ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ ГЛАВА 1. СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

1.1. Строение иммунной системы

Иммунная система представляет собой совокупность лимфоидных органов общей массой 1-2,5 кг, не имеющую анатомической связи и вместе с тем работающую весьма согласованно за счет подвижных клеток, медиаторов, а также других факторов. Система слагается из центральных и периферических органов. К центральным относят тимус (вилочковую железу) и костный мозг. В этих органах начинается лимфопоэз: созревание зрелых лимфоцитов из стволовой кроветворной клетки.

Периферические органы включают селезенку, лимфатические узлы и различную неинкапсулированную лимфоидную ткань, расположенную в многочисленных органах и тканях организма Наиболее известными структурами являются миндалины и пейеровы бляшки.

Тимус - лимфоэпителиальный орган, размер которого меняется с возрастом человека. Достигает максимума развития к 10-12 годам, а затем подвергается регрессивным изменениям до старости. В нем происходит развитие Т-лимфоцитов, которые поступают из костного мозга в виде пре-Т-лимфоцитов, происходит их дальнейшее созревание до тимоцитов и уничтожение тех вариантов, которые высокоавидны к антигенам собственных клеток. Эпителиальные клетки тимуса вырабатывают цитокины, способствующие развитию Т-клеток. Тимус тонко реагирует на различные физиологические и патологические состояния. При беременности он временно уменьшается в 2-3 раза. Благодаря продукции многих цитокинов, участвует в регуляции и дифференцировке соматических клеток у плода. Отношение Т-лимфоцитов к остальным клеткам у эмбриона составляет 1:30, а у взрослых 1:1000. Важной особенностью тимуса является постоянно высокий уровень митозов, не зависящий от антигенного раздражения.

Кроветворный костный мозг - место рождения всех клеток иммунной системы и созревания В-лимфоцитов, поэтому у человека рассматривается также как центральный орган гуморального иммунитета. Красный костный мозг к 18-20 годам локализуется только в плоских костях и эпифизах длинных трубчатых костей.

Лимфатические узлы располагаются по ходу лимфатических сосудов. Содержат тимусзависимые (паракортикальные) и тимуснезависимые (герминативные) центры. При воздействии антигенов В-клетки в корковом слое образуют вторичные фолликулы. Строма фолликулов содержит фолликулярные дендритные клетки, создающие окружение для процесса образования антител. Здесь происходят процессы взаимодействия лимфоцитов с антигенпрезентирующими клетками, пролиферация и иммуногенез лимфоцитов.

Селезенка является самым крупным лимфоидным органом, состоящим из белой пульпы, содержащей лимфоциты, и красной пульпы, содержащей капиллярные петли, эритроциты и макрофаги. Помимо функций иммуногенеза, она очищает кровь от чужеродных антигенов и поврежденных клеток организма. Способна депонировать кровь, включая тромбоциты.

Кровь также относится к периферическим лимфоидным органам. В ней циркулируют различные популяции и субпопуляции лимфоцитов, а также моноциты, нейтрофилы и другие клетки. Общее количество циркулирующих лимфоцитов составляет 10 10 .

Небные миндалины представляют парный лимфоидный орган, расположенный в преддверии глотки, позади глоточно-щечного сужения и впереди глоточно-носового сужения. Положение этого органа, вынесенного на периферию и располагающегося на границе дыхательного и пищеварительного трактов, придает ему особую роль информационного центра об антигенах, поступающих во внутреннюю среду организма с пищей, водой, воздухом. Этому способствует огромная суммарная площадь всех крипт, равная 300 см 2 , и возможность ткани тонзилл обусловливать рецепцию антигенов. Диффузная (межузелковая) ткань небных миндалин является тимусзависимой зоной, а центры размножения лимфоидных узелков, по-видимому, составляют В-зону. Миндалины находятся в функциональной связи с тимусом, их удаление способствует более ранней инволюции вилочковой железы. В этом органе синтезируется SIgA, M, G и интерферон. Они обусловливают неспецифическую антиинфекционную резистентность.

Пейеробляшки. Аппендикулярный отросток гистоморфологически состоит из купола с короной, фолликулов, расположенных под куполом, тимусзависимой зоной и связанной с ней слизистой оболочкой в форме грибовидных выступов. Эпителий купола отличается наличием М-клеток, имеющих многочисленные микроскладки и специализирующихся на транспортировке антигенов. К ним примыкают Т-клетки фолликулов, которые также определяются в межфолликулярной зоне. Большая часть лимфоцитов представлена В-клетками фолликулов, основная функция которых заключается в продукции секреторных иммуноглобулинов классов А и Е.

1.2. Клеточные и гуморальные факторы иммунныех реакций

Главными клетками иммунной системы являются лимфоциты. В костном мозгу образуются их родоначальники - стволовые клетки. В эмбриональной печени и костном мозге развиваются предшественники Т-лимфоцитов, которые проходят обязательную стадию созревания в тимусе, после чего попадают в кровоток в виде зрелых Т-лимфоцитов. В циркуляцию из тимуса выходит лишь 0,9-8% клеток, остальные гибнут в вилочковой железе или сразу после выхода из нее. Т-клетки составляют большинство всех лимфоидных клеток - до 70%, являются долгоживущими, постоянно циркулируют, проходя десятки раз через периферические органы иммунной системы. В кровотоке и лимфатической системе они подвергаются дальнейшей дифференцировке. Этот пул периферических лимфоцитов может дифференцироваться в наивные Т-лимфоциты и клетки-памяти. Т-лимфоциты памяти - долгоживущие потомки Т-клеток являются носителями рецепторов к антигенам, полученным от Т-лимфоцитов, ранее ими сенсибилизированных. Наивные лимфоциты циркулируют до контакта с антигеном и расселяются в тимусзависимых зонах лимфоидных органов и барьерных тканях.

Т-лимфоциты ответственны за клеточный иммунитет, а также за противоопухолевую цитотоксичность, являются помощниками в продукции В-клетками иммуноглобулинов. Т-клетки по экспрессии маркерных антигенов CD подразделяются на ряд субпопуляций, выполняющих строго специфические функции.

CD4 или Т-хелперы (помощники), относятся к регуляторным клеткам и подразделяются на Тх1, Тх2 и Тх3.

Клетки Тх1 - при взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками распознают антиген, после взаимодействия с цитотоксичес-

кими Т-лимфоцитами обусловливают клеточный иммунный ответ. Тх1 клетки секретируют ИЛ-2, γ-интерферон, фактор некроза опухоли и ГМ-КСМ. Они усиливают воспалительный процесс по типу ГЗТ через активацию макрофагов, что обеспечивает уничтожение внутриклеточных патогенов.

Клетки Тх3 -лимфоциты, регулирующие иммунный ответ посредством цитокина - трансформирующего фактора роста - ТФР-β. ТФР-β - противовоспалительный цитокин, опосредущий иммуносупрессорную активность регуляторных лимфоцитов, играет существенную роль в подавлении противоопухолевого иммунитета и ограничении иммунного ответа при аутоиммунных заболеваниях. Вместе с тем эти клетки не имеют четких специфических маркеров и могут быть выявлены только по функциональной активности.

Фенотипические особенности другой субпопуляции регуляторных клеток - Т-клеток с фенотипом Foxp3CD4CD25 изучены достаточно подробно. Являются естественными регуляторными клетками, выделяют цитокины ИЛ-10, ТФР-β, которые оказывают ингибирующее действие на эффекторные Т-клетки.

Другая важная субпопуляция Т-клеток - Тх17-клетки, характеризующиеся способностью выделять ИЛ-17 - нейтрофил-мобилизующий цитокин в ответ на стимуляцию ИЛ-23, синтезируемым антигенпрезентирующими клетками. Ранняя фаза дифференцировки Тх17-клеток связана с воздействием на наивные CD4 лимфоциты ТФР-β и ИЛ-6. Тх-17 - субпопуляция лимфоцитов играет уникальную роль в интеграции врожденного и адаптивного иммунитета.

Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) имеют антигенраспознающий рецептор и корецептор CD8 и способны после распознавания антиген-пептида дифференцироваться в клоны цитоксических Т- лимфоцитов, способных к уничтожению клеток-мишеней.

Предшественники В-лимфоцитов дифференцируются в красном костном мозге и после негативной и позитивной селекции покида-

ют костный мозг, рециркулируют по периферическим лимфоидным органам, заселяя В-зависимые зоны в периферических лимфоидных органах. Количество и продолжительность жизни у них существенно меньше, чем у Т-клеток, кроме В-лимфоцитовпамяти. CD27-В-лим- фоциты памяти - это долгоживущие клетки, которые несут на своей мембране IgG и IgA и после стимуляции антигеном мигрируют в костный мозг, где превращаются в плазматические клетки.

В-лимфоциты являются прямыми предшественниками антителообразующих клеток. В норме они продуцируют антитела в небольших количествах. Специфичность их настолько многообразна, что они могут связываться практически с любым чужеродным белком, даже синтетическим, не встречающимся в природе.

