Вивчення ефективності та порівняльна оцінка ад'ювантної внутрішньоміхурової імунотерапії інтроном а, ад'ювантної внутрішньоміхурової хіміотерапії мітоміцином, ад'ювантної внутрішньоміхурової хіміоімунотерапії комбінацією мітоміцину та інтрону а після трансуретральної

БЦЖ терапія лише почала активно розвиватися. У Росії її до неї довго ставилися зневажливо через велику кількість побічних ефектів. І тільки останніми роками навчилися купірувати багато ускладнень такої терапії, тому на неї і почали покладати великі надії. Спеціалізованих клінік, в яких її виконують, ще досить мало, що пов'язується з труднощами у підготовці та проведенні процедури

Внутрішньоміхурове введення Імурона відновлює імунну систему, підвищує захисні сили організму та активізує його на боротьбу з раковою пухлиною. Але допомагає вона лише в тому випадку, коли новоутворення локалізується у верхніх шарах епітелію, тобто на поверхні стінок сечокопичувального органу. Якщо у пацієнта діагностована, залозистий, проводити внутрішньоміхурову нерентабельно. Вакцина зможе впливати на аномальні клітини, проросли в м'язові структури.

Рак сечового міхура

Завдяки імунотерапії, що проводиться за допомогою внутрішньоміхурового введення БЦЖ, досягаються такі позитивні результати:

• відновлюється та зміцнюється імунна система;
• знижуються шанси на подальше розростання та посилення злоякісності онкопухлини;
• підвищуються та прямують на боротьбу з раковою структурою природні захисні сили організму;
• збільшується активність доступних у сучасній онкології методів лікування злоякісних процесів.

Важливо!Проведення при онкології сечонакопичувального органу після ТУР ад'ювантної БЦЖ-терапії дозволяє зменшити частоту рецидивів злоякісного процесу, що сприяє покращенню прогнозів та збільшенню виживання онкохворих. За статистичними даними у 70% пацієнтів, яким після ТУР було проведено імунотерапію при раку сечового міхура, відмічено відсутність розвитку рецидиву хвороби протягом перших 5 років. Профілактичне лікування злоякісного новоутворення у сечовому міхурі протитуберкульозним препаратом до 62% збільшили десятирічне виживання пацієнтів.

Склад та форма випуску

Для внутрішньоміхурового введення БЦЖ при раку сечового міхура використовується її ліофілізат (висушений певним чином біоматеріал), з якого безпосередньо перед процедурою готується суспензія. Активним компонентом лікарського засобу є штам (чиста культура) БЦЖ1. Якщо сказати простіше, то вакцина складається з живих, висушених шляхом глибокого заморожування, бактерій бичачої туберкульозної палички. У мілілітрі готового до процедури препарату міститься 0,025 грамів слабо вірулентних, тобто мають низьку здатність до зараження, хвороботворних мікроорганізмів.

У терапевтичний комплект входять:

• ампула, в якій міститься порошкоподібний ліофілізат Імурон-ВАК та стабілізатор глутамат натрію;
• 50-мілілітровий флакон з розчинником, як який застосовують очищену за спеціальною методикою воду або 0,9% фізіологічний розчин;
• допоміжні засоби - ампульний ніж, уретральний катетер та перехідник;
• пластиковий контейнер для утилізації відходів, що залишилися після процедури;
• анотація.

Варто знати!Цей лікарський засіб не продається в аптечних пунктах, тому роздрібне його придбання неможливе. Ліофілізат поширюється виключно онкологічними клініками, а також стаціонарним і амбулаторним медичним установам.

Механізм дії БЦЖ терапії при раку сечового міхура

Вражаюча поверхневий епітеліальний шар сечового, незважаючи на сприятливіший перебіг, схильна до частого рецидивування. Онкоурологи вживають всіх заходів терапевтичного впливу, щоб запобігти розвитку загострень, що часто протікають у більш важких формах, ніж початкове захворювання. Одним з найбільш результативних способів боротьби з раком сечового міхура, якраз і є імунна терапія вакциною БЦЖ, хоча наукове обґрунтування її позитивного впливу вченими досі не виявлено.

Потрібно сказати, що цей протитуберкульозний препарат робить ефективний вплив тільки на неінвазивний і дорослих пацієнтів. Незважаючи на те, що дійство вакцини БЦЖ при поверхневих різновидах раку сечового міхура вивчено не повністю, існують незаперечні докази її високої ефективності.

Імовірно, механізм дії Імурона-ВАК полягає в наступному:

• ослаблені, не здатні до зараження, туберкульозні палички у складі лікарської вакцини проникають у тканини ураженого органу;
• після осідання в клітинних структурах бацили починають активно розмножуватися, не завдаючи водночас явної шкоди організму;
• різке збільшення чисельності патогенних мікроорганізмів стимулює активізацію місцевого імунітету.

В даний час загальновизнаним є той факт, що протипухлинний ефект препарату Імурон-ВАК є імунним. Він має безпосередній зв'язок з активізацією протитуберкульозних ліків макрофагів (білих кров'яних тілець), Т-лімфоцитів (клітин імунної системи, здатних виявляти та знищувати чужорідних агентів), і цитокінів (синтезованих організмом низькомолекулярних розчинних білків, що забезпечують міжклітинну передачу). Результатом впливу вакцини стає розвиток в людини складного каскаду протизапальних реакцій.

Показання та протипоказання до проведення процедури

Імунотерапія при раку сечового міхура проводиться для терапії та профілактики можливих після трансуретальної резекції рецидивів неінвазивних форм онкопухлини.

Основними показаннями до цієї процедури є:

• епітеліальний рак сечового міхура на стадії Т1, локалізований безпосередньо в слизовій оболонці сечоводовідного органу;
• поверхневий, що характеризується множинними злоякісними осередками або частими рецидивами;
• папілярний рак сечового міхура стадії Та та Т1. Якщо пухлинний процес досяг 2-го і вище ступенів, дивляться на розміри пухлинної структури. БЦЖ-терапія призначається, коли новоутворення менше ніж 3 см.

За наявності у онкохворого, якому рекомендовано імунотерапію, злегка підвищеної температури або дизуричних явищ, але прогнозується висока ймовірність повернення хвороби, лікування вакциною БЦЖ проводять в обов'язковому порядку, але дозу препарату скорочують удвічі.

Існують і очевидні протипоказання до проведення такого лікування. Серед них можна відзначити повну непереносимість компонентів препарату, що використовується для процедури, набуті або вроджені дефективні порушення імунної системи, активні форми туберкульозу. До тимчасових протипоказань відносяться вагітність та грудне вигодовування, а також гострий цистит до усунення виражених ознак захворювання.

Важливо!Допустимість проведення конкретного пацієнта з діагнозом внутрішньоміхурової БЦЖ-терапії визначається онкоурлогом. Наявність хронічних захворювань і схильність до інфекційних патологій часто не виявляються факторами, зарахованими до протипоказань. Проведення належного лікування в короткий термін може покращити стан людини і уможливити проведення БЦЖ-терапії.

Спосіб застосування та дозування

Перш, ніж розпочинати лікування раку сечового міхура за допомогою БЦЖ, необхідні підготовчі заходи. За кілька діб до виконання внутрішньоміхурового вливання (від 3 до 11, на розсуд лікаря) онкохворому в туберкульозному диспансері ставлять пробу на реакцію Манту. Внутрішньоміхурове застосування в лікувально-профілактичних цілях вакцини Імурон допустиме тільки в тому випадку, коли розміри папули, що залишилася після вакцинації, не досягають в діаметрі 17 мм.

У день проведення процедури заборонено ін'єкційне введення будь-яких ліків, крім тих, що необхідні довічним показанням.

Курс, за яким проводиться БЦЖ при раку сечового міхура, має безпосередній зв'язок з тим, для якої цілі, лікувальної чи профілактичної, призначається процедура:

1. Лікування. Ад'ювантно Імурон-ВАК призначається, якщо пацієнту трансуретально видалені Карцинома in situ, та . Внутрішньоміхурові інстиляції проводяться за допомогою введення в порожнину сечового міхура через уретру 100-120 мг препарату раз на 7 днів протягом 6 тижнів. Починатися такі процедури повинні не раніше, ніж через 21 день після проведення ТУР та взяття з підозрілих ділянок сечового міхура.
2. Профілактика. Якщо після лікувального курсу онкопухлина дала повну регресію, або цитологічне дослідження показало негативний результат, БЦЖ-терапія призначається для запобігання рецидиву захворювання. У цьому випадку інсталяції вакцини в тих же, що і при лікуванні доз, проводять протягом двох років. Частота внутрішньоміхурових вливань – 1 раз на 3 місяці.

За наявності в онкохворої дизурії, бактеріурії або піурії перед початком навколоміхурових інсталяцій проводять антибактеріальну терапію. Тільки після повної ліквідації клінічної симптоматики можна розпочинати за допомогою БЦЖ-вакцини.

Процес вакцинації

Питання, як проводиться БЦЖ при раку сечового міхура, цікавить багатьох пацієнтів. Насамперед слід сказати, що цей лікувально-профілактичний захід виконують амбулаторно. Час процедури становить 2 години, але в деяких випадках може розтягнутися і до 3. Після проведення внутрішньоміхурової БЦЖ-терапії перебування в стаціонарі не потрібне – пацієнт відразу після неї може повернутися додому. У день проведення процедури вживання рідини обмежується, що дає змогу збільшити концентрацію препарату Імурон-ВАК у сечоводокувальному органі.

Техніка лікування неінвазивного раку сечового міхура БЦЖ-терапією складається з декількох етапів і полягає в наступному:

• в порожнину сечового міхура вводять уретрально еластичний катетер, що не травмує слизові оболонки сечовивідних органів;
• через введену м'яку трубку проводять повне спорожнення сечонакопичувального органу та подальше його промивання фізіологічним розчином;
• у підготовлену до процедури порожнину сечовика за допомогою цього катетера вливають необхідну дозу розведеної вакцини;
• БЦЖ у сечовому міхурі утримується протягом двох годин. Перші 15 хвилин рекомендується полежати нерухомо, а потім пацієнт повинен перевертатися з боку на бік, вставати та ходити для повнішої взаємодії ліків з поверхнею стінок органу.

Через 2 години сечонакопичувальний орган спорожняється і з нього витягується катетер. Для запобігання подразненню ніжної шкіри геніталій у перші 6-7 годин після процедури необхідно після кожного сечовипускання проводити обмивання статевих органів.

Побічні реакції та ускладнення

Імунотерапія при раку сечового міхура великою кількістю побічних ефектів не супроводжується, хоча і вважається, що пацієнтами ця процедура переноситься гірше, ніж інтравезикальна (внутрішньоміхурова) хімія. Негативні явища з боку організму, пов'язані з проведенням БЦЖ-терапії, найчастіше відзначаються у онкохворих з маленькими (до 150 мл) об'ємами сечоутворюючого органу.

Найбільш характерними для цієї процедури є такі побічні ефекти:

1. Локальні. У 80% пацієнтів відзначається поява яскраво вираженої дизурії, у 40% - макрогематурія (видимі кров'яні включення, згустки, в сечі). Ці негативні явища виникають зазвичай після третьої процедури, приблизно через 2-3 години після введення БЦЖ, і можуть тривати до двох діб. Цей побічний ефект - ознака природної відповіді організму на БЦЖ, що проводиться, терапію.
2. Системні. У половини пацієнтів, які проходять процедуру, у день інстиляції спостерігається підвищення температури до 38,5 °C. Спеціальної терапії, крім прийому звичайних жарознижуючих, у разі не потрібно, оскільки стан нормалізується протягом 48 год.

