МАКРОФАГІ(греч, makros великий + phagos пожираючий) - клітини сполучної тканини, що мають активну рухливість, адгезивність і виражену здатність до фагоцитозу. М. відкриті І. І. Мечніковим; він вперше встановив їхню роль у захисних та інших реакціях організму і запропонував термін «макрофаги», що підкреслює відмінності цих клітин від клітин меншого розміру - «мікрофагів» (тобто сегментоядерних лейкоцитів, нейтрофілів), що фагоцитують лише дрібні чужорідні частинки, напр, мікроби . М. описували під різними назвами: клазматоцити Ранв'є, рагіокринні клітини, адвентиційні клітини, блукають клітини у спокої, пірролові клітини, полібласти, амебоїдні, металофільні клітини, макрофагоцити, гістіоцити. Більшість цих термінів має лише історичний інтерес.

М., як і всі клітини сполучної тканини, мають мезенхімне походження, а в постнатальному онтогенезі диференціюються зі стовбурової кровотворної клітини (див. Кровотворення), проходячи в кістковому мозку послідовно стадії монобласту, промоноциту та моноциту. Останні циркулюють у крові, і, виселяючись у тканини, перетворюються на М. Розрізняють М. вільні (мігруючі) і фіксовані в тканинах. М. також поділяють на гематогенні, що утворюються з моноцитів, що тільки що виселилися з крові, і гістіогенні, які раніше були присутні в тканинах. Залежно від локалізації розрізняють М. пухкої сполучної тканини – гістіоцити (див.), печінки – зірчасті ретикулоендотеліоцити (купферові клітини), легені – альвеолярні М., серозних порожнин – перитонеальні та плевральні М., М. кісткового мозку та лім. макрофаги ц. н. с. (Мікроглії). З М. походять, мабуть, і остеокласти.

М., будучи останньою стадією диференціювання одноядерних фагоцитів, не діляться мітозом. Виняток, можливо, складають М. у вогнищах хрон, запалення. На основі загального походження із стовбурової кровотворної клітини, будови та функції М. та їх клітини-попередники (моноцити та ін.), згідно з класифікацією, опублікованою в Бюлетені ВООЗ (1973), включені в систему мононуклеарних фагоцитів. На відміну від цього ретикулоендотеліальна система (див.) поєднує клітини, що мають різне походження і мають здатність до фагоцитозу: ретикулярні клітини, ендотеліальні клітини (зокрема синусоїдні капіляри кровотворних органів) та інші елементи.

Будова М. відрізняється різноманітністю, яка залежить від фагоцитарної активності, властивостей поглиненого матеріалу та ін. (рис. 1). На відміну від своїх попередників моноцитів (див. Лейкоцити) М. мають великі розміри (20-100 мкм), містять багато щільних цитоплазматичних гранул та мітохондрій; у слабобазофільній (іноді оксифільній) цитоплазмі нерідко видно залишки фагоцитованого матеріалу. Ядро сферичної, бобоподібної чи неправильної форми. При спостереженні у фазовому контрастному мікроскопі в М. виявляється характерна ундулююча клітинна мембрана, що здійснює хвилеподібні рухи. При електронній мікроскопії в М. видно добре розвинений пластинчастий комплекс (Гольджі комплекс), зазвичай невелика кількість гранулярного ендоплазматичного ретикулума. Відображенням фагоцитарної активності є щільні цитоплазматичні гранули - лізосоми, фагосоми, мультивезикулярні залишкові тільця - так зв. мієлінові фігури (рис. 2). Спостерігаються також мікротрубочки та пучки мікрофіламенту.

Функц, значення М. визначається їх високою здатністю до поглинання та переробки щільних частинок – фагоцитоз (див.) та розчинних речовин – піноцитоз (див.).

Значення макрофагів в імунітеті

М. є своєрідним накопичувачем антигенів, що надходять в організм (див.), які знаходяться в ньому у вигляді детермінант (ділянок молекули антигену, що визначають його специфічність), що складаються не менше ніж з 5 пептидів. Антигени піддають особливій переробці: взаємодіючи з рецепторами мембрани М. антигени викликають активацію їх лізосомальних ферментів та збільшення синтезу ДНК.

М. грають дуже істотну роль в індукції антитілоутворення, для якої необхідні всі три типи клітин (макрофаги, Т-і В-лімфоцити). Антиген, пов'язаний з різними фракціями М. (мембрани, лізосоми), є значно імуногеннішим, ніж нативний антиген. Після обробки М. антигени надходять до Т-і B-лімфоцитів (див. Імунокомпетентні клітини). М., що містять антиген, спочатку реагують з Т-клітинами, і тільки після цього «включаються в роботу» клітини. Взаємодія М. з Т-клітинами регулюється Н-антигенами або продуктом гена, пов'язаного із системою генів гістосумісності (див. трансплантаційний імунітет).

Активовані антигеном В-клітини виробляють опсоніни (див.), Покращують контакт М. з антигенним матеріалом; при цьому Fab-фрагменти антитіла (див.) взаємодіють з детермінантами антигену, a Fc-фрагменти прикріплюються до поверхні М. Це стимулює синтез аденілциклази та посилює продукцію 3",5"-АМФ, що сприяє проліферації та диференціювання В-лімфоцитів.

Макрофаги, Т- та В-лімфоцити взаємодіють один з одним за допомогою різноманітних розчинних факторів, що виділяються цими клітинами після антигенної стимуляції. Висловлено припущення, більшість розчинних чинників виділяється Т-лимфоцитами. Хім. природа цих чинників не вивчена. Передача імунол інформації від М. до лімфоциту відбувається при безпосередньому контакті цих клітин. Механізм цієї передачі полягає в «прилипання» М. до лімфоциту, що супроводжується вибуханням цитоплазми М., яка потім зливається з виростом цитоплазми лімфоциту. М. синтезують велику кількість неспецифічних факторів імунітету: трансферин, комплемент, лізоцим, інтерферон, пірогени та ін, які є антибактеріальними факторами.

М. відіграють велику роль в антимікробному та антивірусному клітинному імунітеті, чому сприяє і відносно велика тривалість життя цих клітин (приблизно від одного до декількох місяців), а також у розвитку імунної відповіді організму. Вони здійснюють найважливішу функцію зі звільнення організму від чужорідних антигенів. Перетравлення мікробів або немікробних агентів, патогенних грибків, найпростіших продуктів власних змінених клітин і тканин здійснюється за допомогою лізосомальних ферментів М.

