Статини та профілактика раку: вплив прийому статинів на розвиток онкологічних захворювань. Статини виявилися ефективною зброєю проти раку: сенсаційне відкриття Ризик виникнення раку при прийомі статинів

Статини є поширеними препаратами, ефективними при зниженні рівня холестерину ЛПНГ («поганого»). Препарати впливають на фермент, який допомагає печінці зробити холестерин.

Холестерин LDL може утворювати бляшки на внутрішніх стінках ваших артерій. Ці бляшки, які можуть включати жирові речовини і відходи з клітин, можуть звузити кровоносні судини. Іноді бляшки ростуть настільки сильно, що вони блокують потік крові. Це може призвести до серцевого нападу чи інсульту. Бляшки також можуть розриватися. Великий шматок, який ламається вільно, може утворювати потік, який блокує кровотік в артерії.

Як і будь-які ліки, існують потенційні ризики, переваги та ускладнення зі статинами. Дуже вивченим предметом є те, що збільшують або зменшують ризик статинів ризик розвитку раку. На жаль, немає чіткої відповіді. Очевидно, статини можуть збільшити ризик виникнення певних видів раку. Деякі групи людей можуть мати підвищений ризик розвитку раку при прийомі статинів.

Управління холестерином: статини проти дієти та фізичних вправ

Статини та рак

У статті 2008 року «Поточна онкологія» дослідники вказують на дослідження, які показують сильний зв'язок між використанням статинів та вищими ризиками раку:

• людей похилого віку
• з раком молочної залози
• люди з раком передміхурової залози

Статини можуть бути пов'язані з прогресуванням пухлини у людей з раком сечового міхура.

Ці дослідники вважають, що зв'язок між статинами та раком може бути пов'язаний з Т-клітинами. Т-клітини, або Tregs є лейкоцитами, які допомагають боротися з інфекцією. Вони також можуть бути корисними при атаці на деякі види раку. Оскільки статини призводять до постійного збільшення Т-клітин, інша пухлина організму, що бореться з імунними відповідями, може бути ослаблена з часом.

У листі 2015 року редактору, опублікованому в журналі «Клінічна онкологія», дослідники розглянули минулі медичні дослідження статинів, рівнів холестерину та раку. Автори припустили, що холестерин ЛПНГ, будучи потенційно небезпечним для кровоносних судин, може бути корисним у тому, як він зв'язується з мікроорганізмами. LDL може зробити деякі мікроорганізми неактивними. Це може допомогти запобігти певним видам раку, включаючи рак товстої кишки.

Дослідження ще не довели, що статини можуть спричинити рак. Багато з цих досліджень виявили сильний зв'язок між довгостроковою терапією статинами та вищими показниками раку. Ті, хто повинен приймати препарати статинів, можуть мати інші фактори ризику розвитку раку або препарат може збільшити ризик. Цей предмет, як і раніше, вивчатиметься, тим більше, що все більше людей приймають статини на серцево-судинну систему.

Можливі переваги проти раку

Багато дослідників вважають, що терапія статинами може підвищити ризик розвитку раку або загострити рак. Інші дослідження свідчать про те, що препарати, що знижують рівень холестерину, можуть дійсно пропонувати захист від раку.

Дослідження, проведене в 2015 році в онкології JAMA, показало, що застосування статинів під час терапії андрогенної депривації, лікування раку передміхурової залози може допомогти у лікуванні раку. Окреме дослідження, представлене в Американському товаристві клінічної онкології «2015», передбачає, що жінки в постменопаузі, які приймають статини, можуть знизити шанси на смертність від раку. Крім того, дослідження, опубліковані в Журналі Національного інституту раку, показали, що використання статинів може знизити ризик розвитку раку печінки, особливо серед людей, які страждають на захворювання печінки або діабет.

Поговоріть зі своїм лікарем

Це може збивати з пантелику, коли дослідження створюють суміш результатів. Ось чому важливо поговорити із лікарем. Ваш лікар може допомогти вам визначити, чи перевищують переваги можливі ризики для вашої ситуації.

Зв'язок між статинами та ризиком раку молочної залози, мабуть, сильніший, ніж з іншими видами раку. Якщо у вас високий ризик розвитку раку молочної залози, особливо якщо у вас є сімейна історія захворювання, ви можете подумати двічі про терапію статинами.

Втрата ваги, регулярні фізичні вправи та дієта з низьким вмістом холестерину можуть допомогти природно знизити рівень ЛПНГ. Ваш генетичний склад дуже впливає на рівень холестерину, тому навіть серцево-здорова дієта може не мати великої різниці у ваших номерах LDL. На щастя, нова група препаратів, які називаються інгібіторами PCSK9, обіцяє бути ефективною альтернативою статинам без будь-яких інших побічних ефектів, пов'язаних зі статинами. Ці препарати можуть бути доступні за кілька років.

Інгібітори PCSK9: що вам потрібно знати

Щоб краще зрозуміти, як статини можуть вплинути на ваші хвороби серця та ризики раку, поговоріть із лікарем. Ви можете отримати другу думку. І не забудьте дослідити вибір способу життя, який ви можете зробити, що може допомогти знизити рівень ЛПНГ без будь-яких ліків.

Вибір редакції

Статини є одним із видів лікарських засобів, що приймаються мільйонами американців для зниження рівня холестерину. Цей клас препаратів працює, блокуючи фермент, відомий як HMG-CoA (3-hydroxy-3-methyglutaryl COA) редуктазу, який організм перетворює на холестерин.

Статини допомагають лікувати та попереджати серцеві захворювання, знижуючи рівень холестерину в крові. У Сполучених Штатах, статини, доступні тільки за рецептом, включають аторвастатин (Lipitor ™), ловастатин (Mevacor ™), правастатин (правахол ™) та симвастатин (Zocor ™).

Чи можуть статини запобігати раку?

Чому вчені вважають, що статини можуть запобігти раку?

Які загальні побічні ефекти статинів?

Дослідження NCI про можливість статинів запобігти колоректальному раку

ACF є скупченнями аномальних клітин в області товстої кишки і прямої кишки, які можуть бути пов'язані з розвитком колоректальних пухлин.

Використовуючи сучасні технології, дослідники сподіваються виявити підвищений ризик розвитку колоректального раку на ранніх стадіях.

У дослідженні буде проведено оцінку ефективності використання аторвастатину (а також використання ще двох досліджуваних агентів, протизапального суліндаку та іншої сполуки, яка сприяє зростанню здорових бактерій у товстій кишці) проти ACF.

Пол Лімбург, дослідник у гастроентерології клініки Майо (Рочестер, Міннесота), керуватиме цим багатопрофільним дослідженням.

Які є докази того, що статини можуть впливати на колоректальний рак?

