Содержание ангиотензина iv в крови. Функции ангиотензина в организме человека. Видео: мед. анимация об ангиотензине II и повышении давления

Для цитирования: Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикина Н.В. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. Часть VI. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа как антигипертензивные препараты // РМЖ. 1998. №24. С. 4

Рассмотрены физиология ренин-ангиотензиновой системы и роль ее повышенной активности в патогенезе гипертонической болезни. Представлена сравнительная характеристика блокаторов ангиотензиновых рецепторов I типа.

The paper considers the physiology of the renin-angiotensin system and the role of its increased activity in the pathogenesis of essential hypertension. It comparatively characterizes antihypertensive angiotensin I receptor antagonists.

Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский,
Н.В. Заикина - Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

V. A. Sidorenko, D. V. Preobrazhensky,
N. V. Zaikina - Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

Часть VI. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа как антигипертензивные препараты

Повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и тканях, как известно, является важным фактором патогенеза гипертонической болезни (ГБ) и некоторых вторичных форм артериальной гипертензии. Высокая активность ренина в плазме крови, отражающая гиперактивность РАС, является прогностически неблагоприятным показателем при ГБ. Так, у больных ГБ с высокой активностью ренина в плазме риск развития инфаркта миокарда в 3,8 раза выше, чем у больных с низкой активностью ренина. Высокая активность ренина в плазме крови сочетается с увеличением вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений в 2,4 раза и смертности от всех причин - в 2,8 раза . До недавнего времени для подавления чрезмерной активности РАС у больных ГБ использовались симпатолитические средства центрального действия (резерпин), агонисты центральных a 2 -адренорецепторов (метилдопа, клонидин), b -адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол и др.) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В 90-е годы появилась новая группа высокоэффективных антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РАС на уровне ангиотензиновых рецепторов I типа (АТ 1 -рецепторов) для ангиотензина II. Эти препараты получили название блокаторы АТ 1 -рецепторов, или антагонисты рецепторов для ангиотензина II.

Физиология ренин-ангиотензиновой системы

Для лучшего понимания механизмов антигипертензивного действия блокаторов АТ 1 -рецепторов необходимо остановиться на молекулярных и функциональных аспектах РАС.
Главным эффекторным пептидом РАС является ангиотензин II, который образуется из неактивного ангиотензина I под действием АПФ и некоторых других сериновых протеаз. Действие ангиотензина II на клеточном уровне опосредуется двумя типами мембранных рецепторов - АТ 1 и АТ 2 . Почти все известные физиологические (сердечно-сосудистые и нейроэндокринные) эффекты ангиотензина II опосредуются АТ 1 -рецепторами. Например, при ГБ имеют важное значение такие опосредуемые АТ 1 -рецепторами эффекты ангиотензина II, как артериальная вазоконстрикция и секреция альдостерона, а также стимуляция пролиферации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Все эти эффекты ангиотензина II, как полагают, способствуют повышению артериального давления (АД), развитию гипертрофии левого желудочка и утолщению стенок артерий, которое сопровождается уменьшением их просвета, у больных ГБ.
Таблица 1. Физиологические эффекты ангиотензина II, которые опосредуются АТ1- и АТ2-рецепторами (по C. Johnston и J. Risvanis)

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ 2 -рецепторами, стали известны лишь в последние годы. При ГБ наиболее важное значение имеют те физиологические эффекты ангиотензина II (а также ангиотензина III), которые опосредуются АТ 2 -рецепторами, а именно вазодилатация и торможение пролиферации клеток, в том числе кардиомиоцитов, фибробластов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки (табл. 1). Как можно видеть, при стимуляции АТ 2 -рецепторов ангиотензин II частично ослабляет свои собственные эффекты, связанные со стимуляцией АТ 1 -рецепторов.

Схема 1. Пути образования двух основных эффекторных пептидов РАС - ангиотензина II и ангиотензина-(I-7). Ангиотензин II в дальнейшем превращается в ангиотензин III и ангиотензин IV, обладающие некоторой биологической активностью, которая опосредуется соответственно АТ 3 - и АТ 4 -рецепторами (на схеме не обозначены).

АТ 1 -рецепторы на мембранах гепатоцитов и клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек опосредуют механизмы отрицательной обратной связи в РАС. Поэтому в условиях блокады АТ 1 -рецепторов в результате нарушений этих механизмов отрицательной обратной связи увеличиваются синтез ангиотензиногена в печени и секреция ренина клетками ЮГА почек. Иными словами, при блокаде АТ 1 -рецепторов происходит реактивная активация РАС, которая проявляется повышением уровня ангиотензиногена, ренина, а также ангиотензина I и ангиотензина II.
Повышенное образование ангиотензина II в условиях блокады АТ 1 -рецепторов приводит к тому, что начинают преобладать эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ 2 -рецепторами. Следовательно, последствия блокады АТ 1 -рецепторов двоякие. Прямые последствия связаны с ослаблением фармакологических эффектов, опосредуемых АТ 1 -рецепторами. Косвенные последствия являются результатом стимуляции АТ 2 -рецепторов ангиотензином II, который в условиях блокады АТ 1 -рецепторов образуется в повышенном количестве.
Третий механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ 1 -рецепторов объясняется повышенным образованием в условиях блокады АТ 1 -рецепторов другого эффекторного пептида РАС - ангиотензина-(I-7), обладающего вазодилатирующими свойствами. Ангиотензин-(I-7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы. В условиях блокады АТ 1 -рецепторов повышенный уровень ангиотензина I и ангиотензина II в крови предрасполагает к усиленному превращению их в ангиотензин-(I-7) .
Ангиотензин-(I-7) обладает вазодилатирующим действием и натрийуретическими свойствами, которые опосредуются простагландинами I2, кининами и оксидом азота. Эти эффекты ангиотензина-(I-7) обусловлены его действием на неидентифицированные пока АТ-рецепторы - АТх-рецепторы (схема 1).
Таким образом, механизмов антигипертензивного действия у блокаторов АТ 1 -рецепторов три - один прямой и два косвенных. Прямой механизм связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ 1 -рецепторами. Косвенные механизмы связаны с реактивной активацией РАС в условиях блокады АТ 1 -рецепторов, которая ведет к повышенному образованию как ангиотензина II, так и ангиотензина-(I-7). Ангиотензин II оказывает антигипертензивное действие, стимулируя незаблокированные АТ 2 -рецепторы, в то время как ангиотензин-(I-7) оказывает антигипертензивное действие, стимулируя АТх-рецепторы (схема 2).