Под влиянием специфического антигена В-лимфоциты дифференцируются в плазмобласты, юные и зрелые плазмоциты. Антитела выходят на поверхность лимфоидной клетки и постепенно сползают с нее в кровь. В процессе синтеза может произойти смена классов продуцируемых антител, однако с сохранением их специфичности. Плазмоциты продуцируют специфические АТ со скоростью 50 000 молекул в час.

Известны пять основных классов иммунных глобулинов: IgM, IgG, IgA, IgD, IgE, имеющих следующие характеристики.

IgM являются тяжелыми иммуноглобулинами. Различают 2 субкласса этих белков IgM1 и IgM2 - низкоактивные, которые появляются первыми после антигенного раздражения. Период их полураспада у человека составляет 5 дней. Имеют 10 валентностей, составляя 10% всех классов иммунных глобулинов.

IgG - высокоактивные, синтезируются позднее IgM. В основном образуются при повторной иммунизации. Имеют 4 субкласса - IgG1,G2,G3,G4, двувалентны. Период полураспада достигает 23 дней. Составляют примерно 75% всех иммунных глобулинов.

Также высокоактивны. Известны 2 субкласса - IgA1 и IgA2. Образуются при антигенном раздражении. Составляют от 15 до 30% всех иммуноглобулинов. Имеют период полураспада около 6 суток.

Различают 3 типа IgA: 1 - сывороточный мономерный IgA, составляющий до 80% всех IgA сыворотки, 2 - сывороточный димерный IgА, 3 - секреторный SIgA.

SIgA - высокоактивны. Представляют собой димер из двух мономеров, соединенных секреторным компонентом, образуемым эпителиальными клетками, с помощью которого он может прикреп-

ляться к слизистой оболочке. Эти иммуноглобулины находятся в слюне, пищеварительных соках, секретах бронхов, женском молоке. Они относительно независимы от сывороточной системы, подавляют прикрепление микробов к слизистым оболочкам, обладают мощной противовирусной активностью.

IgD - функция их изучена недостаточно. Встречаются у больных с множественной миеломой и хроническим воспалением. Имеют период полураспада 3 дня. Общее их содержание не превышает 1%. Повидимому, играют важную роль как Ig-рецептор в дифференцировке В-лимфоцитов.

IgE выполняют функцию реагинов. Обусловливают аллергические реакции немедленного типа. Период полураспада 2,5 дня.

Принято считать, что наиболее активно связываются антигенами иммуноглобулины класса G. Однако авидность белков зависит не только от класса, но и характера антигена. Так, IgM более авидны при связывании с крупными антигенами (эритроцитами, фагами, вирусами), а IgG успешнее связываются с более простыми белковыми антигенами.

В 1973 г. были открыты так называемые нулевые клетки, не имеющие маркеров, Т-, В-лимфоцитов. Их популяция является весьма разнородной, она включает естественные киллеры (NK-клетки), составляющие до 10% всех лимфоцитов крови. Типичным маркером клеток-киллеров является низкоаффинный рецептор Fc-фрагмента IgG (CD16) и молекула адгезии СD56. Эти клетки играют важную роль в механизмах врожденного иммунитета, уничтожая злокачественные клетки, инфицированные вирусами, и чужеродные клетки.

Часть нулевых клеток является антителозависимой популяцией с киллерными функциями и свойствами естественных или нормальных (натуральных) киллеров. Антителозависимые киллеры (К- клетки) встречаются в периферической крови человека в количестве 1,5-2,5%. Предназначены для уничтожения злокачественных клеток, трансплантатов с помощью антител класса G, выполняющих роль связующего элемента между мишенью и киллером, а также имеют некоторые другие качества.

1.3. Иммунологические феномены

Основной функцией системы является индукция иммунитета - способа защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки чужеродной информации (Р.В. Петров). Эта функция реа-

лизуется в два этапа: на первом происходит распознавание, на втором - деструкция чужеродных тканей и их выведение.

Помимо указанных субпопуляций, цитотоксической способностью наделены и другие клетки - NK-Т-клетки, несущие на своей поверхности маркеры двух субпопуляций. Они находятся в печени, барьерных органах и элиминируют возбудителей туберкулеза и оппортунистических инфекций. Описаны цитотоксические эффекты и для нелимфоидных элементов: моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов, имеющих на своей поверхности рецепторы к Fc-фрагменту. Блокада этих рецепторов иммунными комплексами приводит к утрате цитотоксичности.

Фактически иммунная система обусловливает защиту от инфекционных агентов, элиминирует чужеродные, злокачественные ауто-, модифицированные, стареющие клетки, обеспечивает процесс оплодотворения, освобождение от рудиментарных органов, способствует началу родового акта, реализует программу старения.

Для этого развертывается ряд иммунных феноменов и реакций.

Сущность видового (наследственного) иммунитета обусловлена биологическими особенностями данного вида животных и человека. Он неспецифичен, устойчив, передается по наследству. Зависит от температурного режима, наличия или отсутствия рецепторов для микроорганизмов и их токсинов, метаболитов, необходимых для роста и жизнедеятельности.

Местный иммунитет обеспечивает защиту покровов организма, непосредственно сообщающихся с внешней средой: мочеполовых органов, бронхолегочной системы, желудочно-кишечного тракта. Местный иммунитет является элементом общего. Он обусловлен нормальной микрофлорой, лизоцимом, комплементом, макрофагами, секреторными иммунными глобулинами и другими факторами врожденного иммунитета.

Иммунитет слизистых оболочек представляет один из наиболее изученных компонентов местного иммунитета. Он обусловлен антибактериальными неспецифическими защитными факторами, входящими в слизь (лизоцим, лактоферрин, дефенсины, миелопероксидаза, низкомолекулярные катионные белки, компоненты комплемента и др.); иммуноглобулинами классов А, М, G, продуцируемыми местными мелкими железами, расположенными в подслизистой оболочке; мукоцилиарным клиренсом, связанным с работой ресничек эпителиоцитов; нейтрофилами и макрофагами, мигрирующими из

кровеносного русла, продуцирующими активные формы кислорода и оксида азота; цитотоксическими CD8+ и хелперными CD4+ Т-лимфоцитами, естественными киллерами, расположенными в подслизистой.

Врожденный иммунитет представлен генетически закрепленными механизмами резистентности. Он обусловливает первичную воспалительную реакцию организма на антиген, к его компонентам относят как механические и физиологические факторы, так и клеточные и гуморальные факторы защиты. Он является основой для развития специфических иммунных механизмов.

Приобретенный иммунитет является ненаследственным, специфичным, образуется в процессе жизни индивида. Известны следующие формы приобретенного иммунитета:

естественный активный появляется после перенесенной инфекции, продолжается месяцы, годы или всю жизнь; естественный пассивный возникает вслед за получением материнских антител через плаценту, с молозивом, исчезает после периода лактации, беременности; искусственный активный формируется под влиянием вакцин на многие месяцы или несколько лет; искусственный пассивный обусловливается инъекцией готовых антител. Его продолжительность определяется периодом полураспада введенных γ-глобулинов.

Противовирусный иммунитет обусловлен неспецифическими и специфическими механизмами.

Неспецифические:

мукозальный иммунитет (защитная функция кожи и слизистых оболочек), включая цитокины; система интерферона (α-,β-, γ-); система естественных киллеров, обусловливающих элиминацию патогена без участия антител; базовая воспалительная реакция, обеспечивающая локализацию проникшего в организм патогенна; макрофаги; цитокины.

Специфические:

Т-зависимые эффекторные механизмы защиты, носители маркера CD8+; антителозависимые киллерные клетки; цитотоксические антитела классов IgG и А (секретины).

Механизмы иммунитета, обусловленные антителами

Гуморальные антитела при участии компонентов комплемента реализуют бактерицидный эффект, способствуют фагоцитозу (опсонизации). Активны против внеклеточных патогенов, реаги

руют с активными группировками экзотоксинов, обезвреживая их. Образование антител может продолжаться до нескольких лет.

Механизмы иммунитета, обусловленные клетками

Антителообразоваие

Обусловливается В-системой иммунитета. В-лимфоциты распознают тимусзависимые антигены с помощью макрофагов, представляющих фагоцитированные и переработанные антигены. Далее Т-хелперы получают от фагоцитов два сигнала - специфический и неспецифический (инструкцию для синтеза определенных антител), взаимодействуют с В-клеткой, которая вступает в дифференцировку с конечным образованием плазматических клеток, продуцирующих специфические антитела.

Первичный иммунный ответ

Возникает при первичном контакте Т-, В-клеток с антигеном, сопровождается пролиферацией иммунокомпетентных лимфоцитов, вызывает образование иммунных глобулинов М, формирует иммунную память и другие феномены. Реакция развивается в течение 5-10 дней и более после стимула.

Вторичный иммунный ответ

Формируется при повторном контакте с антигеном, обусловлен дерепрессией клеток иммунной памяти, не требует кооперации с макрофагами, характеризуется продукцией IgG в ранние сроки после «раздражения» (до 3 дней).

