як у порівняно нових препаратів, переваг щодо впливу на ризик розвитку ускладнень у хворих з АГ порівняно з діуретиками та .

Серед основних факторів розвитку ішемічної хвороби та інсультів як головних причин смертності в Росії – гіпертонічна хвороба, яка характеризується підйомами артеріального тиску вище 140/80 мм.рт.ст. Лікування артеріальної гіпертонії – тривалий, найчастіше довічний процес. У цій ситуації необхідний грамотний підхід до вибору гіпотензивної терапії, що характеризується значною антигіпертензивною ефективністю, позитивним впливом на органи, що зазнають згубного впливу підвищеного тиску, мінімальними побічними ефектами та зручними способами застосування. Згідно з сучасними рекомендаціями, одними з основних груп препаратів, що використовуються в лікуванні артеріальної гіпертонії, є блокатори ангіотензинових рецепторів 2 як єдиний препарат або в комбінаціях з іншими засобами.

Показати все

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Блокатори рецепторів ангіотензину II (сартани) – це клас гіпотензивних препаратів, механізм дії яких заснований на гальмуванні активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) – головного гормонального регулятора артеріального тиску (АТ) та об'єму крові в організмі.

БРА інгібують (загальмовують) ангіотензинові рецептори першого типу, за допомогою яких здійснюються негативні впливи ангіотензину II, а саме:

• підвищення АТ за рахунок звуження судин;
• збільшення зворотного захоплення іонів Na+ у канальцях нирок;
• посилення вироблення альдостерону, адреналіну та реніну – основних судинозвужувальних гормонів;
• стимулювання структурних змін у стінці судин та серцевому м'язі;
• активація активності симпатичної (збудливої) нервової системи.

Надмірна активність рецепторів ангіотензину 2 призводить до появи шкідливих, часто небезпечних життя змін внутрішніх органів (табл. 1).

Активність рецепторів 1-го типу ангіотензину 2 щодо внутрішніх органів:

БРА, що вибірково діють на 1-й тип рецепторів, знижують тонус судин, покращують діастолічну функцію міокарда, стимулюють зменшення гіпертрофії серцевого м'яза, знижують секрецію гормонів альдостерону, норадреналіну, ендотеліну. БРА за своїми властивостями схожі на активність іншого класу гіпотензивних препаратів – інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ): обидва препарати значно покращують функцію нирок. Рекомендовано перехід із блокаторів ангіотензину II на інгібітори АПФ у разі, якщо перші викликають кашель.



Метаболічні ефекти та класифікація

Блокатори рецепторів ангіотензину, особливо Лозартан, мають урикозуричний (що сприяє виведенню сечової кислоти з сечею) ефектом. Подібна властивість дає додаткові переваги комбінованої терапії з тіазидними діуретиками. Більшість препаратів переліку БРА здатні підвищувати чутливість інсулінову периферичних тканин. Цей ефект зумовлений симпатолітичною дією, поліпшенням ендотеліальної функції та розширенням периферичних судин.

Також було доведено вплив БРА на особливі рецептори PPRAγ, що безпосередньо забезпечує підвищення чутливості до інсуліну на рівні клітини та стимулює протизапальну відповідь, зменшує рівень тригліцеридів та вільних жирних кислот. Сучасні дослідження демонстрували можливість запобігання розвитку цукрового діабету 2 типу при прийомі БРА.

Класифікація БРА:



Клінічна фармакологія

Всі препарати високоактивні в крові, мають хорошу біодоступність і тривалий час діють при прийомі внутрішньо, тому їх рекомендується приймати один раз на день. БРА переважно виводяться печінкою і мало нирками, що уможливлює їх обережне застосування при нирковій недостатності. Оскільки БРА подібні до активності з іАПФ, блокатори ангіотензину II не слід призначати при стенозі обох ниркових артерій. Епросартан і Телмісартан відносно протипоказані при захворюваннях печінки та жовчних проток, оскільки понад 90% їхньої концентрації елімінується печінкою. Клінічна фармакологія основного списку препаратів представлена ​​таблиці 3.

Фармакокінетичні параметри антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ:



БРА впливають на нейрогуморальні взаємодії в організмі, що включають основні регуляторні системи: РААС та симпато-адреналової системи (САС), відповідальних за підвищення АТ, появу та прогресування серцево-судинних патологій.