Як свідчать численні дослідження, ідея І. І. Мечникова про значення фагоцитарних клітин в імунітеті (див.) справедлива щодо як бактерій, а й вірусів. М., особливо імунізованих тварин, беруть активну участь у руйнуванні віріонів (див. Віруси), незважаючи на те, що віруси більш стійкі до дії ферментів і процес їх руйнування йде менш енергійно, ніж процес руйнування бактерій. М. виконують захисну функцію різних етапах інф. процесу: вони є бар'єром на місці вхідних воріт інфекції і на стадії віремії, коли обмеження поширення вірусу перешкоджають М. печінки, селезінки та лімф, вузлів. За допомогою М. прискорюється процес виведення вірусу з організму, точніше, комплексу антиген-антитіло (див. Антиген-антитілореакція). М., отримані від неімунізованих та імунізованих тварин, активно фагоцитують віруси грипу, осповакцини, міксоми, ектромелії. З імунних М. вірус грипу міг бути виділений лише протягом кількох годин, тоді як з неімунних М. він ізолювався протягом кількох діб.

Блокування в експерименті М. антимакрофагальною сироваткою, кремнієм, каррагинаном (високомолекулярна полігалактоза) призводить до обтяження перебігу низки бактеріальних та вірусних інфекцій. Однак при деяких вірусних захворюваннях М. виявилися не лише нездатними запобігти інфекції, але, більше того, підтримували репродукцію вірусів (напр., вірусів лімфоцитарного хоріоменінгіту), які тривалий час зберігалися в організмі, сприяючи розвитку аутоімунних захворювань.

Проведено дослідження, що показали участь М. у цитотоксичній дії сенсибілізованих лімфоцитів на клітини-мішені. В експерименті показано, що видалення м. з популяції імунних лімфоцитів викликало значне ослаблення цитотоксичної дії лейкоцитів на клітини деяких пухлин і що прогноз захворювання тим сприятливіший, чим більше активних М. міститься в регіонарних пухлинах до лімф, вузлах. Вивчення реакцій імунної системи реципієнта при трансплантації органів та тканин показало, що М. беруть участь у відторгненні трансплантату та в елімінації чужорідних клітин з організму (див. Трансплантація).

Бібліографія:Бернет Ф. М. Клітинна імунологія, пров. з англ., М., 1971; В а н Фюрт Р. та ін. Система мононуклеарних фагоцитів, нова класифікація макрофагів, моноцитів та їх клітин-попередників, Бюлл. ВООЗ, т. 46 № 6, с. 814, 1973, бібліогр.; Здродовський П. Ф. Проблеми інфекції, імунітету та алергії, М., 1969, бібліогр.; Косяков П. Н. і P о в н о в а 3. І. Противірусний імунітет, М., 1972; Петров Р. Ст Імунологія та імуногенетика, М., 1976, бібліогр.; Вчитель І. Я. Макрофаги в імунітет, М., 1978; А 1 1 i s про і А. С. Interactions of antibodies complement components and different cell types in immunity against viruses and pyogenic bacteria, Transplant. Rev., v. 19, p. 3, 1974, bibliogr.; Carr I. The macrophage, L.- N.Y., 1973; Gordon S. a. З o h n Z. The macrophage, Int. Rev. Cytol., v. 36, p. 171, 1973, bibliogr.; Імунобіологія макрофазу, ed. by D. S. Nelson, N. Y., 1976; Mononuclear phagocytes in immunity, ed. by R. van Furth, Oxford, 1975; Wahl S. M. a. o. Роль macrophages in production lymphokines by T і B lymphocytes, J. Immunol., v. 114, p. 1296, 1975.

H. Г. Хрущов; М. С. Бердінських (імунол.).

Макрофаг багатоликий і всюдисущий

Сто тридцять років тому чудовий російський дослідник І.І. Мечників у дослідах на личинках морських зірок з Мессінського протоки зробив дивовижне відкриття, що круто змінило не тільки життя майбутнього Нобелівського лауреата, а й перевернуло тодішні уявлення про імунну систему.

Встромляючи в прозоре тіло личинки рожевий шип, учений виявив, що скалку оточують і атакують великі амебоїдні клітини. І якщо чужорідне тіло було невеликим, ці блукаючи клітини, які Мечников назвав фагоцитами (від грец. пожирач), могли повністю поглинути прибульця.

Протягом багатьох років вважалося, що фагоцити виконують в організмі функції «військ швидкого реагування». Проте дослідження останніх років показали, що завдяки своїй величезній функціональній пластичності ці клітини ще й «визначають погоду» багатьох метаболічних, імунологічних та запальних процесів як у нормі, так і при патології. Це робить фагоцити перспективною мішенню під час розробки стратегії лікування низки важких захворювань людини.

Залежно від свого мікрооточення тканинні макрофаги можуть виконувати різні спеціалізовані функції. Наприклад, макрофаги кісткової тканини – остеокласти, також займаються виведенням із кістки гідроксіапатиту кальцію. При недостатності цієї функції розвивається мармурова хвороба – кістка стає надмірно ущільненою і при цьому крихкою.

Але найбільш, мабуть, дивовижною властивістю макрофагів виявилася їхня величезна пластичність, тобто здатність змінювати свою транскрипційну програму («включення» тих чи інших генів) і свій вигляд (фенотип). Наслідком цієї особливості є висока різнорідність клітинної популяції макрофагів, серед яких є не лише «агресивні» клітини, що постають на захист організму-господаря; а й клітини з «полярною» функцією, відповідальні за процеси «мирного» відновлення пошкоджених тканин.

Ліпідні «антени»

Своєю потенційною «багатоликістю» макрофаг завдячує незвичайній організації генетичного матеріалу – так званому відкритому хроматину. Цей до кінця вивчений варіант структури клітинного геному забезпечує швидке зміна рівня експресії (активності) генів у відповідь різні стимули.

Виконання макрофагом тієї чи іншої функції залежить від характеру одержуваних ним стимулів. Якщо стимул буде розпізнаний як «чужий», відбувається активація тих генів (і відповідно функцій) макрофага, які спрямовані на знищення «прибульця». Проте макрофаг можуть активувати і сигнальні молекули самого організму, які спонукають цю імунну клітину брати участь у організації та регуляції обміну речовин. Так, в умовах «мирного часу», тобто за відсутності патогену та обумовленого ним запального процесу, макрофаги беруть участь у регуляції експресії генів, які відповідають за метаболізм ліпідів та глюкози, диференціювання клітин жирової тканини.

Інтеграція між взаємовиключними «мирним» і «військовим» напрямами роботи макрофагів здійснюється шляхом зміни активності рецепторів клітинного ядра, що є особливою групою регуляторних білків.

Серед цих ядерних рецепторів слід особливо виділити так звані ліпідні сенсори, тобто білки, здатні взаємодіяти з ліпідами (наприклад, окисленими жирними кислотами або похідними холестерину) (Смирнов, 2009). Порушення роботи цих чутливих до ліпідів регуляторних білків у макрофагах може спричинити системні обмінні порушення. Наприклад, дефіцит у макрофагах одного з цих ядерних рецепторів, що позначаються як PPAR-гамма, призводить до розвитку діабету 2 типу та дисбалансу ліпідного та вуглеводного обміну у всьому організмі.

Клітинні метаморфози

У різнорідному співтоваристві макрофагів на основі базових характеристик, що визначають їх принципові функції, виділяють три основні клітинні субпопуляції: макрофаги М1, М2 і Мox, які беруть участь, відповідно, у процесах запалення, відновлення пошкоджених тканин, а також захист організму від окислювального стресу.