Иммунная неотвечаемость (толерантность)

Специфическая иммунная реакция, обратная иммунному ответу. Выражается в неспособности развивать специфические иммунные механизмы на повторно введенный чужеродный стимул. Иммунная толерантность характеризуется полным отсутствием формирования иммунных реакций и долговременна.

Иммунный паралич

Состояние, индуцируемое в организме при введении больших доз антигенов. Характеризуется снижением силы иммунного ответа, устраняется после элиминации факторов из организма. Обусловлен

блокированием распознающих рецепторов лимфоцитов избытком антигена.

Трансплантационный иммунитет

Его сущность проявляется в отторжении пересаженных чужеродных органов (тканей), клеток при несовместимости антигенов системы HLA донора и реципиента. Обусловливается Т-киллерами, цитотоксическими иммунными глобулинами класса М и G, другими механизмами.

Реакция трансплантат против хозяина

Феномен, обратный трансплантационному иммунитету. В его основе лежат агрессивные иммунные реакции трансплантата против хозяина. РТПХ формируется при следующих условиях:

Когда наборы антигенов HLA донора и реципиента отличаются друг от друга;

Когда в пересаженном объекте находятся зрелые лимфоидные элементы;

Когда иммунная система реципиента ослаблена.

Иммунное усиление

Суть эффекта заключается в том, что если перед трансплантацией организм реципиента активно проиммунизировать или пассивно ввести ему аллотипические антитела, то в большинстве случаев происходит не замедление, а ускорение роста пересаженного органа. Иммунное усиление может быть активным и пассивным. Механизмами феномена являются афферентная блокада рецепторов трансплантата нетоксическими антителами, центральная блокада пролиферативных процессов в организме реципиента, эфферентная блокада - маскировка специфическими антителами трансплантационных антигенов, что приводит к недоступности их для цитотоксических клеток.

Противоопухолевый иммунитет (иммунный надзор) направлен против опухолевых клеток. Реализуется в основном клеточными механизмами.

1.4. МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ И РЕГУЛЯЦИИ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ

Теория Бернета постулирует непрерывную высокочастотную мутацию лимфоидных клеток, продуцирующих практически любые виды антител. Роль антигена сводится к селекции и клонированию соот-

ветствующих лимфоцитов, синтезирующих специфические иммунные глобулины. С этого момента организм становится готовым запустить антителогенез против любого антигена.

Кроме указанного, существует ряд других возможных механизмов индукции специфических иммунных реакций.

1. Синтез антител после перенесенных инфекций и бактериносительство.

2. Продукция антител, индуцированная перекрестно-регулирующими антигенами представителей нормальной микрофлоры кишечника, других полостей и поверхностей с патогенной флорой.

3. Образование сети антиидиотипических антител, несущих «внутренний образ» антигена. Исходя из этой теории, антитела против какой-дибо антигеннной детерминанты способны индуцировать образование антиидиотипических антител, взаимодействующих как с антителом-индуктором, так и с антиген-связывающими рецепторами. При определенной конценрации такие антидиотипические антитела без ввведения извне причинного антигена, могут обеспечить специфический антительный иммунный ответ.

4. Высвобождение депонированных в организме антигенов при повышении проницаемости мембран клеток, их содержащих, в результате действия эндо- и экзотоксинов, кортикостероидов, низкомолекулярных нуклеиновых кислот, облучения и других факторов. Редепонированные таким образом антигены способны при определенных условиях запустить специфический иммунный ответ.

Существует ряд неспецифических механизмов регуляции иммунных реакций.

1. Диета. Установлено, что пищевой рацион без животных белков снижает образование иммунных глобулинов. Исключение из питания нуклеиновых кислот даже при сохранении достаточной калорийности вызывает торможение клеточного иммунитета. Такой же эффект обусловливается дефицитом витаминов. Недостаток цинка вызывает вторичную иммунологическую недостаточность по главным звеньям иммунитета. Продолжительное голодание способствует резкому понижению иммунологической реактивности и общей сопротивляемости к инфекциям.

2. Кровопускания. Этот способ лечения имеет многовековую историю, однако иммунологические эффекты воздействия установлены недавно, физиологические по дозе кровопускания обусловливают стимуляцию антителогенеза к широкому спектру антигенов. Более

значительные кровопускания вызывают образование фактора, тормозящего активность макромолекулярных антител, т.е. реализуют регуляцию этого механизма защиты. Таким образом, реализуется способ временноого снижения активности циркулирующих антител без блокирования процесса их образования.

Кроме перечисленных механизмов, существуют также внутренние регуляторы иммуногенеза.

3. Иммуноглобулины и продукты их деградации. Накопление в организме или IgM с одновременным поступлением антигена неспецифически стимулируют иммунный ответ на него, IgCl, напротив, наделены способностью тормозить образование специфических антител в таких условиях. Однако при образовании комплекса антигенантитело в избытке иммунного глобулина наблюдается эффект стимуляции иммунного ответа, особенно вторичного, в тот период, когда содержание антител после первичной иммунизации резко снижено, но следовая их концентрация еще определяется. Следует отметить, что продукты катаболического разрушения этих белков также обладают высокой биологической активностью. F(ab)2 фрагменты гомологического IgO способны неспецифически усиливать иммуногенез. Продукты расщепления Fc-фрагмента иммуноглобулинов различных классов усиливают миграцию и жизнеспособность полиморфноядерных лейкоцитов, презентировавние антигена А-клетками, благоприятствуют активации Т-хелперов, повышают иммунную реакцию на тимусзависимые антигены.

4. Интерлейкины. К интерлейкинам (ИЛ) относятся факторы полипептидной природы, не относящиеся к иммуноглобулинам, синтезируемые лимфоидными и нелимфоидными клетками, обусловливающими прямое действие на функциональную активность иммунокомпентентных клеток. ИЛ не способны самостоятельно индуцировать специфический иммунный ответ. Они его регулируют. Так, ИЛ-1 в числе прочих эффектов, активизирует пролиферацию сенсибилизированных антигеном Т- и В-лимфоцитов, ИЛ-2 усиливает пролиферацию и функциональную активность В-клеток, как, впрочем и Т-лимфоцитов, их субпопуляций, НК-клеток, макрофагов, ИЛ-3 является ростовым фактором стволовых и ранних предшественников гемопоэтических клеток, ИЛ-4 повышает функцию Т-хелперов, реализует пролиферацию активированных В-клеток. Кроме того, ИЛ- 1,2,4 в той или иной степени регулируют функцию макрофагов. ИЛ-5 способствует пролиферации и дифференцировке стимулированных

Рис 1. Классификация имунитета

В-лимфоцитов, регулирует передачу хелперного сигнала с Т- на В- лимфоциты, способствует созреванию антителообразующих клеток, вызывает активацию эозинофилов. ИЛ-6 стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лимфоцитов, селезеночных клеток и дифференцировку Т-лимфоцитов в цитотоксические, активирует пролиферацию предшественников гранулоцитов и макрофагов. ИЛ-7 является ростовым фактором пре-В- и пре-Т-лимфоцитов, ИЛ-8 выполняет роль индуктора острой воспалительной реакции, стимулирует адгезивные свойства нейтрофилов. ИЛ-9 стимулирует пролиферацию и рост Т- лимфоцитов, модулирует синтез IgE, IgD В-лимфоцитами, активированными ИЛ-4. ИЛ-10 подавляет секрецию гамма-интерферона, синтез макрофагами фактора некроза опухоли, ИЛ-1, -3, -12; хемокинов. ИЛ-11 практически идентичен по биологическим потенциям с ИЛ-6, регулирует предшественников гемопоэза, стимулирует эритропорез, колониеобразование мегакариоцитов, индуцирует острофазовые белки. ИЛ-12 активизирует нормальные киллеры, дифференцировку Т-хелперов (Тх0 и Тх1) и Т-супрессоров в зрелые цитоксические Т- лимфоциты. ИЛ-13 подавляет функцию мононуклеарных фагоцитов. ИЛ-15 сходен по действию на Т-лимфоциты с ИЛ-12, активизирует нормальные киллерные клетки. Недавно выделен ИЛ-18, образуемый активированными макрофагами и стимулирующий синтез Т-лимфоцитами интерферонов (Инф), а макрофагами - ИЛ-1, -8 и ТНФ. Таким образом, Ил способны влиять на основные компоненты иммунологических реакций на всех этапах их развертывания. Следует, однако, заметить, что группа интерлейкинов входит в состав более широкой группы цитокинов - белковых молекул, образуемых и секретируемых клетками иммунной системы. В настоящее время они подразделяются на интерлейкины, колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы некроза опухоли (ФНО), интерфероны (Инф), трансформирующие факторы роста (ТФР). Функции их чрезвычайно разнообразны. Например, воспалительные процессы регулируются противовоспалительными (ИЛ-1, -6, -12, ТНФ, Инф) и противовоспалительными цитокинами (ИЛ-4, -10, ТФР), специфические иммунологические реакции - ИЛ-1, -2, -4, -5, -6, -7, -9, -10, -12, -13, -14, -15, ТФР, Инф; миеломоноцитопоэз и лимфопоэз - Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-3, -5, -6, -7, -9, ТФР.