Деякі людські обсерваційні дослідження з того часу припустили, що статини можуть надавати захисну дію проти колоректального раку. Зовсім недавно дослідники з університету Мічігану, співпрацюючи з дослідниками в Ізраїлі, порівняли використання статинів серед 1953 пацієнтів з діагнозом колоректального раку і 2015 інших людей, у яких цього захворювання не було.

Це дослідження показало 47-відсоткове зниження ризику колоректального раку з використанням статинів (на відміну від іншого типу ліпідознижувальних препаратів, фібратів).

Чи підтримує NCI дослідження зі статинами для запобігання іншим видам раку?

Які докази того, що ліпідознижувальні препарати можуть запобігти раку шкіри?

В одному з яких аналізувалися чоловіки, а в іншому – жінки. Обидві роботи були представлені у вигляді абстрактів на 29 травня - 2 червня 2015р. у Чикаго щорічної конференції Американського товариства клінічної онкології (ASCO). Результати у жінок свідчать про те, що застосування статинів асоційовано зі зниженням кількості смертей від різних видів пухлин на 22%, а щодо пухлин кісткової та сполучної тканин ступінь зниження досяг 55%. У дослідженні у чоловіків аналізувалося застосування статинів та протидіабетичного препарату метформіну; воно показало 40% зниження смертності від раку простати, причому ефект більш виражений у чоловіків з ожирінням або метаболічним синдромом. Що стосується можливого механізму реалізації цього ефекту статинів, дослідники висунули припущення про те, що блокування утворення холестерину втручається в процеси росту клітин та метастазування, крім того, статини здатні зменшувати запальну відповідь.

Дані щодо жінок були отримані групою вчених зі Стенфордського університету в Каліфорнії. Вони провели аналіз матеріалів відомого проекту «Ініціатива в ім'я здоров'я жінки» (Women's Health Initiative). Ця наукова програма, що тривала 15 років, проводилася в 40 центрах в США, набір в неї проводився в період між 1993 і 1998 рр.. До програми включалися постменопаузи. жінки віком 50-79 років.

В рамках даного аналізу вивчалися асоціації між відсутністю прийому статинів будь-коли, лікуванням статинами в даний час та прийомом статинів у минулому, з одного боку, і частотою смертей від злоякісних новоутворень – з іншого. До аналізу увійшли загалом 146 326 жінок. Медіана тривалості періоду спостереження становила 14,6 років. При аналізі бралися до уваги можливі спотворюють чинники, зокрема вік, расова та етнічна приналежність, рівень освіти. Куріння, індекс маси тіла, рівень фізичної активності, сімейний анамнез онкологічних захворювань та вид медичного закладу, де спостерігалася жінка.

Протягом періоду спостереження у учасниць було зареєстровано 23 067 нових випадків злоякісних новоутворень, щодо яких було повністю доступно дані подальшого спостереження. За цей період настало 7411 смертей від будь-яких причин, у тому числі 5837 смертей від злоякісних новоутворень, 613 смертей від серцево-судинних захворювань та 961 смерть від інших причин. Загалом в аналіз були включені 3152 випадки смерті від злоякісних новоутворень, з яких 708 смертей настали у пацієнтів, які на той момент статини, а 2443 випадки смерті мали місце у жінок, які ніколи не приймали препарати цієї групи.

При багатофакторному аналізі було показано, що лікування статинами не було взаємопов'язане із захворюваністю на злоякісні пухлини; також не було асоціацій між смертністю від раку та прийомом статинів у минулому. У той же час, дослідники виявили, що, порівняно жінками, які ніколи не приймали статини, лікування статинами на даний момент асоціювалося з достовірним зниженням онкологічної смертності, зі значенням коригованого відношення ризиків (ОР) 0,78 в порівнянні з відсутністю прийому препаратів цієї групи коли або (P< 0,0001). Обнаруженная ассоциация не зависела от активности применявшихся статинов, липофильности или, наоборот, гидрофильности этих препаратов, а также длительности лечения. При раздельном анализе отдельных видов новообразований корректированное ОР для смерти от рака груди составило 0,60, от рака яичников – 0,58, от колоректального рака – 0,57, от опухолей с локализацией в пищеварительной системе – 0,68) , а от опухолей костной/соединительной ткани – 0,45 (во всех случаях снижение риска смертности было достоверным). Риск смертности не снижался только при раке легких (корректированное ОР 1,17).

Коментуючи отримані дані, автори зазначили, що, хоча дослідження Women's Health Initiative було проспективним, виконаний ними аналіз був ретроспективним і, отже, на його підставі не можна говорити про причинно-наслідковий зв'язок. Поки ще дуже рано говорити про те, що жінки в постменопаузі повинні приймати статини з метою зниження ризику смерті від раку, проте, враховуючи високу поширеність злоякісних новоутворень, і кількість пацієнтів, які отримують статини, постійно зростає, в цій галузі необхідна подальша наукова робота, у тому числі рандомізовані контрольовані дослідження, та дослідження з пацієнтами інших вікових та етнічних груп Не виключено, що в результаті онкологічні пацієнти отримають новий варіант лікування.

Друге представлене на конференції ASCO дослідження стосувалося, як уже було сказано, смертності від раку простати та було виконано дослідницькою групою з Інституту раку Ратжерса, Нью-Джерсі. У цій роботі, виходячи з певних літературних даних, було вирішено аналізувати спільне застосування статинів та метформіну. Були використані матеріали бази даних програми «Спостереження, епідеміологія та кінцеві результати», що діє в США (Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER), а також дані щодо препаратів, що призначаються в рамках програми медичного страхування Medicare. Загалом у аналіз було включено 22 110 пацієнтів, у яких було діагностовано рак простати високого ризику, тобто з рівнем простатичного специфічного антигену (ПСА) ≥20, оцінкою за шкалою Глісона 8-10 або III-IV стадією пухлини. Для статистичного аналізу смертності від раку простати використовувався регресійний аналіз Коксу, при цьому враховувалися такі каварыати, як вік, расова приналежність, сімейний стан, застосування андроген-деприваційної терапії, рівень ПСА та оцінка за Глісоном на момент встановлення діагнозу, а також індекс коморбідності.

Загалом у період з 2007 по кінець 2009р. сталося 1365 смертей від раку простати. Більшість користувачів метформіну одночасно призначалися і статини. Пацієнти, які одночасно приймали статини та метформін (n = 1315) з більшою ймовірністю, ніж інші пацієнти, мали індекс коморбідності ≥2 та ожиріння/метаболічний синдром.

У тих пацієнтів, хто приймав тільки метформін (n = 455), не відбулося жодного зниження загальної смертності, а також смертності від раку простати порівняно з тими, хто не приймав ні метформін, ні статини (n = 14 849; ОР, відповідно 1 ,04 та 0,92). У той же час у тих пацієнтів, хто приймав одночасно і метформін, і статини, відбулося значне зниження загальної смертності і смертності від раку простати (ОР, відповідно, 0,66 і 0,57). Схожа картина спостерігалася у тих пацієнтів, хто приймав лише статини (n = 4353; ОР, відповідно, 0,75 та 0,60).