Нерідко спостерігаються і ускладнення, спровоковані вакциною БЦЖ. При раку сечового міхура протитуберкульозні ліки провокують виникнення гранулематозних простатитів у чоловіків та циститів у жінок, симптоматика яких не проходить на час наступного введення вакцини. У цих випадках необхідне переривання курсу внутрішньоміхурової терапії. Іноді після процедури БЦЖ з'являються ознаки ниркового ураження (гострі поперекові болі, висока температура, набряклість, не пов'язана з підвищенням кількості рідини, що випивається, і яскраво виражена дизурія). І тут подальші інсталяції категорично протипоказані.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Під час курсу внутрішньоміхурової БЦЖ терапії, спрямованої на руйнування пухлини в сечовому міхурі, слід уникати одночасного прийому лікарських засобів, до яких чутлива паличка Коха.

• антибіотики Гентаміцин та Доксициклін;
• протитуберкульозні засоби Стрептоміцин, ріфампіцин, Ізоніазид, етамбутол.
• всі види гіпер- та гіпотонічних розчинів.

Спостереження практикуючих онкоурологів, які проводять внутрішньоміхурові вливання вакцини, показують, що БЦЖ терапія при раку сечового міхура помітно покращує реакцію у відповідь організму, якщо одночасно з Імуроном-ВАК проводиться медикаментозне введення інтерферону. Цей лікарський засіб з імуномодулюючими фармацевтичними властивостями допомагає імунній системі виявляти та руйнувати аномальні клітинні структури, що дає можливість уникнути загострення патологічного стану.

Подолання токсичності БЦЖ-терапії

Проблема токсичного впливу препарату Імурон стала останніми роками в онкологічній практиці дуже значущою. У зв'язку з тим, що під час підтримуючої внутрішньоміхурової терапії протитуберкульозною вакциною можуть виникати сильно виражені побічні ефекти, багато практикуючих онкологів сумніваються, чи варто проводити лікування раку сечового міхура за допомогою БЦЖ. Клінічні дані про високу частоту розвитку гранулематозних патологій сечостатевої системи, яскраво виражених алергічних реакцій та можливих уражень нирок з розвитком ниркової недостатності компрометують її застосування.

Але слід враховувати, що досвід використання внутрішньоміхурових інсталяцій з кожним роком зростає. Це дозволяє досягати більшої його ефективності та меншого негативного впливу. Побічні ефекти, що виникали після того, як піддавалася післяопераційному лікуванню вакциною БЦЖ, нині проявляються дедалі рідше і стають менш вираженими. Поява їх відзначається лише у 5% клінічних випадків внутрішньоміхурової терапії Імуроном. Основну частину ускладнень фахівці пов'язують із впливом таких факторів, як системна абсорбція (поглинання активних компонентів препарату всім організмом, а не лише ураженим органом) та ослаблений імунітет.

У сучасній онкологічній практиці постійно розробляються методи, що скорочують частоту виникнення негативних реакцій на БЦЖ-терапію.

На сьогоднішній день онкоурологами використовуються такі запобіжні заходи:

• Внутрішньоміхурові вливання призначаються не раніше, ніж через 14 днів після проведення ТУР.
• Онкохворим із ослабленим імунітетом БЦЖ-терапія замінюється інсталяціями хіміопрепаратів.
• У більшості клінічних випадків практикується зниження рекомендованої дози Імурону.
• Іноді, для недопущення розвитку негативних наслідків, лікар може скоротити час безпосереднього впливу препарату на сечо-накопичувальний орган.

Варто знати!Побічні ефекти добре усувають Офлоксацин та Прилуфлоксацин. Перші ліки сприяє зменшенню важких реакцій організму, а другий призначається при локальних негативних проявах. Але приймати ці ліки самостійно, без попередньої консультації з лікарем, категорично не рекомендується, тому що вони можуть погіршити ситуацію!

Особливі вказівки та запобіжні заходи

Перед виконанням процедури онкоурологи обов'язково повинні переконатися, що у пацієнта відсутні будь-які патології сечостатевої системи. Якщо людина за медичними показаннями приймає антибіотики, імунотерапія при раку сечового міхура неприпустима до закінчення лікування. Препарат Імурон неприпустимий для внутрішньовенних, внутрішньом'язових або підшкірних введень. Пацієнта обов'язково попереджають про можливі ускладнення БЦЖ-терапії.

Запобіжні заходи при взаємодії з протитуберкульозною вакциною полягають у наступному:

1. Катетер, що застосовується для внутрішньоміхурового введення протитуберкульозної вакцини, що руйнує пухлину сечового міхура, повинен бути м'яким, оскільки травмування сечоутворюючого органу під час процедури здатне призвести до розвитку БЦЖ сепсису.
2. Інструментарій, який використовується спеціалістом у роботі, зберігається окремо від інших медичних інструментів. За правилами, для його зберігання має бути призначений спеціальний сейф.
3. Медичні працівники, у яких діагностично підтверджено будь-який імунодефіцитний стан (не варто плутати зі СНІДом!), до роботи з препаратом не допускаються.
4. Розчин вакцини, що пролився або випадково потрапив на шкіру, прибирають із застосуванням дезенфікуючого засобу. Зазвичай для цих цілей використовують 5% розчин хлораміну і подальше промивання шкірного покриву теплою водою з милом.

Всі відходи, катетер, ампули, флакони, необхідно після процедури утилізувати в спеціальному контейнері, що є в комплекті. Дезінфекцію інструментарію, що застосовувався для внутрішньоміхурової терапії, проводять спеціальними, дозволеними до застосування за протитуберкульозними режимами, дезінфікуючими засобами.

Інформативне відео

У цій статті проведено огляд опублікованих даних щодо внутрішньоміхурової хіміотерапії поверхневого раку сечового міхура. Ступінь доказовості ґрунтується на джерелах інформації: мета-аналізі, системному огляді, рандомізованих та нерандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях, а також неконтрольованих дослідженнях чи погоджувальних документах.

Першим етапом у лікуванні поверхневих папілярних перехідно-клітинних карцином є трансуретральна резекція, яка дозволяє точно визначити стадію та градацію пухлини. Проте, після ТУР перехідно-клітинні карциноми рецидивують у 50%-80% випадків та у 14% випадків відзначається прогресування пухлинного процесу. Тому рекомендується проведення ад'ювантної хіміотерапії чи імунотерапії. Імунотерапія вакциною БЦЖ залишається найбільш ефективною формою внутрішньоміхурового лікування при профілактиці рецидивування та прогресування поверхневого раку сечового міхура. Однак застосування БЦЖ може супроводжуватися значною кількістю побічних ефектів, у тому числі потенційно смертельних ускладнень, таких як БЦЖ-сепсис, інфекційні ураження легень, печінки, нирок, передміхурової залози. Таких недоліків позбавлена ​​внутрішньоміхурова хіміотерапія, проте ефективність її недостатня, оскільки уротелій є майже непроникним бар'єром для внутрішньоміхурово введених речовин. Внутрішньоміхурова хіміотерапія також знижує частоту рецидивування, проте ефективність наявних хіміотерапевтичних препаратів у запобіганні пухлинній прогресії залишається недоведеною. A. M. Kamat et al у своєму огляді літератури вказали частоту рецидивування – 44%, 39%, 36% та 39% при застосуванні тіотепи, адріаміцину, мітоміцину С та епірубіцину, відповідно. Незважаючи на практично аналогічну ефективність, препарати відрізняються за своєю токсичністю та, відповідно, вираженістю побічних ефектів.

Тому дослідження спрямовані на підвищення ефективності внутрішньоміхурової хіміотерапії. При цьому пропонуються різні підходи до вирішення цієї проблеми. Одні дослідники ставлять за мету вибрати найбільш оптимальні терміни інстиляцій, інші - поліпшення фармакокінетики хіміопрепаратів шляхом зменшення їхньої дилюції, підвищення стабільності або покращення абсорбції препаратів слизової оболонки сечового міхура. Деякі дослідники вивчають можливості застосування нових хіміотерапевтичних агентів або їх комбінованого застосування. Пропонуються методи уникнення хеморезистентності з використанням модулюючих агентів або проведення тестів in vitro хемочутливість для встановлення найбільш чутливого препарату.

Терміни інстиляції

Дослідження для визначення оптимального часу інстиляцій проводяться з початку перших дослідів із застосування внутрішньоміхурової хіміотерапії при раку сечового міхура. В останні кілька років різними клінічними дослідженнями доведено ефективність застосування одноразової внутрішньоміхурової інстиляції безпосередньо після ТУР за будь-якої форми перехідно-клітинної карциноми сечового міхура. Навіть найменш злоякісні пухлини сечового міхура, такі як папілярні уротеліальні новоутворення з низьким злоякісним потенціалом, у 34% випадків рецидивують протягом перших 2 років, у 50% випадків – протягом 5 років та 64%- протягом 10 років. За таких пухлин, а також інших пухлин низького ризику рання одноразова інстиляція може знизити ризик рецидивування на 39%. Раннє одноразове введення хіміопрепарату рекомендовано Європейською урологічною асоціацією (EUA) як метод вибору після ТУР при пухлинах низького ризику та як початковий етап лікування пухлин високого ризику. Мета-аналіз, проведений у рамках EORTC (Європейська організація з дослідження та лікування раку), не виявив значної різниці в ефективності серед різних хіміопрепаратів. При підозрі на перфорацію сечового міхура інстиляція не повинна проводитися, щоб уникнути серйозних ускладнень. Час інстиляції також має велике значення. У всіх дослідженнях, включаючи мета-аналіз EORTC, інстиляції проводилися протягом перших 24год. E. Kaasinen et al встановили, що ризик рецидивування подвоюється, якщо інстиляція не проводиться протягом 24 годин після ТУР.

Солітарні пухлини рецидивують у 35,8% випадків при проведенні ранньої одноразової інстиляції, а у разі множинних пухлин частота рецидивування досягає 65,2%. Тому рекомендовано при множинних пухлинах та пухлинах помірного та високого ризику на додаток до ранньої одноразової інстиляції продовжити лікування протягом 4-8 щотижневих інстиляцій.

Питання про те, як довго повинно проводитися лікування, поки залишається дискутабельним. Рандомізоване дослідження проведене EORTC показало, що призначення підтримуючого курсу хіміотерапії протягом 1 року (по одній інстиляції на місяць) не дає жодних переваг у порівнянні з 6-місячним курсом лікування, якщо пацієнту перша інстиляція була зроблена безпосередньо після ТУР пухлини. За результатами систематичного огляду проведених клінічних досліджень можна зробити висновок, що короткий інтенсивний курс протягом перших 3-4 місяців, за умови ранньої інстиляції, може бути таким же ефективним, як і тривала схема лікування. Остання може бути рекомендована, якщо ранньої інстиляції хіміопрепарату проведено не було.

Поліпшення фармакокінетики препаратів для внутрішньоміхурового введення

Дилюція в залишковій сечі або надмірний діурез протягом періоду експозиції, нестабільність основних хіміотерапевтичних агентів при низьких значеннях рН сечі, неадекватний період експозиції та обмежена проникність препаратів у стінку сечового міхура – ​​всі ці фактори можуть спричинити неефективність внутрішньоміхурової хіміотерапії. Пропонується кілька рекомендацій для впровадження у клінічну практику з метою підвищення доставки ліків до пухлинних клітин.

Запобігання дилюції ліків. Необхідно приділяти особливу увагу повне випорожнення сечового міхура до введення хіміопрепаратів. Репозиціонування катетера або зміна становища пацієнта можуть надати додаткову допомогу .

Показано, що обмеження прийому рідин за 6год до кожної інстиляції зменшує діурез та на 20% запобігає дилюції препаратів. Цей простий прийом також рекомендований протоколом EUA щодо поверхневого раку сечового міхура.