5. Интерферон. Как уже говорилось, к числу регуляторов иммуногенеза относятся интерфероны. Это белки с молекулярной массой от 16000 до 25000 дальтон, они продуцируются различными клетками,

реализуют не только противовирусный эффект, но и регулируют иммунологические реакции. Известны три типа интерферонов: α- лейкоцитарный интерферон образуется нулевыми клетками, фагоцитами, его индукторами являются клетки злокачественных опухолей, ксеногенные клетки, вирусы, митогены В-лимфоцитов; β-фибробластный интерферон вырабатывается фибробластами и эпителиальными клетками, индуцируется двуспиральной вирусной РНК и другими, в том числе естественными, нуклеиновыми кислотами, многими патогенными и сапрофитными микроорганизмами; γ-иммунный интерферон, его производителями служат Т-и В-лимфоциты, макрофаги, а индукторами - антигены и митогены Т-клеток; γ-интерферон высокоактивен, наделен специфичностью эффектов против определенных агентов.

Интерферон, индуцируемый иммунокомпетентными клетками, при определенных условиях проявляет иммуностимулирующие свойства. В частности, α-интерферон увеличивает продукцию иммуноглобулинов, усиливает ответ В-лимфоцитов на специфический хелперный фактор. Однако при увеличении концентрации интерферона или его синтезе до иммунизации отмечается подавление антителогенеза на тимусзависимые и тимуснезависимыые антигены. Действие интерферона на реакции клеточного иммунитета также носит модулирующий характер. В периоде до развертывания ГЗТ интерферон ее подавляет, в момент ее индукции - стимулирует. По-видимому, непосредственная регуляция иммунного ответа реализуется через усиление экспрессии мембранных белков лимфоцитами. Особенно это качество выражено у α-интерферона.

6. Система комплемента состоит примерно из 20 сывороточных белков крови, некоторые из них представлены в плазме в форме проферментов, которые могут активизироваться другими ранее активизированными компонентами системы или иными ферментами, например, плазмином. Имеются также и специфические ингибиторы ферментативной и неферментативной природы. Тот факт, что активаторами системы комплемента могут быть иммуноглобулины, иммунные комплексы и другие участники иммунных реакций, а также то, что клетки иммунной системы (лимфоциты, макрофаги) имеют рецепторы для компонентов системы, обосновывает ее регулирующую роль в иммуногенезе.

Существуют два пути активации системы комплемента - классический и альтернативный. Индукторами классического пути явля-

ются JgG1, G2, G3, JgM, входящие в состав иммунных комплексов, а также некоторые другие вещества. Альтернативный путь индуцируется различными агентами (агрегированными теплом IgA, M, G) и некоторыми другими соединениями. Этот процесс сливается с классическим в один общий каскад на стадии фиксации компонента С3. Данная разновидность активации требует присутствия Mg 2+ .

Видимо, функция комплемента in vivo состоит в предотвращении формирования больших иммунных комплексов. Поэтому в здоровом организме их возникновение достаточно затруднено. Запуск каскада активации комплемента формирующимися иммунными комплексами приводит к образованию его различных фрагментов, обуславливающих в организме процессы, нормальный ход которых нередко изменяется при нарушениях в системе комплемента. Так, у людей, дефицитных по каким-либо компонентам комплемента, часто возникает волчаночноподобный синдром или болезни иммунных комплексов.

В процессе активации комплемента образуются ряд факторов с иммуннотропным действием. Так, фрагменты С3а, С5а, С5В67 обладают хемотактическим эффектом, способствуя направленной аккумуляции клеток. Взаимодействие фрагмента с С3-рецепторами на В-лимфоцитах индуцирует активацию этих клеток митогенами и антигенами. С другой стороны, некоторые В-митогены и Т-независимые антигены индуцируют альтернативный путь активации комплемента.

7. Миелопептиды. Миелопептиды в процессе нормального метаболизма синтезируются клетками костного мозга различного вида животных и человека, не имеют аллогенного и ксеногенного ограничения. Представляют собой комплекс пептидов, не способных индуцировать иммунный ответ, но обладающих иммунорегуляторными свойствами. Они способны стимулировать антителообразование на пике иммунного ответа, в том числе при дефиците количества антителообразующих клеток или использовании слабоиммунногенных антигенов. Мишенями для модуляторов являются Т- и В-лимфоциты, а также макрофаги. Они переводят клетки иммунологической памяти в антителообразующие без деления, инактивируют Т-супрессоры, положительно влияют на дифференцировку предшественников цитолитических лимфоцитов и пролиферацию и дифференцировку столовых клеток, увеличивают содержание общих Т-лимфоцитов, Т-хелперов, интенсифицируют РБТЛ Т-клеток на ФГА и В-клеток на PWM. Кроме иммуннорегуляторных потенций, миелопептиды обла-

дают опиатноподобной активностью, вызывают налоксонзависимый аналгетический эффект, связываются с опиатными рецепторами мембраны лимфоцитов и нейронов, участвуя, таким образом, в нейроиммунном взаимодействии.

МП-2 обладает противоопухолевой активностью, отменяя ингибиторное действие лейкозных клеток на функциональную активность Т- лимфоцитов; он модифицирует экспрессию на них CD3- и CD4-анти- генов, нарушенную растворимыми продуктами опухолевых клеток.

8. Пептиды тимуса. Особенностью модуляторов тимического происхождения является то, что они синтезируются вилочковой железой постоянно, а не в ответ на антигенный стимул. К настоящему времени из тимуса получен ряд ииммунологически активных факторов: Т-активин, тималин, тимопоэтины, тимоптин и др. Молекулярная масса модуляторов составляет в среднем от 1200 до 6000 дальтон. Некоторые исследователи называют их тимусными гормонами. Все эти препараты близки по своему действию на иммунную систему. При сниженных показателях иммунного статуса тимусные модуляторы способны повышать качество Т-лимфоцитов и их функциональную активность, способствуют трансформации незрелых Т-клеток в зрелые, стимулируют распознавание тимусзависимых антигенов, хелперную и киллерную активность. Одновремкнно они активизируют продукцию антител и могут способствовать отмене иммунологической толерантности к некоторым антигенам, повышают выработку α- и γ-интерферонов, интенсифицируют фагоцитоз нейтрофилов, и макрофагов, активизируют факторы неспецифической антиинфекционной резистентности и процессы регенерации тканей.

9. Эндокринная система. Уже давно установлено, что важнейшими регуляторами иммунологического гомеостаза являются эндогенные гормоны. В спектре действия этих соединений находятся неспецифическая стимуляция и ингибиция специфических иммунных реакций, запущенных конкретными антигенами. Сами гормоны индукторами иммунного ответа быть не могут. Следует сразу отметить, что гормоны действуют в тесной связи друг с другом, когда одни вещества инициирууют секрецию других. Существует также четкая зависимость дозы-эффекта. Низкие концентрации, как правило, активируют, а высокие супрессируют иммунологические механизмы.

Кортизол относится к глюкортикоидам, регулирует углеводный обмен и одновременно супрессирует клеточные и гуморальные иммунные реакции. Отмечается подавление антителообразования

при первичном и вторичном иммунном ответах. В принципе за счет лизиса лимфоидных клеток обусловленных кортизолом, возможен выход антител и развитие таким образом анамнестической антительной реакции.

Минералокортикоиды (дезоксикортикостерон и альдостерон) играют важную роль в электролитном обмене. Они задерживают в организме натрий и увеличивают выход калия. Оба гормона усиливают воспалительную реакцию, продукцию иммунных глобулинов.

Установлено, что почти все гормоны аденогипофиза (СТГ, АКТГ, гонадотропные) влияют на иммунокомопетентные клетки. Например, АКТГ стимулирует секрецию коры надпочечников и таким образом воспроизводит эффекты кортизона, т.е. подавляет иммунологические реакции.

Соматотропный гормон, напротив, стимулирует воспаление, пролиферацию плазматических клеток, интенсифицирует клеточные механизмы.

Тиреотропный гормон восстанавливает подавленную различными факторами пролиферацию клеток. Околощитовидные железы, регулирующие содержание Са 2+ в плазме, изменяют митотическую активность клеток костного мозга и тимуса. Гормон нейрогипофиза - вазопрессин, стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов. Пролактин ингибирует РБТЛ на ФГА и увеличивает дифференцировку Т-лимфоцитов. Эстрогены (эстрадиол и эстрон) усиливают функцию фагоцитов, образование γ-глобулинов. Эстрогены, способны отменить иммуносупрессорный эффект кортикостероидов. Подобные эффекты установлены у фоллитропина, пролактина, лютропина. Однако в больших концентрациях указанные гормоны подавляли иммунологические реакции. Наконец, андрогены оказались наделенными в основном иммуносупрессорнными свойствами, ориентированными главным образом против гуморального звена иммунитета.