Клиническая фармакология блокаторов АТ 1 -рецепторов

Существуют два основных типа АТ-рецепторов - АТ 1 и АТ 2 . Соответственно различают селективные блокаторы АТ 1 - и АТ 2 -рецепторов. В клинической практике используются блокаторы АТ 1 -рецепторов, которые оказывают антигипертензивное действие. В настоящее время применяются или проходят клинические испытания по меньшей мере восемь непептидных селективных блокаторов АТ 1 -рецепторов: вальзартан, золарзартан, ирбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, тельмизартан и эпрозартан.
По химической структуре непептидные блокаторы АТ 1 -рецепторов можно разделить на три основные группы:
. бифениловые производные тетразола - лозартан, ирбезартан, кандезартан и др.;
. небифениловые производные тетразола - эпрозартан и др.;
. негетероциклические соединения - вальзартан и др. .
Некоторые блокаторы АТ 1 -рецепторов сами по себе обладают фармакологической активностью (вальзартан, ирбезартан), другие (например, кандезартана цилексетил) становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Наконец, у таких активных АТ 1 -блокаторов, как лозартан и тазозартан, есть активные метаболиты, оказывающие более сильное и длительное действие, чем сами препараты. Следовательно, блокаторы АТ 1 -рецепторы можно разделить на активные препараты и пролекарственные формы АТ 1 -блокаторов.
По механизму связывания с АТ 1 -рецепторами доступные АТ 1 -блокаторы разделяются на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. К конкурентным АТ 1 -блокаторам относятся вальзартан, ирбезартан и лозартан, к неконкурентным - активная форма кандезартана цилексетила (кандезартан) и активный метаболит лозартана (Е-3174).
Продолжительность антигипертензивного действия блокаторов АТ 1 -рецепторов определяется как прочностью их связи с АТ 1 -рецепторами, так и периодом полужизни препаратов или их активных лекарственных форм и активных метаболитов (табл. 2).
Наряду с блокаторами АТ 1 -рецепторов существуют селективные блокаторы АТ 2 -рецепторов - CGP 42112 и PD 123319. В отличие от АТ 1 -блокаторов блокаторы АТ 2 -рецепторов не оказывают антигипертензивного действия и пока не используются в клинической практике.
Лозартан - первый непептидный блокатор АТ 1 -рецепторов, который успешно прошел клинические испытания и разрешен к использованию для лечения ГБ и хронической сердечной недостаточности.
После приема внутрь лозартан всасывается в желудочно-кишечном тракте; концентрация препарата в плазме крови достигает максимума в течение 30 - 60 мин. При первом прохождении через печень лозартан в значительной степени метаболизируется, в результате чего его системная биодоступность составляет 19 - 62% (в среднем 33%). Период полужизни лозартана в плазме крови составляет 2,1 ± 0,5 ч. Тем не менее антигипертензивный эффект препарата сохраняется на протяжении 24 ч, что объясняется наличием у него активного метаболита - Е-3174, который в 10 - 40 раз сильнее блокирует АТ 1 -рецепторы, чем лозартан. Кроме того, у Е-3174 более длительный период полужизни в плазме крови - от 4 до 9 ч. Лозартан и Е-3174 выводятся из организма как через почки, так и через печень. Через почки выводится примерно 50% всего количества Е-3174.
Рекомендуемая доза лозартана при лечении артериальной гипертензии - 50 - 100 мг/сут в один прием .
Вальзартан - высокоселективный блокатор АТ 1 -рецепторов. Он более селективен, чем лозартан. В то время как у лозартана сродство к АТ 1 -рецепторам в 10 000 раз выше, чем к АТ 2 -рецепторам, у вальзартана показатель АТ 1 -селективности составляет 20 000 - 30 000: 1. У вальзартана в отличие от лозартана нет активных метаболитов. Период его полужизни в плазме крови составляет около 5 - 7 ч и сопоставим с таковым активного метаболита лозартана Е-3174. Это объясняет, почему антигипертензивный эффект вальзартана сохраняется в течение 24 ч. Основной путь элиминации вальзартана - выведение с желчью и калом.
Больным ГБ вальзартан назначают в дозе 80 - 160 мг/сут в один прием .
Ирбезартан - селективный блокатор АТ 1 -рецепторов. Как АТ 1 -блокатор он менее селективен, чем вальзартан. Показатель АТ 1 -селективности у ирбезартана такой же, как у лозартана - 10 000: 1. Ирбезартан в 10 раз сильнее связывается с АТ 1 -рецепторами, чем лозартан, и несколько сильнее, чем активный метаболит лозартана Е-3174.
Биодоступность ирбезартана составляет 60 - 80%, что значительно выше, чем у других блокаторов АТ 1 -рецепторов.

Схема 2. Прямые и косвенные последствия блокады АТ 1 -рецепторов. Снижение АД при лечении селективными блокаторами АТ 1 -рецепторов является следствием не только ослабления эффектов ангиотензина II, опосредуемых АТ 1 -рецепторами, но и усиления эффектов ангиотензина II, опосредуемых АТ 2 -рецепторами, и эффектов ангиотензина-(I-7), опосредуемых АТ х -рецепторами.

В отличие от лозартана и вальзартана биодоступность ирбезартана не зависит от совместного приема пищи. Период полужизни ирбезартана в плазме крови достигает 11 - 17 ч. Ирбезартан выводится из организма преимущественно с желчью и калом; с мочой выводится примерно 20% дозы препарата.
Для лечения ГБ ирбезартан назначают в дозе 75 - 300 мг/сут в один прием .
Кандезартана цилексетил - пролекарственная форма АТ 1 -блокатора. После приема внутрь кандезартана цилексетила в крови не обнаруживается, поскольку быстро и полностью превращается в активное соединение - кандезартан (CV-11974). Сродство кандезартана к АТ 1 -рецепторам более чем в 10 000 раз выше, чем сродство к АТ 2 -рецепторам. Кандезартан в 80 раз сильнее связывается с АТ 1 -рецепторами, чем лозартан, и в 10 раз сильнее, чем активный метаболит лозартана Е-3174.
Кандезартан прочно связывается с АТ 1 -рецепторами, диссоциация его из связи с АТ 1 -рецепторами происходит медленно. Эти данные о кинетике связывания кандезартана с АТ 1 -рецепторами дают основание предполагать, что в отличие от лозартана кандезартан действует как неконкурентный антагонист ангиотензина II.
После приема кандезартана цилексетила максимальная концентрация его активной формы - кандезартана - в плазме крови обнаруживается через 3,5 - 6 ч. Период полужизни кандезартана в плазме крови колеблется от 7,7 до 12,9 ч, составляя в среднем 9 ч. Из организма кандезартан выводится через почки, а также с желчью и калом.
Средняя доза кандезартана цилексетила для лечения артериальной гипертензии - 8 - 16 мг/сут в один прием .
Эпрозартан - селективный блокатор АТ 1 -рецепторов. По химической структуре он отличается от других АТ 1 -блокаторов тем, что является небифениловым производным тетразола. Эпрозартан обладает важным дополнительным свойством: он блокирует пресинаптические АТ 1 -рецепторы в симпатической нервной системе. Благодаря этому свойству эпрозартан (в отличие от вальзартана, ирбезартана и лозартана) тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию a1-адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов. Иными словами, у эпрозартана имеется дополнительный механизм вазодилатирующего действия. Кроме того, эпрозартан, и вальзартан в отличие от лозартана и ирбезартана не оказывают влияния на активность ферментов цитохромной Р-450 системы и не взаимодействует с другими лекарственными препаратами.
Таблица 2. Сравнительная характеристика основных блокаторов АТ1-рецепторов