Показання та протипоказання

Основні показання до призначення блокаторів рецепторів ангіотензинових:

• артеріальна гіпертонія;
• хронічна серцева недостатність (ХСН функціональних класів II–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації NYHA у комбінаціях препаратів, при неможливості застосування або неефективності терапії та АПФ) у комплексному лікуванні;
• збільшення відсотка хворих, які перенесли гострий інфаркт міокарда, ускладнений недостатністю лівого шлуночка та/або систолічною лівошлуночковою дисфункцією, при стабільній гемодинаміці;
• зменшення ймовірності розвитку гострих порушень мозкового кровообігу (інсультів) у хворих з артеріальною гіпертонією та лівошлуночковою гіпертрофією;
• нефропротективна функція у пацієнтів з цукровим діабетом другого типу, асоційованим з протеїнурією з метою її зниження, регресування патології нирок, зменшення ризику прогресування хронічної ниркової недостатності до термінальної стадії (попередження проведення гемодіалізу, ймовірності підвищення концентрації креатиніну).

Протипоказання до застосування БРА: індивідуальна непереносимість, двостороннє стенозування нирок або стеноз артерії єдиної нирки, вагітність, лактація.



Побічна дія

За даними досліджень препарати БРА мають мінімальну кількість зафіксованих побічних ефектів. На відміну від схожого класу антигіпертензивних препаратів та АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II суттєво рідше викликають кашель. При збільшенні дозувань та поєднанні з прийомом сечогінних засобів можливий розвиток реакцій гіперчутливості, ортостатичної гіпотензії.

У разі призначення БРА у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю або недіагностованим стенозом ниркових артерій можливий розвиток гіперкаліємії, наростання креатиніну та сечовини крові, що потребує зменшення дозувань ліків. Даних про підвищення ризику онкологічних захворювань при тривалому прийомі блокаторів рецепторів ангіотензину в результаті численних досліджень не виявлено.

Фармакологічні взаємодії

Блокатори рецепторів ангіотензину II можуть вступати у фармакодинамічні взаємодії, змінюючи прояв гіпотензивного ефекту, збільшення концентрації калію в сироватці крові при комбінуванні з калійзберігаючими діуретиками та калійзберігаючими препаратами. Фармакокінетична взаємодія можлива також з Варфарином та Дігоксином (таблиця 4).

Лікарська взаємодія блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ:

Взаємодіючий препарат	Антагоністи рецепторів ангіотензину II	Результат взаємодії
Алкоголь	Лозартан, Валсартан, Епросартан
Гіпотензивні препарати, діуретики	Усе	Посилення гіпотензивного ефекту
Нестероїдні протизапальні засоби, естрогени, симпатоміметики	Усе	Послаблення гіпотензивного ефекту
Калійзберігаючі діуретики, калійвмісні препарати	Усе	Гіперкаліємія
Варфарін	Валсартан, Телмесартан	Зменшення максимальної концентрації у крові, збільшення протромбінового часу
Дігоксин	Телмісартан	Збільшення максимальної концентрації у крові

Список препаратів та їх торгові назви

В даний час в умовах ринкової економіки існує значна кількість торгових марок препаратів, що містять одну і ту ж діючу речовину. Для вибору відповідного препарату обов'язково потрібна консультація фахівця.



Список найбільш призначених БРА та їх торгові назви:

Діюча речовина	Торгові назви (компанія-виробник)	Особливості препарату
Валсартан	Валз (Actavis Group hf.), Вальсакор (KRKA), Валсартан-СЗ (Північна зірка), Діован (Novartis Pharma)	Застосовується у хворих після перенесеного гострого порушення коронарного кровотоку (інфаркту міокарда). Слід акуратно застосовувати у разі потреби керування транспортними засобами, оскільки можливе порушення концентрації уваги
Ірбесартан	Апровель (Санофі Клір ЕсЕнСі), Ірсар (Канонфарма продакшн ЗАТ)	Не рекомендується для застосування у пацієнтів, які страждають на первинний гіперальдостеронізм, у разі високих стадій хронічної ниркової недостатності, у хворих, які недавно перенесли пересадку нирки.
Кандесартан	Ангіаканд (Канонфарма продакшн ЗАТ), Ордісс (Teva), Ксартен (ВЕРТЕКС ЗАТ)	Під час лікування може виникати запаморочення та підвищена втома. Це слід брати до уваги до початку роботи з технікою або керування автотранспортом
Лозартан	Лориста (КРКА-Рус), Вазотенз (СіЕнВіТі ФАРМА ЛІМІТЕД), Лозап (Zentiva a.s)	Призначається найчастіше. Має додатковий урикозуричний ефект. Може рекомендуватись у комплексній терапії подагри
Телмісартан	Телсартан (Dr. Reddy's), Мікардіс (Boehringer Ingelheim Pharma)	Достовірно попереджає розвиток гострих порушень мозкового кровообігу та гострих порушень коронарного кровотоку (інфаркт міокарда), має виражений нефропротективний ефект