Пероральне призначення 0,2 мг десмопресину за 1год до кожної інстиляції є ще більш дієвим методом, що підвищує в середньому на 38% внутрішньоміхурову концентрацію препарату. Потенційні клінічні переваги десмопресину можуть бути обмежені його побічними ефектами. Тим не менш, він може бути використаний при виключенні серцевої недостатності або гіпонатріємії. Прийом рідин повинен бути обмежений за 1год і через 8год після призначення десмопресину, щоб уникнути затримки рідини в організмі.

Лужування сечі. Стабільність препарату, клітинне поглинання та проникнення в глибокі м'язові шари мітоміцину С зростає при луженні сечі за допомогою перорального прийому бікарбонату натрію. Доза в 1,5 г напередодні вночі, вранці та за 30 хв до кожної інстиляції є достатньою для досягнення оптимального рН сечі (>7).

Тривалість експозиції хіміопрепаратів. Пацієнтам слід рекомендувати утримувати введений розчин протягом 2 годин.

Однак немає досліджень, що вказують на те, що цей прийом знижує частоту рецидивування, тому рекомендація базується на непрямих доказах, почерпнутих з різних джерел.

Підвищення проникності стінки сечового міхура. В останні роки розроблено низку пристосувань для підвищення проникності препаратів, що використовуються для внутрішньоміхурового введення. Незважаючи на відносну новизну, їхня ефективність була доведена низкою досліджень.

Внутрішньоміхуровий електрофорез хіміотерапевтичних препаратів. Принцип ґрунтується на електрокінетичному переміщенні заряджених (іонних) молекул в електричному полі. На відміну від пасивної дифузії лікарського препарату, яка залежить від градієнта концентрації, електрофорез набагато ефективніший і, насамперед, залежить від сили струму та кількості підведеної електрики. Позитивні іони лікарського засобу вводяться в тканину анодом, негативні – катодом. Транспорт незаряджених розчинів посилюється двома додатковими електрокінетичними явищами: електроосмосом - транспортом неіонізованих молекул як оболонок гідратації іонізованих частинок, та електропорацією - збільшеною проникністю тканин під впливом електричного поля. В подальшому було проведено ряд експериментальних досліджень, що підтверджують концепцію збільшення транспортування лікарських засобів через уротелій у глибші шари стінки сечового міхура (детрузор) за допомогою лікарського електрофорезу. Так, S. Di Stasi et al показали значно збільшені швидкості перенесення мітоміцину С та оксибутинину в життєздатну стінку сечового міхура під впливом електрофорезу. Лабораторні дослідження з використанням препаратів сечового міхура людини продемонстрували, що лікарський електрофорез збільшує транспорт мітоміцину C через уротелій у 6-9 разів у порівнянні з пасивною дифузією. У дослідженні R. Colombo et al на моделі маркерних пухлин ефективність електрохіміотерапії мітоміцином (20 хвилин) приблизно дорівнює ефективності внутрішньоміхурових інстиляцій мітоміцину (2 години) (частота повних регресій, отримана в обох групах склала 40%). Частота рецидивів у пацієнтів, які відповіли на лікування, була вищою в групі інстиляцій мітоміцину (60%), ніж у групі електрохіміотерапії (33%). Час до появи рецидиву було більшим у групі електрохіміотерапії мітоміцином (в середньому 14,5 місяців проти 10 місяців).

У вересні 2003 р. були повідомлені результати дослідження III фази, присвяченого порівнянню ефективності БЦЖ, електрофорезу мітоміцину С та внутрішньоміхурових інстиляцій мітоміцину С при лікуванні поверхневого раку сечового міхура з несприятливим прогнозом. Ефективність електрофорезу мітоміцину приблизно в 2 рази перевищувала таку при пасивній дифузії хіміопрепарату. Так, повний ефект через 3 та 6 місяців був, відповідно, 53% та 58% для електрохіміотерапії та 28% та 31% - для внутрішньоміхурової хіміотерапії мітоміцином. Навпаки, результати внутрішньоміхурового електорофорезу та імунотерапії БЦЖ були подібні: повний ефект через 3 та 6 місяців був відповідно 56% та 64% у групі БЦЖ. Таким чином, був зроблений висновок, що при раку сечового міхура з несприятливим прогнозом електрохіміотерапія ефективності значно перевершує пасивну дифузію хіміопрепарату і порівняна з імунотерапією БЦЖ.

Відзначається хороша переносимість методу, токсичність внутрішньоміхурової електрохіміотерапії суттєво не відрізняється від звичайної. Системні побічні ефекти та гематологічна токсичність, пов'язані з можливою абсорбцією препарату в кровотік, не відзначалися як у дослідженнях з використанням мітоміцину С, так і при використанні доксорубіцину. На тваринах було показано, що карциноматозні області уротелію у 100 разів більш проникні для води та електролітів, ніж нормальний уротелій. Цілком імовірно, що карциноматозні області мають менший електричний опір, ніж нормальний уротелій і, таким чином, відзначається деяка специфічність для введення препаратів в ці області.

Застосування місцевої мікрохвильової гіпертермії.Як відомо з літератури, злоякісні клітини чутливіші до тепла, ніж нормальні клітини. Гіпертермія викликає гальмування синтезу ДНК, РНК та білка. Ці зміни можуть бути смертельними для клітини, якщо механізми відновлення не є ефективними. Локальна гіпертермія (synergo) показала синергетичний ефект загибелі клітин при використанні в комбінації з хіміотерапією для лікування багатьох солідних пухлин, у тому числі перехідно-клітинної карциноми сечового міхура. При цьому, за допомогою спеціального мікрохвильового обладнання та спеціальних катетерів (рис.1) температура стінок сечового міхура доводиться до 42?.

Малюнок 1. Система для внутрішньоміхурової гіпертермії ( synergo). Eur. Ur., 46, 1, 2004.

Пацієнти відносно добре переносять комбіновану хіміо-термотерапію. Більшість побічних ефектів є локалізованими, минущими і не можуть бути причиною переривання лікування. Під час процедури пацієнти, як правило, відзначають слабкі позиви на сечовипускання і зрідка відчуття печіння в уретрі. У деяких випадках профілактичне призначення антихолінергічних препаратів значно зменшує ці симптоми. У кількох пацієнтів було виявлено теплову реакцію на задній стінці сечового міхура, яка протікала асимптоматично і вирішилася без будь-якого втручання. Розташування цієї термічної реакції відповідає розташування кінчика внутрішньоміхурового аплікатора, який забезпечує ефект мікрохвильової гіпертермії. Застосування гіпертермії знижує відсоток рецидивування до 143% через рік після лікування, а через 2 роки до 246%. Прогресування стадії чи градації виявлено був. За даними A.G. Van Der Heiden et al при застосуванні гіпертермії з профілактичною метою у 15 із 24 пацієнтів при середньому терміні спостереження 35,3 місяці, рецидивів виявлено не було. При застосуванні цього методу з метою абляції у 12 пацієнтів із 28 спостерігалася повна ремісія пухлини, 83,3% з яких залишалися вільними від пухлин протягом середнього 20 місяців.

Диметилсульфоксид, що широко використовується в лікуванні інтерстиціального циститу ( DMSO , розчин, що володіє протизапальною та бактеріостатичною активністю), викликає аналгезію та блокаду нервів, інгібування холінестерази, вазодилатацію та розслаблення м'язів. DMSO має здатність проникати в тканини без їх суттєвого ураження. Він використовується для підвищення абсорбції сечовим міхуром таких хіміотерапевтичних препаратів як цисплатин, пірарубіцин та доксорубіцин.

Інші методи нині перебувають у стадії дослідження. Зокрема йдеться про застосування біоадгезивних мікросфер із желатиновим матеріалом, які прилипають до слизової оболонки сечового міхура, сприяючи контрольованому вивільненню препарату. Проведено дослідження з використанням такого нового способу внутрішньоміхурового введення препарату paclitaxel, у якому на тваринах показана висока ефективність в абляції низькодиференційованих пухлин.

Нові експериментальні препарати

З метою досягнення максимальної ефективності внутрішньоміхурового лікування проведено низку досліджень нових препаратів.

Антрацикліновий агент пірарубіцин (тетрагідропіраніл-доксорубіцин) є єдиним лікарським засобом з доведеною ефективністю у профілактиці рецидивів після ТУР. Тим не менш, не було знайдено будь-яких опублікованих статей, в яких проведено порівняльну характеристику з іншими препаратами, що найчастіше використовуються (доксорубіцин, мітоміцин С, епірубіцин або адріаміцин). Валрубіцин, напівсинтетичний дериват адріаміцину, виявив деяку перевагу у пацієнтів з БЦЖ-резистентною CIS у першій та другій фазах клінічного дослідження. . Незважаючи на відсутність рандомізованих досліджень, валрубіцин схвалений для використання в США для внутрішньоміхурового лікування пацієнтів з БЦЖ-резистентною CIS.

Дуже високу, гістологічно підтверджену ефективність у 67,4% випадків у другій фазі досліджень показало застосування 6 внутрішньоміхурових інстиляцій 4мг препарату apaziquone (EO9, EOquin). Препарат неактивним, тобто. потребує активації за допомогою ензимів клітинної редуктази для прояву своєї цитотоксичності. Ензим діокситімідин-діафораза ( DTD ) відіграє центральну роль в активації ЕО9, а близько 40% пухлин сечового міхура мають більш високу активність DTD порівняно з нормальною тканиною сечового міхура, що підтверджує можливість досягнення селективної токсичності щодо пухлинних клітин. У доклінічних дослідженнях концентрація ЕО9, необхідна для досягнення 50% клітинної загибелі в 6-78 разів менше, ніж у мітоміцину С, залежно від лінії клітин раку, що використовується.

Гемцитабін – препарат з широким спектром протипухлинної активності. Після проникнення в клітину він фосфорилюється в ДНК і РНК, що в свою чергу призводить до придушення росту клітин (43,44). При системному призначенні гемцитабін виявляє значну активність щодо інвазивного раку сечового міхура як монотерапію, з ефективністю 27%-38%. У ІІ фазі клінічних досліджень внутрішньоміхурові інстиляції гемцитабіну при маркерних пухлинах середнього ступеня ризику, у 60% випадків призвели до повної регресії пухлини.

Алколоїд барвінки винорелбін застосовується при недрібноклітинному раку легені, метастатичному раку.залози, рак передміхурової залози,молочної резистентної до гормонотерапії (у комбінації з малими дозами глюкокортикостероїдів для прийому внутрішньо). У І фазі клінічних досліджень винорелбін показав проапоптотичну дію при раку сечового міхура. Винорелбин на молекулярному рівні впливає на динамічну рівновагу тубуліна в апараті мікротрубочок клітини, пригнічує полімеризацію тубуліна, зв'язуючись переважно з мітотичними мікротрубочками, а в більш високих концентраціях також впливає на аксональні мікротрубочки. під час інтерфази або при наступному мітозі.

Меглумін гамма-лінолева кислота - незамінна жирна кислота з цитостатичною активністю, яка показала аналогічну ефективність порівняно з іншими внутрішньоміхуровими препаратами у І фазі досліджень.

Сурамін – антитрипаносомальний препарат із протипухлинними властивостями, який блокує зв'язування епідермального фактора росту (EGF) з його рецепторами (EGFr). У І фазі досліджень було підтверджено можливість цієї методики лікування, через її низьку системну та місцеву токсичність.[ 51].