Автори цього аналізу роблять припущення, що оскільки більшості пацієнтів на метформіні паралельно призначаються і статини, виграш щодо виживання у користувачів метформіну, який був описаний раніше в декількох публікаціях, був насправді обумовлений статинами. Правда, тут слід враховувати, що в цьому дослідженні була відносно коротка тривалість спостереження, що могло бути недостатнім для виявлення ефектів самого метформіну (попередні публікації з ним охоплювали не менше 3 років спостереження).

Історія з вивченням раніше невідомих властивостей статинів, ліків для зниження рівня «поганого» холестерину в крові, нагадує коливання маятника.

Одні вчені виявляють шкідливі побічні ефекти цих препаратів, інші – винятково корисні.

У науковому світі є як прихильники призначення статинів дуже великим групам населення, і переконані противники цієї ідеї.

Тим часом, наукові журнали регулярно публікують повідомлення про нові дослідження, які в залежності від їх результатів можуть бути використані як прихильниками статинів, так і їх противниками.

Очевидно, що результати двох масштабних досліджень, проведених різними групами вчених із США, можуть стати серйозним козирем для прихильників масового призначення цих препаратів.

Автори обох досліджень представили отримані результати на щорічній конференції Американського товариства клінічної онкології, що проходить у ці дні в Чикаго (American Society for Clinical Oncology conference in Chicago).

Вчені з Єльського університету в штаті Коннектикут (Yale University in Connecticut), які протягом 15 років спостерігали групу жінок чисельністю 150 000 осіб, стверджують, що прийом статинів пов'язаний зі зниженням ризику смерті від різних форм раку.

Так, у учасниць, які приймали статини, порівняно з випробуваними, які таких препаратів не приймали, ризик смерті від раку молочної залози зменшувався на 40%, від раку яєчника – на 42%, від раку товстої кишки – на 43%, а від кісткової саркоми – на 55%.

А дослідники з університету Ратгерса в штаті Нью-Джерсі виявили, що прийом статинів чоловіками був пов'язаний зі зниженням ризику смерті від раку передміхурової залози на 43%.

Примітно, що обидві групи вчених повідомляють саме про зниження ризику смерті від різних онкологічних захворювань - а здатність статинів знижувати ризик пухлин жодна з груп не виявила.

Тобто, якщо рак вже є, прийом статинів уповільнює розвиток пухлини, що полегшує лікування за допомогою специфічних методів.

Статини– інгібітори 3-гідрокси-3-метилглютарил коензим А редуктази (ГМГ-КоА редуктази) є невід'ємним компонентом стратегії серцево-судинної профілактики. Ефективність даного класу препаратів безперечна. Проспективна мета. Аналіз даних про 90056 пацієнтів – учасників 14 рандомізованих досліджень статинів свідчить про те, що зниження концентрації холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛНП) достовірно зменшує частоту коронарної хвороби серця (КБ). судинних подій.

В даний час відзначається кілька нових тенденцій застосування статинів. Це стосується розширення показань до призначення статинів, нижчих цільових рівнів ліпідів та інтенсивності режимів терапії. Відповідно до сучасних рекомендацій цукровий діабет (ЦД), симптомні атеросклеротичні ураження сонних, периферичних артерій, аневризму черевного відділу аорти, 10.річний ризик КБС > 20% за Фремінгемською шкалою розглядаються як еквіваленти КБС, що збільшує.

На підставі результатів епідеміологічних досліджень режимів гіполіпідемічної терапії різної інтенсивності експерти національної освітньої програми з холестерину (США) вважають обґрунтованим досягнення у хворих з дуже високим ризиком нижчих цільових рівнів холестерину ЛНП, можливе при використанні високих доз статинів.

Збільшення доз пов'язане з підвищенням частоти побічних ефектів. Відкликання з ринку церивастатину у 2001 р. у зв'язку з значно частішим, порівняно з іншими статинами, розвитком фатального рабдоміолізу, породило сумніви щодо безпеки статинів. Створена з ініціативи Національної ліпідної асоціації США експертна група провідних фахівців у галузі гепатології, нефрології, неврології, патофізіології м'язової тканини проаналізувала результати досліджень із застосуванням статинів. Переконливість висновків з безпеки статинів оцінювалася за 4-бальною шкалою, де 1 – дуже переконливо, 2 – переконливо, 3 – мало переконливо, 4 – не переконливо. Ступінь доведеності залежала від типу досліджень, у яких було отримано ті чи інші результати:

• A – достатня кількість рандомізованих, клінічних досліджень (РКІ),
• B – обмежена кількість РКІ з високо достовірними результатами та ретроспективні дослідження випадок.контроль,
• C – когортні дослідження та повідомлення про негативні явища,
• D – думки експертів та неконтрольовані дослідження,
• U – відсутність даних чи доказів.

Які ж положення щодо безпеки статинів є безперечними, а які є малопереконливими?

З високим ступенем переконливості та доведеності (1А) можна стверджувати, що підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) є дозозалежним клас.ефектом статинів. Підвищення трансаміназ > 3 верхніх меж норми (ВГН), як правило безсимптомне і минуще, спостерігається при терапії статинами в терапевтичних дозах у<1% больных, в максимальных дозах (80 мг/сут. аторвастатина) или при комбинации с эзитимибом – у2.3% больных, и не зависит от степени снижения ХС ЛНП . Повышение трансаминаз наблюдается при лечении всеми дозами всех разрешенных к применению статинов . В 70% случаев происходит спонтанное снижение повышенных трансаминаз у пациентов, продолжающих принимать статины .

Досить переконливим, хоч і менш обґрунтованим (2С), є положення про відсутність зв'язку підвищення трансаміназ із розвитком ушкодження печінки та порушенням її функції. Ізольоване підвищення трансаміназ без збільшення білірубіну не є проявом пошкодження печінки. У популяції відзначаються спонтанні коливання рівня трансаміназ. На відміну від РКІ з включенням ретельно відібраних пацієнтів без значних супутніх захворювань, у реальній клінічній практиці терапію статинами отримують пацієнти зі станами, що супроводжуються гіперферментемією: похилого віку, з ожирінням, ЦД, неалкогольною жировою хворобою печінки, багатокомпонентами. . При початковому (до початку терапії статинами) підвищенні трансаміназ слід уточнити причину гіперферментемії.