Эпрозартан является активной формой блокатора АТ 1 -рецепторов. Его биодоступность при приеме внутрь составляет около 13%. Концентрация эпрозартана в плазме крови достигает максимума в течение 1 - 2 ч после приема препарата внутрь. Период полужизни эпрозартана в плазме крови составляет 5 - 9 ч. Эпрозартан выводится из организма в основном с желчью и калом в неизмененном виде; примерно 37% принятой внутрь дозы препарата экскретируется с мочой.
Для лечения артериальной гипертензии эпрозартан назначают в дозе 600 - 800 мг/сут в один или два приема .
Таблица 3. Основные сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты блокаторов АТ1-рецепторов

Фармакологические эффекты блокаторов АТ 1 -рецепторов
По механизму действия блокаторы АТ 1 -рецепторов во многом напоминают ингибиторы АПФ. Блокаторы АТ 1 -рецепторов и ингибиторы АПФ подавляют чрезмерную активность РАС, действуя на различные уровни этой системы. Поэтому фармакологические эффекты АТ 1 -блокаторов и ингибиторов АПФ в общем сходны, однако первые, будучи более избирательными ингибиторами РАС, значительно реже дают побочные эффекты.
Основные сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты блокаторов АТ 1 -рецепторов приведены в табл. 3.
Показания и противопоказания к назначению АТ 1 -блокаторов также во многом совпадают с таковыми для ингибиторов АПФ. Блокаторы АТ 1 -рецепторов предназначены для длительной терапии ГБ и хронической сердечной недостаточности. Перспективным, как полагают, может оказаться применение АТ 1 -блокаторов при лечении диабетической нефропатии и других поражений почек, включая реноваскулярную гипертензию.
Противопоказаниями к назначению блокаторов АТ 1 -рецепторов считаются: индивидуальная непереносимость препарата, беременность, грудное вскармливание. Требуется большая осторожность при назначении блокаторов АТ 1 -рецепторов при стенозирующем поражении обеих почечных артерий или артерии единственной функционирующей почки.

Опыт применения блокаторов АТ 1 -рецепторов при лечении ГБ

В последние годы блокаторы АТ 1 -рецепторов находят все более широкое применение в качестве антигипертензивных средств. Это объясняется тем, что АТ 1 -блокаторы сочетают высокую антигипертензивную эффективность с превосходной переносимостью. Кроме того, блокаторы АТ 1 -рецепторов дают клинически значимый протективный эффект. Они способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка и подавлять гипертрофию гладкой мускулатуры сосудистой стенки, уменьшают внутриклубочковую гипертензию и протеинурию. В сердце и почках АТ 1 -блокаторы ослабляют развитие фиброзных изменений.
В большинстве случаев блокаторы АТ 1 -рецепторов оказывают значительное и равномерное антигипертензивное действие, которое сохраняется до 24 ч. Поэтому все доступные АТ 1 -блокаторы рекомендуется принимать один раз в сутки. Если антигипертензивный эффект блокатора АТ 1 -рецепторов недостаточен, добавляют диуретик.
Лозартан был первым блокатором АТ 1 -рецепторов, который стал использоваться для лечения ГБ. По данным литературы , лозартан в дозе 50 - 100 мг/сут снижает систолическое АД в среднем на 10 - 20%, диастолическое - на 6 - 18%. Антигипертензивная эффективность лозартана сравнима с таковой эналаприла, атенолола и фелодипина-ретард и значительно превосходит эффективность каптоприла.
Опыт клинического изучения эффективности и безопасности лозартана почти у 3000 больных ГБ свидетельствует, что побочные эффекты при его применении встречаются с такой же частотой, как и при назначении плацебо (соответственно 15,3 и 15,5%).
В отличие от ингибиторов АПФ лозартан и другие АТ 1 -рецепторов не вызывают мучительного сухого кашля и ангионевротического отека. Поэтому АТ 1 -блокаторы, как правило, рекомендуют использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ.
Лозартан - единственный АТ 1 -блокатор, о котором известно, что он способен увеличивать продолжительность жизни больных с хронической сердечной недостаточностью в большей степени, чем ингибитор АПФ каптоприл . Учитывая данные о профилактической эффективности лозартана при хронической сердечной недостаточности, все блокаторы АТ 1 -рецепторов рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертензии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка.
Вальзартан назначают в дозе 80 - 160 мг/сут. В дозе 160 мг/сут вальзартан, по-видимому, более эффективен как антигипертензивный препарат, чем лозартан в дозе 1 00 мг/сут. Как и другие АТ 1 -блокаторы, вальзартан отличается превосходной переносимостью. Частота побочных эффектов при его длительном применении не отличается от таковой при назначении плацебо (соответственно 15,7 и 14,5%) .
Ирбезартан назначают в дозе 150 - 300 мг/сут. В дозе 300 мг/сут препарат более эффективен, чем лозартан в дозе 100 мг/сут. Частота побочных эффектов при лечении ирбезартаном и назначении плацебо одинакова .
Кандезартана цилексетил, по-видимому, самый сильный из доступных в настоящее время блокаторов АТ 1 -рецепторов. Его назначают в дозе 4 - 16 мг/сут. В дозе 16 мг/сут кандезартан в значительно большей степени снижает АД, чем лозартан в дозе 50 мг/сут. Кандезартан, по-видимому, оказывает более продолжительное антигипертензивное действие, чем лозартан. Кандезартан превосходно переносится больными. Из-за развития побочных эффектов препарат пришлось отменить у 1,6 - 2,2% больных ГБ против 2,6% больных, получавших плацебо .
Эпрозартан назначают в дозе 600 и 800 мг/сут в один прием. При тяжелой гипертензии эпрозартан и эналаприл в одинаковой степени снижали диастолическое АД (в среднем соответственно на 20,1 и 16,2 мм рт. ст.), однако эпрозартан вызывал достоверно большее снижение систолического АД, чем эналаприл (в среднем соответственно на 29,1 и 21,1 мм рт. ст.). Частота побочных эффектов при назначении эпрозартана такая же, как при приеме плацебо.
Таким образом, блокаторы АТ 1 -рецепторов представляют собой новый класс антигипертензивных препаратов. Антигипертензивная эффективность АТ 1 -блокаторов сопоставима с таковой ингибиторов АПФ при гораздо лучшей переносимости.