10. Метаболические процессы в организме активно влияют на состояние иммунной системы. Накопление в организме продуктов перекисного окисления липидов, бета-липопротеидов, холестерина, биогенных аминов, снижение пула циркулирующих низкомолекулярных нуклеиновых кислот, супрессия антиоксидантной системы обусловливают также угнетение иммунологической реактивности.

При этом продукты ПОЛ отрицательно зависят от АОС, содержания Т-клеток (CD3+), их регуляторных субпопуляций (CD4+, CD8+), положительно - от концентрации ЦИК, биогенных аминов, острофа-

зовых белков и т.д. Антиоксидантная система находится с биогенными аминами в обратной зависимости.

В целом, развитие патологии сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов, что приводит к увеличению уровня холестерина, β-липопротеидов, сопровождаясь снижением активности антиоксидантной защиты, накоплением биогенных аминов. Указанные изменения происходят на фоне формирования у больных диснуклеотидоза, нарушения белково-синтетических процессов, реализуемых по схеме ДНК-РНК-белок. Это приводит, с одной стороны, к угнетению выраженности иммунных, особенно клеточных реакций, дисбалансу регуляторных субпопуляций, с другой - к провокации развития аллергии, с третьей - к функциональным и деструктивным изменениям клеток различных систем организма, с четвертой - к расстройствам, тесно связанным с иммунной нейроэндокринной регуляции гомеостаза.

Таким образом, если специфичность иммунных реакций определяется характеристикой причинного антигена, то их выраженность зависит от множества причин. Она может быть недостаточной или слишком сильной, кратковременной или избыточно пролонгированной. Эти обстоятельства диктуют необходимость коррекции выраженности иммунологических реакций. В естественных условиях функционирование лимфоидных клеток с одной стороны подвержено стимулирующему действию тимусных факторов, а с другой - тормозному влиянию эндогенных кортикостероидов. Нерациональное вмешательство в деятельность иммунной системы с целью стимуляции или супрессии ее звеньев может расстроить этот баланс и привести к иммунопатологии.

Как наш организм защищается от инфекции. Иммунитет – естественная защита от инфекций, виды иммунитета. Иммунная система

Еще в древнем Египте и Греции за больными чумой ухаживали люди, прежде переболевшие этой болезнью: опыт показывал, что они уже не подвержены заражению.

Люди интуитивно пытались обезопасить себя от инфекционных болезней. Несколько веков назад в Турции, на Ближнем Востоке, в Китае для профилактики оспы втирали в кожу и слизистые оболочки носа гной из подсохших оспенных гнойников. Люди надеялись, что, переболев каким-то инфекционным заболеванием в легкой форме, они приобретут устойчивость к действию возбудителей в последующем.

Так зарождалась иммунология – наука, изучающая реакции организма на нарушение постоянства его внутренней среды.

Нормальное состояние внутренней среды организма является залогом правильного функционирования клеток, не общающихся напрямую с внешним миром. А такие клетки образуют большинство наших внутренних органов. Внутреннюю среду составляют межклеточная (тканевая) жидкость, кровь и лимфа, а их состав и свойства во многом контролирует иммунная система .

Трудно найти человека, который не слышал бы слово “иммунитет”. Что же это такое?

Виды иммунитета . Различают естественный и искусственный иммунитет (смотри рисунок 1.5.14). Рисунок 1.5.14. Виды иммунитета Человек уже с рождения невосприимчив ко многим болезням. Такой иммунитет называют врожденным . Например, люди не болеют чумой животных, потому что у них в крови уже содержатся готовые антитела. Врожденный иммунитет передается по наследству от родителей. Организм получает антитела от матери через плаценту или с материнским молоком. Поэтому часто у детей, находящихся на искусственном вскармливании, ослаблен иммунитет. Они больше подвержены инфекционным заболеваниям и чаще страдают от диабета. Врожденный иммунитет сохраняется всю жизнь, но он может быть преодолен, если дозы заражающего агента увеличатся или ослабеют защитные функции организма. В некоторых случаях иммунитет возникает после перенесенных заболеваний. Это приобретенный иммунитет . Переболев один раз, люди приобретают невосприимчивость к возбудителю. Такой иммунитет может сохраняться десятки лет. Например, после кори остается пожизненный иммунитет. Но при других инфекциях, например при гриппе, ангине, иммунитет сохраняется относительно недолго, и человек может перенести эти заболевания несколько раз в течение жизни. Врожденный и приобретенный иммунитет называют естественным. Инфекционный иммунитет всегда конкретен или, другими словами, специфичен. Он направлен только против определенного возбудителя и не распространяется на прочих. Существует также искусственный иммунитет, который возникает в результате введения в организм готовых антител. Это происходит, когда заболевшему человеку вводят сыворотку крови переболевших людей или животных, а также при введении ослабленных микробов – вакцины . В этом случае организм активно участвует в выработке собственных антител, и такой иммунитет остается на длительное время. Об этом подробнее будет сказано в главе 3.10 .

Основная функция иммунной системы - контроль за качественным постоянством генетически продетерминированного клеточного и гуморального состава организма.

Иммунная система обеспечивает:

Защиту организма от внедрения чужеродных клеток и от возникших в организме модифицированных клеток (например, злокачественных);

Уничтожение старых, дефектных и поврежденных собственных клеток, а также клеточных элементов, не характерных для данной фазы развития организма;

Нейтрализацию с последующей элиминацией всех генетически чужеродных для данного организма высокомолекулярных веществ биологического происхождения (белков, полисахаридов, липополисахаридов и т.д.).

В иммунной системе выделяют центральные (тимус и костный мозг) и периферические (селезенка, лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани) органы, в которых осуществляется дифференцировка лимфоцитов в зрелые формы и происходит иммунный ответ.

Функционирующей основой иммунной системы является сложный комплекс иммунокомпетентных клеток (Т-, В-лимфоциты, макрофаги).

Т-лимфоциты происходят из полипотентных костномозговых клеток. Дифференциация стволовых клеток в Т-лимфоциты индуцируется в тимусе под влиянием тимозина, тимостимулина, тимопоэтинов и других гормонов, которые продуцируются звездчатыми эпителиальными клетками или тельцами Гассаля. По мере созревания у пре-Т-лимфоцитов (претимических лимфоцитов) происходит приобретение антигенных маркеров. Заканчивается дифференциация появлением у зрелых Т-лимфоцитов специфического рецепторного аппарата распознавания антигенов. Образовавшиеся Т-лимфоциты через лимфу и кровь колонизируют тимусзависимые паракортикальные зоны лимфатических узлов или соответствующие зоны лимфоидных фолликулов селезенки.

По функциональным свойствам популяция Т-лимфоцитов разнородна. В соответствии с международной классификацией основные антигенные маркеры лимфоцитов обозначены как кластеры дифференцировки или CD (от англ. cluster differentiation). Соответствующие наборы моноклональных антител позволяют выявлять лимфоциты, несущие конкретные антигены. Зрелые Т-лимфоциты обозначаются маркером CD3+, являющимся частью Т-клеточного рецепторного комплекса. По функциям среди Т-лимфоцитов различают супрессорные/цитотоксические клетки CD8+, Т-лимфоциты индукторы/хелперы CD4+, CD16+ - естественные киллеры.

Особенность Т-клеточного рецептора – способность распознавать чужеродный антиген только в комплексе с собственными клеточными антигенами на поверхности вспомогательных антиген-представляющих клеток (дендритных или макрофагов). В отличие от В-лимфоцитов, способных распознавать антигены в растворе и связывать белковые, полисахаридные и липопротеидные растворимые антигены, Т-лимфоциты способны распознать только короткие пептидные фрагменты белковых антигенов, представленные на мембране других клеток в комплексе с собственными антигенами главного комплекса гистосовместимости MHC (от английского Major Histocompatibility Complex).

CD4+ Т-лимфоциты способны распознавать антигенные детерминанты в комплексе с MHC молекулами II класса. Они выполняют посредническую сигнальную функцию, передавая информацию об антигенах иммунокомпетентным клеткам. В гуморальном иммунном ответе Т-хелперы реагируют с несущей частью тимусзависимого антигена, индуцируя превращение В-лимфоцитов в плазмоциты. В присутствии Т-хелперов синтез антител усиливается на один-два порядка. Т-хелперы индуцируют образование цитотоксических/супрессорных Т-лимфоцитов. Т-хелперы - долгоживущие лимфоциты, чувствительны к циклофосфамиду, содержат рецепторы к митогенам. После распознавания антигена CD4+ лимфоциты могут дифференцироваться в различных направлениях с формированием Т-хелперов 1-го, 2-го и 3-го типов.

CD8+ Т-лимфоциты являются регуляторами антителообразования и других иммунных процессов, участвуют в формировании иммунологической толерантности; их цитотоксическая функция состоит в способности разрушать инфицированные и злокачественно перерожденные клетки. Эти клетки способны распознавать широкий спектр антигенных детерминант, что можно объяснить низким порогом активации их рецепторного аппарата или наличием нескольких специфических рецепторов. Как и все другие субпопуляции тимоцитов, CD8+ содержат рецепторы к митогенам. Очень чувствительны к ионизирующей радиации и имеют короткий период жизни.

