Токсическое действие. Токсические эффекты, классификация токсичности Токсичный эффект

Токсический эффект следует относить к нарушению цикла мочевины во время раннего развития гипераммониемии.

Один из симптомов: прежде чем наступит глубокая кома, часто развиваются судороги, особенно в раннем возрасте.

Однако при хорошем контроле метаболических нарушений симптоматические приступы появляются редко.

Следующими можно выделить нарушения обмена аминокислот при неизлечимой фенилкетонурии. Статистика говорит, что такие эпилептические приступы развиваются в диапазоне от 25% до 50% всех обследованных пациентов.

Хорошо изученный Синдром Веста с гипсаритмией и инфантильными судорогами является наиболее распространенным симптомом, который полностью излечивается при назначении симптоматической терапии.

Некоторые судороги могут сопровождаться так называемой болезнью «кленового сиропа» в неонатальном периоде; в этом случае на электроэнцефалограмме проявляется «гребнеподобный» ритм, похожий на ритм в центральных областях головного мозга.

При назначении адекватной диеты приступы прекращаются и эпилепсия не развивается. При некоторых нарушениях обмена аминокислот приступы могут быть одними из главных симптомов.

Существует вид токсических приступов, вследствие нарушения обмена органических кислот, где разнообразные органические ацидурии могут являться очагом приступа или приводить к эпизодам острой декомпенсации. Среди них наиболее существенными есть пропионовая ацидемия и метилмалоновая ацидемия.

Во время корректного лечения приступы весьма редки и отражают персистирующее поражение головного мозга. При глутаровой ацидурии первого типа эпилептические приступы могут остро развиваться, и прекращаются после начала адекватной терапии.

При дефиците 2-метил-3-гидроксибутират-СоА-дегидрогеназы, описанной как врожденное нарушение кислоты, отвечающей за брахиоцефальные ожирения и нарушение обмена изолейцина, выраженная эпилепсия проявляется часто.

Еще один вид эпилептических приступов, обусловленных токсическими эффектами вызван нарушением пиримидинового обмена и пуринового обмена. Такие приступы характерны при дефиците аденилсукцината, чьи «de novo» эффекты вызывают синтез пуринов.

Однако следует заметить, что эпилепсия весьма часто развивается в неонатальном периоде и на первом году жизни человека. У таких пациентов дополнительно обнаруживаются резко выраженные психомоторные нарушения и аутизм.

Диагностика производится с помощью модифицированного теста Браттона - Маршалла, который применяется для исследования мочи. Нужно констатировать, что нет результативного лечения данного заболевания, поэтому медицинский прогноз весьма неблагоприятный. Статистика показывает, что приступы развиваются у 50% из всех обследованных пациентов с дефицитом дигидропиримидин дегидрогеназы.

И заключительный вид эпилептических приступов, обусловленных токсическими эффектами, отмечен в медицинской практике, как некетотичекая гипергликемия.

Это нарушение вызвано недостаточным расщеплением глицина и довольно рано проявляется, в неонатальном периоде, такими симптомами как, летаргия, гипотония, икота (прим. обнаруживается до рождения), а также офтальмоплегия.

Следует отметить, что при усугублении комы начинают развиваться апноэ и частые фокальные миоклонические судорожные подергивания. На протяжении последующих нескольких месяцев (обычно это более трех) развивается тяжелая, трудно поддающаяся , которая в большинстве случаев проявляет себя парциальными моторными припадками или инфантильными спазмами.

В раннем возрасте электроэнцефалограмма показывает нормальную фоновую активность, но возникают участки эпилептических острых волн (так называемые вспышки угнетения), сменяющиеся высокоамплитудной медленной активностью с гипсаритмией в течение следующих трех месяцев.

Диагностика основывается на высокой концентрации глицина во всех жидкостях тела и ликворе (значение> 0,08). С помощью магнитно-резонансного томографа показывается нормальная картина или гипоплазия или агенезия.

Глицин является одним из крупнейших ингибиторов нейротрансмиттеров в спинном и головном мозге. Есть предположение, что избыток глицина перенасыщает коантагонист-связывающий участок NMDA-рецептора, способствуя избыточному возбуждению нейротрансмиссии и постсинаптической токсичности.

Изучаемый возбуждающий токсический эффект избыточно активного NMDA-рецептора есть очевидной причиной эпилепсии, а также частичной тетраплегии и задержки умственного развития. Это подтверждают терапевтические испытания NMDA-антагонистов с частичными проявлениями на электроэнцефалограмме. Такая тяжелая форма эпилепсии, как показывает практика, лечится общепринятыми противоэпилептическими средствами.