Безумовне практичне значення має питання необхідності рутинного моніторування трансаміназ при терапії статинами. Згідно з діючими рекомендаціями, слід визначати трансамінази вихідно, потім через 6.12 тижнів після початку терапії статинами, при підвищенні дози, початку комбінованої гіполіпідемічної терапії та періодично згодом. Наскільки виправданою є ця вимога? Виходячи з частоти захворювань печінки 0,5 на 100 тис. чоловік років, необхідно моніторувати АЛТ у 100 тис. пацієнтів щорічно протягом 3 років для виявлення 110 пацієнтів з послідовним підвищенням АЛТ, що дозволить визначити 0,1 пацієнта, у якого можливий розвиток печінкової недостатності. . Одним із негативних наслідків рутинного моніторування печінкових ферментів може стати необґрунтована відмова від терапії статинами у пацієнтів високого ризику при виявленні ізольованого підвищення трансаміназ. Наявні дані досить переконливо та обґрунтовано (2B) свідчать про відсутність необхідності рутинного моніторування трансаміназ при тривалій терапії. Однак до внесення компаніями-виробниками змін до інструкції до застосування препаратів слід дотримуватись існуючих принципів контролю безпеки.

Слід приділяти увагу скаргам пацієнта на жовтяницю, нездужання, слабкість, сонливість як можливі прояви гепатотоксичності. Для діагностики ураження печінки переважно визначення фракцій білірубіну, які за відсутності холестазу є чіткішим маркером порівняно з ізольованим підвищенням трансаміназ. При підтвердженні ураження печінки слід перервати терапію статинами та встановити причину. Ізольоване безсимптомне підвищення трансаміназ до 3 ВГН не вимагає відміни статинів. При ізольованому безсимптомному підвищення трансаміназ > 3 ВГН слід визначити їх рівні повторно, при гіперферментемії, що зберігається, - виключити можливі вторинні причини.

Найбільше клінічне значення має питання зв'язку терапії статинами зі значним порушенням функції печінки або печінковою недостатністю. Результати статистичного аналізу причин, що призвели до трансплантації печінки в США за період 1990.2002рр., Свідчать про те, що лише 1 з 51741 людина лікувався статинами. Випадки розвитку печінкової недостатності на фоні терапії статинами поодинокі - 1-1,14 випадків на 1 млн. Чоловік. У загальній популяції осіб, які не приймають статини, ризик розвитку гострої печінкової недостатності можна порівняти з представленими даними, що дозволяє припустити відсутність зв'язку печінкової недостатності з прийомом статинів. Розвиток печінкової недостатності може бути проявом ідіосинкразії або аутоімунних захворювань печінки, спровокованих прийомом статинів. Таким чином, прямих доказів можливого розвитку фатального ураження печінки у пацієнтів, які приймають статини, відсутні. Твердження про збільшення на терапії статинами частоти печінкової недостатності, пов'язаних з нею трансплантації печінки та смерті, малообґрунтоване та спирається лише на думку експертів (2D).

Особливий інтерес представляє можливість терапії статинами у хворих на хронічні захворювання печінки. Переконливим і досить обґрунтованим (1B) можна вважати застосування статинів у пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки та неалкогольним стеатогепатитом, поширеними серед пацієнтів з гіперліпідеміями (ГЛП). Як правило, ці пацієнти мають високий ризик серцево-судинних ускладнень (СЗГ). Існують дані, що підтверджують покращення гістології печінки у пацієнтів з неалкогольним стеатогепатитом на тлі терапії статинами.

М'язові небажані явища багато в чому завдяки відкликанню з ринку церивастатину привертають найбільшу увагу як одні з найважливіших побічних ефектів терапії статинами. Міотоксичність від незначно вираженої міалгії до потенційно фатального рабдоміолізу вважається високим ступенем переконливості, але недостатньо обґрунтовано (1С), клас-ефектом статинів.

За даними клінічних досліджень м'язові симптоми: м'язовий біль, напруженість, слабкість та/або судоми, які, як правило, не супроводжуються підвищенням креатинфосфокінази (КФК), зустрічаються у ~ 5% пацієнтів, які отримують терапію статинами, з такою самою частотою, як і в групі плацебо. . Ще рідше при терапії зареєстрованими нині статинами відзначається важка міопатія. За результатами 21 рандомізованого клінічного дослідження зі статинами міопатія мала місце у 5, а рабдоміоліз – у 1,6 пацієнтів на 100 тис. пацієнт-років. Специфічний механізм ушкодження м'язової тканини на тлі терапії статинами невідомий.

Не переконливий та не доведений зв'язок безсимптомного підвищення КФК або м'язових скарг (болі, слабкість) при нормальному рівні КФК на фоні лікування статинами з пошкодженням м'язів (3D). Чи відрізняються статини щодо ризику розвитку м'язових негативних явищ і які чинники впливають на цей ризик? Ризик розвитку м'язових небажаних симптомів при застосуванні наявних на ринку статинів можна порівняти і значно нижчий у порівнянні з церивастатином. Особливі властивості церивастатину – відносно висока біодоступність та ліпофільність, лікарські взаємодії (особливо з гемфіброзилом), використовувані дози перевищили поріг безпеки.

Переконливим та доведеним є положення про збільшення частоти м'язових негативних ефектів при підвищенні дози (1А) та/або концентрації статинів у сироватці крові (менш обґрунтовано – 1С). До факторів, що підвищують ризик розвитку міопатії, належать: літній вік, тендітна статура, жіноча стать, порушення функції нирок та печінки, гіпотиреоз. Ризик розвитку міопатії багато в чому визначається лікарськими взаємодіями: впливом на метаболізм системи цитохрому (досить переконливо та обґрунтовано – 2B), дією на зв'язування з глюкуроновою кислотою, період напіввиведення (менш переконливо – 3B). Багато лікарських взаємодій статинів є результатом придушення або індукції ізоферментів цитохрому Р450, які здійснюють метаболізм більше половини всіх медичних препаратів, що застосовуються в клінічній практиці. Метаболізм ловастатину, симвастатину та аторвастатину здійснюється за допомогою мікросомального ізоферменту цитохрому Р450(CYP)3A4, тоді як флувастатин метаболізується за допомогою ізоферменту CYP2C9, розувастатин – за допомогою ізоферментів CYP2C9 та CYP2C Ризик міопатії збільшується при сумісному застосуванні статинів з інгібіторами відповідних ізоферментів цитохрому Р450. При сумісному застосуванні статинів та циклоспорину можливе збільшення частоти небажаних явищ у зв'язку з впливом циклоспорину на екскрецію статинів із жовчю.

На особливу увагу заслуговують лікарські взаємодії статинів з іншими гіполіпідемічними засобами. Досить переконливим і доведеним (1B) є підвищення ризику м'язових негативних симптомів при комбінації статинів з гемфіброзилом, який пригнічує зв'язування статинів з глюкуроновою кислотою. Навпаки, мало переконливо і не доведено (4С) взаємодія статинів з іншим похідним фіброєвої кислоти – фенофібратом, що не впливає на кон'югацію статинів з глюкуроновою кислотою. Додавання до статин секвестрантів жовчних кислот або ω-3 жирних кислот не підвищує ризик розвитку міопатії або рабдоміолізу (переконливо, але недостатньо доведено – 1С). Не доведено, що при комбінованій терапії статинами та нікотиновою кислотою або інгібіторами абсорбції холестерину (езетимибом) збільшується частота м'язових небажаних ефектів (4D).