Литература:

1. Alderman MN, Ooi WL, Madhavan S, et al. Plasma renin activity: A risk factor for myocardial infection in hypertensive patients. Amer J Hypertens 1997;10:1-8.
2. Johnston CI, Risvanis J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor anta-
gonists. Amer J Hypertens 997;10:306S-310S.
3. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Соколова Ю.В., Носова И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. Кардиология 1997;11:91-5.
4. Bauer JH, Reams GP. The angiotensin II type receptor antagonists. Arch Intern Med 1955;155:1361-8.
5. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Соколова Ю.В. Лозартан - первый представитель нового класса гипотензивных препаратов. Кардиология 1996;1:84-9.
6. Goa KL, Wagstaff A. Losartan potassium. A review of its pharmacology. Drugs 1996;51:820-45.
7. McIntyre M, Caffe SE, Machalar RA, Reid JL. Losartan, an orally active angiotensin (AT 1) receptor antagonist: A review of its efficacy and safety in essential hypertension. Pharmacol Ther 1997;74:181-94.
8. Markham A, Goa KL. Valsartan. A review of its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension. Drugs 1997;54:299-311.
9. Brunner HR. The new angiotensin II receptor antagonist, irbesartan. Pharmacokinentec and pharmacodynamic considerations. Amer J Hypertens 1997;10:311S-317S.
10. Nishikawa K, Naka T, Chatani F, Ioshimure I. Candesartan cilexetil: A review of its preclinic al pharmacology. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):9-17.
11. Edwards RM, Aiyar N, Ohlstein EH, et al. Pharmacological characterization of non-peptide angiotensin II receptor antagonist, SK&F 108566. J Pharmacol Exp Ther 1992;260:175-81.
12. Сидоренко Б.А., Носова И.К., Преображенский Д.В. Антагонисты АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов - новая группа лекарственных препаратов для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Клин. вестник 1997;4:26-8.
13. Pitt B, Segal R, Marti nez FA, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with hert failure (Evaluation of Losartan in the Elderly study, ELITE). Lancet 1997;349:747-52.
14. Pool JL, Gutlirie RM, Littlejohn TW, et al. Dose-related antihypertensive effects of irbesartan in patients with mild-to-moderate hypertension. Amer J Hypertens 1998;11:462-70.
15. Andersson OK, Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in co mparison with losartan. Blood Pressure 1998;7:53-9.
16. Belcher G, HЯbner R, George M, et al. Candesartan cilexetil: safety and tolerability in healthy volunteers and patients with hypertension. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):85-9.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к ангиотензину II, выполняющие различные функции, - ангиотензиновые рецепторы-1 и – 2. .

Ангиотензиновые рецепторы-1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени.

Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-1 :
• Вазоконстрикция.
• Стимуляция синтеза и секреции альдостерона.
• Канальцевая реабсорбция натрия.
• Снижение почечного кровотока.
• Пролиферация гладких мышечных клеток.
• Гипертрофия сердечной мышцы.
• Усиление высвобождения норадреналина.
• Стимуляция высвобождения вазопрессина.
• Торможение образования ренина.

Ангиотензиновые рецепторы-2 представлены в ЦНС, эндотелии сосудов, надпочечниках, репродуктивных органах (яичниках, матке). Количество ангиотензиновых рецепторов-2 в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и активации репаративных процессов.

Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-2 :
• Вазодилатация.
• Натрийуретическое действие.
• Высвобождение NO и простациклина.
• Антипролиферативное действие.
• Стимуляция апоптоза.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II отличаются высокой степенью селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 (соотношение показателей селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 и - 2 составляет 10000-30000:1). Препараты этой группы блокируют ангиотензиновые рецепторы-1.

В результате на фоне применения антагонистов рецепторов ангиотензина II повышаются уровни ангиотензина II и наблюдается стимуляция ангиотензиновых рецепторов-2.

По химическому строению антагонисты рецепторов ангиотензина II можно разделить на 4 группы:

• Бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан).
• Небифениловые производные тетразола (телмисартан).
• Небифениловые нететразолы (эпросартан).
• Негетероциклические производные (валсартан).

Большинство препаратов этой группы (например, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан) являются неконкурентными антагонистами рецепторов ангиотензина II. Эпросартан - единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высоким уровнем ангиотензина II в крови.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II обладают гипотензивным, антипролиферативным и натрийуретическим действиями .

Механизм гипотензивного действия антагонистов рецепторов ангиотензина II заключается в устранении вазоконстрикции, вызванной ангиотензином II, снижении тонуса симпато-адреналовой системы, усилении экскреции натрия. Практически все препараты этой группы проявляют гипотензивный эффект при приеме 1р/сут и позволяют контролировать АД с течение 24 ч.

Так, начало гипотензивного действия валсартана отмечается в пределах 2 ч., максимум - 4–6 ч. после приема внутрь. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. Максимальный терапевтический эффект развивается через 2–4 нед. от начала лечения и сохраняется при длительной терапии.

Начало антигипертензивного действия кандесартана после приема первой дозы развивается в течение 2 ч. В ходе продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и в дальнейшем на фоне лечения сохраняется.

На фоне приема телмисартана максимальный гипотензивный эффект обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.

Фармакологически антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по степени сродства к ангиотензиновым рецепторам, что влияет на продолжительность их действия. Так, у лозартана этот показатель составляет примерно 12 ч, у валсартана – около 24 ч, у телмисартана – более 24 ч.

Антипролиферативное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II обусловливает органопротективные (кардио- и ренопротективный) эффекты этих препаратов.

Кардиопротективный эффект реализуется путем регресса гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки, а также за счет улучшения функционального состояния эндотелия сосудов.