Следует помнить, что в классификации эпилепсии также учитывается возрастной критерий. С помощью него выделяют типичную, рано начинающуюся, появляющуюся в первые дни жизни, и атипичную, поздно начинающуюся, проявляющуюся к 35-летнему возрасту.

Существует множество факторов, которые обусловливают токсический эффект. Эти факторы можно классифицировать так:

1) тип токсического фактора и форма его передачи;

2) условия реакции организма на яды;

3) путь попадания токсина;

4) тип организма испытал влияние токсина.

Примечание 4. Необходимо здесь учесть состояние накопления этого вещества, а также ее транспортировки в организм (носитель). Вместе эти два фактора обуславливают путь (или способ) попадания токсина в крови. Например, углеводороды, транспортируемых с воздушным пылью, очень быстро попадают в кровь через легкие, зато углеводы, переносятся с пищей, в кровь попадают значительно медленнее (препятствие стенок кишечника).

Примечание 5. В зависимости от времени воздействия ксенобиотиков на организм, а также в зависимости от места его действия можно говорить о:

Получение острого местного повреждения, при котором определенный орган несет повреждения в течение относительно короткого времени (секунды, минуты)

Длительное местное действие, при которой выбранный орган несет повреждения в течение длительного времени (года);

Острое общее отравление, когда токсин, действующий в течение короткого времени, проникает в кровь, а затем влияет на важный внутренний орган;

Длительное общее действие, когда токсин влияет на протяжении длительного времени.

Примечание 6. Токсин может попасть в организм через дыхательный аппарат, органы пищеварения и через кожу. Последняя из этих возможностей, то есть попадание через кожу (резорбтивно), является одним из самых распространенных способов попадания - кожа непосредственно и постоянно подвергается воздействию со стороны загрязненной окружающей среды (рис. 1.1).

Рис. 1.1.

Токсичные вещества путем диффузии или через волосяные каналы или через сальные и потовые железы внешнего слоя добираются до эпидермиса, который дышит и осуществляет метаболические процессы, а следовательно, подвергается воздействию токсичных веществ, которые действуют на него. Следующий слой кожи, собственно кожа, имеет непосредственный контакт с лимфатическими и кровеносными сосудами, облегчает проникновение токсинов. Кроме времени реакции и толщины ороговевшего слоя, существенным фактором, который предопределяет проникновение токсина, есть свойства этого токсина. Через липофильную кожу легче проникают неполярные соединения, сложнее - полярные. Транспортировка полярных соединений через липидные слои могут облегчить энзимы из группы пермеаз, которые переносят гидрофильные частицы через неполярные слои. Состояние накопления в случае газов и жидкости облегчает транспортировку токсинов. Газы и жидкость используют волосяные каналы или железы, для твердых тел является очень сложным. Твердые токсины имеют сначала раствориться в поте или жире на поверхности кожи.

Ротовым путем (перорально), то есть через органы пищеварения, попадают в организм те загрязнители окружающей среды, которые находятся в пище и в воде. Для того, чтобы токсин было завязнув с пищеварительного тракта, надо чтобы он получил сорбции в кровь. Путь сорбции токсичных веществ в кровь через тракт пищеварения является очень сложным (рис. 1.2). Через липофильные клетки слизистой оболочки, покрывающей стенки желудка, токсины попадают в кровь.

Рис. 1.2.

Очень кислый раствор pH (~ 1,0) облегчает метаболические процессы токсинов, а их неполярные продукты диффундируют через стенки желудка.

В кишечнике, после изменения pH, слабые основания, в желудке находятся в ионной форме, меняются в нейтральные частицы, которые являются менее полярными и способны к диффузии через стенки кишечника. Токсичные вещества из желудка и кишечника через систему лимфатических сосудов или через обратную вену попадают в печень. Здесь под влиянием ферментов происходят метаболические реакции. их продукты являются менее токсичными и если хорошо растворяются в воде, то попадают в кровеносную систему, что равносильно распространению по всему организму. Часть метаболитов испытывает фильтрации в почках и устраняется из организма. Метаболиты, труднее растворяются под воздействием Холлоуэй кислот, которые находятся в желчи печени, эмульгируют и вместе с желчью через двенадцатиперстную кишку вновь попадают в кишечник, откуда могут быть удалены или входящих в следующем цикла метаболических процессов. Итак, в зависимости от свойств токсина, скорости транспортировки, метаболических процессов и скорости удаления продуктов этих процессов дифференцированная часть ксенобиотиков остается в организме. Ее количество определяет так называемый параметр усвоения ксенобиотиков (р), который определяется как отношение концентрации этого токсина или его метаболита в крови после ротового попадание в концентрации токсина, попавшего внутривенно:

р = Сротова / Свенозна

Следующим путем попадания токсинов является дыхательный аппарат (ингаляционный путь). Пыль, капли тумана, газы, загрязняющие атмосферу, одновременно с воздухом, которым мы дышим, попадают в легкие. Строение легких - очень развитая поверхность альвеол - и их функция обусловливают обмен кислорода и диоксида углерода между кровью и газами, содержащимися в легких, что делает их очень уязвимыми по адсорбции токсинов. Хорошо растворимые в воде загрязнители (хлороводород, аммиак) в значительной степени растворяются в носовых и горловых выделениях или также в бронхах, повреждая их, и в незначительном количестве попадают в кровь. Большие частицы пыли могут задерживаться на волосках в верхней части дыхательного аппарата, откуда во время чихания или кашля попадают в пищеварительного тракта. Таким образом, полициклические углеводороды, осевших на частицах сажи, попадают в легкие.

О скорости диффузии (D) через альвеолы свидетельствует растворимость этого газового загрязнителя в крови (s), а также по правилу Фицко поверхность альвеол (А), а также разница давлений частиц газа в воздухе и в крови (ΔΡ). Следовательно, скорость диффузии выражается формулой:

D = f (s, Α, ΔΡ)

Примечание 7. Оценивая токсичность, следует принимать во внимание возраст, состояние здоровья, устойчивость индивидуального организма, а также условия жизни. Общей зависимостью является сильнее токсическое воздействие по очень молодых организмов. Общий плохое состояние здоровья также усиливает действие ксенобиотиков. Лицу, живущих в хороших условиях окружающей среды, здоровые, проявляют значительную сопротивляемость токсинам.

Токсический эффект – это результат взаимодействия яда, организма и окружающей среды.

Токсический эффект воздействия яда на организм зависит от:

1. Химического строения яда .

· токсическое действие органических веществ уменьшается с разветвлением цепи углеродных атомов (Правило разветвленных цепей );

· токсическое действие органических соединений возрастает :

С увеличением числа атомов С в гомологическом ряду (близком по строению). (Правило Ричардсона );

При замыкании цепи атомами С в молекуле (циклогексан токсичнее гексана);

С увеличением числа кратных связей в молекуле (этан менее токсичен, чем этилен – двойная связь между 2 атомами С);

При введении в молекулу углеводорода галогена, например, Cl (метан менее токсичен, чем хлорметан);

При введении в молекулу углеводорода гидроксильной группы OH (метан менее токсичен, чем метанол);

При введение в молекулу бензола или толуола нитро-NO 2 или амино-NH 2 групп;

При увеличении коэффициента жирорастворимости вредных веществ. Поэтому, нервные волокна, богатые липидами, накапливают токсические вещества.

2. Видовой чувствительности к ядам . Различия воздействия ядов на организм зависят от особенностей обмена веществ, сложности ЦНС, продолжительности жизни, размера, веса, особенностей кожных покровов.

3. Возраста . Чувствительность подростков к токсическим веществам в 2–3 и даже в 10 раз выше, чем у взрослых. Имеются данные, что дети, в отличие от взрослых и подростков, наименее восприимчивы к ядам.

4. Пола . Данные противоречивы.

5. Индивидуальной вариабельности и чувствительности к ядам . В основе лежит биохимическая индивидуальность. Не возможно найти лекарство, которое действовало одинаково на всех людей.

6. Биоритмов .

· сезонных (токсический эффект вредных веществ более выражен весной у ослабленного организма);

· суточных . Чем выше активность физиологических функций, тем слабее токсический эффект:

Max деление клеток с 3 до 9 ч с пиком в 6 ч;

Max артериальное давление – в 18 ч, min – в 9 ч;

7. Времени воздействия яда :

· непрерывное – концентрация яда во время отравления остается постоянной;

· прерывистое – период вдыхания яда чередуется с периодом вдыхания чистого воздуха;

· интермиттирующее – концентрация яда во время отравления изменяется.

Изучение интермиттирующего характера очень важно в промышленной токсикологии. На химическом предприятии выброс вредных веществ в течение смены может значительно колебаться. Эксперименты показали, что интермиттирующий характер отравления более токсичен, чем непрерывный , даже если максимальная концентрация при этом не превышает концентрацию при непрерывном воздействии. Это связано со срывом формирования адаптации организма.

8. Факторов внешней среды :

· температурный – токсический эффект большинства ядов в различных температурных условиях проявляется по-разному. В определенной температурной зоне он оказывается наименьшим;

· давления – при снижении барометрического давления до 600-500 мм рт. ст. усиливается токсическое действие CO (космос).