Навпаки, безумовно не впливає на ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу ступінь зниження холестерину ЛНП (1А), неясно можливий вплив гідрофільності препаратів (4D).

Для подолання відмінностей у термінології небажаних м'язових явищ запропоновано нові визначення міопатії та рабдоміолізу. Міопатія - симптоми міалгії (м'язові болі або напруженість), слабкість, судоми у поєднанні з підвищенням рівня КФК >10 ВГН. Рабдоміоліз –підвищення рівня КФК > 10000 МО/л або підвищення КФК >10 ВГН у поєднанні зі збільшенням креатиніну сироватки (зазвичай з появою міоглобіну в сечі та забарвленням сечі в коричневий колір) або у поєднанні з внутрішньовенною (в/в) гідратаційною.

До початку терапії статинами слід проінформувати пацієнта про ризик появи скарг з боку м'язів та суворої необхідності сповіщення про це лікаря. Обговорюється доцільність вихідного визначення КФК лише пацієнтам із високим ризиком м'язових токсичних ефектів та недоцільність моніторування КФК за відсутності симптомів. При появі симптомів слід визначити КФК для оцінки тяжкості м'язового ураження та вирішення питання про продовження терапії статином або зміну дози. Поява м'язових симптомів або підвищення КФК у пацієнтів, які отримують статини, потребує виключення інших причин: підвищене фізичне навантаження, травми, судоми, гіпотиреоз, інфекції, отруєння оксидом вуглецю, поліміозит, дерматоміозит, зловживання алкоголем та вживання наркотиків. Розвиток непереносимих м'язових симптомів незалежно від рівня КФК є основою скасування статину. Після вирішення симптомів можливе призначення того ж статину в більш низькій дозі або іншого статину. Відновлення симптомів вимагає підбору іншої ліпід. М'язові симптоми, що переносяться, або безсимптомне підвищення КФК<10 ВГН позволяют продолжить лечение статином в той же или сниженной дозе. Появление рабдомиолиза является показанием для отмены статина. После выздоровления пациента следует тщательно оценить возможный риск и пользу лечения статинами .

Аналізуючи історію клінічних випробувань препаратів цього класу, можна з упевненістю сказати, що після певного рівня дози можлива користь подальшого зниження вмісту ХС ЛНП нівелюється підвищенням ризику. За даними преклінічних досліджень дози статинів, що перевищують терапевтичні, можуть спричинити переродження ниркових канальців.

У рутинній практиці виявлення ниркової недостатності у пацієнтів, які отримують статини, є низькою і становить 0,3.0,6 випадків на 1 млн. призначень. У великих дослідженнях, що вивчали кінцеві точки, при призначенні дозволених до застосування доз зниження функції нирок та розвиток ниркової недостатності достовірно частіше відзначалося у хворих, які отримували плацебо (0,8%) порівняно з правостатином (0,5%). Наявні на сьогоднішній день дані дозволяють з упевненістю констатувати, що прийом статинів не може бути причиною розвитку гострої та хронічної ниркової недостатності (1В); виняток становлять випадки розвитку рабдоміолізу. Підвищення креатиніну сироватки, не пов'язане з розвитком рабдоміолізу, не вимагає відміни статинів, але в деяких випадках рекомендується корекція дози.

При використанні всіх відомих статинів досить рідко, але все ж таки реєструються випадки розвитку протеїнурії та гематурії. Слід враховувати, що пацієнти, які приймають статини, мають передумови появи протеїнурії, такі як ЦД, артеріальна гіпертензія, літній вік. Ускладнює інтерпретацію результатів клінічних досліджень використання неточних методів виявлення протеїнурії (тест.смужки, дослідження разового аналізу сечі), тільки в невеликій кількості випробувань для оцінки функції нирок визначається відношення альбумін/креатинін.

Використання терапевтичних доз статинів не супроводжується розвитком вираженої протеїнурії. Іноді діагностована помірна протеїнурія може бути скоріше фізіологічною реакцією, а не наслідком токсичної дії. Це пояснюється тим, що зниження концентрації мевалонату під впливом інгібіторів ГМГ-КоА редуктази порушує рецептор-опосередкований ендоцитоз альбуміну в проксимальних канальцях, знижуючи його реабсорбцію та призводячи до появи протеїнурії. При дослідженні сечового осаду методом електрофорезу було показано, що протеїнурія у пацієнтів, які отримують розувастатин, має канальцеве походження, а не є наслідком ушкодження клубочків. Цю теорію підтверджують експериментальні дані, отримані для дослідження культури ниркових клітин, які продемонстрували, що призначення мевалонату відновлює рецептор.опосередкований ендоцитоз альбуміну, тобто. статини призводять до оборотного дозозалежного придушення реабсорбції білка в ниркових канальцях. Розвиток протеїнурії не вимагає відміни або зниження дози статинів, хоча виправданим є дообстеження пацієнта.

Визначення зв'язку появи гематурії з прийомом статинів у клінічних дослідженнях є дещо складним, оскільки рутинним методом оцінки безпеки є загальний аналіз сечі; пацієнти не проходять спеціального обстеження. Тим часом найчастішими причинами гематурії можуть бути урологічні порушення, патологія передміхурової залози, інфекції сечовивідної системи, менструальні кровотечі, фізичне навантаження, ідіопатична гематурія. В даний час відсутні переконливі дані на користь того, що прийом статинів у терапевтичних дозах може спричинити гематурію, але потрібні подальші спостереження (2C).

Виконане відкрите, річне дослідження, в якому хворим з нирковою патологією до терапії інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) або антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРА) в половині випадків додавали аторвастатин, продемонструвало, що аторвастатин може зменшувати протеїн. доповнюючи позитивний вплив ІАПФ та АРА. Необхідно зауважити, що лише 2% метаболітів аторвастатину екскретуються нирками, на відміну від флювастатину (5%), розуваcтатину (10%), симвастатину (13%) та правастатину (20%), що може пояснювати його хорошу переносимість у хворих з патологією нирок. .

При мета.аналізі 13 клінічних досліджень було встановлено, що ліпід.знижувальна терапія має ренопротективні властивості, сприяючи збереженню швидкості клубочкової фільтрації та зменшенню протеїнурії у пацієнтів з нирковою патологією.

Доведено безпеку застосування статинів у хворих на ЦД, що перебувають на гемодіалізі, при цьому частота розвитку міопатії та міалгії була порівнянна у групах аторвастатину та плацебо, випадків рабдоміолізу або розвитку ураження печінки зареєстровано не було.