Класичний макрофаг М1 формується з клітини-попередника (моноциту) під дією каскаду внутрішньоклітинних сигналів, що запускаються після розпізнавання інфекційного агента за допомогою спеціальних рецепторів, розташованих на поверхні клітини.

Утворення «пожирача» М1 відбувається в результаті потужної активації геному, що супроводжується активацією синтезу більш ніж сотні білків – так званих факторів запалення. До них відносяться ферменти, що сприяють генерації вільних радикалів кисню; білки, які залучають у вогнище запалення інші клітини імунної системи, і навіть білки, здатні руйнувати оболонку бактерій; запальні цитокіни – речовини, що мають властивості активувати імунні клітини і надавати токсичну дію на інше клітинне оточення. У клітині активується фагоцитоз і макрофаг починає активно руйнувати та перетравлювати все, що зустрінеться на його шляху (Шварц, Свистельник, 2012). Так виникає вогнище запалення.

Проте вже на початкових етапах запального процесу макрофаг М1 починає активно секретувати і протизапальні субстанції – низькомолекулярні ліпідні молекули. Ці сигнали «другого ешелону» починають активувати вищезгадані ліпідні сенсори у нових «рекрутах»-моноцитах, що прибувають у вогнище запалення. Усередині клітини запускається ланцюг подій, в результаті яких активуючий сигнал надходить на певні регуляторні ділянки ДНК, посилюючи експресію генів, що відповідають за гармонізацію обміну речовин і одночасно пригнічуючи активність генів, що провокують запалення (Душкін, 2012).

Так, в результаті альтернативної активації утворюються макрофаги М2, які завершують запальний процес і сприяють тканинному відновленню. Популяцію М2 макрофагів можна, своєю чергою, розділити на групи залежно від своїх спеціалізації: прибиральники мертвих клітин; клітини, що беруть участь у реакції набутого імунітету, а також макрофаги, секретують фактори, які сприяють заміщенню загиблих тканин сполучною тканиною.

Ще одна група макрофагів - Мох, формується в умовах так званого окислювального стресу, коли в тканинах зростає небезпека ушкодження їх вільними радикалами. Наприклад, Мох становлять близько третини всіх макрофагів атеросклеротичної бляшки. Ці імунні клітини не тільки самі стійкі до факторів, що пошкоджують, але й беруть участь в антиоксидантному захисті організму (Gui et al., 2012).

Пінистий камікадзе

Однією з найбільш інтригуючих метаморфоз макрофагу є його перетворення на так звану пінисту клітину. Такі клітини виявили в атеросклеротичних бляшках, а свою назву отримали через специфічний зовнішній вигляд: під мікроскопом вони нагадували мильну піну. По суті, піниста клітина – це той же макрофаг М1, але переповнений жировими включеннями, які переважно складаються з водонерозчинних сполук холестерину та жирних кислот.

Було висловлено гіпотезу, що стала загальноприйнятою, що пінисті клітини утворюються в стінці атеросклеротичних судин внаслідок неконтрольованого поглинання макрофагами ліпопротеїнів низької щільності, які переносять «поганий» холестерин. Однак згодом було виявлено, що накопичення ліпідів і драматичне (в десятки разів!) зростання швидкості синтезу ряду ліпідів у макрофагах можна спровокувати в експерименті лише одним запаленням, без будь-якої участі ліпопротеїнів низької щільності (Душкін, 2012).

Це припущення підтвердилося клінічними спостереженнями: виявилося, що перетворення макрофагів на пінисту клітину відбувається при різноманітних захворюваннях запальної природи: у суглобах – при ревматоїдному артриті, у жировій тканині – при діабеті, у нирках – при гострій та хронічній недостатності, у тканині мозку – при енцефалітах . Однак знадобилося близько двадцяти років досліджень, щоб зрозуміти, як і навіщо макрофаг при запаленні перетворюється на клітину, нафаршировану ліпідами.

Виявилося, що активація прозапальних сигнальних шляхів у М1 макрофагах призводить до «вимкнення» тих самих ліпідних сенсорів, які в нормальних умовах контролюють та нормалізують ліпідний обмін (Душкін, 2012). При їх "вимиканні" клітина і починає накопичувати ліпіди. При цьому ліпідні включення, що утворюються, являють собою зовсім не пасивні жирові резервуари: вхідні до їх складу ліпіди мають здатність посилювати запальні сигнальні каскади. Головна мета всіх цих драматичних змін – будь-якими засобами активувати та посилити захисну функцію макрофагу, спрямовану на знищення «чужих» (Melo, Drorak, 2012).

Однак високий вміст холестерину та жирних кислот дорого обходиться пінистій клітині – вони стимулюють її загибель шляхом апоптозу, запрограмованої клітинної смерті. На зовнішній поверхні мембрани таких «приречених» клітин виявляється фосфоліпід фосфатидилсерін, що в нормі розташований усередині клітини: поява його зовні є своєрідним «похоронним дзвоном». Це сигнал «з'їж мене», який сприймають М2 макрофаги. Поглинаючи апоптозні пінисті клітини, вони починають активно секретувати медіатори завершальної, відновлювальної стадії запалення.

Фармакологічна мета

Запалення як типовий патологічний процес та ключова участь у ньому макрофагів є, тією чи іншою мірою, важливою складовою в першу чергу інфекційних захворювань, викликаних різними патологічними агентами, від найпростіших і бактерій до вірусів: хламідіальні інфекції, туберкульоз, лейшманіоз, тріпаносомоз та ін. Разом з тим макрофаги, як уже згадувалося вище, відіграють важливу, якщо не провідну, роль у розвитку так званих метаболічних захворювань: атеросклерозу (головного винуватця серцево-судинних захворювань), діабету, нейродегенеративних захворювань мозку (хвороба Альцгеймера та Паркінсона, наслідки інсультів та черепно) -мозкових травм), ревматоїдного артриту, а також онкологічних захворювань

Розробити стратегію управління цими клітинами за різних захворювань дозволили сучасні знання ролі ліпідних сенсорів у формуванні різних фенотипів макрофага.

Так, виявилося, що в процесі еволюції хламідії та туберкульозні палички навчилися використовувати ліпідні сенсори макрофагів, щоб стимулювати безпечну для них альтернативну (в М2) активацію макрофагів. Завдяки цьому поглинена макрофагом туберкульозна бактерія може, купаючись як сир в олії в ліпідних включеннях, спокійно чекати свого звільнення, а після загибелі макрофагу розмножуватися, використовуючи вміст загиблих клітин як їжу (Melo, Drorak, 2012).

Якщо в цьому випадку використовувати синтетичні активатори ліпідних сенсорів, які перешкоджають утворенню жирових включень і, відповідно, запобігають «піністій» трансформації макрофагу, то можна придушити ріст і знизити життєздатність інфекційних патогенів. Принаймні в експериментах на тваринах вже вдалося в рази знизити обсіменіння легких мишей туберкульозними бацилами, використовуючи стимулятор одного з ліпідних сенсорів або інгібітор синтезу жирних кислот (Lugo-Villarino) et al., 2012).