С.С ПОСТНИКОВ, д.м.н, профессор кафедры клинической фармакологии РГМУ, Москва К сожалению, безвредных лекарств нет и, более того, по-видимому, и быть не может. Поэтому мы продолжаем рассказывать о побочных эффектах одной из самой назначаемой группы препаратов - антибактериальных средств.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ (АМГ)

К аминогликозидам относят соединения, в состав которых входят 2 или более аминосахаров, соединенных гликозидной связью с ядром молекулы - аминоциклитолом.

Большинство первых АМГ - природные АБ (грибки рода Streptomices и Micromonospore). Новейшие АМГ - амикацин (производное канамицина А) и нетилмицин (полусинтетическое производное гентамицина) получены путем химической модификации природных молекул.

АМГ играют важную роль в лечении инфекций, вызванных грамотрицательными организмами. Все АМГ как старые (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин), так и новые (гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин) обладают широким спектром действия, бактерицидностью, близкими фармакокинетическими свойствами, сходными особенностями побочных и токсических реакций (ото- и нефротоксичность) и синергидным взаимодействием с β-лактамами (Союзфармация, 1991).

При введении через рот АМГ всасываются плохо и поэтому для лечения инфекций вне кишечной трубки не используются.

Однако АМГ могут в значительной мере абсорбироваться (особенно у новорожденных) при местном применении с поверхности тела после ирригации или аппликации и оказывать нефро- и нейротоксическое действие (системный эффект).

АМГ проникают через плаценту, накапливаются у плода (около 50% материнской концентрации) с возможным развитием тотальной глухоты.

НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ АМГ

АМГ почти не подвергаются биотрансформации и выводятся из организма в основном путем клубочковой фильтрации. Указывается также на их реабсорбцию проксимальными канальцами. Из-за преимущественно ренального пути элиминации все представители этой группы АБ потенциально нефротоксичны (вплоть до развития тубулярного некроза с ОПН), только в разной степени. По этому признаку АМГ могут быть расположены в следующем порядке: неомицин > гентамицина > тобрамицина > амикацина > нетилмицина (Е.М.Лукьянова, 2002).

Нефротоксичность АМГ (2-10%) чаще развивается в полярных возрастных группах (дети раннего возраста и пожилые люди) - возрастзависимый токсический эффект. Вероятность нефротоксичности также возрастает с увеличением суточной дозы, длительности лечения (более 10 дней), а также кратности введения, и зависит от предшествующей почечной дисфункции.

Наиболее информативными показателями поражения проксимальных канальцев (мишень для токсического воздействия АМГ) являются появление в моче микроглобулинов (β 2 -микроглобулина и α 1 -микроглобулина), которые в норме почти полностью реабсорбируются и катаболизируются проксимальными канальцами и энзимурия (повышение уровня N-ацетил-β-глюкозаминидазы), а также белков с молекулярной массой больше 33 КД, которые фильтруются клубочками. Как правило, эти маркеры обнаруживаются после 5-7 дней лечения, умеренно выражены и обратимы.

Нарушение азотовыделительной функции почек как проявление почечной недостаточности (повышение уровня мочевины и креатинина сыворотки более, чем на 20%) выявляется лишь при существенном поражении почек вследствие длительного применения АМГ в высоких дозах, потенциировании их нефротоксичности петлевыми диуретиками и/или амфотерицином В.

ГЕНТАМИЦИН: почками кумулируется около 40% АБ, распределяемого в тканях больного (в коре почек более 80% "почечного" АБ). В корковом слое почек концентрация гентамицина превышает наблюдаемой в сыворотке крови более чем в 100 раз. Следует подчеркнуть, что для гентамицина характерна более высокая степень канальцевой реабсорбции и большее накопление в корковом слое почек, чем у других АМГ. Гентамицин накапливается также (хотя и в меньших количествах) в мозговом слое и сосочках почек.

Гентамицин, поглощаясь проксимальными канальцами почек, накапливается в лизосомах клеток. Находясь в клетках, он ингибирует лизосомальную фосфолипазу и сфингомиелиназу, что вызывает лизосомальный фосфолипидоз, аккумуляцию миелодных частиц и клеточный некроз. При электронно-микроскопическом исследовании в эксперименте и биопсии почек у человека выявлено набухание проксимальных канальцев, исчезновение ворсинок щеточной каймы, изменения внутриклеточных органелл при введении гентамицина в средних терапевтических дозах. Лечение высокими (>7 мг/кг в день) дозами гентамицина может сопровождаться острым тубулярным некрозом с развитием ОПН и необходимостью гемодиализа в отдельных случаях, продолжительностью олигурической фазы около 10 дней, при этом, как правило, наблюдается полное восстановление функции почек после отмены препарата.