Перед початком застосування таких лікарських засобів обов'язково потрібно проконсультуватися з лікарем.

Catad_tema Серцева недостатність - статті

Досягнення медикаментозної терапії хронічної серцевої недостатності Частина II

»» № 1 "2000

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В.
Медичний центр Управління справами Президента Російської Федерації, Москва

Прагнення підвищити ефективність медикаментозної терапії хронічної серцевої недостатності (ХСН) змушує використовувати інші лікарські препарати в комбінації з інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ), діуретиками, серцевими глікозидами та бета-адреноблокаторами. У 80-ті роки проводилися рандомізовані дослідження, щоб оцінити ефективність та безпеку у хворих з ХСН лікарських препаратів, що належать до класів блокаторів альдостеронових рецепторів, антиаритмічних препаратів, блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів, вазодилататорів та неглікозидних інотропних препаратів.

Блокатори альдостеронових рецепторів

Новий підхід до лікування ХСН пов'язаний з використанням блокаторів альдостеронових (мінералокортикоїдних) рецепторів - спіронолактону та еплеренону, які в минулому розглядалися лише як представники однієї з підгруп калійзберігаючих діуретиків.

Донедавна блокатор альдостеронових рецепторів спіронолоктон (альдактон, верошпірон, спіронол) при ХСН застосовувався лише як калійзберігаючий засіб для корекції гіпокаліємії, що викликається петлевими та тіазидними діуретиками. У 90-ті роки при лікуванні ХСН стали широко використовуватися інгібітори АПФ, які здатні ефективно запобігати розвитку гіпокаліємії у хворих, які отримують петлеві та тіазидні діуретики. В результаті цього у хворих на ХСН гіперкаліємія тепер зустрічається набагато частіше, ніж гіпокаліємія. І тому в переважній більшості випадків у хворих з ХСН, які отримують інгібітори АПФ, немає підстав побоюватися розвитку гіпокаліємії, а отже, і призначати калійзберігаючі діуретики.

Для ХСН характерні підвищені концентрації альдостерону у плазмі крові. За деякими спостереженнями, при ХСН гіперальдостеронемія є прогностично несприятливою ознакою.

Гіперальдостеронемія у хворих на ХСН пов'язана не тільки з підвищеною секрецією альдостерону внаслідок гіперактивності ренін-ангіогензинової системи (РАС), але й зі зменшенням його інактивації в печінці. У свою чергу порушення інактивації альдостерону може бути наслідком як зниження печінкового кровотоку, так і порушення його захоплення гепатоцитами. Відомо, що порушення деграції альдостерону в печінці, саме по собі може спричиняти 3-4-кратне підвищення його плазмових концентрацій за рахунок значного подовження періоду напівжиття альдостерону в плазмі крові з 30-35 до 70-100 хв. Нещодавно виявлено, що альдостерон відіграє у патогенезі ХСН. Альдостерон не тільки регулює водно-електролітний гомеостаз, сприяючи затримці натрію та посилюючи виведення калію н магнію нирками. Тривалий гіперальдостеронізм, як виявилося, викликає структурні зміни у серцево-судинній системі. Зокрема, гіперальдостеронізм сприяє розвитку гіпертрофії кардіоміоцитів, проліферації фібробластів та підвищеному синтезу колагену в серці та стінці артерій. Припускають, що підвищені концентрації альдостерону в плазмі є однією з причин розвитку гіпертрофії та дифузного інтерстиціального фіброзу міокарда, а також потовщення середньої оболонки артерій та периваскулярного фіброзу у хворих з ХСН.