Серед інших методик проводять дослідження фоточутливих препаратів, які при місцевому введенні в сечовий міхур вибірково накопичуються в пухлинних клітинах. Після внутрішньоміхурового введення джерела світла проявляється цитотоксичний ефект цих препаратів. Фотодинамічна терапія (ФДТ) з успіхом застосовується при поверхневому раку сечового міхура, який не міг бути вилікуваний за допомогою ТУР, при первинній CIS, та у разі БЦЖ-резистентних пухлин. Фотофрін був першим фоточутливим препаратом, який застосовувався для лікування поверхневого раку сечового міхура, але у нього були сильно виражені побічні місцеві та системні ефекти. У дослідженні, що охопило 51 пацієнта з Та та/або Т1 стадією перехідно-клітинного раку сечового міхура, повна відповідь отримана у 41%, у той час як у 39% виявлено часткову відповідь після одного сеансу фотодинамічної терапії. Для папілярного перехідно-клітинного раку мав значення розмір пухлини: повна відповідь спостерігалася тільки якщо діаметр пухлини був менше 2см. У мультифокальному рандомізованому дослідженні, що включало 36 пацієнтів, попередні дані показали зменшення рецидивів пухлини з 83% до 33% (покращення на 50%) при використанні одного сеансу фотодинамічної терапії після повної ТУР пухлини сечового міхура. Середній час виникнення рецидивів збільшився з 3 до 13 місяців при одноразовій, ад'ювантній фотодинамічній терапії. Віддалених даних про профілактику рецидивів та прогресію пухлини після фотодинамічної терапії поки що недостатньо.

Так R.Waidelich et al призначали 5-амінолевулінову кислоту (5-ALA) перорально. При цьому у 3 із 5 пацієнтів із CIS та у 4 із 19 пацієнтів із папілярними пухлинами протягом 36 місяців спостереження рецидивів виявлено не було. Більшість пацієнтів відзначали побічні ефекти гемодинамічного характеру, такі як гіпотензія та тахікардія. Цих системних побічних ефектів можна уникнути шляхом внутрішньоміхурових інстиляцій 5-ALA. A.P.Berger et al обстежили 31 пацієнта, з яких 10 раніше проводилася БЦЖ-імунотерапія. Середній період спостереження склав 23,7 місяців, у 16 ​​пацієнтів рецидивів пухлин виявлено не було, у тому числі у 4 із 10, у яких БЦЖ-терапія виявилася неефективною. Побічними ефектами були інфекція сечового тракту та гематурія.

Рисунок 2. Механізм дії фотодинамічної терапії (Medscape)

Механізм дії фотодинамічної терапії (рис.2) включає: цитотоксичну дію, спричинену синглетним киснем та вільними радикалами; пошкодження ендотелію судин з тромбозом та гіпоксією; інтенсивне місцеве запалення у поєднанні з імунною відповіддю. Отже, ФДТ викликає симптоми циститу (так званий пост-ФДТ синдром): часте сечовипускання, імперативні позиви до сечовипускання, ніктурія, біль у надлонній ділянці та спазм сечового міхура. Інтенсивність та тривалість симптомів безпосередньо залежить від дози фотодинамічної терапії, ступеня пошкодження детрузора після попереднього лікування, інтенсивності гострого запалення та наявності карциноми in situ (яка збільшує фіксацію фотофрину). Найбільш небезпечний побічний ефект ФДТ - це стійка контрактура сечового міхура, яка була виявлена ​​за даними різних досліджень у 4-24% пацієнтів.

Порфимер натрію – інший фоточутливий препарат для інстиляцій, який показав ефективність при CIS, резистентних до БЦЗ. Гіперицин і нещодавно розроблений PAD-S31 показали високу ефективність деструкції пухлин сечового міхура у експериментальних тварин. Незважаючи на всі дослідження, що проводяться з фотодинамічної терапії, вивчення цих препаратів на людях поки що обмежене неконтрольованим та нерандомізованим рядом окремих випадків (III рівень доказів).

При правильному відборі та навчанні пацієнтів проблеми з фоточутливістю шкіри бувають мінімальними. Однак, протягом 6 тижнів після ін'єкції фотофрину необхідно уникати інсоляції. Введення нових фотосенсибілізаторів та спрощення WB-PDT лазера призведе до більш широкого використання фотодинамічної терапії у лікуванні раку сечового міхура.

Можливі пероральні хіміопревентивні препарати, такі як тегафур, ефлорнітин дифлуорометилорнітин, типіфарніб, фенретинід, целекоксиб, вітаміни, фторхінолони (та інші антибіотики) можуть бути ефективними in vitro та в експериментах на тваринах. Існує поки що лише І фаза 3-х рандомізованих клінічних досліджень на людях, які показують, що тривале пероральне застосування тегафуру (попередника 5-фторурацилу) після ТУР, запобігає рецидиву поверхневої перехідно-клітинної карциноми сечового міхура. Пероральні хіміопревентивні препарати, можливо, і будуть застосовуватися в майбутньому як доповнення до інтравезикальної хіміотерапії, проте не віриться, що вони можуть повністю замінити інстиляції після ТУР. Насправді, синергічне взаємодія можливе, т.к. вони мають різні механізми дії та способи застосування. Хоча здається малоймовірним, що препарат, що застосовується перорально, може бути таким же ефективним, як і висококонцентрований препарат при прямому контакті з пухлиною.

Комбіноване застосування препаратів

Теоретично однією з переваг послідовного застосування хіміотерапії та імунотерапії можуть бути різні механізми впливу з посиленням протипухлинного ефекту. Другою перевагою є підвищення активності фібронектину на тлі розвитку хімічного циститу, що може позитивно впливати на зчеплення частинок БЦЖ зі стінкою сечового міхура. Основним негативним моментом комбінації хіміотерапевтичного препарату із БЦЖ є можливе підвищення токсичності. У дослідженні EORTC з маркувальними пухлинами послідовне застосування мітоміцицю С (4 інстиляції) та БЦЖ (6 інстиляцій) у пацієнтів з пухлинами низької стадії та градації призводить до повної регресії пухлини у 69% випадків. При CIS комбінація внутрішньоміхурової хіміо-імунотерапії значно ефективніша щодо частоти рецидивування протягом 24 місяців та тривалості безрецидивного періоду.

Деякі дослідники пропонують застосовувати експериментальні цитотоксичні препарати підвищення ефективності звичайних хіміотерапевтичних препаратів. В основі лежить концепція синергічного ефекту двох препаратів із різним механізмом дії. Тамоксифен, ципрофлоксацин, гамма-лінолева кислота, сурамін були досліджені в комбінації з інтравезикальними препаратами на кількох поколіннях клітин та на тваринах (мишах), з отриманням обнадійливих результатів. Існує тільки одне клінічне дослідження з перорального застосування тегафуру в комбінації з внутрішньоміхуровою терапією після ТУР, яке показало дещо кращі результати порівняно тільки з внутрішньоміхуровою терапією. Однак у цьому дослідженні не було продемонстровано жодних статистичних даних. Хоча спільне застосування лікарських препаратів є досить привабливим підходом, на даний момент не існує жодних доказів та документованих досліджень на цю тему, щоб уже зараз рекомендувати комбінації лікарських препаратів до застосування.

Модулюючі агенти

Модулюючі агенти – нецитотоксичні склади, які посилюють дію деяких хіміотерапевтичних препаратів. Їхній появі сприяла ідентифікація деяких біохімічних процесів, які були залучені до механізмів розвитку лікарської резистентності. Було вивчено можливість застосування фармакологічного втручання, щоб відновити чутливість до ліків. Існують клінічні, добре документовані приклади онкології, такі як застосування лейковорину в комбінації з 5-фторурацилом при раку товстого кишечника, шлунка, молочної залози.

Верапаміл, блокатор кальцієвих каналів, пригнічує активність глікопротеїну Р-170 і є найбільш вивченим модулятором при поверхневому раку сечового міхура. Глікопротеїн Р-170 діє як помпа мембранних каналів, викликаючи витік антрациклінів та інших хіміотерапевтичних агентів, роблячи клітини резистентними до їхнього впливу. Велика кількість досліджень in vitro колоній клітин раку сечового міхура, і in vivo у дослідах на тваринах показали, що верапаміл приєднується до резистентних клітин, блокує глікопротеїн Р-170, покращуючи тим самим цитостатичну дію епірубіцину, пірарубіцину, тіотепу, адріаміцину, пепло Верапаміл був також вивчений на людях, що показало значно кращі результати профілактичного застосування комбінації верапамілу з адріаміцином у порівнянні з одним адріаміцином після ТУР (I рівень доведеності) у ІІІ фазі рандомізованого дослідження.. У дослідженні брали участь 157 пацієнтів, середній період спостереження- 38,5 місяців. У групі пацієнтів, які отримують адріаміцин як монотерапію, частота рецидивів була значно вищою. Однак не було знайдено жодних суттєвих відмінностей в аблятивному ефекті комбінації адріаміцину з верапамілом порівняно з монотерапією адріаміцином з маркерних пухлин у ІІ фазі клінічного дослідження. Таким чином, є достатня кількість доказів на користь додаткового призначення верапамілу до адріаміцину у профілактиці рецидиву після ТУР. Оптимальна доза - 5 ампул верапамілу (25мг/10мл фізіологічного розчину) до адріаміцину (50мг/40мл фізіологічного розчину) для досягнення загального обсягу в 50мл. Верапаміл недорогий, немає місцевих побічних явищ, серцево-судинних порушень, т.к. не надходить у системний кровотік.

Глікопротеїн Р-170 може також пригнічуватися стероїдними гормонами, естрамустином, що було продемонстровано у дослідах in vitro на колоніях клітин раку сечового міхура. Друге покоління інгібіторів глікопротеїну Р-170 вивчається, і включає такі препарати, як бірикодар та валсподар. Останній був ретельно вивчений у клінічних дослідженнях і показав високу токсичність та сумнівну ефективність. Менш токсичне третє покоління модуляторів, що включає такі препарати, як tariquidar, zosuquidar, laniquidar, і ONT-093 в даний час досліджується в І та ІІ фазі досліджень.

Тести на хіміочутливість. Вибір внутрішньоміхурового препарату зазвичай ґрунтується на здатності або досвіді поводження зі специфічним агентом у клінічній практиці. Однак невдачі внутрішньоміхурової хіміотерапії пов'язані, в основному, з резистентністю до одного або кількох препаратів. Вибір препарату, заснований на хіміочутливих тестах, на противагу емпіричній терапії є новим підходом при дослідженнях.

Можна було б розглянути тестування препарату з маркерних пухлин як зразок хіміочутливого тесту in vivo, що застосовується на пацієнтах, що часто робиться у ІІ фазі досліджень. Теоретично інстиляція, що виконується до ТУР, могла б оцінити ефективність препарату в клінічній практиці. Позитивна відповідь як індикатор є стимулом для продовження подальших інстиляцій після ТУР. Однак у цьому випадку можна протестувати тільки один препарат.

Дослідження in vitro дозволяє порівняти ефективність різних хіміопрепаратів шляхом обробки первинної культури клітин, одержаних при біопсії, різними хіміопрепаратами, та визначити цитотоксичність кожного з них. Тести на хіміочутливість вже були розроблені для раку шлунка, товстої та прямої кишки, стравоходу, печінки, підшлункової залози, кровотворної системи, легень, яєчників, молочної залози, голови та шиї, мозку, шкіри, кісток, тимусу, паращитовидної залози, нирок, сечового. міхура, яєчок. Незважаючи на обмеженість випробувань in vitro та їхню сумнівну екстраполяцію на результати in vivo, вигода від проведення хіміочутливих тестів вже демонструвалася при мультиформних гліобластомах та інших типах раку.

Нещодавно вивчено, що разом із одноклітинними механізмами резистентності, такими як експресія глікопротеїну Р-170 ген mdr-1, до лікарської резистентності залучені і багатоклітинні механізми. В результаті адгезії клітина-к-клітини та клітина-к-строми, багатоклітинна резистентність може бути продемонстрована лише у тривимірних культурах. Пухлинні сфероїди відтворюють in vitro як одноклітинні, а й багатоклітинні механізми резистентності, стаючи надійнішою моделлю визначення хіміочутливості лікарських засобів. Нещодавно було проведено тест визначення хіміочутливості для раку сечового міхура, заснований на використанні тривимірної культури сфероїдів.