Таким чином, на початок терапії статинами цілком виправданою є оцінка стану функції нирок; рутинне моніторування креатиніну та протеїнурії не потрібно. При наростанні рівня креатиніну у пацієнта без ознак рабдоміолізу не показана повна відмова від терапії статинами, проте корекція дози є доцільною. Хронічні захворювання нирок не є протипоказанням для призначення статинів, проте наявність помірної та тяжкої ниркової недостатності потребує добору адекватних доз.

Негативний вплив статинів на нервову тканину залишається найменш вивченим у порівнянні з впливом на інші органи та системи. Існують окремі повідомлення, що свідчать про те, що призначення статинів може призводити до деякого зниження когнітивної функції, особливо у пацієнтів похилого віку. Однак у рандомізованих, клінічних дослідженнях підтверджено відсутність зв'язку прийому статинів та розвитку деменції, у т.ч. хвороби Альцгеймера Досить переконливою та доведеною є думка, що тривала терапія статинами не погіршує пам'ять та когнітивну функцію у літніх пацієнтів (1B).

За результатами мета.аналізів статини знижують частоту розвитку негеморагічного інсульту на 17%.21%, незважаючи на відсутність прямого взаємозв'язку між цим показником та підвищеним рівнем ХС, що потенційно сприяє збереженню ментальної функції. Використання статинів у хворих із діагностованою деменцією, у т.ч. з хворобою Альцгеймера може зменшувати швидкість прогресування когнітивної дисфункції.

З огляду на ліпофільність препаратів цієї групи можна припустити вплив препаратів на центральну нервову систему (ЦНС). За ліпофільністю препарати можна розмістити в порядку зменшення наступним чином: ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флювастатин, розувастатин, правостатин, що пояснює, чому ловастатин на відміну від правастатину виявляють у спинномозковій рідині. Проте вплив будь-яких препаратів на мозок визначається як ліпофільністю, тобто. швидкістю проникнення, а й швидкістю їх виведення із ЦНС транспортерами. З практичної точки зору залишається виразно доведеним лише те, що ліпофільність статинів не впливає на їх ефективність та безпеку.

Потенційна негативна дія статинів на периферичну нервову систему також не знайшла підтвердження у великих дослідженнях. Застосування статинів не супроводжується розвитком периферичної нейропатії (2B). Окремі повідомлення про розвиток периферичної нейропатії найімовірніше пов'язані з її високою поширеністю. При появі її симптомів необхідно виключити вторинні причини, такі як ЦД, ниркова недостатність, зловживання алкоголем, дефіцит вітаміну В12, рак, гіпотиреоз та ін. Хоча в окремих випадках можливий розвиток статин-асоційованої нейропатії. Тільки зникнення симптомів на фоні відміни лікування свідчить на користь діагнозу «Статин індукована периферична нейропатія».

Не слід забувати про схожість симптомів міалгії та периферичної нейропатії, тому при появі скарг на локальну або генералізовану болючість потрібне детальне диференціальне клініко-лабораторне обстеження.

Таким чином, хворі, які отримують статини, не потребують спеціального спостереження невролога.

Терапевтична еквівалентність оригінальних статинів та генериків

У 2004 р. загальний обсяг продажів статинів склав 30,2 млрд. дол. США, що дозволило їм зайняти лідируючу позицію у світі за цим показником серед усіх лікарських препаратів. Тенденція широкого використання високоякісних генериків чітко проявляється як у Росії, і у всьому світі, включаючи економічно розвинених країн. Однією з головних переваг генериків є порівняно невелика вартість препаратів при високій якості та хорошому терапевтичному ефекті – дуже близькому, а іноді й ідентичному оригінальному препарату. Повне відтворення в генериці складу та лікарської форми оригінального препарату, відповідність міжнародним стандартам виробництва, що діють («якісної виробничої практики» Good Manufacture Practice – GMP) називається фармацевтичною еквівалентністю. Біоеквівалентність (фармакокінетична еквівалентність) – це ідентичність фармацевтично еквівалентних лікарських засобів (оригінального та генерика) за основними фармакокінетичними параметрами. Коректно проведені дослідження фармацевтичної еквівалентності та біоеквівалентності практично гарантують терапевтичну еквівалентність генерика та оригінального препарату, тобто. однаковий ступінь ефективності та безпеки лікування.

Статини, вироблені компанією KRKA, не відрізняються від оригінальних препаратів і мають доведену хімічну, фармацевтичну та терапевтичну еквівалентність.

Унікальний власний метод синтезу симвастатину отримав патентний захист у США та Європі. Якість одержуваної цим способом активної субстанції доведено кількома аналітичними методами, зокрема. спектрофотометрії. Результати, отримані при дослідженні Вазиліпа за ступенем зниження загального холестерину та його фракцій, можна порівняти з результатами найбільших зарубіжних досліджень оригінального симвастатину.

Аторіс (КРКА, Словенія) – перший генеричний аторвастатин, схвалений до застосування в 15 країнах Європи, є єдиним препаратом, для якого доведена фармацевтична та терапевтична еквівалентність по відношенню до оригінального аторвастатину в багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому, прямому, порівняному. У дослідження INTER.ARS (INTERnational multicenter randomized double.blind comparison study in parallel groups – Atoris versus Referent Statin) включено 117 пацієнтів: чоловіки віком 35.65 років та жінки віком 45.65 років з ГЛП (ХС ЛН ) абсолютним ризиком 10-річної коронарної смерті (≥9,51%), розрахованим за таблицею PROCAM (Munster Heart Study). Після 4.тижневого періоду плацебо пацієнти були рандомізовані на дві групи.

Хворі I групи (n=57) приймали Аторіс у дозі 10 або 20 мг/добу. протягом 6 тижнів, а хворі II групи (n = 60) - оригінальний аторвастатин у дозі 10 або 20 мг на добу. Початкова доза залежала від вихідного рівня холестерину ЛНП. Дозу 20 мг приймали хворі, у яких концентрацію ХС ЛНП слід знизити >45%. У пацієнтів з рівнем ХС ЛНП ≥ 3 ммоль/л після 6-тижневого лікування, доза обох препаратів була збільшена до 20 або 40 мг/добу, залежно від початкової дози, і лікування тривало ще протягом 6 тижнів. Між групами були відсутні відмінності щодо статі, віку, маси тіла, величини артеріального тиску та статусу куріння.