Подвійним механізмом гіперальдостеронемії у хворих на ХСН пояснюється, чому пригнічення надмірної активності РАС за допомогою інгібіторів АПФ не призводить до нормалізації плазмових концентрацій альдостерону. Для ослаблення небажаних ефектів гіперальдостеронемії потрібне застосування специфічних антагоністів альдостерону, серед яких найбільш відомим є спіронолактон.

Спіронолактон є специфічним блокатором альдостеронових (мінералокортикоїдних) рецепторів, які, крім ниркових канальців та надниркових залоз, виявлені в серці та стінці артерій. Спіронолактон може також гальмувати активність альдостеронсинтетази та, таким чином, зменшувати синтез альдостерону. Крім того, він гальмує активність 5альфа-редуктази. В результаті зменшується утворення альфа-ізомеру альдостерону, який має більшу мінералокортикоїдну активність, ніж його бета-ізомер.

Нещодавно в експерименті було показано, що спіронолактон запобігає ремоделюванню серцево-судинної системи, що викликається альдостероном. При сумісному призначенні альдостерону та спіронолактону не розвивається ні гіпертрофія лівого шлуночка, ні міокардіофіброз.

Враховуючи антагонізм спіронолактону щодо несприятливих ефектів альдостерону у хворих на ХСН, було здійснено рандомізоване плацебо-контроліруме дослідження RALES Mortality Trial.

Метою цього дослідження було оцінити вплив низьких доз спіронолактону на смертність хворих з ХСН III-IV ФК та ​​з фракцією викиду лівого шлуночка менше 35%, які отримували стандартну терапію, що включала інгібітори АПФ, петлеві діуретики та серцеві глікозиди. Після рандомізації 822 хворих додатково отримували спіронолактон (25 мг на добу) та 841 хворий - плацебо.

У серпні 1998 р. дослідження RALES Mortality Trial було достроково припинено після того, як було виявлено значно нижчу смертність у групі хворих, лікованих спіронолактоном, порівняно з контрольною групою. Смертність від усіх причин у групі хворих, лікованих спіронолактоном, була на 27% нижчою, ніж серед хворих, які отримували плацебо (95%-й довірчий інтервал від 14 до 37%; р=0,0001). Смертність від серцевих причин знизилася на 31%, загальна кількість госпіталізацій – приблизно на 17%, а госпіталізацій через декомпенсацію ХСН – приблизно на 36%. Загальна кількість випадків смерті та госпіталізацій при додаванні спіронолактону зменшилася приблизно на 22% (р<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Таким чином, у дослідженні RALES Mortality Trial було показано, що застосування блокатора альдостеронових рецепторів спіронолактону дозволяє значно покращити виживання хворих з тяжкою ХСН.

Еплеренон є селективнішим, ніж спіронолактон, блокатором альдостеронових (мінералокортикоїдних) рецепторів, тому ймовірність розвитку гінекомастії при його застосуванні значно нижча, ніж при використанні спіронолактону.

Аміодарон та дофетилід

Якщо не брати до уваги бета-адреноблокаторів, то аміодарон, по суті, є єдиним антиаритмічним препаратом, який може використовуватися для тривалої терапії порушень шлуночкового ритму, а значить, і для профілактики раптової смерті у хворих на ХСН. Перспективним є також застосування дофетиліду, нового антиаритмічного препарату, що відноситься до III класу за класифікацією Е. Vaughan Williams-B. Singh-D. Harrison.

На початку 90-х були виконані два великі плацебо-контрольовані дослідження, в яких оцінювалася ефективність та безпека аміодарону у хворих з ХСН.

У дослідженні GESICA у хворих на ХСН II-IV ФК смертність у групі хворих, лікованих аміодароном, була значно нижчою (на 28%), ніж у контрольній групі (р=0,024). Відзначено недостовірне зниження як випадків раптової смерті (на 27%), так і випадків смерті від прогресуючої серцевої недостатності (на 23%). Особливо ефективним аміодарон виявився у жінок (зниження смертності на 48%) та у хворих з нестійкою шлуночковою тахікардією (зниження смертності на 34%).