К факторам, повышающим возможность проявления нефротоксичности гентамицина, относятся: предшествующая несостоятельность почек, гиповолемия, одновременное использование других нефротоксических ЛС (гидрокортизона, индометацина, фуросемида и этакриновой кислоты, цефалоридина, циклоспорина, амфотерицина В), рентгеноконтрастных веществ; возраст больного.

Частота возникновения нефротоксических реакций при лечении гентамицином варьирует от 10-12 до 25% и даже 40% в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Эти реакции чаще наблюдаются при максимальной концентрации АБ в крови 12-15 мкг/мл. Однако подчеркивается целесообразность определения минимальных (остаточных) концентраций, поскольку увеличение именно этих значений выше 1-2 мкг/мл перед каждым следующим введением является свидетельством кумуляции препарата и, следовательно, возможной нефротоксичности. Отсюда и необходимость лекарственного мониторинга для АМГ.

ОТОТОКСИЧНОСТЬ АМГ

При применении стрептомицина, гентамицина, тобрамицина чаще возникают вестибулярные расстройства, а канамицин и его производное амикацин преимущественно влияют на слух. Однако это избирательность сугубо относительна и у всех АМГ отмечается "широкий" спектр ототоксичности. Так, гентамицин проникает и длительно сохраняется в жидкости внутреннего уха, в клетках слухового и вестибулярного аппарата. Его концентрация в эндо- и перилимфе значительно выше, чем в других органах и приближается к концентрации крови, а на уровне 1 мкг/мл сохраняется там в течение 15 дней после прекращения лечения, вызывая дегенеративные изменения во внешних клетках мерцательного эпителия основной извилины улитки (Ю.Б.Белоусов, С.М.Шатунов, 2001). В клинической картине этим изменениям соответствует нарушение слуха в пределах высоких тонов, а по мере продвижения дегенерации к верхушке улитки - также средних и низких тонов. К ранним обратимым проявлением вестибулярных расстройств (через 3-5 дней от начала применения препарата) относится: головокружение, шум в ушах, нистагм, нарушение координации. При длительном применении АМГ (более 2-3-х недель) происходит замедление их выведения из организма с повышением концентрации во внутренним ухе, в результате чего могут развиться тяжелые инвалидизирующие изменения органов слуха и равновесия. Однако в случае с гентамицином не выявлено достаточной корреляции между его концентрацией во внутреннем ухе и степенью ототоксичности, и, в отличие от канамицина, мономицина и неомицина, глухота при лечении гентамицином практически не развивается. Вместе с этим существуют выраженные вариации среди АМГ в частоте возникновения этих нарушений. Так, в одном из исследований на 10000 больных было выявлено, что амикацин вызывает нарушение слуха в 13,9% случаев, гентамицин - у 8,3% больных, тобрамицин - у 6,3%, а неомицин - у 2,4%. Частота вестибулярных нарушений составляет соответственно 2,8; 3,2; 3,5 и 1,4%.

Ототоксические реакции при лечении гентамицином развиваются значительно реже у взрослых, чем у детей. Теоретически новорожденные являются группой повышенного риска по развитию ототоксических реакций в связи с незрелостью механизмов элиминации, меньшей скоростью клубочковой фильтрации. Однако, несмотря на широкое применение гентамицина у беременных и новорожденных, неонатальная ототоксичность наблюдается исключительно редко.

Слуховые и вестибулярные токсические эффекты тобрамицина также связываются с его передозировкой, длительностью лечения (>10 дней) и особенностями больных - нарушенная почечная функция, обезвоживание, получение других лекарств, также обладающих ототоксичностью или сдерживающих элиминацию АМГ.

У части больных ототоксичность может клинически не проявлять себя, в других случаях больные испытывают головокружение, шум в ушах, потерю остроты восприятия высоких тонов по мере прогрессирования ототоксичности. Признаки ототоксичности обычно начинают появляться спустя длительное время после отмены препарата - отсроченный эффект. Однако известен случай (В.С. Моисеев, 1995), когда ототоксичность развилась после однократного введения тобрамицина.