Естественные киллеры распознают антигенные детерминанты в комплексе с МНС молекулами II класса, являются долгоживущими клетками, устойчивы к циклофосфамиду, очень чувствительны к радиации, имеют рецепторы к Fc-фрагменту антител.

Клеточная стенка В-лимфоцитов в своем составе имеет рецепторы CD19, 20, 21, 22. В-клетки происходят от стволовых клеток. Созревают они поэтапно - первоначально в костном мозге, затем в селезенке. На самой ранней стадии созревания на цитоплазматической мембране В-клеток экспрессируются иммуноглобулины класса М, несколько позже - в комплексе с ними появляются иммуноглобулины G или А, а к моменту рождения, когда происходит полное созревание В-лимфоцитов - иммуноглобулины D. Возможно, у зрелых В-лимфоцитов на цитоплазматической мембране присутствуют сразу три иммуноглобулина - М, G, D или М, А, D. Эти рецепторные иммуноглобулины не секретируются, но могут слущиваться с мембраны.

Так как большинство антигенов тимусзависимые, то для трансформации незрелых В-лимфоцитов в антителопродуцирующие обычно недостаточно одного антигенного стимула. При попадании таких антигенов в организм В-лимфоциты дифференцируются в плазмоциты с помощью Т-хелперов при участии макрофагов и стромальных ретикулярных отростчатых клеток. При этом хелперы выделяют цитокины (ИЛ-2) - гуморальные эффекторы, которые и активируют пролиферацию В-лимфоцитов. Независимо от природы и силы антигена, который вызвал трансформацию В-лимфоцитов, образующиеся плазмоциты продуцируют антитела, специфичность которых аналогична рецепторным иммуноглобулинам. Таким образом, антигенный стимул надо рассматривать как пусковой сигнал для выработки генетически запрограммированного синтеза антител.

Макрофаги - основной тип клеток моноцитарной системы лимфоцитов. Они представляют собой гетерогенные по функциональной активности долгоживущие клетки с хорошо развитой цитоплазмой и лизосомальным аппаратом. На их поверхности имеются специфические рецепторы к В- и Т-лимфоцитам, Fc-фрагменту иммуноглобулина G, С3b-компоненту комплемента, цитокинам, гистамину. Различают подвижные и фиксированные макрофаги. Те и другие дифференцируются из стволовой кроветворной клетки через стадии монобласта, промоноцита, превращаясь в подвижные моноциты крови и фиксированные (альвеолярные макрофаги дыхательных путей, купферовские клетки печени, париетальные макрофаги брюшины, макрофаги селезенки, лимфатических узлов).

Значение макрофагов как антигенпрезентирующих клеток состоит в том, что они накапливают и подвергают переработке проникающие в организм тимусзависимые антигены и презентируют (представляют) их в трансформированном виде для распознавания тимоцитами, вслед за чем стимулируется пролиферация и дифференциация В-лимфоцитов в антителопродуцирующие плазмоциты. При определенных условиях макрофаги проявляют цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Они также секретируют интерферон, ИЛ-1, ФНО-альфа, лизоцим, различные компоненты комплемента, факторы, дифференцирующие стволовые клетки в гранулоциты, стимулирующие размножение и созревание Т-лимфоцитов.

Антитела - это особый вид белков, называемых иммуноглобулинами (Ig), которые вырабатываются под влиянием антигенов и обладают способностью специфически связываться с ними. При этом антитела могут нейтрализовать токсины бактерий и вирусы (антитоксины и вируснейтрализующие антитела), осаждать растворимые антигены (преципитины), склеивать корпускулярные антигены (агглютинины), повышать фагоцитарную активность лейкоцитов (опсонины), связывать антигены, не вызывая каких-либо видимых реакций (блокирующие антитела), совместно с комплементом лизировать бактерии и другие клетки, например, эритроциты (лизины).

На основании различий в молекулярной массе, химических свойствах и биологической функции выделяют пять основных классов иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgE и IgD.

Цельная молекула иммуноглобулина (или его мономера у IgA и IgM) состоит из трех фрагментов: двух Fab-фрагментов, каждый из которых включает вариабельный участок тяжелой цепи и связанную с ним легкую цепь (на концах Fab-фрагментов находятся гипервариабельные участки, формирующие активные центры связывания антигенов), и одного Fc-фрагмента, состоящего из двух константных участков тяжелых цепей.

Иммуноглобулины класса G составляют около 75% всех иммуноглобулинов сыворотки крови человека. Молекулярная масса IgG минимальна - 150 000 Да, что обеспечивает ему возможность проникновения через плаценту от матери к плоду, с чем и связано развитие трансплацентарного иммунитета, защищающего организм ребенка от многих инфекций в первые 6 месяцев жизни. Молекулы IgG - наиболее долгоживущие из всех (период полураспада в организме составляет 23 дня). Антитела этого класса особенно активны против грамотрицательных бактерий, токсинов и вирусов.

IgM - эволюционно самый старый класс иммуноглобулинов. Содержание его в сыворотке крови составляет 5-10% от общего количества иммуноглобулинов. IgM синтезируется при первичном иммунном ответе: в начале ответа появляются антитела класса М, и лишь через 5 сут начинается синтез антител класса IgG. Молекулярная масса сывороточного IgM 900 000 Да.

IgA, составляющий 10-15% от всех иммуноглобулинов сыворотки крови, является обычно преобладающим иммуноглобулином секретов (слизистых выделений дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, слюны, слез, молозива и молока). Секреторный компонент IgA образуется в эпителиальных клетках и выходит на их поверхность, где присутствует в качестве рецептора. IgA, выходя из кровотока через капиллярные петли и проникая через эпителиальный слой, соединяется с секреторным компонентом. Образовавшийся секреторный IgA остается на поверхности эпителиальной клетки или сползает в слой слизи над эпителием. Здесь он осуществляет свою основную эффекторную функцию, состоящую в агрегации микробов и сорбции этих агрегатов на поверхности эпителиальных клеток с одновременным угнетением размножения микробов, чему способствует лизоцим и, в меньшей степени, комплемент. Молекулярная масса IgA около 400 000 Да.

IgE является минорным классом иммуноглобулинов: его содержание составляет всего около 0,2% от всех сывороточных иммуноглобулинов. Молекулярная масса IgE около 200 000 Да. IgE накапливается преимущественно в тканях слизистых и кожных оболочек, где сорбируется за счет Fc-рецепторов на поверхности тучных клеток, базофилов и эозинофилов. В результате присоединения специфического антигена происходит дегрануляция этих клеток и выброс биологически активных веществ.

IgD также представляет минорный класс иммуноглобулинов. Его молекулярная масса 180 000 Да. Отличается он от IgG только в тонких деталях структуры молекулы.

Ведущую роль в регуляции антигенпредставления, активности иммуноцитов и воспаления играют цитокины – универсальные медиаторы межклеточного взаимодействия. Они могут непосредственно вырабатываться в ЦНС и имеют рецепторы на клетках нервной системы.

Цитокины делятся на две большие группы – провоспалительные и противовоспалительные. К провоспалительным относятся ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-альфа, к противовоспалительным – ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и ТРФ-бета.

Основные эффекты цитокинов и их продуценты.

(И.С.Фрейндлин, 1998, с изменениями)

К цитокинам относятся и интерфероны, обладающие множеством биологических активностей, проявляющихся в противовирусном, противоопухолевом и иммуностимулирующем действии. Они блокируют внутриклеточную репликацию вируса, подавляют клеточное деление, стимулируют активность естественных киллеров, повышают фагоцитарную активность макрофагов, активность поверхностных антигенов гистосовместимости и в то же время тормозят созревание моноцитов в макрофаги.

Интерферон-альфа (ИФН-альфа) продуцируется макрофагами и лейкоцитами в ответ на вирусы, клетки, инфицированные вирусом, злокачественные клетки и митогены.

Интерферон-бета (ИФН-бета) синтезируется фибробластами и эпителиальными клетками под действием вирусных антигенов и самого вируса.

Интерферон-гамма (ИФН-гамма) продуцируется активированными Т-лимфоцитами в результате действия индукторов (Т-клеточные митогены, антигены). Для продукции ИФН-гамма требуются акцессорные клетки – макрофаги, моноциты, дендритные клетки.

Основные эффекты интерферонов.

Каждый тип клеток характеризуется наличием на их мембране основных форм адгезивных молекул. Так, иммунные клетки идентифицируются по их рецепторам (например, CD4, CD8 и т.д.). Под воздействием различных стимулов (цитокиновая стимуляция, токсины, гипоксия, термические и механические воздействия и т.п.) клетки способны увеличивать плотность некоторых рецепторов (например, ICAM-1, VFC-1, CD44), а также экспрессировать новые типы рецепторов. В зависимости от функциональной активности клетки периодически изменяют вид и плотность поверхностных молекул. Эти феномены наиболее выражены у иммунокомпетентных клеток.