Дослідження хіміочутливості in vitro можна використовувати для визначення індивідуальної чутливості пухлини до декількох препаратів до інстиляцій. Вони могли б рутинно використовуватися в клінічній практиці для вибору кращого препарату для кожного пацієнта та потенційно зменшити частку рецидивів або відстрочити їхню появу. Ці тести є дорогими та трудомісткими, але аналіз вигідності витрат був би позитивним, якби вдалося уникнути неефективних інстиляцій. Це призвело б до зменшення рецидивів, запобігання оперативному втручанню та скорочення ускладнень. Однак поки що жодне дослідження не показало доказів клінічної ефективності тестів на хіміочутливість при поверхневій перехідно-клітинній карциномі. Хоча очікується скорочення частки рецидивів, використовувати тести на хіміочутливість у клінічній практиці поки що зарано.

Висновок

Рівень I доказів свідчить про необхідність ранньої післяопераційної внутрішньоміхурової інстиляції при всіх поверхневих пухлинах (ступінь рекомендацій А). Також рекомендується подальше лікування 4- та 8-тижневими курсами при пухлинах проміжного ступеня ризику (ступінь рекомендацій А). Підтримуюча терапія протягом 6 місяців, ймовірно, підвищує ефективність лікування, хоча немає переконливих доказів цього (ступінь рекомендацій С). Вживання рідини має бути обмежене, і уролог повинен простежити, щоб сечовий міхур був випорожнений до інстиляцій (ступінь рекомендацій С). Пероральне застосування десмопресину може бути призначене, щоб уникнути подальшого надлишкового розчинення хіміопрепарату (ступінь рекомендацій С). Лужування сечі за допомогою бікарбонату натрію бажано для поліпшення дії мітоміцину С (ступінь рекомендацій С). Верапаміл може бути інстильований разом з адріаміцином (ступінь рекомендацій А) або іншими хіміопрепаратами (ступінь рекомендацій В) для підвищення їх ефективності. Локальна гіпертермія та EMDA є доступними методами, які можуть бути застосовані у кожному лікувальному закладі на підставі аналізу вигідності витрат (ступінь рекомендацій А).

Література

1. Kurth K.H., Bouffioux C., Sylvester R., van der Meijden A.P., Oosterlinck W., Brausi M.. EORTC Genitourinary Group. Дослідження superficial bladder tumors: achievements and needs. Eur Urol. 2000; 37:1-9.
2. Bohle A., Jocham D., Bock RR. J Urol. 2003; 169: 90-95.
3. Bohle A., Bock RR. Urology. 2004; 63: 682-686 Discussion 6-7.
4. Sylvester R.J., Van der Meijden A., Lamm D.L. J Urol. 2002; 168: 1964-1970.
5. Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H. et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group і Медицинська Research Council Working Party на Superficial Bladder Cancer. J Urol. 1996; 156: 1934-1940, 40-1.
6. van der Meijden A.P., Sylvester R., Oosterlinck W., et al. Eur Urol. 2005; 48: 363-371. Teruo M., Watanabe H., Kobayashi Т . Absorption of anti-cancer drugs через bladder epithelium. Urology, 27: 148, 1986.
7. Kamat AM, Lamm DL.. Urology. 2000; 55: 161-168.
8. Fujii Y., Kawakami S., Koga F., Nemoto T., Kihara K.. Зовнішній термін пов'язаний з блискучою papillary урологічними необмеженнями з низькою malignant potential. BJU Int. 2003; 92: 559-562.
9. Sylvester RJ, Oosterlinck W., van der Meijden А.П. J Urol. 2004;171:2186-2190quiz 435.
10. Van der Meijden A.PM, Bohle A., Oosterlinck W., et al. Guidelines on non-muscle invasive bladder cancer: European Association of Urology; 2001.
11. Kaasinen E., Rintala E., Hellstrom P., et al. FinnBladder Group. Фактори висловлюють рекоррентність у пацієнтів під керуванням chemoimmunotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma. Eur Urol 2002; 42: 167-174.
12. Bouffioux C., Kurth KH, Bono A., et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group. Внутрішньовичне пристосування хімічноїтерапії для superficial transitional cell bladder carcinoma: результати 2 European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short-term versus long. J Urol. 1995; 153: 934-941.
13. Sylvester R.J., Oosterlinck W., Witjes J.A. Eur Urol 2008; 53: 709-719.
14. Au J.L., Badalament R.A., Wientjes M.G., et al. Методи до несприятливого впливу внутрішньовичного мітомичіну C: результати randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst. 2001; 93:597-604.
15. Cliff A.M., Heatherwick B., Scoble J., Parr N.J. Діяльність повноцінного або нестерпного після догляду за концентрацією мітомицину C при внутрішньому управлінні. BJU Int. 2000; 86:644-647.
16. Gasion Burgues J.P., Jimenez Cruz J.F.. Improving efficacy of intravesical chemotherapy. Eur Urol 2006; 50: 225-234.
17. Stillwell G.K. Electric stimulation and iontophoresis. In: Handbook of Physical Medicine and Rehabilitation, 2nd ed. Edited by F.H. Rrussen. St. Louis: W.B. Saunders Co., chapt. 14, 1971.
18. Ролевич А.І., Суконко О.Г., Червоний С.А., Жуковець О.Г. Внутрішньоміхуровий електрофорез доксорубіцину при поверхневому раку сечового міхура. Результати проспективного рандомізованого дослідження http://urobel.uroweb.ru/news/id-15.
19. Brausi M., Campo B., Pizzocaro G., Rigatti P., Parma A., Mazza G., Vicini A., Stephen R.L. Внутрішньоелектричне електромобільне керування drogами для лікування superficial bladder can-cer: A comparative phase II study. Urology 1998; 51:506-509.
20. Gurpinar Т., Truong L.D., Wong H.Y., Griffith D.P. Electromotive drug administration to urinary bladder: animal model and preliminary results. J. Urol. 1996; 156:1496.
21. Riedl C.R., Knoll M., Pfluger H. J. Endourol., suppl. 10: P7-236, 1996.
22. Di Stasi S.M., Castagnola M., Vespasiani G., Giannantoni A., Cancrini A., Micali F., Stephen R.L. In vitro study of passive vs electromotive mitomycin З diffusion in human bladder wall. Попередні результати. J Urol 151: 447A, 1994.
23. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L.F., Salonia A., Montorsi F., Scattoni V., Roscigno M., Rigatti P. Thermo-Chemotherapy and Electromotive Drug Administration of Mitomycin З Superficial Bladder Cancer Eradication. A Pilot Study on Marker Lesion. Eur. Urol. 2001. V. 39. P. 95-100.
24. Di Stasi S., Giannantoni A., Stephen R., Navarra P.., Capelli G., Massoud R., Vespasiani G.. . J Urol. 2003. V. 170. 777-782.
25. Giannantoni A., Di Stasi SM, Chancellor MB, Constantini E., Porena MM. Eur Urol 2006; Vol.50, issue 6: 1183-1193.
26. Hicks R.M., Ketterer В., Warren R.C. Phil. Trans. Roy. Soc. London Biol. Sci., 268: 23, 1974.
27. Meyer JL. Клінічна ефективність локалізованої hyperthermia. Cancer Res 1984; 44: 4745-4751.
28. Коломбо R., Brausi M., Da Pozzo L. та ін. Eur Urol. 2001; 39:95–100.
29. Di Stasi S.M., Giannantoni A., Stephen R.L. et al. J Urol. 2003; 170: 777-782.
30. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N., et al. Попередні Європейські результати локальної мікрохвильової гіпертермії і хімічної дії в інтермедіаті або високому ризику superficial transitional cell carcinoma of bladder. Eur Urol. 2004;46:65-71discussion 72.
31. Colombo R., Da Pozzo LF, Salonia A., et al. Багатоцентричне дослідження, пов'язане з внутрішньовою хімічною терапією самотньо і з місцевою мікрохвильовою hyperthermia для prophylaxis recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol. 2003; 21:4270-4276.
32. Colombo R., Lev A., Da Pozzo L., Freschi M., Gallus G., Rigatti P.. Нові методи використання локальної комбінованої мікрохвильової гіпертермії і хемотерапії в superficial transitional bladder carcinoma treatment. J Urol 1995; 153: 959-963.
33. Melchior D., Packer C.S., Johnson T.C., Kaefer M. J Urol 2003; 170: 253-258.
34. Lu Z., Yeh T.K., Tsai M., Au J.L., Wientjes M.G. Clin Cancer Res. 2004; 10:7677-7684.
35. Eroglu M., Irmak S., Acar A., ​​Denkbas E.B. Int J Pharmacol. 2002; 235:51-59.
36. Le Visage C., Rioux-Leclercq N., Haller M., Breton P., Malavaud B., Leong K. J Urol. 2004; 171:1324-1329.
37. Okamura K., Ono Y., Kinukawa T. та ін. Randomized study single early instillation of (2?R)-4?-O-tetrahydropyranyl-doxorubicin for single superficial bladder carcinoma. Cancer. 2002; 94: 2363-2368.
38. Стейнберг G., Bahnson R., Brosman S., Middleton R., Wajsman Z., Wehle M.. Valrubicin Study Group. Ефективність і захист valrubicin для лікування bacillus Calmette-Guerin рефрактором карциноми в положенні бладера. J Urol. 2000; 163: 761 -67.
39. Hendricksen K., Witjes J.A. Treatment of intermediate risk non-muscle invasive blabber cancer. Eur Urol 2007; suppl. 6: 800-808.
40. Witjes J.A. Management of BCG failures в superficial bladder cancer: a review. Eur Urol 2006; 49: 790-797.
41. Li D., Gan Y., Wientjes M.G., Badalament R.A., Au J.L. J Urol 2001; 166: 2500-2505.
42. Gontero P., Tizzani A.. Intravesical gemcitabine: State of the art. Eur Urol 2007; suppl. 6: 800-808.
43. Witjes J.A., van der Heijden A.G., Vriesema J.L., Peters GJ, Laan A., Schalken J.A. Intravesical gemcitabine: a phase 1 and pharmacokinetic study. Eur Urol. 2004; 45:182-186.
44. Palou J., Carcas A., Segarra J. та ін. Phase I фармакокінетична стаття з єдиною внутрішньовою інституцією gemcitabine administered immediately після transurethral resection plus multiple random biopsies in patients with superficial bladder cancer. J Urol. 2004; 172: 485-488.
45. Serretta V., Galuffo A., Pavone C., Allegro R., Pavone-MacAluso M.. Gemcitabine в історичному дослідженні Ta-T1 трансіційного сектора карциноми блондинки: фаза I-II студії на маркерах. Urology. 2005; 65:65-69.
46. Gontero P., Casetta G., Maso G. та ін. Phase II study до investigate ablative efficacy intravesical administration of gemcitabine in intermediate-risk superficial bladder cancer (SBC). Eur Urol. 2004; 46:339-343.
47. Bonfil R.D., Gonzalez A.D., Siguelboim D. et al. Імуно-історична аналітика Кі-67, p21waf1/cip1 і апоptosis в маркерних легенях від пацієнтів з superficial лайдерами косметики з vinorelbine intravesical therapy в попередній фазі I тріал. BJU Int. 2001; 88:425-431.
48. Bonfil R.D., Russo DM, Binda MM, Delgado MM, Vincenti MM. Urol Oncol. 2002; 7:159-166.
49. Harris N.M., Crook TJ, Dyer JP. та ін. Intravesical meglumine gamma-linolenic acid в superficial bladder cancer: an efficacy study. Eur Urol. 2002; 42: 39-42.
50. Uchio E.M., Linehan W.M., Figg W.D., Walther M.M. J Urol. 2003; 169: 357-360.
51. Berger A.P., Steiner H., Stenzl A., Akkad T., Bartsch G., Holtl L. Urology. 2003; 61:338-341.
52. Waidelich R., Beyer W., Knuchel R. та ін. Whole bladder photodynamic therapy з 5-aminolevulinic acid використовуючи білий світильник. Urology. 2003; 61: 332-337.
53. Nseyo U.O., DeHaven J., Dougherty T.J. та ін. Фотодинамічна терапія (PDT) у дослідженні пацієнтів з реалістичним superficial bladder cancer: long-term experience. J Клін Laser Med Surg. 1998; 16:61-68.
54. Waidelich R., Stepp H., Baumgartner R., Weninger E., Hofstetter A., ​​Kreigmair M.. Clinical experience з 5-аміноlevulinic acid і photodynamic терапія для рефракторів superficial bladder cancer. J Urol 2001; 165: 1904-1907.
55. Lamm D., Colombel M., Persad R., Soloway M., Bohle A., Palou J., Witjes J.A., Araza H., Buckley R., Brausi M.. bladder cancer. Eur Urol 2008; suppl. 7: 651-666.
56. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E., Nurmi M., Alfthan O.. Додатковий мітомигін C і bacillus Calmette-Guerin освітлення prophylaxis для реcurrent papillary (stages Ta to T1) superficial bladder cancer. FinnBladder Group. J Urol 1996; 156 (1): 56-59.
57. van der Heijden A.G., Witjes J.A. EAU Update Series 2003; Vol.1, No.2: 71-79.
58. Witjes J.A., Caris C.T., Mungan N.A., Debruyne F.M., Witjes W.P.Результати randomized phase III trial sequential intravesical therapy with mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C alone in patients with superficial bladder cancer. J Urol 1998; 160 (5): 1668-1671.
59. Server Pastor G., Rigabert Montiel M., Banon Perez V. та ін. Oral tegafur plus mitomycin versus intravesical mitomycin alone в боротьбі з рекреацією в період Ta bladder tumors. Actas Urol Esp. 2003; 27:438-441.
60. Naito S., Kotoh S., Omoto T. та ін. The Kyushu University Urological Oncology Group. Профіlactic intravesical instillation chemotherapy проти рекоррентства після transurethral resection з superficial bladder cancer: randomized controlled trial of doxorubicin plus verapamil versus doxorubicin alone. Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 42:367-372.
61. Tsushima T., Ohmori H., Ohi Y. та ін. Внутрішнє інституція хімічноїтерапії з adriamycin з або без verapamil для зміни superficial bladder cancer: результати результатів collaborative randomized trial. Cancer Chemother Pharmacol. 1994; 35: S69-S75.
62. Greenberg P.L., Lee SJ, Advani R. et al. Мітоксантрон, етоposide, і cytarabine з або без valspodar в пацієнтів з відрізаним або рефрактором агресивного мієлоіда леукемія і високої ризику мієлодиспластіческій syndrome: фаза III тріал (E2995). J Clin Oncol. 2004; 22:1078-1086.
63. Thomas H., Coley HM. Cancer Control. 2003; 10:159–165.
64. Iwadate Y., Fujimoto S., Namba H., Yamaura A.. Проміжування survival для пацієнтів з glioblastoma multiforme випробуваний з індивідуальним chemotherapy заснований на вівторок drog чутливості випробування. Br J Cancer. 2003; 89:1896-1900.
65. Burgues JP. При емоційності test для superficial bladder cancer заснований на три-dimensional kultura tumour сфери від biopsy specimens: Ph.D. dissertation. University of Valencia Medical School; Valencia, Spain; 2005.
66. Oddens J.R., van der Meijden A.P.M., Sylvester R.. Одна immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta, T1 bladder cancer пацієнтів. Is it always safe? Eur Urol. 2004; 46:336-338.
67. Manyak M.J, Ogan K.. Фотодинамічна терапія для рефракторів superficial bladder cancer: тривалий термін клінічним outcomes of single treatment using intravesical diffusion medium. J Endourol. 2003; 17:633-639.
68. Kamuhabwa A.A, Roskams T., D'Hallewin M.A., Baert L., Van Poppel H., de Witte P.A. Int J Cancer. 2003; 107: 460-467.
69. Asanuma H., Arai T., Morimoto Y. та ін. Фотодинамічна терапія з PAD-S31, в новому hydrophilic chlorin photosensitizer, в ортотопічній клініці лайдера tumor model. J Urol. 2005; 174:2016-2021.
70. Nseyo U.O. Photodynamic Therapy. In Lamm D.L., ed. The Urologic Clinics of North America, Philadelphia, PA: W.B. Saunders Co.; 1992; 19:591–599.
71. Nseyo U.O., Crawford E.D., Shumaker B. et al. Photodynamic терапія є як альтернатива cystectomy в рефракторного carcinoma in situ. Proceedings of American Association of Cancer Research 86th Annual Meeting; 1995 р. March 18-22; Toronto, Канада: 36: A1856.