АМИКАЦИН. Наличие в 1-м положении молекулы амикацина - 4-амино-2-гидроксибутирил-масляной кислоты обеспечивает не только защиту АБ от разрушающего действия большинства ферментов, продуцируемых устойчивыми штаммами бактерий, но и является причиной меньшей ототоксичности по сравнению с другими АМГ (кроме метилмицина): слуховые - 5%, вестибулярные - 0,65% на 1500 лечившихся этим АБ. Однако в другой серии исследований (10000 больных) контролировавшихся аудиометрией, была показана близкая к гентамицину частота слуховых расстройств, хотя в эксперименте было установлено, что амикацин подобно другим АМГ проникает во внутреннее ухо и вызывает дегенеративные изменения волосяных клеток, однако, как и в случае с гентамицином, не было установлено зависимости между уровнем концентрации амикацина во внутреннем ухе и степенью ототоксичности. Показано также, что волосковые клетки слуховой и вестибулярной системы выживали и при том, что гентамицин обнаружился внутри клеток и через 11 месяцев после прекращения лечения. Это доказывает, что не существует простой корреляции между присутствием АМГ и повреждением органов слуха и равновесия. Именно поэтому было высказано предположение о наличии у отдельных больных генетической предрасположенности к повреждающему воздействию АМГ (М.Г. Абакаров, 2003). Подтверждением этому положению было открытие в 1993 году у 15 больных с тугоухостью из 3-х китайских семей (после лечения АМГ) генетической мутации A1555G позиции 12S РНК, кодирующей митохондриальные ферменты, которая не была обнаружена у 278 пациентов без тугоухости, также получавших АМГ. Это позволило сделать вывод о том, что применение АМГ является пусковым механизмом для фенотипического выявления этой мутации.

В последние годы приобретает все большую популярность новый режим дозирования АМГ - однократное введение всей суточной дозы гентамицина (7 мг/кг) или тобрамицина (1 мг/кг) в виде 30-60-минутной инфузии. При этом исходит из того, что АМГ обладают концентрационно-зависимым бактерицидным эффектом и поэтому отношение Cmax/ mic > 10 является адекватным предиктором клинико-бактериологического эффекта.

Эффективность нового способа введения АМГ была показана при инфекциях различной локализации - абдоминальных, респираторных, мочеполовых, кожных и мягкотканных, как острых по течению, так и хронических (муковисцидоз). Однако возникающие при таком режиме дозирования пиковые концентрации АМГ, нередко превышающие 20 мкг/мл, могут теоретически создавать угрозу нефро- и ототоксичности. Между тем исследования D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter et al, 2001 показывают, что однократное введение АМГ не только не уступают, но даже превосходят по безопасности обычное 3-х разовое применение АМГ, возможно, за счет более длительного отмывочного периода.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины - остеотропны и поэтому накапливаются в костной ткани, особенно молодой, пролиферирующей. В эксперименте у собак отмечено отложение тетрациклина и в постоянных зубах.

Вследствие своей липофильности тетрациклины проникают через плацентарный барьер и откладываются в костях плода (в виде лишенных биологической активности хелатных комплексов с кальцием), что может сопровождаться замедлением их роста.

Применение тетрациклиновых АБ у детей дошкольного возраста приводит в ряде случаев к отложению препаратов в зубной эмали и дентине, что вызывает гипоминерализацию зубов, их потемнение (дисколорацию), гипоплазию зубной эмали, увеличение частоты кариеса, выпадение зубов. Встречаемость этих осложнений при применении тетрациклинов составляет примерно 20%.

При неосторожном или ошибочном применении тетрациклинов в большой дозе (более 2 г в день) может развиться тубулотоксичность (тубулярный некроз) с клиникой ОПН и необходимостью, в отдельных случаях, гемодиализа.

Поэтому использование тетрациклинов у беременных, кормящих грудью (тетрациклин проникает в грудное молоко) и детей до 8 лет не рекомендуется.

Подводя итоги вышеизложенному, хочется еще раз подчеркнуть, что любое лекарство (а значит, и антибиотики) - это обоюдоострое оружие, что, кстати, было подмечено и отражено в древнерусском определении, где слово "зелье" употреблялось в двойном значении - и как лечебное, и как ядовитое средство. Поэтому, начиная фармакотерапию, нельзя в дальнейшем оставлять больного один на один с лекарством, говоря ему (как это еще нередко бывает в той же поликлинике) "попейте его (лекарство) с недельку-другую и потом приходите". Для некоторых больных это "потом" может и не наступить. Делая упор в своем врачебном сознании на терапевтический эффект, мы (может быть сами того не желая) умаляем значение другого важнейшего правила лечения - его безопасности. Такая потеря бдительности делает нас неготовыми к нужным действиям при возникновении неблагоприятных реакций, что может иногда привести к непоправимым последствиям.

Токсический эффект, как уже указывалось, складывается из взаимодействия по крайней мере трех основных факторов - организма, токсического вещества и окружающей внешней среды. Биологические особенности организма нередко могут играть определенную роль.

Давно известен факт различной видовой чувствительности к ядам . Особое значение это имеет для токсикологов, изучающих токсичность в опытах на животных. Перенесение полученных данных на человека возможно только в том случае, если есть достоверные сведения о качественных и количественных особенностях чувствительности различных видов животных к исследуемым ядам, а также об индивидуальных особенностях восприимчивости к ядам отдельных лиц с учетом их половых, возрастных и прочих различий.