Через 6 та 12 тижнів лікування відзначалося достовірне зниження рівня ХС ЛНП: наприкінці дослідження вміст ХС ЛНП знизився при призначенні Аторису на 37,8%, оригінального аторвастатину – на 38,4% (відмінності між групами недостовірні). Пропорції пацієнтів, які досягли цільових рівнів ХС ЛНП у групах Аторису та оригінального аторвастатину, можна порівняти. У групах порівняння також отримані порівняні результати щодо зниження загального холестерину, тригліцеридів, співвідношення апоВ/апоА1. Відзначено тенденцію у зниженні показників високочутливого С-реактивного білка (недостовірні як у групі Аторису, так і у групі оригінального аторвастатину).

В обох групах відсоткове співвідношення пацієнтів, які приймали 10 мг на добу. та 20 мг/добу. препарату можна порівняти. Порівняними виявилися середні дози Аториса і оригінального аторвастатину наприкінці дослідження. Аторіс також ефективно впливав на абсолютний коронарний ризик (PROCAM) як і оригінальний препарат.

Кількість та види побічних ефектів при терапії Аторисом та оригінальним аторвастатином були однакові. Переносність Аториса була порівнянна з переносимістю аторвастатину. Жоден хворий не припинив лікування через розвиток побічних явищ. У жодного пацієнта не зареєстровані ознаки міопатії. Дослідження INTER-ARS довело терапевтичну еквівалентність Аторису та оригінального аторвастатину.

В даний час гіполіпідемічна терапія статинами розглядається як довгострокова стратегія первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань та тяжких ішемічних наслідків: смерть, інсульт, інфаркт. Цей клас лікарських препаратів підтвердив ефективний вплив на зниження смертності від СЗГ при гарній переносимості та високій безпеці цих засобів. Приймаючи рішення про необхідність терапії та характер її режиму, цільові рівні ліпопротеїнів відповідно до діючих рекомендацій, також слід враховувати співвідношення користі та ризику для конкретного пацієнта. При призначенні генеричних препаратів однаковий ступінь ефективності та безпеки гарантований лише у разі доведеної терапевтичної еквівалентності оригінальному препарату.