Ренопротективный эффект, оказываемый на почки препаратами этой группы, близок к таковому ингибиторов АПФ, однако отмечаются и некоторые отличия. Так, антагонисты рецепторов ангиотензина II, в отличие от ингибиторов АПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, усиливают почечный кровоток и не влияют на скорость клубочковой фильтрации.

К основным отличиям фармакодинамики антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ относятся:

• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдается более выраженное устранение биологических эффектов ангиотензина II в тканях, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
• Стимулирующее влияние ангиотензина II на ангиотензиновые рецепторы-2 усиливает вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II.
• Со стороны антагонистов рецепторов ангиотензина II отмечается более мягкое влияние на почечную гемодинамику, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II отсутствуют нежелательные эффекты, связанные с активацией кининовой системы.

Ренопротективное действие препаратов этой группы проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией.

Ренопротективные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдаются при использовании их в меньших дозах, чем дозы, дающие гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой формой хронической почечной недостаточности или сердечной недостаточности.

Натрийуретическое действие антагонистов рецепторов ангиотензина II связано с блокадой ангиотензиновых рецепторов-1, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. Поэтому на фоне применения препаратов этой группы экскреция натрия с мочой усиливается.

Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II: более значительно уменьшается уровень альдостерона, нарастает содержание ренина в плазме, наблюдается стимуляция натрийуреза на фоне неизмененной скорости клубочковой фильтрации. При повышенном поступлении в организм поваренной соли эти эффекты ослабевают.

Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II опосредованы липофильностью этих препаратов. Лозартан является наиболее гидрофильным, а телмисартан – наиболее липофильным среди препаратов этой группы.

В зависимости от липофильности меняется объем распределения антагонистов рецепторов ангиотензина II. У телмисартана этот показатель наибольший.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по своим фармакокинетическим характеристикам: биодоступности, периоду полувыведения, метаболизму.

Валсартан, лозартан, эпросартан характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10-35%). У антагонистов рецепторов ангиотензина II последнего поколения (кандесартан, телмисартан) биодоступность (50-80%) более высокая.

После приема внутрь препаратов антагонистов рецепторов ангиотензина II максимальные концентрации этих препаратов в крови достигаются через 2 ч. При длительном регулярном применении стационарная, или равновесная, концентрация устанавливается через 5-7 дней.

Для антагонистов рецепторов ангиотензина II характерна высокая степень связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно альбуминами, частично с α 1 -кислым гликопротеидом, γ-глобулином и липопротеинами. Однако прочная связь с белками не влияет на плазменный клиренс и объем распределения препаратов этой группы.

У антагонистов рецепторов ангиотензина II длительный период полувыведения – от 9 до 24 ч. Благодаря этим особенностям, кратность введения препаратов этой группы составляет 1 р/сут.

Препараты этой группы подвергаются частичному (менее 20%) метаболизму в печени под действием глюкуронилтрансферазы или микросомальной системы печени с участием цитохрома P450. Последний участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана.

Путь элиминации антагонистов рецепторов ангиотензина II преимущественно внепочечный - более 70% дозы. Менее 30% дозы экскретируются почками.

Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II

Препарат	Биодоступность (%)	Связь в белками плазмы (%)	Максимальная концентрация (ч)	Период полувыведения (ч)	Объем распределения (л)	Экскреция (%)
						Печеночная	Почечная
Валсартан	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Ирбесартан	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Более 75	20
Кандесартан	42	Более 99	4	9	10	68	33
Лозартан	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Телмисартан	42-58	Более 98	0,5-1	24	500	Более 98	Менее 1
Эпросартан	13	98	1-2	5-9	13	70	30

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышение биодоступности, максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация – время» (AUC) лозартана, валсартана и телмисартана.

Осталось исследовать влияние только двух химических веществ в составе крови, которые можно подозревать в способности играть роль гуморальных источников гипертонической болезни. Это ангиотензин II и вазопрессин.

В последние годы ангиотензин II без необходимых оснований сделали своего рода пугалом. Считается, что это вещество непосредственно приводит к возникновению гипертонии. Ученые не принимают во внимание, что сужение сосудов не определяет развития гипертонической болезни. Такой ошибочный взгляд заставляет специалистов даже пренебрегать тем, что антиагиотензиновые лекарственные средства обладают вреднейшим побочным действием.

«Ангиотензин наделен физиологическими свойствами. Наиболее выражены из них кардиостимулирующее и вазоконстрикторное действия, превышающие по своей силе влияние норадреналина более чем в 50 раз» (А. Д. Ноздрачев).

Это важное предупреждение. Необходимо чрезвычайно осторожно относиться к любым изменениям концентрации ангиотензина II в крови. Разумеется, это не значит, что при появлении ничтожных количеств излишнего ангиотензина II в крови артериальное давление повысится до 500 мм рт. ст., а ЧСС — до 350 сокращений в минуту.

Очень важные сведения об ангиотензине II мы находим в книге М. Д. Машковского «Лекарственные средства». Автор сообщает, что ангиотензин II сужает кровеносные сосуды, особенно прекапиллярные артериолы, и вызывает сильное и быстрое повышение артериального давления (по силе прессорного действия ангиотензин II примерно в 40 раз активнее норадреналина).

«Под влиянием ангиотензина II особенно сильно суживаются сосуды кожи и области, иннервируемой чревным нервом. Кровообращение в скелетных мышцах и коронарных сосудах существенно не изменяется. Прямого действия на сердце препарат не оказывает и в терапевтических дозах не вызывает аритмий».

«Прямого действия на сердце препарат не оказывает». Это позволяет отрицать кардиостимужирующее влияние ангиотензина II на систолический выброс сердца, а следовательно, и на пульсовое давление.

Выше, в главе 10, приводились слова А. Д. Ноздрачева о том, что ангиотензин II не вызывает выброса крови из депо, и это объясняется наличием чувствительных к ангиотензину рецепторов только в прекапиллярных артериолах. Однако в артериолах пульсового давления крови нет, есть только минимальное артериальное давление. Этим окончательно исключается влияние ангиотензина II на пульсовое артериальное давление и систолический выброс сердца, то есть на развитие гипертонической болезни .

Возможные случаи сохранения пульсового давления в артериолах мы будем рассматривать отдельно.

Указание на сосудосуживающее (вазоконстрикторное) действие ангиотензина II, безусловно, справедливо.

А. Д. Ноздрачев:

«Максимально сильное сосудосуживающее действие ангиотензина проявляется во внутренних органах и кожных покровах, а менее чувствительны сосуды скелетных мышц, мозга, сердца; они почти не реагируют сосуды легких».