Ще один приклад – такі хвороби, як інфаркт міокарда, інсульт і гангрена нижніх кінцівок, найнебезпечніші ускладнення атеросклерозу, до яких призводить розрив про нестабільних атеросклеротичних бляшок, що супроводжується моментальним утворенням тромбу і закупоркою кровоносної судини.

Формуванню таких нестабільних атеросклеротичних бляшок сприяє макрофаг М1/піниста клітина, який продукує ферменти, що розчиняють колагенове покриття бляшки. У цьому випадку найбільш ефективна стратегія лікування – перетворення нестабільної бляшки на стабільну, багату на колаген, для чого потрібно трансформувати «агресивний» макрофаг М1 на «умиротворений» М2.

Експериментальні дані свідчать, що подібної модифікації макрофагу можна досягти, пригнічуючи в ньому продукцію прозапальних факторів. Такими властивостями має ряд синтетичних активаторів ліпідних сенсорів, а також природні речовини, наприклад, куркумін – біофлавоноїд, що входить до складу кореня куркуми, добре відомої індійської прянощі.

Потрібно додати, що така трансформація макрофагів актуальна при ожирінні та діабеті 2 типу (більшість макрофагів жирової тканини має М1 фенотип), а також при лікуванні нейродегенеративних захворювань мозку. В останньому випадку в мозкових тканинах відбувається «класична» активація макрофагів, що призводить до пошкодження нейронів та накопичення токсичних речовин. Перетворення М1-агресорів на мирних двірників М2 та Mox, що знищують біологічне «сміття», може найближчим часом стати провідною стратегією лікування цих захворювань (Walace, 2012).

З запаленням нерозривно пов'язане і ракове переродження клітин: наприклад, є підстави вважати, що 90 % пухлин у печінці людини виникає як наслідок перенесених інфекційних і токсичних гепатитів. Тому для профілактики ракових захворювань необхідно контролювати популяцію М1 макрофагів.

Однак не все так просто. Так, у вже сформованій пухлини макрофаги переважно набувають ознак статусу М2, який сприяє виживанню, розмноженню та поширенню самих ракових клітин. Більш того, такі макрофаги починають пригнічувати протиракову імунну відповідь лімфоцитів. Тому для лікування пухлин, що вже утворилися, розробляється інша стратегія, заснована на стимулюванні у макрофагів ознак класичної М1-активації (Solinas et al., 2009).

Прикладом такого підходу є технологія, розроблена в новосибірському Інституті клінічної імунології СО РАМН, при якій макрофаги, отримані з онкохворих крові, культивують у присутності стимулятора зимозану, який накопичується в клітинах. Потім макрофаги вводять у пухлину, де зимозан звільняється і починає стимулювати класичну активацію «пухлинних» макрофагів.

Сьогодні стає все більш очевидним, що сполуки, що викликають метаморфози макрофагів, мають виражену атеропротективну, антидіабетичну, нейропротективну дію, а також захищають тканини при аутоімунних захворюваннях та ревматоїдному артриті. Однак такі препарати, що є на сьогодні в арсеналі практикуючого лікаря, – фібрати та похідні тіазолидону, хоч і знижують смертність при цих тяжких захворюваннях, але при цьому мають виражені тяжкі побічні дії.

Ці обставини стимулюють хіміків та фармакологів до створення безпечних та ефективних аналогів. За кордоном – у США, Китаї, Швейцарії та Ізраїлі вже проводяться дорогі клінічні випробування подібних сполук синтетичного та природного походження. Незважаючи на фінансові труднощі, російські, в тому числі і новосибірські, дослідники також роблять свій посильний внесок у вирішення цієї проблеми.

Так, на кафедрі хімії Новосибірського державного університету було отримано безпечну сполуку TS-13, стимулюючу освіту Мox фагоцитів, яка має виражений протизапальний ефект і надає нейропротективну дію в експериментальній моделі хвороби Паркінсона (Дюбченко та ін., 2006; Зенков та ін.); .

У Новосибірському інституті органічної хімії ім. М. М. Ворожцова СО РАН створено безпечні антидіабетичні та протиатеросклеротичні препарати, що діють відразу на кілька факторів, завдяки яким «агресивний» макрофаг М1 перетворюється на «мирний» М2 (Dikalov et al., 2011). Великий інтерес викликають і рослинні препарати, які отримують з винограду, чорниці та інших рослин за допомогою механохімічної технології, розробленої в Інституті хімії твердого тіла та механохімії СО РАН (Dushkin, 2010).

За допомогою фінансової підтримки держави можна найближчим часом створити вітчизняні засоби для фармакологічних та генетичних маніпуляцій з макрофагами, завдяки яким з'явиться реальна можливість перетворювати ці імунні клітини з агресивних ворогів на друзів, які допомагають організму зберегти чи повернути здоров'я.

Література

Душкін М. І. Макрофаг / піниста клітина як атрибут запалення: механізми освіти та функціональна роль // Біохімія, 2012. T. 77. C. 419-432.

Смірнов А.   Н. Ліпідна сигналізація в контексті атерогенезу // Біохімія. 2010. Т. 75. С. 899-919.

Шварц Я. Ш., Свистельник А. В. Функціональні фенотипи макрофагів і концепція М1-М2-поляризації. Ч. 1 Прозапальний фенотип. // Біохімія. 2012. Т. 77. С. 312-329.

У цій статті буде розглянуто механізм утворення імунітету, тобто властивості організму захищати свої клітини від чужорідних речовин (антигенів) чи хвороботворних мікроорганізмів (бактерій та вірусів). Імунітет може утворюватися двома шляхами. Перший називається гуморальним і характеризується виробленням особливих захисних білків – гамма-глобулінів, а другий – клітинним, в основі якого лежить явище фагоцитозу. Він обумовлений утворенням в органах, що належать до ендокринної та спеціальних клітин: лімфоцитів, моноцитів, базофілів, макрофагів.

Клітини-макрофаги: що таке?

Макрофаги разом з іншими захисними клітинами (моноцитами) є головними структурами фагоцитозу – процесу захоплення та перетравлення чужорідних речовин або патогенних збудників, що загрожують нормальній життєдіяльності організму. Описаний був відкритий та вивчений російським фізіологом І. Мечніковим у 1883 році. Їм було встановлено, що до клітинного імунітету відноситься фагоцитоз - захисна реакція, що оберігає геном клітини від ушкоджуючої дії сторонніх агентів, названих антигенами.

Слід розібратися у питанні: макрофаги – що це за клітини? Нагадаємо їхній цитогенез. Ці клітини є похідними моноцитами, які залишили кров'яне русло і проникли в тканини. Такий процес називається діапедез. Результатом його є утворення макрофагів у паренхімі печінки, легень, у лімфатичних вузлах та у селезінці.