Наиболее активно изучена роль межклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1), которая экспрессируется на эндотелии сосудов мозга. Эта молекула играет основную роль в адгезии активированных лимфоцитов крови к эндотелию и в их последующем проникновении в ткань мозга. Воспалительные цитокины способны стимулировать экспрессию гена ICAM-1 и синтез этой молекулы в астроцитах.

Выделяют две основные формы специфического иммунного ответа – клеточный и гуморальный.

Клеточный иммунный ответ подразумевает накопление в организме клона Т-лимфоцитов, несущих специфические для данного антигена антиген-распознающие рецепторы и ответственных за клеточные реакции иммунного воспаления – гиперчувствительности замедленного типа, в которых кроме Т-лимфоцитов участвуют макрофаги.

Гуморальный иммунный ответ подразумевает продукцию специфических антител в ответ на воздействие чужеродного антигена. Основную роль в реализации гуморального ответа играют В-лимфоциты, дифференцирующиеся под влиянием антигенного стимула в антителопродуценты. Как правило, В-лимфоциты нуждаются в помощи Т-хелперов и антиген-презентирующих клеток.

Особой формой специфического иммунного ответа на контакт иммунной системы с чужеродным антигеном является формирование иммунологической памяти, которая проявляется в способности организма отвечать на повторную встречу с тем же антигеном так называемым вторичным иммунным ответом – более быстрым и сильным. Эта форма иммунного ответа связана с накоплением клона долгоживущих клеток памяти, способных распознать антиген и ответить ускоренно и усиленно на повторный контакт с ним.

Альтернативной формой специфического иммунного ответа является формирование иммунологической толерантности – неотвечаемости на собственные антигены организма (аутоантигены). Она приобретается в период внутриутробного развития, когда функционально незрелые лимфоциты, потенциально способные разпознать собственные антигены, в тимусе вступают в контакт с этими антигенами, что приводит к их гибели или инактивации. Поэтому на более поздних стадиях развития иммунный ответ на антигены собственного организма отсутствует.

Взаимодействие нервной и иммунной систем.

Для двух основных регулирующих систем организма характерно наличие общих черт организации. Нервная система обеспечивает поступление и переработку сенсорных сигналов, иммунная - генетически чужеродной информации. В этой ситуации иммунный антигенный гомеостаз является компонентом в системе поддержания гомеостаза целостного организма. Поддержание гомеостаза нервной и иммунной системами осуществляется сопоставимым количеством клеточных элементов (1012 - 1013), а интеграция регулирующих систем в нервной системе осуществляется наличием отростков нейронов, развитого рецепторного аппарата, с помощью нейромедиаторов, в иммунной - наличием высокомобильных клеточных элементов и системы иммуноцитокинов. Подобная организация нервной и иммунной систем позволяет им получать, перерабатывать и сохранять полученную информацию (Петров Р.В., 1987; Адо А.Д. и др., 1993; Корнева Е.А. и др., 1993; Абрамов В.В., 1995). Поиск возможностей воздействия на течение иммунологических процессов через центральные регулирующие структуры нервной системы основывается на фундаментальных законах физиологии и достижениях иммунологии. Обе системы - нервная и иммунная - играют важную роль в поддержании гомеостаза. Последнее двадцатилетие отмечено обнаружением тонких молекулярных механизмов функционирования нервной и иммунной систем. Иерархическая организация регулирующих систем, наличие гуморальных механизмов взаимодействия клеточных популяций, точками приложения которых являются все ткани и органы, предполагают возможность обнаружения аналогий в функционировании нервной и иммунной систем (Ашмарин И.П., 1980; Лозовой В.П., Шергин С.М., 1981.; Абрамов В.В., 1995-1996; Jerne N.K., 1966; Cunningham A.J., 1981; Golub E.S., 1982; Aarli J.A., 1983; Jankovic B.D. et al., 1986, 1991; Fabry Z. et al., 1994).

В нервной системе полученная информация закодирована в последовательности электрических импульсов и архитектонике взаимодействия нейронов, в иммунной - в стереохимической конфигурации молекул и рецепторов, в сетевых динамических взаимодействиях лимфоцитов (Лозовой В.П., Шергин С.Н., 1981).

В последние годы получены данные о наличие общего рецепторного аппарата в иммунной системе к нейромедиаторам и в нервной системе к эндогенным иммуномодуляторам. Нейроны и иммуноциты снабжены одинаковыми рецепторными аппаратами, т.е. эти клетки реагируют на сходные лиганды.

Особое внимание исследователей привлекает участие медиаторов иммунитета в нейроиммунном взаимодействии. Считается, что помимо выполнения своих специфических функций внутри иммунной системы, медиаторы иммунитета могут осуществлять и межсистемные связи. Об этом говорит наличие рецепторов к иммуноцитокинам в нервной системе. Наибольшее количество исследований посвящено участию ИЛ-1, который не только является ключевым элементом иммунорегуляции на уровне иммунокомпетентных клеток, но и играет существенную роль в регуляции функции ЦНС.

Цитокин ИЛ-2 также оказывает множество различных эффектов на иммунную и нервную систему, опосредуемых путем аффинного связывания с соответствующими рецепторами клеточной поверхности. Тропность множества клеток к ИЛ-2 обеспечивают ему центральное место в формировании как клеточного, так и гуморального иммунного ответа. Активирующее влияние ИЛ-2 на лимфоциты и макрофаги проявляется в усилении антителозависимой цитотоксичности этих клеток с параллельной стимуляцией секреции ФНО-альфа. ИЛ-2 индуцирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов, влияет на реактивность нейронов гипоталамуса, повышает уровень АКТГ и кортизола в крови. Клетками-мишенями для действия ИЛ-2 служат Т-лимфоциты, В-лимфоциты, NК-клетки и макрофаги. Помимо стимуляции пролиферации, ИЛ-2 вызывает функциональную активацию этих клеточных типов и секрецию ими других цитокинов. Изучение влияния ИЛ-2 на NК-клетки показало, что он способен стимулировать их пролиферацию с сохранением функциональной активности, увеличивать продукцию NК-клетками ИНФ-гамма и дозозависимо усиливать NK-опосредованный цитолизис.

Существуют данные о продукции клетками центральной нервной системы (микроглией и астроцитами) таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа. Продукция ФНО-альфа непосредственно в ткани мозга специфична для типичного нейроиммунологического заболевания - рассеянного склероза (РС). Повышение продукции ФНО-альфа в культуре изолированных ЛПС-стимулированных моноцитов/макрофагов наиболее отчетливо выявляется у больных с активным течением заболевания.

Установлена возможность участия в продукции интерферонов клеток мозга, в частности нейроглии или эпендимы, а также лимфоидных элементов сосудистых сплетений.

В процессе формирования иммунного ответа включаются нервные окончания в соответствующих лимфоидных органах. Инициирующие сигналы могут передаваться от иммунной системы в нервную гуморальным путем, в том числе, когда продуцируемые иммунокомпетентными клетками цитокины непосредственно проникают в нервную ткань и изменяют функциональное состояние определенных структур и описано проникновение через неповрежденный ГЭБ самих иммунокомпетентных клеток с последующей модуляцией функционального состояния нервных структур.

Иммунная система человека в области профессиональных знаний персонального тренера играет важную роль, так как нередко в своей тренерской практике ему приходится сталкиваться с тем, что чрезмерные нагрузки повышают воздействие стресса на организм, а агрессивные условия внешней среды способствуют ослаблению иммунитета и возникновению болезней. Персональный тренер должен знать и уметь объяснить не только что такое иммунная система, но также и то, что зачастую является возбудителем болезни и какими средствами организм с ней борется.

Целью иммунной системы является полное избавление организма человека от чужеродных агентов, которыми зачастую выступают болезнетворные микроорганизмы, инородные возбудители, ядовитые вещества, а иногда и мутировавшие клетки самого организма. В иммунной системе существует большое количество вариантов идентификации и обезвреживания чужеродных тел. Этот процесс называется – иммунный ответ. Все его реакции можно разделить на врожденные и приобретенные. Характерным отличием между ними является то, что приобретенный иммунитет обладает высокой специфичностью по отношению к конкретным типам антигенов, что позволяет ему быстрее и эффективнее обезвреживать их при повторном столкновении. Антигены – это молекулы, которые воспринимаются как чужеродные агенты, влекущие за собой специфические ответные реакции организма. К примеру, если человек перенес ветрянку, корь или дифтерию, у него к этим заболеваниям часто развивается пожизненный иммунитет.

Развитие иммунной системы

Иммунная система состоит из большого количества разновидностей белков, клеток, органов и тканей, процесс взаимодействия между которыми необычайно сложен и протекает достаточно интенсивно. Оперативная иммунная реакция позволяет достаточно быстро идентифицировать те или иные чужеродные вещества или клетки. Процесс адаптации к работе с возбудителями способствует развитию иммунологической памяти, которая в последующем помогает еще более качественно обеспечивать защиту организма при следующей встрече с инородными возбудителями. Подобный вид приобретенного иммунитета положен в основу методик вакцинации.