Да, химическое сосудосуживающее действие ангиотензина впечатляет (в 50 раз сильнее действия норадреналина!). Однако это не дает никаких оснований объявлять ангиотензин II виновником развития гипертонической болезни. Повышение концентрации ангиотензина II в крови влияет лишь на величину минимального АД, да и то, как будет показано ниже, в сторону его снижения!

Возможность влияния ангиотензина II на развитие гипертонической болезни как будто исключена. Можно было бы на этом остановиться, если бы не вопрос: каким же образом антиангиотензиновые лекарственные средства ненадолго снижают АД у гипертоников?

Чтобы ответить на этот вопрос, нужно затронуть целый пласт не нашедших объяснения в медицине явлений.

Выраженное действие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему не может заключаться в непосредственном сужении сосудов, оно проявляется путем влияния на почки!

А. Д. Ноздрачев:

«Особенно значительно проявляется его (ангиотензина П. — М. Ж.) действие на почки, что выражается в снижении почечной гемодинамики, нарушении клубочковой фильтрации и косвенном влиянии альдостерона как регулятора канальцевой фильтрации и водно-электролитного равновесия. Отмечены выраженные ганглиостимулирующие эффекты.

…Ангиотензин II влияет на тонус сосудов, скорость реабсорбции Na клетками канальцев, он является важным физиологическим стимулятором секреции альдостерона клетками коры надпочечника. Ангиотензин II очень быстро инактивируется в крови ангиотензиназами».

Подчеркну, что ангиотензин II, в отличие от адреналина, не вызывает выброса крови из депо. Но главная его особенность, смысл существования — уменьшение кровотока в почках!

Чрезвычайно активным октопептидом ангиотензин II становится только после двух превращений совершенно безобидного сывороточного бета-глобулина ангиотензиногена. Для первого из этих превращений необходим почечный протеолитический фермент ренин, с помощью которого ангиотензиноген превращается в неактивный ангиотензин I. Другой фермент, пептидаза, превращает ангиотензин I в ангиотензин II.

Итак, для получения ангиотензина II необходим почечный ренин. Это дало основание говорить о ренин-ангиотензиновой системе. Почечному ферменту ренину в ней отводится очень важная роль.

«Описано много различных факторов, влияющих на скорость секреции ренина. Одним из стимулов является повышение концентрации NaCl в дистальном канальце.

Другим важным стимулом служит раздражение рецепторов растяжения, локализованных в стенке афферентной (приносящей. — М. Ж.) артериолы, Уменьшение ее кровенаполнения активирует выделение ренина. Гомеостатическое значение обеих реакций очевидно — вызванное секрецией ренина снижение клубочковой фильтрации приведет к сохранению циркулирующего объема и предотвратит потерю почкой избыточного количества солей натрия» (А. Д. Ноздрачев).

Каков же механизм действия ангиотензина II на тонус сосудов и минимальное давление крови при гипертонической болезни?

Любое повышение артериального давления неизбежно автоматически вызывает увеличение кровенаполнения афферентных (приносящих) артериол почек, в результате уменьшается секреция почками ренина. Это вызывает снижение концентрации в крови ангиотензина. Ренинангиотензиновая система в данном случае понижает минимальное давление крови!

Для повышения концентрации ангиотензина II в крови нужно предварительное увеличение секреции ренина почками. Это возможно только при снижении давления крови в артериолах. При этом повышение концентрации ангиотензина II снизит клубочковую фильтрацию в почках и сохранит циркулирующий объем крови, что приведет к восстановлению давления крови в артериолах почек и снизит концентрацию ренина, а затем и ангиотензина в крови.

Таким образом, ренинангиотензиновая система призвана контролировать выделительную функцию почек, обеспечивать их способность освобождать организм от излишков воды и натрия и, в то же время, сохранять в организме необходимое количество этих жизненно важных веществ. Деятельность ренинангиотензиновой системы не направлена на повышение артериального давления крови.

По прессорному действию на сосуды в экспериментальных условиях ангиотензин II в 50 раз превосходит главный регулятор тонуса сосудов — норадреналин. Такая мощная «дубинка», тонизирующая сосуды, могла бы наделать очень много бед в живом организме. Но эволюция защитила человека: на пути превращения ангиотензиногена в ангиотензин II природа поставила двойной заслон в виде ферментов ренина и пептидазы. Особенно тщательно контролируется концентрация ангиотензина II в крови жесткой отрицательной обратной связью концентрации ренина с артериальным давлением.

Итак, ренин-ангиотензиновая система не влияет даже на минимальное АД, не говоря уже о пульсовой разнице. Тем не менее эта система почти всегда принимает участие в развитии гипертонической болезни!

Данному явлению исследователи пока не нашли правильного объяснения. Самым парадоксальным фактом оказывается повышенная концентрация ренина и ангиотензина II практически у всех гипертоников. Казалось бы, повышенное артериальное давление должно приводить к снижению концентрации ангиотензина и ренина II в крови. Эту совершенно головоломную проблему мы рассмотрим в отдельной главе.

Стопроцентное непонимание сути процессов, естественно, сопровождается ошибочными и примитивными действиями. Были созданы антиангиотензиновые лекарственные средства. Эти препараты снижают уровень ангиотензина II в крови, то есть вызывают дополнительную патологию, не влияя на причину гипертонии. Искусственно увеличивается гемодинамика почек и усиливается выделение мочи.

Вред таков, что часто требуется хирургическое вмешательство для восстановления функционирования почек.

Необходимо запомнить, что действие антиангиотензиновых лекарственных средств (саралазина, каптоприла, капотена, тетротида и подобных) аналогично действию самых плохих мочегонных препаратов.

Известно, что мочегонные средства на короткое время снижают пульсовое АД. Но каков механизм этого действия? И этот вопрос оказался загадкой для современной медицины. Позднее мы вернемся к нему, а пока можно сказать, что ничего общего с излечением гипертонической болезни применение мочегонных средств не имеет. Если кувшин с вином тяжел, никто не пробивает в нем отверстий. Применение мочегонных средств при гипертонии равносильно пробиванию отверстий в кувшине. Во времена Екатерины II отворяли кровь, теперь применяют мочегонные средства или вследствие чудовищной некомпетентности используют пиявки.

Осталось рассмотреть гипертензивную роль вазопрессина. Повышенное количество этого гормона в крови усиливает обратное всасывание воды из мочи, попавшей в собирательные трубочки почек. Объем мочи уменьшается, концентрация солей в моче увеличивается. При этом соли выводятся с относительно малым количеством мочи, организм избавляется от солей, сохраняя необходимое количество воды. При поступлении избыточного количества воды секреция вазопрессина (антидиуретического гормона) снижается, усиливается диурез и организм освобождается от лишней воды.