Наприклад, альвеолярні макрофаги спочатку контактують з чужорідними речовинами, що потрапили в легеневу паренхіму за допомогою спеціальних рецепторів. Потім ці імунні клітини поглинають і перетравлюють антигени та патогенні організми, тим самим захищаючи дихальні органи від хвороботворних збудників та їх токсинів, а також знищуючи частки отруйних хімічних речовин, що потрапили у легені з порцією повітря під час вдиху. Крім цього було доведено, що за рівнем імунної активності альвеолярні макрофаги аналогічні захисним клітинам крові - моноцитам.

Особливості будови та функцій імунних клітин

Фагоцитарні клітини мають специфічну цитологічну будову, яка зумовлює функції макрофагів. Їх здатна утворювати псевдоподії, службовці захоплення і обволікання сторонніх частинок. У цитоплазмі міститься безліч травних органел - лізосом, що забезпечують лізис токсинів, вірусів або бактерій. Також присутні мітохондрії, що синтезують молекули аденозинтрифосфорної кислоти, що є головною енергетичною речовиною макрофагів. Є система трубочок та канальців – ендоплазматична мережа з білоксинтезуючими органелами – рибосомами. Обов'язково є наявність одного або декількох ядер, часто неправильної форми. Багатоядерні макрофаги називаються симпластами. Вони утворюються внаслідок внутрішньоклітинного каріокінезу, без поділу самої цитоплазми.

Види макрофагів

Потрібно враховувати наступне, застосовуючи термін "макрофаги", що це не один вид імунних структур, а цитосистема різнорідна. Наприклад, розрізняють фіксовані та вільні захисні клітини. До першої групи належать альвеолярні макрофаги, фагоцити паренхіми та порожнин внутрішніх органів. Також фіксовані імунні клітини присутні у складі остеобластів та лімфовузлів. Депонуючі та кровотворні органи – печінка, селезінка та – також містять фіксовані макрофаги.

Що таке клітинний імунітет

Периферичні імунні кровотворні органи, представлені мигдаликами, селезінкою та лімфатичними вузлами, формують функціонально єдину систему, що відповідає і за кровотворення, і за імуногенез.

Роль макрофагів у формуванні імунної пам'яті

Після контакту антигену з клітинами, здатними до фагоцитозу, останні здатні запам'ятовувати біохімічний профіль збудника і відповідати виробленням антитіл на його повторне проникнення в живу клітину. Розрізняють дві форми імунологічної пам'яті: позитивну та негативну. Обидві є результатом діяльності лімфоцитів, що утворюються в тимусі, селезінці, в бляшках стінок кишечника і лімфовузлах. До них відносяться і похідні лімфоцитів – моноцити та клітини – макрофаги.

Позитивна імунологічна пам'ять є по суті фізіологічним обґрунтуванням застосування вакцинації як методу профілактики інфекційних захворювань. Оскільки клітини пам'яті швидко впізнають антигени, що у вакцині, вони відразу ж відповідають стрімким утворенням захисних антитіл. Явище негативної імунної пам'яті враховується в трансплантології зниження рівня відторгнення пересаджених органів прокуратури та тканин.

Взаємозв'язок кровотворної та імунної систем

Усі клітини, задіяні організмом реалізації його захисту від патогенних збудників і отруйних речовин, формуються у червоному кістковому мозку, який є і кровотворним органом. або тимус, що стосується ендокринної системи, виконує функцію основної структури імунітету. У людини і червоний кістковий мозок, і тимус є, сутнісно, ​​головними органами імуногенезу.

Фагоцитарні клітини знищують хвороботворні організми, що зазвичай супроводжується запальними явищами в інфікованих органах та тканинах. Вони виробляється особлива речовина - чинник активації тромбоцитів (ФАТ), який збільшує проникність кровоносних судин. Таким чином, велика кількість макрофагів із крові потрапляють до місця знаходження патогенного збудника та знищують його.

Вивчивши макрофаги - що це клітини, у яких органах вони виробляються і які функції виконують - ми переконалися, що з іншими видами лімфоцитів (базофілів, моноцитів, еозинофілів), є головними клітинами імунітету.

6591 0

Основна роль у розвитку та підтримці хронічного запалення належить системі фагоцитуючих макрофагів (це поняття замінило широко застосовуваний раніше, але по суті недостатньо обґрунтований термін «ретикулоендотеліальна система»). Основна клітина цієї системи - макрофаг, що розвинувся з моноциту крові. Моноцити, що походять із стовбурової клітини кісткового мозку, надходять спочатку в периферичну кров, а з неї в тканини, де під впливом різних місцевих стимулів перетворюються на макрофаги.

Останні мають надзвичайно велике значення у здійсненні адаптивних реакцій організму – імунних, запальних та репаративних. Участю в подібних реакціях сприяють такі біологічні властивості макрофагів, як здатність мігрувати в осередки запалення, можливість швидкого та стійкого збільшення продукції клітин кістковим мозком, активний фагоцитоз чужорідного матеріалу зі швидким розщепленням останнього, активація під дією чужорідних стимулів, секреція ряду обробляти» антиген, що проник в організм, з подальшою індукцією імунного процесу.

Принципово важливо також, що макрофаги є довгоживучими клітинами, здатними довго функціонувати у запалених тканинах. Істотно, що вони здатні проліферувати в осередках запалення; при цьому можлива трансформація макрофагів в епітеліоїдні та гігантські багатоядерні клітини.

Не володіючи імунологічною специфічністю (як Т-і В-лімфоцити), макрофаг діє як неспецифічна допоміжна клітина, що має унікальну здатність не тільки захоплювати антиген, але і обробляти його так, що подальше розпізнавання цього антигену лімфоцитами значно полегшується. Цей етап особливо необхідний для активації Т-лімфоцитів (для розвитку імунних реакцій уповільненого типу та для продукції антитіл до тимузалежних антигенів).

Крім участі в імунних реакціях за рахунок попередньої обробки антигену та його подальшого «подання» лімфоцитів, макрофаги здійснюють захисні функції і більше безпосередньо, знищуючи деякі мікроорганізми, гриби та клітини пухлин.

Таким чином, при ревматичних захворюваннях у клітинних реакціях імунного запалення беруть участь не тільки специфічно імунізовані лімфоцити, але й моноцити і макрофаги, що не мають імунологічної специфічності.

Ці клітини залучаються моноцитарними хемотаксичними речовинами, що виробляються в осередках запалення. До них відносяться С5а, частково денатуровані білки, калікреїн, активатор плазміногену, основні білки з лізосом нейтрофілів Т-лімфоцити виробляють подібний фактор при контакті її специфічним антигеном, В-лімфоцити з імунними комплексами.

Крім того, лімфоцити продукують також фактори, що пригнічують міграцію макрофагів (тобто фіксують їх в осередку запалення) і активують їх функцію. У запальних осередках на відміну нормальних умов спостерігаються мітози макрофагів і таким чином кількість цих клітин наростає також за рахунок місцевої проліферації.