1. Baigent C. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) collaborators. Lancet 2005; 366: 1267.78.
2. Національний Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III. JAMA 2001; 285: 2486.97.
3. Grundy SM, Cleemam JI, Merz CNB, et al. Національний Heart, Lung, і Blood Institute, American College of Cardiology Foundation and American Heart Association. Застосування останніх клінічних тріалів для національної cholesterol освіта програма dult treatment panel III guidelines. Circulation 2004; 110(2): 227.39.
4. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data .2005. Am J Cardiol 2006; 97 (8A): 6C.27.
5. Thompson PD, Clarkson PM, Rosenson RS. An assessment of statin safety by muscle experts. Am J Cardiol 2006; 97 (8A): 69С-77.
6. Cohen DE, Anania FA, Chalasani N. An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol 2006; 97 (8A): 77С.82.
7. Kasiske BL, Warnner C, O'Nill WC. An assessment of statin safety by nephrologists. Am J Cardiol 2006; 97 (8A): 82С.6.
8. Brass LM, Alberts MJ, Sparks L. На оцінку статинської сфери неврологів. Am J Cardiol 2006 97 (8A): 86С.9.
9. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA. Final conclusions and recommendations of NLA Statin Safety Task Force. Am J Cardiol 2006; 97 (8A): 89С.96.
10. Guyton JR. Benefit versus risk in statin treatment. Am J Cardiol 2006; 97 (8A): 96С.9.
11. Ліпітор (аторвастатін). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Pfizer Inc. 2004.
12. Виторін (ezetimibe.simvastatin). North Wales, PA: Merck/Schering. Plough Pharmaceuticals 2005.
13. Zetia (ezetimibe). North Wales, PA: Merck/Schering. Plough Pharmaceuticals 2005.
14. Парра JL, Reddy KR. Hepatotoxicity hypolipidemic drugs, din Uver Dis 2003; 7: 415.33.
15. Gotto AM Jr. Case for over.the.counter statins. Am J Cardiol 2004; 94: 753-6.
16. Mevacor (Lovastarin). Whitehouse Station, NJ: Merck&Co. Inc. 2005.
17. Zocor (simvastatin), Whitehouse Station, NJ: Merck & Co. Inc. 2004.
18. Lescol (fluvastatin). East Hanover, NJ: Novartis; 2003,
19. Pravachol (pravastatin). Princeton, NJ; Bristol.MyersSquibb 2004,
20. Крестер (росувастатін). Wilmington, DE; AstraZeneca 2005 року.
21. de Denus S, Spinier SA, Miller K, et al. Statins and liver toxicity: meta analysis. Pharmactiherapy 2004; 24: 584.91.
22. Sniderman AD. Чи є значення в стані функцій тесту і креатин фосфокінасу, що перешкоджає статину використання? Am J Cardiol 2004; 94(Suppl): 30F.4.
23. Vuppalanchi R, Teal E, Chalasani N. Patients with elevated baseline liver enzymes not highher frequency of hepatoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci 2005; 329: 62.5.
24. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, et al. Пацієнти з високим рівнем ензимів не мають високого ризику для статину hepatotoxicity. Gastroenterology 2004; 126: 1287.92.
25. Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology 2005; 4(1): 690.5.
26. Bays H, Abate N, Chandalia M. Adiposopathy: Сік тьмяні спричиняють високій яблуні, високої глибини pressure, і дисліпідемія. Future Cardiology 2005; 1: 39.59.
27. Bays H, Adiposopathy, metabolic syndrome, quantum physics, загальна relativity, chaos і Theory of Everything. Expert Rev Cardiovasc Ther 2005; 3: 393.404.
28. Chitturi S, George J. Hepatotoxicity з найбільш використовуваними способами: не-steroidal анти. Semin Liver Dis 2002; 22: 169.83.
29. Mofrad P, Contos MJ, Haque M, et al. Clinical and histologicky spectrum ofnonalcoholic fatty liver disease asocied with normal ALT values. Hepatology 2003; 37: 1286.92.
30. Bottorff МБ. Safety and statins: фармакологічне і клінічне розуміння, Am J Manag Care 2004; 4 (Suppl 2): ​​S27-37.
31. Початокбуде DB. Drug treatment of dislipoproteinemia. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 345.60.
32. Piorkowski JD Jr. Bayer's response до "потенційного для conflict of interest в ході випробування, пов'язаних з іншими реакціями: використання cerivastatin and risk of rhabdomyolysis." JAMA 2004; 292: 2655-7.
33. Gotto AM. Safety і statin therapy. Reconsidering the risks and benefits. Arch Intern Med 2003; 163: 657.9.
34. Pelli N, Setti M, Ceppa P, et al. Autoimmune hepatitis зазнала atorvastatin. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 921-4.
35. Siddiqui J, Raina D, Abraham A, et al. Autoimmune hepatitis induced by statins. Gastroenterology 2005; 128: A171.
36. Neuschwanter.Tetri BA, Caldwell SH. Неalcoholic steatohepatitis: сума an AASLD є єдиним topical conference. Hepatology 2003; 37: 1202.19.
37. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systemic review. Am J Cardiol 2006; 97(Suppl): 52C.60.
38. Pasternak RC, Smith SC Jr., Bairey.Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI клінічний адміністратор на використання і сфери безпеки. JACC 2002; 40: 567.72.
39. Staffa JA, Chang I, Green L. Cerivastatin та reports з fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002; 346: 539.40.
40. Evans M, Rees A. Effects of HMG.CoA reductase inhibitors on skeletal muscle: are all statins the same? Drug Saf 2002; 25: 649.63.
41. Omar MA, Wilson JP, Cox TS. Rhabdomyolysis і HMG-CoA є реductase inhibitors. Ann Pharmacother 2001; 35: 1096.107.
42. Rosenson RS. Сучасний перегляд з statin.induced myopathy. Am J Med 2004; 116: 408.16.
43. Jacobson TA. Компаративні фармакокінетичні взаємини з pravastatin, simvastatin, і atorvastatin при coadministered з cytochrome P450 inhibitors. Am J Cardiol 2004; 94: 1140-6.
44. Bottorff МБ. Statin safety and drug interactions: клінічні implications. Am J Cardiol 2006; 97(Suppl): 27C.31.
45. Bays H, Dujovne C. Colesevelam HC1: a non.systemic lipid. altering drug. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 779-90.
46. Bays H, Stein EA. Pharmacotherapy for dyslipidaemia – current therapies and future agents. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 1901.38.
47. Covington МБ. Omega.3 fatty acids. Am Fam Physician 2004; 70: 133.40.
48. Agarwal R. Statin induced proteinuria: renal injury або renoprotection? Am J Soc Nephrol 2004; 15: 2502.3.
49. Davidson MH, Clark JA, Glass LM, Kanumalla A. Statin safety: appraisal з Adverse Event Reporting System. Am J Cardiol 2006; 97(Suppl): 32C.43.
50. Tonelli M, Moye L, Sacks F, et al. для Cholesterol і Recurrent Events (CARE) Trial Investigators. Ефект з pravastatin на втрати ренальних функцій в людях з сучасним хронічним реном insufficiency and cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1605.13.
51. Kasiske BL, Wanner C, O'Neill WC. An assessment of statin safety by nephrologists. Am J Cardiol 2006; 97(Suppl): 82C-5.
52. Pfeffer MA, Keech A, Sacks FM, et al. Застосування та доцільність pravastatin в long.term клінічних триалів. Circulation 2002; 105: 2341-6.
53. Christensen El. Пафофісіологія proteínу і vitamínу, що міститься в проксимальної tubule. Nephrol Dial Transplan 2002; 17 (Suppl 9): 57.8.
54. Sidaway IE, Davidson RG. McTaggart F, et al. Inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl.CoA reductase скорочення receptor-mediated endocytosis in opossum kidney cells. J 125Am Soc Nephrol 2004; 15: 2258.65.
55. US Department of Health and Human Services. US Food and Drug Administration Center для Drug Evaluation and Research, Переклад посібників з Економічних і Метаболічних Drugs Advisory Committee. July 9, 2003. Available at: http:// www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/transcripts/3968Tl.doc. Accessed February 6, 2006.
56. Verhulst A, D’Haese PC, De Broe ME. Inhibitors of HMG-CoA reductase reduce receptor. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2249.57.
57. Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A, et al. За допомогою контрольованого, специфічного розслідування результатів atorvastatin на proteínу і прогресу дитинного захворювання. Am J Kidney Dis 2003; 41: 565.70.
58. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL. Діяльність респіраційної реакції на прогресування реалової хвороби: a meta.analysis. Kidney Int 2001; 59: 260.9.
59. Wanner C, Krane V, Marz W, et al. Аtorvastatin в пацієнтів з типом 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005; 353: 238.48.
60. Bays HE. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Lipids Online Commentaries on Research 2005. Available at: http://www.lipidsonline.org. Accessed February 6, 2006.
61. King DS, Wilburn AJ, Wofford MR, et al. Когнітивний вплив пов'язаний з atorvastatin і simvastatin. Pharmacotherapy 2003; 23: 1663.7.
62. Orsi A, Sherman O, Woldeselassie Z. Simvastatin.Associated memory loss. Pharmacotherapy 2001; 21: 767.9.
63. Muldobn MF, Barger SD, Ryan CM, et al. Ефекти lovastatin на cognitive function and psychological well.being. Am J Med 2000; 108: 538.46.
64. Muldoon MF, Ryan CM, Sereika SM, et al. Зблизька триває ефекти simvastatin на cognitive функціонування в hypercholesterolemic adults. Am J Med 2004; 117: 823.9.
65. Yaffe K, Barrett. Connor E, Lin F, et al. Serum lipoprotein рівнів, статевий використання, і cognitive функція, в woman. Arch Neurol 2002; 59: 378.84.
66. Li G, Higdon R, Kukull WA, et al. Статин терапія і ризику dementia в природі: a community.based prospective cohort study. Neurology 2004; 63: 1624.8.
67. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy МБ, та ін. Pravastatin в Elderly Individuals на Ризик від Васклярного Disease (PROSPER): randomised controlled trial. Lancet 2002; 60: 1623.30.
68. MRC/BHF Heart Protection Study cholesterol сідаючи з simvastatin в 20,536 high.risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7.22.
69. Golomb BA. Застосування статінов adverse effects in the elderly. Експерт Opin Drug Saf 2005; 4: 389.97.
70. Amarenco P, Tonkin AM. Statins for stroke prevention; disappointment and hope. Circulation 2004; 109 (Suppl l): III44.9.
71. Amarenco P, Lavallee P, Touboul PJ. Стрибки, blood cholesterol, і statins. Lancet Neurol 2004; 3: 271.8.
72. Правові MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta.analysis. BMJ 2003; 326: 1423-30.
73. Collins R, Armitage J, Parish S, та ін. Дія cholesterol-lowing з simvastatin на шлунку і інших великих космічних ефектів в 20536 людей з cerebrovascular disease or other high.risk conditions. Lancet 2004; 363: 757.67.
74. Sparks DL, Sabbagh MN, Connor DJ, et al. Аtorvastatin для оцінки мілд до модернізації Alzheimer disease: preliminary results. Arch Neurol 2005; 62: 753.7.
75. Gaist D, Jeppesen U, Andersen M, et al. Statins and risk of polyneuropathy: a case.control study. Neurology 2002; 58: 1333.7.
76. Boh M, Opolski G, Polonski L, et al. Polownanie skutecznosci i bezpieczenstwa stosowania atorwastatyny generycznej i referencyjnej u людей zwiekszonego ryzyka wiencowego z hiperlipidemia. Wydanie Specjalne, Kardiologia po Dyplomie 2006; 4.11.