Дещо інші дані щодо ефективності аміодарону у хворих з ХСН були отримані в плацебо-контрольованому равдомізованому дослідженні CHF-STAT. У цьому дослідженні аміодарон не суттєво впливав на прогноз життя хворих з ХСН II-IV ФК. Водночас відзначено залежність ефективності тривалої терапії аміодароном від етіології ХСН. Так, спостерігалася чітка тенденція до покращення виживання при лікуванні аміодароном хворих з ХСН неішемічної етіології, які становили близько 30% усіх хворих, включених до дослідження (р=0,07).

За зведеними даними п'яти рандомізованих досліджень, у хворих з ХСН аміодарон достовірно знижує смертність – у середньому на 17%.

Причини розбіжності результатів досліджень GESICA та CHF-STAT не цілком зрозумілі. Можливо, це пов'язано з відмінностями у складі хворих, які включені до дослідження. Наприклад, у дослідженні GESICA переважали (близько 60%) хворі з ХСН неішемічної етіології, у яких, за даними дослідження CHF-STAT, аміодарон, мабуть, збільшує виживання. У дослідженні GESICA аміодарон достовірно покращував виживання лише у жінок (зниження смертності на 48%), які становили близько 20% усіх хворих. Набагато менш ефективним він був у чоловіків - зниження смертності в середньому на 26% (5%-довірчий інтервал від -2 до +46%). Тим часом у дослідженні CHF-STAT серед хворих було лише 1% жінок.

Незважаючи на суперечливість результатів досліджень GESICA та CHF-STAT, ясно, що аміодарон у дозі до 300 мг на добу може покращувати віддалений прогноз у хворих з ХСН неішемічної етіології, тобто, насамперед, у хворих на дилатаційну кардіоміопатію. Аміодарон, мабуть, особливо ефективний у жінок, а також у хворих з вихідною тахікардією (ЧСС>90 уд. в 1 хв) та епізодами нестійкої шлуночкової тахікардії за даними 24-годинного моніторування ЕКГ.

Таким чином, в даний час не слід широко використовувати аміодарон для лікування безсимптомних та малосимптомних шлуночкових аритмій у хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка з метою профілактики раптової смерті.

У багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні DIAMOND у хворих з постінфарктною систолічною дисфункцією лівого шлуночка дофетилід недостовірно знижував смертність від усіх причин та від серцевих причин – у середньому на 6% та 7%. При цьому дофетилід знижував потребу госпіталізації хворих у зв'язку з серцевою недостатністю, що пояснюють здатністю препарату попереджати розвиток пароксизмів мерехтіння передсердь.

Отже, поряд з бета-адреноблокаторами аміодарон та дофетилід можуть використовуватися для покращення прогнозу у хворих з постінфарктною систолічною дисфункцією лівого шлуночка та шлуночковими аритміями.

Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів

Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів – нова група лікарських препаратів, застосування якої вважається перспективним при лікуванні ХСН.

Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів мають важливі переваги перед інгібіторами АПФ: (1) вони ефективніше, ніж інгібітори АПФ, пригнічують активність РАС, оскільки діють на нижчому рівні – на рівні клітинних рецепторів; (2) їхня дія більш вибіркова, оскільки вони пригнічують активність лише РАС, але не впливають на калікреїн-кінінову та інші нейро-гуморальні системи, що відіграють роль у патогенезі ХСН; і (3) блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів набагато краще переносяться, ніж інгібітори АПФ.

Таким чином, блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів забезпечують більш ефективний, більш вибірковий (селективний) та більш специфічний підхід до гальмування надмірної активності РАС порівняно з інгібіторами АПФ, та, до того ж, відрізняються чудовою переносимістю.

Першим блокатором АТ1-ангіотензинових рецепторів, ефективним при прийомі внутрішньо, є лозартан (козаар), який був синтезований у 1988 р. У середині 90-х років завершено клінічні випробування інших блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів, таких як валзарган, канзартан , лозартан, тазозартан, телмізартан та епрозартан.

Загалом у двох тривалих рандомізованих дослідженнях вивчали ефективність та безпеку блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів при тривалому застосуванні у хворих з ХСН.