Видовые различия во многом зависят от особенностей обмена веществ. При этом особо важное значение имеет не столько количественная сторона, сколько качественная: отличия реакций различных биологических структур на воздействие ядов. Например, в ответ на ингаляционное действие бензола активность каталазы печени у крыс и белых мышей (имеющая примерно одинаковое количественное выражение) у первых заметно снижается, у вторых не изменяется.

Ряд других факторов также имеет важное значение. К ним относятся: уровень эволюционной сложности ЦНС, развитие и тренированность регуляторных механизмов физиологических функций, размеры и масса тела, продолжительность жизни и пр. Установлено, например, что для многих токсических веществ связь параметров токсичности с массой тела является линейной, так называемое определяющее правило массы тела. Снижение массы тела обычно вызывает повышение токсичности большинства вредных веществ. Наряду с видовыми различиями чувствительности важное значение имеют индивидуальные особенности. Хорошо известна роль питания, качественный или количественный дефицит которого неблагоприятно сказывается на течении отравлений. Голодание ведет к нарушению многих звеньев естественной детоксикации, в частности синтеза глюкуроновых кислот, имеющих основное значение в реализации процессов конъюгации.

Лица пониженного питания имеют сниженную сопротивляемость к хроническому действию многих промышленных ядов. Избыточное питание с большим содержанием липидов ведет к повышению токсичности многих гидрофобных жирорастворимых веществ (например, хлорированных углеводородов) в связи с возможностью их депонирования в жировой ткани и более длительным присутствием в организме.

Определенное отношение к рассматриваемой проблеме имеет комбинированное действие вредных веществ и физической нагрузки , которая, оказывая сильное влияние на многие органы и системы организма, не может не отразиться на течении отравления. Однако конечный итог этого влияния зависит от многих условий: характера и интенсивности нагрузки, степени утомления, пути поступления яда и пр. Во всяком случае интенсификация окислительных процессов и возрастающая при тяжелой физической нагрузке потребность тканей в кислороде могут значительно увеличить токсическую опасность ядов, вызывающих явления транспортной (гемической) и тканевой гипоксии (окись углерода, нитриты, цианиды и др.) или подверженных в организме «летальному синтезу» (метиловый спирт, этиленгликоль, ФОИ).

Для других ядов, биотрансформация которых во многом связана с их окислением, усиление ферментативных процессов может способствовать их более быстрому обезвреживанию (это известно, например, в отношении этилового алкоголя). Известно усиление патогенного действия ядов при ингаляционных отравлениях вследствие увеличения легочной вентиляции и поступления их в организм в больших количествах за более короткое время (окись углерода, четыреххлористый углерод, сероуглерод и др.). Установлено также, что физически тренированные люди более устойчивы к действию многих вредных веществ. Это служит основанием для включения физкультуры и спорта в систему профилактических мероприятий в борьбе с заболеваниями химической этиологии.

Влияние половых особенностей организма на проявления и характер токсического эффекта вообще и у человека в частности изучено недостаточно. Имеются данные о большой чувствительности женского организма к отдельным органическим ядам, особенно в случае острых отравлений. Напротив, при хронических отравлениях (например, металлической ртутью) отмечается меньшая чувствительность женского организма. Таким образом, влияние пола на формирование токсического эффекта не однозначно: к одним ядам более чувствительны мужчины (ФОС, никотин, инсулин и др.), к другим - женщины (окись углерода, морфин, барбитал и др.). Не вызывает сомнений повышенная опасность ядов во время беременности и менструаций.

Влияние возраста на чувствительность организма человека к ядам различно : одни яды оказываются более токсичными для молодых людей, другие - для старых, а токсический эффект третьих вообще не зависит от возраста. Распространено мнение, что молодые и пожилые чаще оказываются более чувствительными к токсическим веществам, чем люди среднего возраста, особенно при острых отравлениях. Однако это не всегда подтверждается при исследовании возрастной чувствительности к воздействию конкретного яда. Кроме того, в явное противоречие с этим мнением вступают данные обшей больничной летальности при острых отравлениях у взрослых (около 8%) и детей (около 0,5°/о).. Хорошо известна большая устойчивость детского организма (до 5 лет) к гипоксии и выраженная чувствительность к ней подростков и юношей, а также стариков. При отравлениях токсическими веществами, вызывающими явления гипоксии, эти различия особенно заметны. Клинические данные по этой чрезвычайно важной проблеме представлены в главе 9.

Все указанные факторы проявляются на фоне индивидуальных отличий чувствительности к ядам. Очевидно, что в основе последней лежит «биохимическая индивидуальность», причины и механизмы которой до настоящего времени изучены мало. Кроме того, видовая, половая, возрастная и индивидуальная чувствительность подвержена неизбежному влиянию еще одного важного фактора, связанного с индивидуальными биоритмами.