Строение иммунной системы человека: 1- Печень; 2- Воротная вена; 3- Поясничный лимфатический ствол; 4- Слепая кишка; 5- Червеобразный отросток; 6- Паховые лимфатические узлы; 7- Шейный лимфатический ствол; 8- Левый венозный угол; 9- Вилочковая железа; 10- Внутригрудной лимфатический проток; 11- Цистерна млечного сока; 12- Селезенка; 13- Кишечный лимфатический ствол; 14- Поясничный лимфатический ствол; 15- Паховые лимфатические узлы.

Иммунная система человека представлена совокупностью органов и клеток, которые выполняют иммунологические функции. В первую очередь, реализацией иммунного ответа занимаются лейкоциты. Клетки иммунной системы в большинстве своем являются производными кроветворных тканей. У взрослого человека развитие этих клеток берет свое начало в костном мозге и только Т-лимфоциты дифференцируются внутри вилочковой железы. Взрослые клетки оседают внутри лимфоидных органов и на границе с окружающей средой, рядом с поверхностью кожи или не слизистых оболочках. Транспорт клеток иммунной системы в ходе активации иммунитета обеспечивает лимфатическая система. Она реализует свою функцию путем введения в системную циркуляцию различных молекул, жидкостей и инфекционных агентов, упакованных в экзосомы и везикулы.

Этапы иммунной защиты

Иммунная система защищает организм от инфекций в несколько этапов, при этом, каждый следующий этап повышает специфичность защиты. Самая простая форма защиты представляет собой физические барьеры, задача которых как раз предотвращать попадание бактерий и вирусов в организм. Если возбудитель инфекции все же проникает через эти барьеры, дальнейшую реакцию на него осуществляет врожденная иммунная система. В том случае, если возбудитель успешно преодолевает барьер врожденной иммунной системы, в работу включается третий барьер защиты – приобретенная иммунная система. Эта часть иммунной системы приспосабливает свою реакцию в ходе инфекционного процесса, чтобы повысить степень распознавания инородных биологических материалов. Такой ответ сохраняется после ликвидации возбудителя в виде иммунологической памяти. Она дает возможность механизмам приобретенного иммунитета развивать более быструю и более сильную ответную реакцию при каждом последующем столкновении с этим возбудителем.

Схема движения крови, межтканевой жидкости и лимфы в организме: 1- Правое предсердие; 2- Правый желудочек; 3- Левое предсердие; 4- Левый желудочек; 5- Аорта и артерии; 6- Кровеносный капилляр; 7- Тканевая жидкость; 8- Лимфатический капилляр; 9- Лимфатические сосуды; 10- Лимфатические узлы; 11- Вены большого круга кровообращения, куда впадает лимфа; 12- Легочная артерия; 13- Легочная вена. I- Кровеносная система; II- Лимфатическая система.

Как врожденный, так и приобретенный иммунитет зависят от способности иммунной системы отличать свои молекулы от чужих. В иммунологии под своими молекулами подразумевают те компоненты организма, которые иммунная система может отличить от чужеродных. И наоборот, под чужими подразумевают те молекулы, которые иммунной системой распознаются как чужеродные. Один из множества классов чужеродных молекул носит название антигенов и определяется как вещества, которые способны связываться со специфическими иммунными рецепторами и вызывать иммунный ответ.

Барьеры иммунной системы

Поскольку организм человека находится в постоянном взаимодействии с окружающей его средой, природа позаботилась о том, чтобы функционирование механизма защиты происходило в том числе, через дыхательную, пищеварительную и мочеполовую системы. Эти системы можно разделить на постоянно действующие и включающиеся симптоматически (в ответ на вторжение). Примером постоянно действующей системы защиты являются небольшие волоски на стенках трахеи, которые еще называют ресничками. Они совершают интенсивные движения, направленные вверх, за счет которых из дыхательных путей удаляются частицы пыли, пыльца растений и иные чужеродные объекты. Аналогичные по своей цели действия (выведение микроорганизмов) осуществляются за счет промывного действия слез и мочи. Слизь, которая выделяется в дыхательной и пищеварительной системах служит для связывания и обездвиживания инородных тел, объектов и микроорганизмов. Если постоянно действующих механизмов защиты оказывается недостаточно, в работу включаются «аварийные» механизмы очистки организма от возбудителей, такие, как кашель, чихание, рвота и диарея.

Строение лимфатического узла: 1- Капсула; 2- Синус; 3- Клапан для предотвращения обратного тока; 4- Лимфатический узелок; 5- Корковое вещество; 6- Ворота лимфатического узла. I- Приносящие лимфатические сосуды; II- Выносящие лимфатические сосуды.

В мочеполовом и желудочно – кишечном трактах существуют биологические барьеры, представленные дружественными микроорганизмами – комменсалами. Неболезнетворная микрофлора, которая приспособилась к обитанию в этих условиях конкурирует с патогенными бактериями за пищу и пространство нередко изменяя условия обитания, а именно кислотность или содержание железа. Это сильно понижает вероятность достижения болезнетворными микробами необходимых для развития патологии количеств. Существуют достаточно убедительные сведения о том, что введение пробиотической флоры, к примеру, чистых культур лактобацилл, которые содержатся в том же йогурте и иных кисломолочных продуктах, способствует восстановлению адекватного баланса микробных популяций при кишечных инфекциях.

Врожденный иммунитет

Если микроорганизм успешно проникает через все барьеры, он сталкивается с клетками и механизмами системы врожденного иммунитета. Врожденная иммунная защита по природе своей неспецифична, другими словами ее звенья идентифицируют и реагируют на инородные тела не зависимо от их особенностей. Эта система не обеспечивает долгосрочной резистентности к конкретным инфекциям. Система врожденного иммунитета является инструментом основной защиты организма как у человека, так и у большинства живых многоклеточных организмов.

Воспаление – это одна из первичных реакций иммунной системы на инфекцию. Симптомы воспаления обычно выражаются в проявлении покраснений и отеков, что является свидетельством увеличения притока крови к пораженным тканям. В развитии воспалительных реакций большую роль играют эйкозаноиды и цитокины, которые высвобождаются поврежденными или инфицированными клетками. К первым относятся простагланиды, которые провоцируют повышение температуры и расширение кровеносных сосудов, а также лейкотриены, которые привлекают некоторые виды белых кровяных телец. К самым распространенным цитокинам относят интерлейкины, которые отвечают за взаимодействие между лейкоцитами, хемокины, запускающие хемотаксис, а также интерфероны, которые обладают противовирусными свойствами, а именно способностью угнетать синтез белка в клетках микроорганизмов. Кроме того, свою роль в процессе реакции на инородный возбудитель играют также выделяемые факторы роста и цитотоксические факторы. Эти цитокины и прочие биоорганические соединения приводят клетки иммунной системы к очагу инфекции и способствуют заживлению поврежденных тканей путем ликвидации возбудителей.

Приобретенный иммунитет

Система приобретенного иммунитета развилась в ходе эволюции простейших позвоночных организмов. Она гарантирует более интенсивный иммунный ответ, а также иммунологическую память, благодаря которой каждый инородный микроорганизм «запоминается» по уникальным именно для него антигенам. Система приобретенного иммунитета антигенспецифична и требует распознавания специфических чужих антигенов в процессе, который называется презентация антигена. Такая специфичность антигена дает возможность осуществлять реакции, которые характерны именно для конкретных микроорганизмов или инфицированных ими клеток. Способность к реализации таких реакций поддерживается в организме «клетками памяти». Если человеческий организм заражается инородным микроорганизмом более одного раза, эти специфические клетки памяти используются для интенсивной ликвидации такого рода последствий.

Клетки иммунной системы, функции которых заключаются в осуществлении механизмов работы системы приобретенного иммунитета, относятся к лимфоцитам, которые в свою очередь являются подтипом лейкоцитов. Подавляющее количество лимфоцитов отвечает за специфический приобретенный иммунитет, так как способны идентифицировать возбудителей инфекции как внутри, так и за пределами клеток – в тканях или в крови. Основными типами лимфоцитов являются В-клетки и Т-клетки, которые происходят из плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток. У взрослого человека они формируются в костном мозге, а Т-лимфоциты дополнительно проходят отдельные процедуры дифференцирования в тимусе. В-клетки отвечают за гуморальное звено приобретенного иммунитета, другими словами производят антитела, в то время, как Т-клетки являются основой клеточного звена специфического иммунного ответа.

Заключение

Иммунная система человека в первую очередь предназначена для защиты организма от инфекционного воздействия инородных тел, объектов и веществ. Она защищает организм от возникновения и развития заболеваний, определяет и уничтожает опухолевые клетки, распознает и обезвреживает на ранних этапах различные вирусы и не только. Иммунная система имеет в своем распоряжении большое количество инструментов для быстрого обнаружения и не менее быстрой ликвидации вредоносных возбудителей инфекций. Также не стоит забывать, что существует такой метод выработки иммунитета к ряду инфекционных заболеваний, как вакцинация. В целом же, иммунная система – это страж, который любой ценой охраняет и бережет ваше здоровье.