Значення макрофагів у підтримці запального процесу визначається аналізованими нижче протизапальними агентами, що звільняються з цих клітин.

1. Простагландини.

2. Лізосомні ферменти (зокрема, при фагоцитозі комплексів антиген – антитіло, причому клітина при їх виділенні не руйнується).

3. Нейтральні протеази (активатор плазміногену, колагеназу, еластазу). У нормі їх кількість мізерна, але за чужорідної стимуляції (при фагоцитозі) продукція даних ферментів індукується і вони виділяються у значних кількостях. Продукція нейтральних протеаз пригнічується інгібіторами синтезу білків, у тому числі глюкокортикостероїдами. Вироблення активатора плазміногену та колагенази стимулюється також факторами, що секретуються активованими лімфоцитами.

4. Фосфоліпаза Аз, що звільняє з найскладніших комплексів арахідонову кислоту - головний попередник простагландинів. Активність цього ферменту гальмується глюкокортикостероїдами.

5. Чинник, що стимулює звільнення з кісток як мінеральних солей, так і органічної основи кісткового матриксу. Цей фактор реалізує свій вплив на кісткову тканину за рахунок прямої дії, не вимагаючи присутності остеокластів.

6. Ряд компонентів комплементу, які активно синтезуються і виділяються макрофагами: С3, С4, С2 і, мабуть, також С1 і фактор, необхідний для альтернативного шляху активування комплементу. Синтез цих компонентів підвищується під час активування макрофагів та гальмується інгібіторами білкового синтезу.

7. Інтерлейкін-1, який є типовим представником цитокінів - біологічно активних речовин поліпептидної природи, що виробляються клітинами (насамперед клітинами імунної системи). Залежно від джерел продукції цих речовин (лімфоцити чи моноцити) нерідко застосовуються терміни «лімфокіни» та «монокіни». Назва «інтерлейкін» із відповідним номером використовується для позначення конкретних цитокінів — особливо тих, що опосередковують клітинну взаємодію. Поки не зовсім ясно, чи представляє інтерлейкін-1, що є найважливішим монокіном, одна речовина або сімейство поліпептидів, що мають дуже близькі властивості.

До цих властивостей належать такі:

• стимуляція В-клітин, які прискорюють їх трансформацію у плазматичні клітини;
• стимуляція активності фібробластів та синовіоцитів з підвищеним виробленням ними простагландинів та колагенази;
• пірогенний вплив, що реалізується у розвитку лихоманки;
• активування синтезу в печінці острофазових білків, зокрема сироваткового попередника амілоїду (цей ефект, можливо, є опосередкованим завдяки стимуляції вироблення інтерлейкіну-6).

Серед системних ефектів інтерлейкіну-1, крім лихоманки, можуть бути відзначені також нейтрофілоз та протеоліз кістякових м'язів.

8. Інтерлейкін-6, який також активує В-клітини, стимулює гепатоцити до вироблення острофазових білків і має властивості b-інтерферону.

9. Колонієстимулюючі фактори, що сприяють утворенню в кістковому мозку гранулоцитів та моноцитів.

10. Фактор некрозу пухлин (ФНП), який справді здатний викликати некроз пухлин, а й відіграє помітну роль розвитку запалення. Цей поліпептид, що складається з 157 амінокислот, в ранню фазу запальної реакції сприяє прилипання нейтрофілів до ендотелію і тим самим сприяє їх проникненню в осередок запалення. Він служить також потужним сигналом до вироблення токсичних кисневих радикалів і є стимулятором В-клітин, фібробластів та ендотелію (2 останні типи клітин при цьому виробляють колонієстимулюючі фактори).

Клінічно важливо, що ФНП, як і інтерлейкін-1 та інтерферон, пригнічують активність ліпопротеїнліпази, яка забезпечує відкладення жиру в організмі. Саме тому при запальних захворюваннях часто відзначається виражене схуднення, що не відповідає калорійному харчуванню і апетиту, що зберігся. Звідси друга назва ФНП - кахектин.

Активація макрофагів, що проявляється збільшенням їх розміру, великим вмістом ферментів, наростанням здатності до фагоцитозу і знищення мікробів і пухлинних клітин, може бути і неспецифічною: за рахунок стимуляції іншими (не відносяться до наявного патологічного процесу) мікроорганізмами, мінеральним маслом лімфоцитами, меншою мірою - В-лімфоцитами.

Макрофаги беруть активну участь у резорбції кістки та хряща. При електронномікроскопічному дослідженні на межі паннуса та суглобового хряща виявлено макрофаги, тісно пов'язані з частинками переварених колагенових волокон. Те ж явище відзначено і при контакті макрофагів з кісткою, що резорбується.

Таким чином, макрофаги відіграють важливу роль у розвитку запального процесу, його підтримці та хронізації і вже апріорно можуть розглядатися як одна з головних «мішеней» антиревматичної терапії.

• Здійснюють фагоцитоз.
• Процесують антиген, а потім рекомендують (презентують) його пептиди Т-хелперам, підтримуючи здійснення імунної відповіді (рис. 6).

Фагоцитоз

див. Фагоцитоз

Основною властивістю макрофагу (рис. 4) є здатність до фагоцитозу - селективного ендоцитозу і подальшої деструкції об'єктів, що містять молекули патогенов'язаних шаблонів або приєднані опсоніни (рис. 5, 6).

Рецептори макрофагів

Макрофаги на своїй поверхні експресують рецептори, що забезпечують процеси адгезії (наприклад, CDllc і CDllb), сприйняття регуляторних впливів та участь у міжклітинній взаємодії. Так, є рецептори до різних цитокінів, гормонів, біологічно активних речовин.

Бактеріоліз

див. Бактеріоліз

Презентація антигену

див. Презентація антигену

Поки відбувається руйнування захопленого об'єкта, на мембрані макрофага суттєво зростає кількість рецепторів шаблонного розпізнавання та рецепторів до опсонінів, що дозволяє продовжувати здійснення фагоцитозу, а також підвищується експресія молекул головного комплексу гістосумісності II класу, що залучаються до процесів презентації (рекомендації). антигену імунокомпетентним клітинам. Паралельно макрофаг виробляє синтез доімунних цитокінів (в першу чергу ІЛ-1β, ІЛ-6 та фактора некрозу пухлини α), що залучають до роботи інші фагоцити та активують імунокомпетентні клітини, готуючи їх до подальшого розпізнавання антигену. Залишки патогену видаляються з макрофага шляхом екзоцитозу, а імуногенні пептиди в комплексі з НLA II надходять на поверхню клітини для активації Т-хелперів, тобто. підтримки імунної відповіді.

Макрофаги та запалення

Добре відома важлива роль макрофагів в асептичному запаленні, яке розвивається в осередках неінфекційного некрозу (зокрема, ішемічного). Завдяки експресії рецепторів до сміття (scavenger receptor) ці клітини ефективно фагоцитують і знешкоджують елементи тканинного детриту.