При внутрішньоміхуровій терапії раку сечового міхура препарати вводять безпосередньо у сечовий міхур через катетер, замість того, щоб вводити його у внутрішньовенно або приймати у таблетованій формі. Імунотерапію та хіміотерапію можна проводити способом.

Внутрішньоміхурова хіміотерапія. Одноразова внутрішньоміхурова інстиляція хіміопрепарату після ТУР.

Якщо поверхнева пухлина може бути повністю та безпечно видалена під час ТУР без ознак глибокого інвазивного росту, одноразова інстиляція може бути призначена після операції. Якщо у вас множинні пухлини, одноразова інстиляція не призначається, якщо під час хірургічного втручання зачіпаються глибокі шари стінки сечового міхура, ризик перфорації сечового міхура або післяопераційна кровотеча є занадто сильним.

Одноразова інстиляція відразу після операції руйнує клітини пухлини, що плавають у рідині після ТУР, і вбиває залишкові пухлинні клітини у місці видалення. Це зменшує ризик рецидиву. Рекомендовано проводити інстиляції якомога раніше, як правило, протягом кількох годин після ТУР.

Препарати вводять безпосередньо в сечовий міхур через катетер, який вводиться під час або після ТУР. Основними побічними ефектами внутрішньоміхурової інстиляції є подразнення та відчуття печіння у сечовому міхурі, які через кілька днів проходять.

Додаткова внутрішньоміхурова хіміотерапія після ТУР.

Додаткова внутрішньоміхурова хіміотерапія після операції залежить від групи ризику. Якщо у вас низький ризик рецидиву та прогресування, то одноразова інстиляція після ТУР достатня для зниження ризику рецидиву та вважається стандартним лікуванням. Якщо у вас є пухлина середнього ризику, то одноразової інстиляції може бути недостатньо, тому може знадобитися додаткове введення хіміопрепарату. Оптимальна кількість та частота інстиляцій не визначено.

Внутрішньоміхурова імунотерапія БЦЖ (Бацилла Кальметта - Герена)

Бацила Кальметта - Герена (БЦЖ) представляє штам ослабленої живої коров'ячої туберкульозної палички. З цієї причини дуже важливо повідомити лікаря про будь-яку історію захворювання на туберкульоз, навіть якщо це була лише підозра. Необхідно повідомити про будь-які імунотерапії, які ви проводили в минулому.

БЦЖ активує імунну систему, викликаючи поверхневе запалення в сечовому міхурі, яке притягує та стимулює імунні клітини для знищення ракових клітин. Лікування зазвичай починається через кілька тижнів після ТУР та проводиться один раз на тиждень протягом 6 тижнів. Тривала підтримуюча терапія БЦЖ іноді здійснюється шляхом продовження терапії до 12-36 місяців. Дослідження показали, що терапія БЦЗ знижує ризик прогресування всіх типів неінвазивних м'язово пухлин.

Токсичність БЦЖ

Лікування БЦЖ, як відомо, має більше побічних ефектів, ніж внутрішньоміхурова хіміотерапія. БЦЖ може викликати печіння у сечовому міхурі та симптоми, схожі на грип: лихоманку, озноб та втому. Рідко БЦЖ потрапляє у кровоносну систему і поширюючись інші органи призводить до генирализованной інфекції (сепсису). У цьому випадку може з'явитись сильна лихоманка, яка не зменшується при прийомі лікарських препаратів. У такій ситуації необхідно звернутися до вашого лікаря, який призначить антибактеріальні препарати для лікування туберкульозу на кілька тижнів.

Лікування побічних ефектів імунотерапії та хіміотерапії

Побічні ефекти можуть бути загальними, які часто зустрічаються або незвичайними. Необхідно повідомити лікаря про наявність тих чи інших симптомів, які ви маєте. Намагайтеся найбільш точно описати свої симптоми. Зверніть увагу, як часто вони повторюються і як впливають на ваше повсякденне життя. У деяких випадках можна розглянути тимчасове переривання лікування, зміну дози або повне припинення лікування.

Загальні побічні ефекти

Деякі загальні побічні ефекти включають втому, нудоту, діарею, високий кров'яний тиск та зміну смакових відчуттів.

Ви можете відчувати втому, тобто. відчувати себе більш втомленим, ніж зазвичай, відчувати слабкість, зниження концентрації уваги, і після сну вам не стає легше.

Якщо ви відчуваєте втому, деякі методи можуть допомогти:

• Запишіть речі, за яких ви відчуваєте приплив сил, і дайте їм пріоритет протягом дня чи тижня.
• Попросіть допомоги у побутових справах
• Необхідно короткочасний сон 1-1,5 години кілька разів протягом дня.
• Намагайтеся бути настільки активними, як зможете. Невелика прогулянка щодня краще, ніж тривала прогулянка щотижня.

Під час лікування у вас може виникати нудота, блювання. Вам буде призначено симптоматичне лікування. Також може допомогти:

• Вживання меншої кількості їжі, але питво протягом доби.
• Вживайте більше холодних страв, ніж гарячих. Гаряче викликає нудоту частіше.

Іншим поширеним побічним ефектом лікування є діарея, яка може призвести до зневоднення. Важливо:

• Пити більше, ніж зазвичай.
• Уникайте продуктів, які, на вашу думку, погіршують діарею.
• Дотримуйтесь правил особистої гігієни
• Зверніться до лікаря для призначення симптоматичної терапії

Також може підвищуватись кров'яний тиск, особливо на початку лікування. Це нормальне явище при даному виді терапії. Тиск можна контролювати за допомогою лікарських засобів, призначених лікарем. Якщо у вас запаморочення або біль голови необхідно повідомити про це лікаря.

Хіміотерапія може спричинити зміну смакових відчуттів. Можливо, з'явиться відраза від звичних вам продуктів. Найкращий спосіб з'ясувати, яка їжа вам подобається, це спробувати різні речі:

• Пийте воду перед їжею, щоб нейтралізувати рецептори смаку.
• Якщо червоне м'ясо здається дивним, спробуйте біле м'ясо чи рибу чи навпаки.
• Якщо гаряча їжа здається дивною, спробуйте вживати її холодною чи навпаки.
• Спробуйте використати більше або менше спецій
• Використовуйте пластмасову вилку та ніж, при появі присмаку металу

Червоний С.А., Суконко О.Г., Поляков С.Л., Жуковець О.Г., Ролевич А.І ()

ВСТУП

Рак сечового міхура– одне з найчастіших захворювань, з якими зустрічаються онкоурологи. У структурі онкологічної захворюваності пухлини сечового міхура становлять близько 4%, а серед онкоурологічних захворювань – приблизно 35%. Захворюваність на рак сечового міхура збільшується. Так, у 2002 році захворюваність на цю патологію в Республіці Білорусь склала 10,5 на 100 000 населення (3,1% від загальної кількості хворих), у той час як у 1991 вона була 7,7 на 100 000 (2,8% відповідно ).