У багатоцентровому дослідження ELITE смертність у групі хворих з ХСН II-IV ФК та ​​з фракцією викиду лівого шлуночка не більше 40%, лікованих лозартаном, була приблизно вдвічі нижчою (у середньому на 46%), ніж у групі хворих, які отримували інгібітор АПФ каптоприл. Загальна кількість випадків смерті та (або) госпіталізації через серцеву недостатність достовірно знизилася під впливом лікування лозартаном, в середньому, на 32%.

Дані, отримані в ході дослідження ELITE, можуть бути непрямим доказом високої ефективності, безпеки та чудової переносимості лозартану у хворих на ХСН, обумовлену систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Проте результати цих досліджень не дозволяють рекомендувати широке використання будь-яких блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів для лікування ХС замість інгібіторів АПФ. Справа в тому, що в рандомізованому контрольованому дослідженні RESOLVD не вдалося виявити жодних переваг іншого блокатора АТ1-ангіотензинових рецепторів (кандезартану) перед інгібітором АПФ еналаприлом у хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Дослідження RESOLVD було достроково припинено після того, як було виявлено більш високу смертність у групах хворих, які отримували кандезартан (6,1%) та комбінацію кандезартану та еналаприлу (8,7%), порівняно з хворими, лікованими еналаприлом (3,7%). ). Не такими обнадійливими виявилися результати дослідження ELITE-II, в якому порівнювалися ефекти тривалої терапії лозартаном і каптоприлом на виживання хворих з ХСН. У дослідженні ELITE-II (на відміну від ELITE-I) загальна кількість випадків смерті та госпіталізації у зв'язку з декомпенсацією ХСН у групі хворих, лікованих лозартаном, було недостовірно менше, ніж у групі отримували каптоприл (на 6%; р=0, 21)

Таким чином, в даний час немає безперечних доказів сприятливого впливу блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів на смертність та (або) потреба у госпіталізації (порівняно з інгібіторами АПФ) хворих на ХСН. Тому блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів рекомендується використовувати для лікування ХСН лише в тих випадках, коли інгібітори АПФ не можуть використовуватися через розвиток ангіоневротичного набряку або болісного кашлю.

Антагоністи кальцію

Антагоністи кальцію як потужні артеріальні вазодилататори можуть бути корисними для зменшення післянавантаження на лівий шлуночок у хворих на ХСН. На жаль, всі антагоністи кальцію мають негативну інотропну дію, яка найбільш виражена у таких кардіоселективних препаратів, як верапаміл і дилгіазем. З цієї причини верапаміл та дилгіазем не підходять для тривалої терапії хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка.

Теоретично при ХСН найбезпечнішими є вазоселективні антагоністи кальцію L-типу з групи похідних дигідропіридину, а також антагоніста кальцію Т-типу мібефрадилу. Надії на те, що при лікуванні ХСП виявиться корисним ніфедипін, не виправдалися. Додавання ніфедипіну до стандартної терапії ХСН збільшувало ймовірність декомпенсації. Більш перспективним виявилося застосування при лікуванні хворих на ХСН дигідропіридинових антагоністів кальцію з більш високою вазоселективністю, ніж у ніфедипіну, - амлодипіну та фелодипіну, а також мібефрадилу.

Ефективність та безпека амлодипіну оцінювалися у багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні PRAISE, в якому брали участь 1153 хворих з ХСН III-IV ФК та ​​фракцією викиду лівого шлуночка менше 30%. Загальна смертність була недостовірно нижчою (в середньому на 16%) у групі хворих, лікованих амлодипіном, ніж у контрольній групі. При аналізі ефективності амлодипіну в залежності від етіології ХСН виявлено, що у хворих на дилатаційну кардіоміопатію додавання амлодипіну призводить до зниження смертності, в середньому на 46% (95%-й довірчий інтервал від 21 до 63%;<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Тривалі ефекти фелодипіну у 450 хворих з ХСН II-III ФК та ​​фракцією викиду лівого шлуночка менше 45% вивчалися у багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні V-HeFT III. Не виявлено суттєвого впливу фелодипіну ні на смертність, ні на частоту госпіталізацій, хоча він запобігав погіршенню толерантності хворих до фізичного навантаження та якості життя хворих.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні МАСН-I смертність у групі хворих з ХСН II-IV ФК та ​​фракцією викиду лівого шлуночка менше 35%, лікованих антагоністом кальцію Т-типу мібефрадилом, була на 12% вищою, ніж у контрольній групі, проте відмінності не досягали статистично значимої величини. Разом з тим, відмічено достовірне збільшення смертності при призначенні мібефрадилу жінкам, хворим на мерехтіння передсердь та хворим, які отримують антиаритмічні препарати, які можуть викликати розвиток шлуночкової тахікардії типу "пірует" (torsades de pointes).