Також саме макрофаги захоплюють і переробляють сторонні частки (наприклад, пил, частинки металу), з різних причин попали в організм. Складність фагоцитозу таких об'єктів полягає в тому, що вони абсолютно позбавлені молекулярних шаблонів і не фіксують опсоніни. Щоб вийти з цієї складної ситуації, макрофаг починає синтезувати компоненти міжклітинного матриксу (фібронектин, протеоглікани та ін), якими обволікає частинку, тобто. штучно створює такі її поверхневі структури, які легко розпізнаються. Матеріал із сайту http://wiki-med.com

Встановлено, що за рахунок діяльності макрофагів відбувається перебудова метаболізму при запаленні. Так, ФНП-α активує ліпопротеїнліпазу, що мобілізує ліпіди з депо, що при тривалому перебігу запалення призводить до схуднення. За рахунок синтезу доімунних ци-токін макрофаги здатні пригнічувати синтез цілого ряду продуктів в печінці (так, ФНП-α пригнічує синтез гепатоцитами альбумінів) і підвищувати утворення острофазових білків (в першу чергу за рахунок ІЛ-6), що відносяться переважно до глобулінової фракції. Подібна перепрофілізація гепатоцитів поряд із збільшенням синтезу антитіл (імуноглобулінів) призводить до зниження альбуміноглобулінового коефіцієнта, що використовується як лабораторний маркер запального процесу.

Крім класично активованих макрофагів, про які йшлося вище, виділяють субпопуляцію альтернативно активованих макрофагів, які забезпечують процес загоєння ран і репарацію після запальної реакції. Ці клітини продукують велику кількість ростових факторів - тромбоцитарного, інсулінового, факторів росту, трансформуючого фактора росту β і фактора зростання ендотелію судин. Альтернативно активовані макрофаги формуються під дією цитокінів ІЛ-13 та ІЛ-4, тобто. в умовах реалізації переважно гуморальної імунної відповіді.

• макрофаги що це таке

• антибактеріальний імунітет

• основні функції макрофагів:

• поверхневі рецептори макрофагів

• що таке мікрофаги у легенях

Основні статті: Неспецифічний клітинний імунітет, Антитілозалежна цитотоксичність

Функції макрофагів

Макрофаги виконують такі функції:

• Здійснюють фагоцитоз.
• Процесують антиген, а потім рекомендують (презентують) його пептиди Т-хелперам, підтримуючи здійснення імунної відповіді (рис.
• Виконують секреторну функцію, що полягає в синтезі та виділенні ферментів (кислі гідролази та нейтральні протеїнази), компонентів комплементу, інгібіторів ферментів, компонентів міжклітинного матриксу, біологічно активних ліпідів (простагландинів і лейкотрієнів), ендогенних пірогенів, 6, ФНП-α та ін.).
• Надають цитотоксичний вплив на клітини-мішені за умови фіксації на них антитез відповідної стимуляції з боку Т-лімфоцитів (так звані реакції антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності).
• Змінюють метаболізм при запаленні.
• Беруть участь в асептичному запаленні та руйнуванні сторонніх частинок.
• Забезпечують процес загоєння ран.

Фагоцитоз

Фагоцитоз

Основною властивістю макрофагу (рис. 4) є здатність до фагоцитозу - селективного ендоцитозу та подальшої деструкції об'єктів, що містять патогензв'язані молекулярні шаблони або приєднані опсоніни (мал.

Рецептори макрофагів

див. Рецептори вродженого імунітету # Рецептори фагоцитів

Для виявлення таких об'єктів макрофаги містять на своїй поверхні рецептори шаблонного розпізнавання (зокрема, маннозв'язуючий рецептор і рецептор до бактеріальних ліпополісахаридів), а також рецептори до опсонінів (наприклад, до C3b і Fc-фрагментів антитіл).

Макрофаги на своїй поверхні експресують рецептори, що забезпечують процеси адгезії (наприклад, CDllc і CDllb), сприйняття регуляторних впливів та участь у міжклітинній взаємодії.

Так, є рецептори до різних цитокінів, гормонів, біологічно активних речовин.

Бактеріоліз

див. Бактеріоліз

Презентація антигену

див. Презентація антигену

Поки відбувається руйнування захопленого об'єкта, на мембрані макрофага суттєво зростає кількість рецепторів шаблонного розпізнавання та рецепторів до опсонінів, що дозволяє продовжувати здійснення фагоцитозу, а також підвищується експресія молекул головного комплексу гістосумісності II класу, що залучаються до процесів презентації (рекомендації). антигену імунокомпетентним клітинам.

Паралельно макрофаг виробляє синтез доімунних цитокінів (в першу чергу ІЛ-1β, ІЛ-6 та фактора некрозу пухлини α), що залучають до роботи інші фагоцити та активують імунокомпетентні клітини, готуючи їх до подальшого розпізнавання антигену. Залишки патогену видаляються з макрофага шляхом екзоцитозу, а імуногенні пептиди в комплексі з НLA II надходять на поверхню клітини для активації Т-хелперів, тобто.

підтримки імунної відповіді.

Макрофаги та запалення

Добре відома важлива роль макрофагів в асептичному запаленні, яке розвивається в осередках неінфекційного некрозу (зокрема, ішемічного).

Макрофаги у крові

Завдяки експресії рецепторів до сміття (scavenger receptor) ці клітини ефективно фагоцитують і знешкоджують елементи тканинного детриту.

Також саме макрофаги захоплюють і переробляють сторонні частки (наприклад, пил, частинки металу), з різних причин попали в організм.

Складність фагоцитозу таких об'єктів полягає в тому, що вони абсолютно позбавлені молекулярних шаблонів і не фіксують опсоніни. Щоб вийти з цієї складної ситуації, макрофаг починає синтезувати компоненти міжклітинного матриксу (фібронектин, протеоглікани та ін), якими обволікає частинку, тобто. штучно створює такі її поверхневі структури, які легко розпізнаються. Матеріал із сайту http://wiki-med.com

Встановлено, що за рахунок діяльності макрофагів відбувається перебудова метаболізму при запаленні.

Так, ФНП-α активує ліпопротеїнліпазу, що мобілізує ліпіди з депо, що при тривалому перебігу запалення призводить до схуднення. За рахунок синтезу доімунних ци-токін макрофаги здатні пригнічувати синтез цілого ряду продуктів в печінці (так, ФНП-α пригнічує синтез гепатоцитами альбумінів) і підвищувати утворення острофазових білків (в першу чергу за рахунок ІЛ-6), що відносяться переважно до глобулінової фракції.

Подібна перепрофілізація гепатоцитів поряд із збільшенням синтезу антитіл (імуноглобулінів) призводить до зниження альбуміноглобулінового коефіцієнта, що використовується як лабораторний маркер запального процесу.

Крім класично активованих макрофагів, про які йшлося вище, виділяють субпопуляцію альтернативно активованих макрофагів, які забезпечують процес загоєння ран і репарацію після запальної реакції.