Гістологічний тип раку сечового міхура, що найчастіше зустрічається - перехідноклітинний. Відмінною особливістю цих пухлин є те, що більшість з них (75-85% всіх пухлин сечового міхура, що знову виявляються) відносяться до поверхневих, тобто в стадії Тa, Т1 і Тis (карцинома in situ, CIS). Та – пухлина, обмежена епітелієм; T1 – інвазуюча власну пластинку, але не м'язовий шар сечового міхура, карцинома in situ – плоска (не папілярна) внутрішньоепітеліальна пухлина. Таким чином, при поверхневому раку сечового міхура відсутня інвазія пухлини у м'язовий шар сечового міхура. Показано, що при такому розповсюдженні пухлини регіонарні та віддалені метастази практично не зустрічаються, і для лікування таких пухлин цілком достатньо місцевих впливів. У більшості випадків лікування поверхневого раку сечового міхура починають із трансуретральної резекції (ТУР). Залежно від характеристик групи хворих та тривалості спостереження, до 80% поверхневих пухлин рецидивують та 2-50% прогресують у м'язово-інвазивну пухлину. Для запобігання рецидиву та, рідше, лікування поверхневого раку сечового міхура в даний час широко використовується внутрішньоміхурова терапія. Існує два основні види внутрішньоміхурової терапії - хіміо-і імунотерапія. Ці два види лікування відрізняються за механізмами дії, за своєю ефективністю, частотою розвитку побічних ефектів та їх тяжкістю. Найбільш ефективним імунологічним препаратом при лікуванні поверхневого раку сечового міхура є вакцина БЦЖ. Незважаючи на доведену численними дослідженнями перевагу БЦЖ над різними хіміопрепаратами у запобіганні рецидиву поверхневого раку сечового міхура, вважається, що через ризик розвитку тяжких ускладнень (БЦЖ-сепсис, інфекційні ураження легень, печінки, нирок, передміхурової залози). прогнозом щодо рецидиву та прогресування пухлини в м'язово-інвазивний рак Іншим пацієнтам після ТУР сечового міхура може бути проведений курс внутрішньоміхурових інстиляцій різних хіміопрепаратів.

ВНУТРИПУЗИРНА ХІМІОТЕРАПІЯ

Внутрішньоміхурова хіміотерапія досліджується з 60-х років. ХХ ст. Проведено велику кількість різних досліджень щодо з'ясування ефективності хіміопрепаратів, що вводяться внутрішньоміхурово, щодо зниження частоти рецидивів поверхневого раку сечового міхура. Більшість цих досліджень мали відносно невеликий термін спостереження (1-3 роки). Аналіз результатів лікування 5192 пацієнтів, які брали участь у контрольованих дослідженнях внутрішньоміхурової хіміотерапії, показав, що під впливом ад'ювантного лікування в термін від 1 до 3 років кількість рецидивів в середньому знижується на 14%. ТіоТЕФ, доксорубіцину гідрохлорид, мітоміцин С, епірубіцину гідрохлорид, і етоглюцид – найчастіше застосовувані препарати – зменшують короткочасну частоту рецидивів середньому на 17%, 16%, 12%, 12%, та 26%, відповідно (таблиця 1). Контрольовані порівняльні дослідження хіміопрепаратів для внутрішньоміхурового використання загалом не зуміли продемонструвати будь-яких суттєвих відмінностей між окремими агентами.

Таблиця 1.

У 2000-2001 роках. група дослідників із США під керівництвом М. Huncharek опублікувала 2 мета-аналізи, в яких аналізувалося 1-, 2- та 3-річне безрецидивне виживання в групах з ад'ювантною внутрішньоміхуровою хіміотерапією і без неї. Сукупні дані з 11 рандомізованих контрольованих досліджень за участю 3703 пацієнтів з вперше виявленим поверхневим раком сечового міхура показали зниження частоти рецидивів при використанні ад'ювантної внутрішньоміхурової хіміотерапії на 30%-80% протягом 1-3 років порівняно з лише ТУР.

З усіх хіміопрепаратів мітоміцин С виявився найефективнішим. Тривалі протоколи лікування (тобто 2 роки) були більш ефективними, ніж короткі курси інстиляцій або одноразові інстиляції.

Серед пацієнтів, лікованих з приводу рецидивних пухлин, внутрішньоміхурова хіміотерапія знизила частоту рецидивів на 38% на першому році спостереження порівняно з лише ТУР, тоді як на 2 та 3 році частота рецидивів знизилася на 54% та 65% відповідно. На підставі зазначених даних було зроблено висновок про значний вплив внутрішньоміхурової хіміотерапії на безрецидивний період у пацієнтів із поверхневим раком сечового міхура.

Віддалені результати внутрішньоміхурової хіміотерапії були вивчені в мета-аналізі за участю 2535 пацієнтів зі стадією Та або T1 раку сечового міхура включених у 6 рандомізованих досліджень внутрішньоміхурової хіміотерапії третьої фази (медіана спостереження для визначення тривалості безрецидивного періоду склала 4,6 – 5,5 років та тривалості життя – 7,8 років). В результаті аналізу отриманих даних було показано, що в цілому проведення ад'ювантного лікарського лікування (тіоТЕФ, доксорубіцин, епірубіцин, мітоміцин внутрішньоміхурово або піридоксину гідрохлорид внутрішньо) покращує показники безрецидивного виживання, зокрема 8-річного, на 8,2% проти 36.7%, р<0,01). Наряду с этим, не было выявлено существенной разницы между группами в длительности времени до прогрессирования (появления мышечной инвазии и отдаленных метастазов), а также продолжительности жизни. . Не наблюдалось существенных различий и в частоте возникновения вторых опухолей, что позволяет сделать вывод об отсутствии канцерогенных эффектов от проведенного лечения. Результаты приведены в таблице 2.

Таблиця 2.

Дійсно, в той час як більшість досліджень показує перевагу хіміотерапії щодо зниження кількості рецидивів протягом перших 2-3 років, мало даних про довготривале зниження числа рецидивів, і зовсім не доведено зниження частоти прогресування хвороби, ні смертності. При аналізі результатів лікування 3899 пацієнтів з поверхневим перехідноклітинним раком сечового міхура включених до 22 рандомізованих проспективних контрольованих досліджень, D. Lamm та співавт. виявили, що хвороба прогресувала у 7,5% хворих, які отримували внутрішньоміхурову хіміотерапію, та у 6,9% лікованих тільки ТУР.

У той час, як такі результати можуть поставити під сумнів саму необхідність використання внутрішньоміхурової хіміотерапії, загалом вважається, що хіміотерапія відіграє певну роль у лікуванні поверхневого раку сечового міхура. Проведення внутрішньоміхурової хіміотерапії приносить очевидну користь, оскільки це лікування може зменшити кількість рецидивів або принаймні збільшити безрецидивний період. Несмотря на то, что внутрипузырная химиотерапия не в состоянии влиять на прогрессирование болезни, внутрипузырные инстилляции ТиоТЭФ, митомицина C, доксорубицина или эпирубицина рекомендуются пациентам с высоко- и умереннодифференцированными опухолями и стадией Та, у которых при первичном обращении выявляются множественные опухоли или имеется высокая частота рецидивирования протягом періоду спостереження.

Таким чином, існує необхідність підвищення ефективності внутрішньоміхурової хіміотерапії. Основними шляхами підвищення такої ефективності є пошук нових хіміотерапевтичних агентів, комбіноване застосування хіміо- та імунотерапії, застосування модифікуючих впливів, як, наприклад, гіпертермія, а також електрофоретичне введення хіміопрепаратів.

ВНУТРИПУЗИРНА ЕЛЕКТРОХІМОТЕРАПІЯ

Використання електрофорезу – електрокінетичного переміщення заряджених (іонних) молекул в електричному полі – для посилення транспорту лікарських речовин до патологічно змінених тканин має довгу історію в медицині. На відміну від пасивної дифузії лікарського препарату, яка залежить від градієнта концентрації, електрофорез набагато ефективніший і, насамперед, залежить від сили струму та кількості підведеної електрики. Позитивні іони лікарського засобу вводяться в тканину анодом (позитивний електрод), негативні – катодом (негативний електрод). Транспорт незаряджених розчинів посилюється двома додатковими електрокінетичними явищами – електроосмосом – транспортом неіонізованих молекул як оболонки гідратації іонізованих частинок, та електропорацією – збільшеної проникності тканин під впливом електричного поля. Щоб описати всі ці біофізичні явища, було запропоновано термін «лікарський електрофорез».

Донедавна лікарський електрофорез насамперед використовувався для збільшення пенетрації лікарських засобів через шкіру. Внутрішньопорожнинний електрофорез може розширювати можливості лікарського електрофорезу, збільшувати місцеві концентрації лікарського засобу без системних побічних ефектів при лікуванні низки захворювань. Оскільки пасивна дифузія внутрішньоміхурово введених речовин у стінку сечового міхура через уротелій незначна, посилення цього процесу може дати можливість покращити результати лікарської терапії хвороб сечового міхура.

У 1988 р. K. Thiel повідомив про внутрішньоміхуровий електрофорез позитивно зарядженого препарату профлавіну - хромосомного токсину - для профілактики рецидивів поверхневого раку сечового міхура. Цей автор описав спеціально розроблений внутрішньоміхуровий анод та циркулярний зовнішній катод. У дослідженні K. Thiel із 15 пацієнтів протягом 1 року рецидиву не спостерігалося у 40% хворих. Місцевої чи системної токсичності не виявлено.

Було проведено низку експериментальних досліджень, що підтверджують концепцію збільшення транспортування лікарських засобів через уротелій у глибші шари стінки сечового міхура (детрузор) за допомогою лікарського електрофорезу. Так, S. Di Stasi та співавт. показали значне збільшення швидкості перенесення мітоміцину С і оксибутинину в життєздатну стінку сечового міхура під впливом електрофорезу. Лабораторні дослідження з використанням препаратів сечового міхура людини продемонстрували, що лікарський електрофорез збільшує транспорт мітоміцину C через уротелій у 6-9 разів у порівнянні з пасивною дифузією. Також було показано на тваринах, що карциноматозні області уротелію у 100 разів більш проникні для води та електролітів, ніж нормальний уротелій. Цілком імовірно, що карциноматозні області мають менший електричний опір, ніж нормальний уротелій і, таким чином, відзначається деяка специфічність для введення препаратів в ці області.

Крім того, кілька клінічних досліджень продемонструвало, що внутрішньоміхуровий електрофорез місцево-анестезуючих засобів призводить до анестезії сечового міхура, достатньої для виконання різних ендоскопічних операцій (трансуретральна резекція пухлин сечового міхура, інцизія шийки сечового міхура, гідродистензія сечового міхура). Клінічні та цистометричні результати лікарського електрофорезу бетанехолу (bethanechol) значно перевершували такі після інстиляції бетанехолу без електрофорезу. Лікарський електрофорез лідокаїну значно зменшував біль, пов'язаний з подальшим внутрішньоміхуровим введенням капсаїцину для лікування інтерстиціального циститу, а також фактично усував спастичні скорочення сечового міхура порівняно з пасивною дифузією лідокаїну.

Даних щодо системної абсорбції лікарських засобів та рівнів препаратів у крові в процесі електрофорезу недостатньо. У двох дослідженнях показано, що рівні лідокаїну в крові після лікарського електрофорезу знаходилися в межах від невизначеного приблизно до однієї третини від терапевтичної концентрації. Це дозволяє стверджувати, що під час лікарського електрофорезу може відбуватися мінімальне, але клінічно незначне системне введення лікарського засобу.