Таким чином, на сьогоднішній день амлодипін - єдиний антагоніст кальцію, про який відомо, що він може покращувати виживання у хворих на дилатаційну кардіоміопатію з ХСН III-IV ФК, які отримують "потрійну" комбіновану терапію. Ні фелодипін, ні мібефрадил не покращують виживання хворих з ХСН.

Інші вазодилататори

Поряд з інгібіторами АПФ, блокагорами АТ1-ангіотензинових рецепторів та антагоністів кальцію, інші лікарські препарати із судинорозширювальною дією намагаються використовувати для зменшення післянавантаження на лівий шлуночок у хворих на ХСН.

У 1991 р. опубліковані результати рандомізованого дослідження V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, в якому подвійним сліпим методом порівнювалася ефективність інгібітору АПФ еналаприлу та комбінації гідралазину та ізосорбіду динітрату у 804 хворих з ХС.

Спостереження за хворими тривало від 6 місяців до 5,7 років (загалом 2,5 років). За час спостереження загальна смертність була дещо нижчою серед хворих, лікованих еналаприлом, порівняно з хворими, які отримували комбінацію гідралазину та ізосорбіду динітрату (32,8% проти 38,2%; р=0,08).

Аналіз ефективності еналаприлу в різних підгрупах показав, що він достовірно покращує виживання в порівнянні з комбінованою терапією у хворих з ХСН I-II ФК, з нормальними розмірами серця (кардіоторакальний індекс менше 0,50) та з високими рівнями реніну та норадреналіну в плазмі крові. З іншого боку, комбінація гідралазину (до 300 мг на добу) та ізосорбіду динітрату (до 160 мг на добу) не поступалася еналаприлом за ефективністю у хворих з ХСН III-IV ФК та ​​з незначною активацією симпатико-адреналової або ренін-ангіотензинової систем.

Дані дослідження V-HeFT II про сприятливий вплив комбінації гідралазину та ізосорбіду динітрату на виживання хворих з ХСН збігаються з результатами плацебо-контрольованого дослідження V-HeFT I (1986), в якому вперше показано, що у перші три роки після початку терапії така комбінація знижує смертність хворих на ХСН, у середньому, на 36% (р<0,05).

Отже, у деяких хворих з ХСН комбінація гідралазину та ізосорбіду динітрату може використовуватися як альтернатива інгібіторам АПФ, особливо в тих випадках, коли інгібітори АПФ протипоказані або викликають серйозні побічні ефекти.

Неглікозидні інотропні препарати

Неглікозидні інотропні препарати мають більш виражену кардіотонічну дію, ніж серцеві глікозиди, і тому у свій час вони вважалися більш перспективними для поліпшення порушеної скорочувальної функції лівого шлуночка у хворих з ХСН. До того ж, вони можуть зменшувати післянавантаження на лівий шлуночок, оскільки мають судинорозширювальну дію. Звідси, до речі, інша назва неглікозидних інотропних препаратів – інодилататори.

Неглікозидні інотропні препарати, призначені для вживання, поділяють на наступні групи, залежно від механізму дії:

1. Агоністи бета-адренергічних рецепторів (ксамотерол, пірбутерол, преналтерол та ін);

2. Інгібітори фосфодіестерази III (амринон, мілринон, еноксимон та ін.)

3. Агоністи DA-допамінергічних рецеторів (ібопамін, фенолдопам та ін); і

4. Препарати зі складним чи невідомим механізмом позитивної інотропної дії (веснаринон, левосимендан, пімобендан, флозеквінан, форсколін та ін.).

У 80-90-ті роки було виконано кілька десятків рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, у яких у хворих з ХСН III-IV ФК вивчалася ефективність та безпека тривалої терапії неглікозидними інотропними препаратами з різним механізмом дії. У всіх дослідженнях смертність у групах хворих, які отримували ці препарати, була вищою, ніж у контрольних групах. Деякі дослідження з цієї причини були достроково припинені.