За дополнительными сведениями о вазопрессине обратимся к авторитетным источникам.

«Клиническая эндокринология» (под редакцией Н. Т. Старковой, 1991):

«В задней доле гипофиза скапливаются вазопрессин и окситоцин. Рассматриваемые гормоны проявляют разнообразные биологические эффекты: стимулируют транспорт воды и солей через мембраны, оказывают вазопрессорное действие, усиливают сокращения гладкой мускулатуры матки при родах, повышают секрецию молочных желез.

Следует отметить, что вазопрессин обладает более высокой, чем окситоцин, антидиуретической активностью, а последний сильнее действует на матку и молочную железу. Основным регулятором секреции вазопрессина является потребление воды.»

«Биологическая химия» (М. В. Ермолаев, 1989):

«Регуляция водно-солевого обмена осуществляется под контролем нервной системы и других факторов, в том числе гормонов. Так, вазопрессин (гормон задней доли гипофиза) обладает антидиуретическим действием, то есть способствует обратному всасыванию воды в почках. Поэтому в клинике его чаще называют антидиуретическим гормоном (АДГ).

Секреция вазопрессина контролируется величиной осмотического давления, повышение которого усиливает выработку гормона. В результате увеличивается реабсорбция воды в почках, концентрация осмотически активных веществ в крови снижается, и давление нормализуется. При этом выделяется небольшое количество сильно концентрированной мочи».

«Антидиуретический гормон (вазопрессин) и окситоцин синтезируются в ядрах гипоталамуса, поступают по нервным волокнам в заднюю долю гипофиза и здесь депонируются. Дефицит антидиуретического гормона или гипофункция задней доли приводит к так называемому несахарному мочеизнурению. При этом наблюдается выделение очень больших количеств мочи, не содержащей сахара, и сильная жажда. Введение гормона больным нормализует выделение мочи. Механизм действия антидиуретического гормона состоит в усилении реабсорбции воды стенками собирательных трубочек почек. Окситоцин стимулирует сокращение гладкой мускулатуры матки в конце беременности».

«Биоорганическая химия» (Н. Тюкавкина, Ю. Бауков, 1991):

«В 1933 г. В. Дю Виньо установил строение двух гормонов — окситоцина и вазопрессина, выделяемых задней долей гипофиза. Окситоцин встречается у женских особей. Вазопрессин содержится и в женском, и в мужском организмах. Он регулирует минеральный обмен и баланс жидкости (антидиуретический гормон). Установлено, что вазопрессин относится к числу мощных стимуляторов запоминания».

Итак, основным регулятором секреции вазопрессина является потребление воды. При этом вазопрессин действует в организме в том же направлении, что и ангиотензин II. Совместное действие ангиотензина II и вазопрессина иногда рассматривают как влияние прессорной макросистемы, которая будто бы может участвовать в развитии гипертонической болезни. К увеличению пульсового АД и развитию гипертонии такая макросистема не имеет прямого отношения. Достойно сожаления, что эта ошибка встречается в работе академика И. К. Шхвацабая («Маркеры гипертонии», 1982). Еще одно заблуждение: он считает, что антидиуретический гормон и вазопрессин — два разных гормона. Читаем в его статье:

«Выделительная функция почек, их способность освобождать организм от воды и натрия зависит от ренинангиотензиновой системы. Вазопрессорная система посредством антидиуретического гормона замедляет выделение почками воды, натрия и вазопрессина, стимулирующего сокращение просвета периферических сосудов. Деятельность всех этих и некоторых других звеньев нейрогормональной регуляции, которые в совокупности составляют так называемую прессорную макросистему, направлена на повышение артериального давления.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к ангиотензину II, выполняющие различные функции, - ангиотензиновые рецепторы-1 и – 2. .

Ангиотензиновые рецепторы-1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени.

Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-1 :
• Вазоконстрикция.
• Стимуляция синтеза и секреции альдостерона.
• Канальцевая реабсорбция натрия.
• Снижение почечного кровотока.
• Пролиферация гладких мышечных клеток.
• Гипертрофия сердечной мышцы.
• Усиление высвобождения норадреналина.
• Стимуляция высвобождения вазопрессина.
• Торможение образования ренина.

Ангиотензиновые рецепторы-2 представлены в ЦНС, эндотелии сосудов, надпочечниках, репродуктивных органах (яичниках, матке). Количество ангиотензиновых рецепторов-2 в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и активации репаративных процессов.

Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-2 :
• Вазодилатация.
• Натрийуретическое действие.
• Высвобождение NO и простациклина.
• Антипролиферативное действие.
• Стимуляция апоптоза.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II отличаются высокой степенью селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 (соотношение показателей селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 и - 2 составляет 10000-30000:1). Препараты этой группы блокируют ангиотензиновые рецепторы-1.

В результате на фоне применения антагонистов рецепторов ангиотензина II повышаются уровни ангиотензина II и наблюдается стимуляция ангиотензиновых рецепторов-2.

По химическому строению антагонисты рецепторов ангиотензина II можно разделить на 4 группы:

• Бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан).
• Небифениловые производные тетразола (телмисартан).
• Небифениловые нететразолы (эпросартан).
• Негетероциклические производные (валсартан).

Большинство препаратов этой группы (например, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан) являются неконкурентными антагонистами рецепторов ангиотензина II. Эпросартан - единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высоким уровнем ангиотензина II в крови.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II обладают гипотензивным, антипролиферативным и натрийуретическим действиями .

Механизм гипотензивного действия антагонистов рецепторов ангиотензина II заключается в устранении вазоконстрикции, вызванной ангиотензином II, снижении тонуса симпато-адреналовой системы, усилении экскреции натрия. Практически все препараты этой группы проявляют гипотензивный эффект при приеме 1р/сут и позволяют контролировать АД с течение 24 ч.

Так, начало гипотензивного действия валсартана отмечается в пределах 2 ч., максимум - 4–6 ч. после приема внутрь. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. Максимальный терапевтический эффект развивается через 2–4 нед. от начала лечения и сохраняется при длительной терапии.

Начало антигипертензивного действия кандесартана после приема первой дозы развивается в течение 2 ч. В ходе продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и в дальнейшем на фоне лечения сохраняется.

На фоне приема телмисартана максимальный гипотензивный эффект обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.

Фармакологически антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по степени сродства к ангиотензиновым рецепторам, что влияет на продолжительность их действия. Так, у лозартана этот показатель составляет примерно 12 ч, у валсартана – около 24 ч, у телмисартана – более 24 ч.