Колебания различных функциональных показателей организма имеют прямое отношение к интенсивности реакций детоксикации. Например, в период с 15 до 3 ч в печени происходит накопление гликогена, а в период с 3 до 15 ч гликоген выделяется. Максимальное содержание сахара в крови наблюдается к 9 ч утра, а минимальное- к 18 ч. Внутренняя среда организма в первой половине суток (с 3 до 15 ч) имеет преимущественно кислую реакцию, а во второй половине(с15 до 3 ч) - щелочную. Содержание гемоглобина в крови максимально в 11 -13 ч, а минимально в 16-18 ч.

Рассматривая токсический эффект как взаимодействие яда, организма и внешней среды, нельзя не учитывать различий в уровнях показателей физиологического состояния организма, обусловленных внутренними биоритмами. При действии гепатотоксических ядов наиболее выраженный эффект, вероятно, следует ожидать в вечернее время (18-20 ч), когда содержание гликогена в клетках и сахара в крови минимальное. Увеличение токсичности «кровяных ядов», вызывающих явления гемической гипоксии, также следует ожидать в указанное время.

Таким образом, изучение активности организма как функции времени (биохронометрия) имеет прямое отношение к токсикологии, так как влияние биоритмов, отражающих физиологические изменения внутренней среды организма, может оказаться значимым фактором, связанным с токсическим эффектом ядов.

При длительном воздействии лекарственных и других химических соединений на организм человека в субтоксической дозе возможно развитие явлений идиосинкрзии, сенсибилизации и аллергии , а также «состояния зависимости» (токсикомания).

Идиосинкразия - своеобразная гиперреакция данного организма на определенный химический препарат, введенный в организм в субтоксической дозе. Она проявляется свойственной для токсического действия этого препарата симптоматикой. Подобная повышенная чувствительность, вероятно, обусловлена генетически, так как сохраняется на протяжении всей жизни данного человека и объясняется индивидуальными особенностями ферментных или других биохимических систем организма.

Аллергическая реакция определяется не столько дозой, сколько состоянием иммунных систем организма и проявляется типичными аллергическими симптомами (сыпь, кожный зуд, отеки, гиперемия кожи и слизистых оболочек и пр.), вплоть до развития анафилактического шока. Наиболее выраженными антигенными свойствами обладают вещества, вступающие в связь с белками плазмы.

В медицинской литературе часто встречаются термины «побочное действие лекарств» и «лекарственная болезнь» для обозначения поражений, вызванных применением фармакологических средств в терапевтических дозах. Патогенез этих поражений различен и включает наряду с прямыми побочными явлениями, вызванными непосредственным фармакологическим действием и вторичными его эффектами, идиосинкразию, аллергические реакции и передозировку лекарств. Последняя имеет прямое отношение к клинической токсикологии и составляет специальную главу.

При развитии зависимости от химических препаратоз (токсикомания), различают психический и физический ее варианты. В первом случае речь идет о постоянном приеме препаратов преимущественно наркотического действия с целью вызвать приятные или необыкновенные ощущения. Это становится необходимостью жизнедеятельности данного лица, вынужденного продолжать его прием без каких-либо медицинских показаний. Физический вариант токсикомании обязательно включает развитие абстиненции - болезненного состояния с рядом тяжелых психосоматических расстройств, непосредственно связанных с отменой приема данного препарата. Последнее наиболее часто развивается при хроническом алкоголизме, морфинной и барбитуровой зависимости. Важным звеном патогенеза физической зависимости является развитие толерантности (пониженная восприимчивость) к данному препарату, что заставляет больного постоянно увеличивать его дозировку для получения привычного эффекта.

Большое влияние на реализацию токсичности ядов имеет общее состояние здоровья . Известно, что больные или перенесшие тяжелое заболевание, ослабленные люди значительно тяжелее переносят любое отравление. У лиц, страдающих хроническими нервными, сердечнососудистыми и желудочно-кишечными заболеваниями, отравления значительно чаще заканчиваются смертью. Это особенно заметно при таких неблагоприятных ситуациях у больных, страдающих заболеваниями выделительных органов, когда небольшая токсическая доза яда может стать смертельной. Например, у больных хроническим гломерулонефритом даже нетоксические дозы нефротоксических ядов (сулема, этиленгликоль и пр.) вызывают развитие острой почечной недостаточности.

Подобное повышение токсичности химических препаратов на фоне острых или хронических заболеваний соответствующих им по «избирательной токсичности» органов или систем организма мы называем «ситуационной токсичностью», которая имеет очень широкое распространение в клинической токсикологии.

Лужников Е. А. Клиническая токсикология, 1982