Враховуючи, що неглікозидні інотропні препарати можуть збільшувати смертність, вони не підходять для тривалої терапії хворих на ХСН. У редакційній статті журналу "Lancet" J. Niebauer та A. Coats рекомендують навіть накласти мораторій на випробування негаїкозідних інотропних препаратів у людини доти, доки в експериментальних дослідженнях не будуть отримані переконливі докази здатності цих препаратів подовжувати тривалість життя. В даний час не рекомендується застосовувати неглікозидні інотропні препарати протягом тривалого часу навіть при лікуванні хворих з тяжкою ХСН. Лише у хворих з рефракторними симптомами ХСН допускається призначення неглікозидних інотропних препаратів у формі безперервної внутрішньовенної інфузії протягом декількох днів.

Таким чином, ґрунтуючись на результатах рандомізованих контрольованих досліджень, рекомендується використовувати для тривалої терапії хворих на ХСН чотири групи лікарських препаратів: інгібітори АПФ, тіазидні або петлеві діуретики, серцеві глікозиди та бета-адреноблокатори. Клінічна ефективність та безпека цих препаратів зараз не викликає сумнівів. Інгібітори АПФ та бета-адреноблокатори, поряд із симптоматичним поліпшенням, здатні знижувати потребу в госпіталізації та покращувати виживання. Тіазидні або петлеві діуретики – єдина група лікарських препаратів, яка дозволяє усувати затримку рідини у хворих на ХСН. Серцеві глікозиди не покращують виживання, але знижують потребу госпіталізації у зв'язку з декомпенсацією ХСН і контролюють частоту шлуночкового ритму при тахісистолічній формі мерехтіння передсердь.

Інші групи лікарських препаратів також можуть бути корисними у певних ситуаціях, проте застосовуватися вони повинні лише на додаток до "базисних" препаратів або ж у тих випадках, коли якийсь із "базисних" препаратів протипоказаний або викликає серйозні побічні ефекти.

ЛІТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В. Лікування та профілактика хронічної серцевої недостатності. //Москва, 1997.
2. Weber К.Т., Brilla С.G. Патологічний hypertrophy і cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone система. // Circulation, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber К.Т., Brilla С.G., Camphell S.E. та ін. Патологічна hypertrophy with fibrosis: структурна основа для myocardial failure. // Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber К.N., Villarreal D. Heart failure: Salt-sensitive disorder. / / Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Update of recent clinical trials in heart failure and myocardial infarction. // Europ. J. Heart Failure, 1999; 1(1): 109-115.
6. Packer M. Cohn J.N. (eds) Consensus recommendations for management of chronic heart failure. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. та ін. Randomised trial low-dose aittiodarone in severe congestive heart failure. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. та ін. Аміодарон в пацієнтах з незворушною енергією і симптоматичним вентрикулярною аррхтіміей. // New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Ефект з prophylactic amiodarone на mortality after myocardial infarction and in congestive heart failure: Meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trial. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The Diamond Study Group. А клінічний тривалий дофетилід в пацієнтів з об'ємом Myocardial infarction and left ventricular dysfunction: DIAMOND MI study. // Europ. Heart J., 1998; 19 (suppl.): 90 (abstract No P639).
11. Преображенський Д.B., Сидоренко Б.А., Йосава І.К., Солольова Ю.В. Фізіологія та фармакологія ренін-ангіотензинової системи. //Кардіологія, 1997; 11:91–95.
12. Сидоренко Б. А., Преображенський Д. В. Лозартан – блокатор АТ1-ангіотензинових рецепторів: новий напрямок у лікуванні хронічної серцевої недостатності. //Кардіологія, 1997; 11:84–87.
13. Pitt Ст, Segal R., Martinez F.A. та ін. Дозволений триал losartan versus captopril в пацієнтів понад 65 з серцевою нестримністю (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-реceptor блокирів у hypertension and heart failure: клінічні випробування і майбутні напрямки. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., Про "Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Ефект з amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn JN, Ziesche S., Smith R. et al. Ефект з calcium антагоніста felodipine як додатковий vasodilator therapy в пацієнтів з хронічними усмішками терористичній дії з enalapril V-He-FT III. // Circulation, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al. // New Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats та A.J.S. Treating chronic heart failure: time to take stock. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.