У кількох дослідженнях було показано, що лікарський електрофорез мітоміцину С може збільшити ефективність цього цитотоксичного препарату при лікуванні поверхневого раку сечового міхура (таблиця 3). С. Riedl та співавт. провели 91 процедуру 22 пацієнтам з існуючими пухлинами сечового міхура з несприятливим прогнозом та отримали 56,6% повних регресій. Лікарський електрофорез мітоміцину C добре переносився пацієнтами, і частота побічних ефектів була досить низькою (у 4,4% хворих помірна больова реакція протягом лікування, у 14,3% симптоми нижніх сечових шляхів протягом менше 24 годин після електрофорезу та у 2,2 % пацієнтів протягом 24 годин). Жоден із цих побічних ефектів не вимагав припинення лікування.

У дослідженні M. Brausi та співавт. на моделі маркерних пухлин ефективність електрохіміотерапії мітоміцином (20 хвилин) приблизно дорівнює ефективності внутрішньоміхурових інстиляцій мітоміцину (2 години) (частота повних регресій, отримана в обох групах склала 40%). Частота рецидивів у пацієнтів, які відповіли на лікування, була вищою в групі інстиляцій мітоміцину (60%) ніж у групі електрохіміотерапії (33%). Час до появи рецидиву було більшим у групі електрохіміотерапії мітоміцином (в середньому 14,5 місяців проти 10 місяців). Через малу кількість пацієнтів певні висновки зробити неможливо. Однак, зниження частоти рецидивів і триваліший безрецидивний інтервал, що спостерігається в групі пацієнтів, лікованих з використанням електрохіміотерапії, можна пояснювати великим проникненням мітоміцину вглиб стінки сечового міхура під впливом електричного струму. Оскільки електрофорез збільшує транспорт мітоміцину у 6-9 разів у порівнянні з пасивною дифузією, стає можливим розвиток системних побічних ефектів. Однак у цьому дослідженні не спостерігалося суттєвих системних ефектів чи змін у аналізі крові у двох групах пацієнтів.

R. Colombo із співавт. у своєму пілотному дослідженні провели лікарський електрофорез мітоміцину С 15 пацієнтам із поверхневим раком сечового міхура. Схема лікування відрізнялася від дослідження M. Brausi та співавт. тим, що проводилося 4 сеанси електрофорезу замість 8. У групі електрохіміотерапії відмічено 40% повних регресій порівняно з 27,8 % при лікуванні лише мітоміцином. Істотної токсичності терапії не відмічено. Таким чином, ефективність електрофорезу мітоміцину не знижувалась при зменшенні кількості процедур, у той час як ефект інстиляцій мітоміцину знизився з 41,6% до 27,8% при проведенні 4 інстиляцій порівняно з 8 у дослідженні M. Brausi та співавт. . Дане дослідження також демонструє ефективність електрофорезу хіміопрепарату порівняно із звичайними інстиляціями. Невелика кількість хворих не дозволило показати достовірність відмінностей в ефекті зазначених методів лікування.

Таблиця 3.

Скорочення: ВПЕФ – внутрішньоміхуровий електрофорез; ПР – повна регресія; А - ад'ювантна терапія після ТУР; М – маркерні пухлини.

ВИСНОВОК

Таким чином, у нечисленних дослідженнях внутрішньоміхурова електрохіміотерапія показала вельми обнадійливий ефект. Відсутність рандомізованих контрольованих досліджень та невелика кількість спостережень не дозволяють дійти якогось певного висновку. Однак попередні дані свідчать про потенційну ефективність такого підходу та необхідність подальших досліджень електрохіміотерапії раку сечового міхура.

ЛІТЕРАТУРА

1. Матвєєв Б.П., Фігурін К.М., Карякін О.Б. Рак сечового міхура. М., "Вердана", 2001, 244 с.
2. Мощик К.В., Ванагель С.А., Поляков С.М., Савіна І.І. Злоякісні новоутворення у Білорусі, 1992-2001 рр. / За редакцією к.м.н. А.А.Граковича та проф. І.В.Залуцького. – Мінськ: БЕЛЦМТ, 2002. – 193 с.
3. Kurth K.H. Natural historie and prognosis of “untreated” and “treated” superficial bladder cancer: in Pagano F, Fair WR (eds): Superficial Bladder Cancer. Oxford, Isis Medical Media, 1997. pp 42-56.
4. Lamm D.L. Long-term результати впівнічної терапіі для superficial bladder cancer. Urol Clin North Am, 19: 573-580, 1992.
5. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G., Malmstrom P.-U., Stockle M., Sternberg C. Guidelines on bladder cancer. European Association of Urology, 2002.
6. Lamm D.L., Griffith J.G. Intravesical therapy: чи це випливає з природної історії superficial bladder cancer? Semin Urol. 1992; 10 (1): 39-44.
7. Huncharek M., Geschwind JF, Witherspoon B., et al. Внутрішньохімічна хімічна prophylaxis у першому superficial bladder cancer: Мета-аналіз з 3,703 пацієнтів з 11 randomized trials. J Clin Epidemiol 53: 676-680, 2000.
8. Huncharek M., McGarry R., Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy on recurrence rate of recurrent superficial transitional cell carcinoma of bladder: Results of meta-analysis. Anticancer Res 21(1B): 765-769, 2001.
9. Pawinski A., Sylvester R., Kurth KH, et al. З'єднані аналізи EORTC/MRC randomized клінічним триалами для prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. J Urol. 1996; 156 (6): 1934-1940.
10. Lamm D.L., Riggs D.R., Traynelis C.L., et al. Досвідчена поразка поточної внутрішньої хімічної тераси prophylaxis до influence long-term course of superficial TCC of bladder. J Urol. 1995; 153 (5): 1444-1450.
11. Stillwell G.K. Electric stimulation and iontophoresis. In: Handbook of Physical Medicine and Rehabilitation, 2nd ed. Edited by F. H. Rrussen. St. Louis: W. B. Saunders Co., chapt. 14,1971
12. Teruo M., Watanabe H., Kobayashi Т. Absorption of anti-cancer drugs через bladder epithelium. Urology, 27: 148, 1986.
13. Hicks R.M., Ketterer Ст, Warren R.C. Ультраструктура і хімічна luminal plasma membrane of mammalian urinary bladder: структура з низькою permeability to water and ions. Phil. Trans. Roy. Soc. London Biol. Sci., 268: 23, 1974
14. Thiel К.H. Die intravesikale antineoplastische lontophorese- Ein unblutiges Verfahren zur Therapie und Rezidivprophylaxe des Blasenkarzinoms. In: Verhandlungsbericht der Deutschen Gesellschaft fur Urologie, 40. Tagung, Springer Veriag, 1988.
15. Lugnani F., Mazza G., Cerull, N., Rossi C., Stephen R.L. Iontophoresis of drugs in bladder wall: equipment and preliminary studies. Artif. Org., 17: 8, 1993.
16. Gurpinar Т., Truong L.D., Wong H.Y., Griffith D.P. Electromotive drug administration to urinary bladder: animal model and preliminary results. J. Urol., 156: 1496, 1996.
17. Riedl C.R., Knoll M., Pfluger H. Detrusor stimulation intravesical EMDA of bethanechol. J. Endourol., suppl. 10: P7-236, 1996.
18. Di Stasi S.M., Vespasiani G., Giannantoni A., Massoud R., Doici S., Micali F. Electromotive delivery of mitomycin C до людської блузки. Cancer Res., 57: 875, 1997.
19. Di Stasi S.M., Giannantoni A., Massoud R., Cortese C., Vespasiani G., Micali F. Electromotive administration of oxybutynin в людській блузці. J. Urol., 158: 228, 1997.
20. Di Stasi S.M., Castagnola M., Vespasiani G., Giannantoni A., Cancrini A., Micali F., Stephen R.L. In vitro study of passive vs electromotive mitomycin З diffusion in human bladder wall. Попередні результати. J Urol 151: 447A, 1994.
21. Dasgupta P., Fowler C.J., Hoverd P., Haslam C., Penberthy R., Shah J., Stephen R.L. Does electromotive drug administration (EMDA) with lidocaine перед intravesical capsaicin confer benefit? J. Urol., part 2, 157: 186, abstract 724, 1997.
22. Gurpinar Т., Wong H.Y., Griffith D.P. Electromotive administration of intravesical lidocaine в пацієнтів з інтерститутною циститісом. J. Endourol., 10: 443, 1996.
23. Fontanella U.A., Rossi C.A., Stephen R.L. Бладер і urethral anesthesia з electromotive drug administration (EMDA): технологія для invasive endoscopic procedures. Brit. J. Urol., 79: 414, 1997.
24. Jewett M.A.S., Valiquette L., Katz J., Fradet Y., Redelmeier D.A., Sampson H.A. Electromotive drug administration (EMDA) з lidocaine як альтернативна anesthesia для transurethral surgery. J. Urol., part 2, 157: 273, abstract 1059, 1997.
25. Fontanella U.A., Rossi C.A., Stephen R.L. Iontophoretic місцевої anesthesia для bladder dilatation в дослідженні інтерститутної cystitis. Brit. J. Urol., 69: 662, 1992.
26. Sant G.R., LaRock D.R. Стан внутрішньої терапії для інтерституальної цистити. Urol. Clin. N. Amer., 21: 73, 1994.
27. Huland H., Otto U. Mitomycin C інстилляція до запобігання заперечення superficial bladder carcinoma. Результати controlled, prospective study in 58 patients. Eur. Urol., 9: 84, 1983.
28. Tolley D.A., Hargreave Т.В., Smith P.H., Williams J.L., Grigor K.M., Parmar M.К.В., Freedman L.S., Uscinska B.M. Діяльність космічної MMC на реакцію нещодавно diagnosed superficial bladder cancer: interim report from the Medical Research Council Subgroup on Superficial Bladder Cancer (Urological Cancer Working Party). Brit. Med. J., 296: 1759, 1988.
29. Riedl C.R., Knoll M., Plas E., Pfluger H. Intravesical electromotive drug administration technique: Preliminary results and side effects. J Urol 1998:159:1851-1856.
30. Brausi M., Campo B., Pizzocaro G., Rigatti P., Parma A., Mazza G., Vicini A., Stephen R.L. Внутрішньоелектричне електромобільне керування drogами для лікування superficial bladder cancer: A comparative phase II study. Urology 1998:51:506-509.
31. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L.F., Salonia A., Montorsi F., Scattoni V., Roscigno M., Rigatti P. Thermo-Chemotherapy and Electromotive Drug Administration of Mitomycin З Superficial Bladder Cancer Eradication. A Pilot Study on Marker Lesion. Eur. Urol 2001; 39:95-100

Ад'ювантна хіміо- та імунотерапія

Незважаючи на те, що радикально виконана ТУР, як правило, дозволяє повністю видалити поверхневі пухлини сечового міхура, проте вони часто (у 30-80% випадків) рецидивують, а у частини хворих захворювання прогресує.

На підставі результатів 24 рандомізованих досліджень, у яких брали участь 4863 хворих з поверхневими пухлинами сечового міхура, Європейська організація з дослідження та лікування раку сечового міхура у 2007 р. розробила методику проспективної оцінки ризику рецидивування та прогресування пухлин. В основі методики лежить 6-бальна система оцінки кількох факторів ризику: кількість пухлин, максимальні розміри пухлини, частота рецидивів в анамнезі, стадія захворювання, наявність CIS, ступінь диференціації пухлини. За сумою цих балів визначають ризик рецидивування чи прогресування захворювання у %.

Система розрахунку факторів ризику рецидивування та прогресування поверхневих пухлин сечового міхура