Антипролиферативное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II обусловливает органопротективные (кардио- и ренопротективный) эффекты этих препаратов.

Кардиопротективный эффект реализуется путем регресса гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки, а также за счет улучшения функционального состояния эндотелия сосудов.

Ренопротективный эффект, оказываемый на почки препаратами этой группы, близок к таковому ингибиторов АПФ, однако отмечаются и некоторые отличия. Так, антагонисты рецепторов ангиотензина II, в отличие от ингибиторов АПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, усиливают почечный кровоток и не влияют на скорость клубочковой фильтрации.

К основным отличиям фармакодинамики антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ относятся:

• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдается более выраженное устранение биологических эффектов ангиотензина II в тканях, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
• Стимулирующее влияние ангиотензина II на ангиотензиновые рецепторы-2 усиливает вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II.
• Со стороны антагонистов рецепторов ангиотензина II отмечается более мягкое влияние на почечную гемодинамику, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II отсутствуют нежелательные эффекты, связанные с активацией кининовой системы.

Ренопротективное действие препаратов этой группы проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией.

Ренопротективные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдаются при использовании их в меньших дозах, чем дозы, дающие гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой формой хронической почечной недостаточности или сердечной недостаточности.

Натрийуретическое действие антагонистов рецепторов ангиотензина II связано с блокадой ангиотензиновых рецепторов-1, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. Поэтому на фоне применения препаратов этой группы экскреция натрия с мочой усиливается.

Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II: более значительно уменьшается уровень альдостерона, нарастает содержание ренина в плазме, наблюдается стимуляция натрийуреза на фоне неизмененной скорости клубочковой фильтрации. При повышенном поступлении в организм поваренной соли эти эффекты ослабевают.

Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II опосредованы липофильностью этих препаратов. Лозартан является наиболее гидрофильным, а телмисартан – наиболее липофильным среди препаратов этой группы.

В зависимости от липофильности меняется объем распределения антагонистов рецепторов ангиотензина II. У телмисартана этот показатель наибольший.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по своим фармакокинетическим характеристикам: биодоступности, периоду полувыведения, метаболизму.

Валсартан, лозартан, эпросартан характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10-35%). У антагонистов рецепторов ангиотензина II последнего поколения (кандесартан, телмисартан) биодоступность (50-80%) более высокая.

После приема внутрь препаратов антагонистов рецепторов ангиотензина II максимальные концентрации этих препаратов в крови достигаются через 2 ч. При длительном регулярном применении стационарная, или равновесная, концентрация устанавливается через 5-7 дней.

Для антагонистов рецепторов ангиотензина II характерна высокая степень связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно альбуминами, частично с α 1 -кислым гликопротеидом, γ-глобулином и липопротеинами. Однако прочная связь с белками не влияет на плазменный клиренс и объем распределения препаратов этой группы.

У антагонистов рецепторов ангиотензина II длительный период полувыведения – от 9 до 24 ч. Благодаря этим особенностям, кратность введения препаратов этой группы составляет 1 р/сут.

Препараты этой группы подвергаются частичному (менее 20%) метаболизму в печени под действием глюкуронилтрансферазы или микросомальной системы печени с участием цитохрома P450. Последний участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана.

Путь элиминации антагонистов рецепторов ангиотензина II преимущественно внепочечный - более 70% дозы. Менее 30% дозы экскретируются почками.

Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II

Препарат	Биодоступность (%)	Связь в белками плазмы (%)	Максимальная концентрация (ч)	Период полувыведения (ч)	Объем распределения (л)	Экскреция (%)
						Печеночная	Почечная
Валсартан	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Ирбесартан	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Более 75	20
Кандесартан	42	Более 99	4	9	10	68	33
Лозартан	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Телмисартан	42-58	Более 98	0,5-1	24	500	Более 98	Менее 1
Эпросартан	13	98	1-2	5-9	13	70	30

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышение биодоступности, максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация – время» (AUC) лозартана, валсартана и телмисартана.

Смоленская государственная медицинская академия

Кафедра клинической фармакологии

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

В патогенезе артериальной гипертензии и сердечной недостаточности важная роль принадлежит активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая запускает и в дальнейшем поддерживает порочный круг при этих состояниях.

Функционирование РААС

Основная роль РААС в процессе эволюции заключается в поддержании функции кровообращения в условиях острой кровопотери и дефицита натрия, то есть при недозаполненности сосудистого русла.

Если происходит потеря натрия и воды (диуретики, кровопотеря) или уменьшается кровоснабжение почек, в почках начинается повышенная выработка ренина. Ренин способствует превращению ангиотензиногена, образующегося в печени, в физиологически неактивный ангиотензин I. Ангиотензин под влиянием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) превращается в активное соединение -ангиотензин II.

Помимо циркулирующих в крови, компоненты РААС обнаружены в почках, легких, сердце, гладкой мускулатуре сосудов, головном мозге, печени и других органах. Эти системы способны синтезировать ангиотензин II в тканях и без поступления ренина извне. Тканевые РАС являются важным фактором регуляции кровоснабжения и функции органов, где они располагаются.

Биологическая роль ангиотензина II

Ангиотензин II обладает широким спектром биологической активности:

1. Стимулирует специфические ангиотензиновые рецепторы кровеносных сосудов, что оказывает прямое мощное сосудосуживающее влияние на артериолы, повышая тем самым общее периферическое сопротивление сосудов и АД: тонус вен увеличивается в меньшей степени.

2. Является физиологическим фактором роста. Повышает клеточную.пролиферацию, увеличивая размер клеток и их число. В результате этого происходит, с одной стороны, утолщение гладкомышечного слоя сосудов и уменьшение их просвета, с другой, развивается гипертрофия миокарда левого желудочка.

3. Стимулирует выработку в коре надпочечников минералокортикоидного гормона альдостерона. Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия в канальцах.почек, в результате чего повышается осмотическое давление плазмы крови. Это, в свою очередь, приводит к увеличению выработки антидиуретического гормона (АДГ, вазопрессин) и задержке в организме воды. В результате повышается объем циркулирующей крови (ОЦК) и нагрузка на миокард, а также увеличивается отечность сосудистой стенки, что делает ее более чувствительной к сосудосуживающим влияниям.

4. Увеличивает активность симпатоадреналовой системы: стимулирует выработку в мозговом слое надпочечников норад-реналина, который сам по себе приводит к увеличению спазма сосудов и стимуляции роста мышечных клеток, а также усиливает его действие на уровне постганглионарных нейронов и увеличивает поток адренергических импульсов из специфических центров головного мозга, ответственных за поддержание АД.