Ці клітини продукують велику кількість ростових факторів - тромбоцитарного, інсулінового, факторів росту, трансформуючого фактора росту β і фактора зростання ендотелію судин. Альтернативно активовані макрофаги формуються під дією цитокінів ІЛ-13 та ІЛ-4, тобто. в умовах реалізації переважно гуморальної імунної відповіді.

Матеріал із сайту http://Wiki-Med.com

На цій сторінці матеріал за темами:

• як макрофаг може придушити антиген

• аналіз на макрофаги

• функцію макрофагу виконує

• за що відповідають мпкрофаги у крові

• макрофаги підвищено причина

Рецептори макрофагів

На поверхні макрофагів міститься великий набір рецепторів, що забезпечують участь клітин у широкому колі фізіологічних реакцій, у тому числі у вродженій та адаптивній імунній відповіді.

Насамперед, на мембрані МФ експресовані патерн-розпізнавальні рецептори вродженого імунітету, які забезпечують розпізнавання ПАМС більшості патогенів і ОАМС — молекулярних структур, асоційованих з небезпечними життя клітин впливами і ситуаціями, насамперед стресових білків.

Ведучими ПРР МН/МФ єТол-подібні та NOD-рецептори.

На поверхні цих клітин містяться всі відомі клітини TLR, що експресуються на плазматичних мембранах: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 і TLR10. У цитоплазмі містяться внутрішньоклітинні TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, а також NOD1 та NOD2-рецептори.

Зв'язування бактеріальних ЛПС за допомогою TLR4 рецепторів МФ опосередковане мембранним CD14 білком, який є маркером МФ.

CD14 взаємодіє з комплексом "бактеріальний ЛПС - ЛПС-зв'язуючий білок", що полегшує взаємодію ЛПС з TLR4.

На поверхні моноцитів міститься амінопептидаза N (CD13), яка також відноситься до ПРР моноцитів, але відсутня у МФ. Молекула CD13 має здатність зв'язувати білки оболонки деяких вірусів.

На МН/МФ експресовано велику кількість фагоцитарних рецепторів

Це лектинові рецептори (в першу чергу манозний рецептор , дектин-1 та DC-SIGN), а також скавенджер-рецептори , за допомогою яких здійснюється пряме розпізнавання патогенів та інших об'єктів фагоцитозу.

(Див. ч.II гл.2 «Рецептори вродженого імунітету і молекулярні структури, що ними розпізнаються»). Лігандами для скавенджер-рецепторів є компоненти низки бактерій, у тому числі стафілококів, нейссерій, листерій, а також видозмінені структури власних клітин, модифіковані ліпопротеїни низької щільності та фрагменти апоптозних клітин.

Маннозний рецептор опосередковує захоплення МН/МФ багатьох видів бактерій, у тому числі Mycobacteria, Leismania, Legionella, Pseudomonas aeruginosa та ін.

Структура цього рецептора визначає його здатність до високоафінного зв'язування пептидоглікану клітинної стінки бактерій. Цікаво, що цитокіни, що активують МФ (IFN-γ, TNF-α), викликають пригнічення синтезу цього рецептора та зниження його експресії. Навпаки, протизапальні кортикостероїди підвищують синтез манозного рецептора та його експресію на МФ.

Стимулятор експресії цього рецептора є вітамін Д.

На мембрані макрофагів виявлено також спеціальні рецептори для зв'язування кінцевих продуктів глікозилювання (AGEs), які прогресивно накопичуються в тканинах у міру старіння організму та прискорено накопичуються при діабеті. Ці продукти глікозилювання спричиняють пошкодження тканин за рахунок перехресного зв'язування білків.

Макрофаги, що мають спеціальні рецептори для AGEs, захоплюють та деградують модифіковані цими продуктами білки, запобігаючи тим самим розвитку деструкції тканин.

На МН/МФ експресовані також практично всі рецептори фагоцитарні, за допомогою яких здійснюється опосередковане розпізнавання опсонізованих антитілами та комплементом патогенів та інших чужорідних частинок та клітин.

До них насамперед відносяться Fc-рецептори і рецептори для фрагментів активованого комплементу (CR1, CR3 і CR4 , а також рецептори для фрагмента C1q та анафілатоксинів С3а та С5а) .

Р-рецептори забезпечують розпізнавання та стимулюють фагоцитоз об'єктів, опсонізованих антитілами.

Для зв'язування IgG існує три різних рецептори: FcγRI, FcγRII та FcγRIII (відповідно CD64, CD32 та CD16).

FcγRI — єдиний із цих рецепторів, який характеризується високою афінністю для мономерного IgG та експресований майже виключно на макрофагах.

На відміну від нього, низькоафінний рецептор FcγRII експресований на моноцитах та макрофагах. FcγRIII також експресований на моноцитах і макрофагах, він відрізняється низькою афінністю IgG і пов'язує, переважно, імунні комплекси або агрегований IgG. Всі три типи рецепторів опосередковують фагоцитоз бактерій та інших клітин, опсонізованих IgG, беруть участь у антитілозалежній клітинній цитотоксичності природних кілерів (АЗКЦТ) та фагоцитів щодо клітин-мішеней, що несуть на мембрані комплекси антиген-антитіло.

Активація макрофагів через Fc-рецептори веде до лізису клітин-мішеней за рахунок виділення ряду медіаторів (насамперед TNF-α), які спричиняють загибель цих клітин. Деякі цитокіни (IFN-γ та ГМ-КСФ) здатні підвищувати ефективність АЗКЦТ за участю моноцитів та макрофагів.

Важливою групою рецепторів є рецептори для хемокінів та інших хемоаттрактантів.

Крім рецепторів для С3а, С5а, С5b67, що викликають хемотаксис МН/МФ в осередок запалення або інфекції, на поверхні цих клітин містяться рецептори запальних хемокінів (CXCR1, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR8 та ін.).

Запальні хемокіни, що продукуються епітеліальними клітинами та ендотеліальними клітинами судин, а також резидентними МФ, що знаходяться в осередку реакції, активовані контактом з патогенами або пошкодженням тканини, стимулюють хемотаксис нових клітин, що беруть участь у захисті.

Першими у вогнище запалення надходять нейтрофіли, пізніше починається моноцитарно-макрофагальна інфільтрація, що викликається контактом хемокінових рецепторів цих клітин з відповідними лігандами.

На мембранах МН/МФ експресується велика кількість глікопротеїнових рецепторів для цитокінів

Зв'язування цитокінів з відповідними рецепторами служить першою ланкою ланцюга передачі активаційного сигналу до ядра клітини. Найбільш специфічний для МН/МФ рецептор для ГМ-КСФ (CD115) . Наявність цього рецептора дозволяє диференціювати МН та його попередники від клітин гранулацитарного ряду, у яких цей рецептор відсутня.

Особливо важливими для МН/МФ є рецептори для IFN-γ (IFNγRI та IFNγRII) , так як через них відбувається активація багатьох функцій цих клітин .

Є також рецептори для прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, TNF-α, ІЛ-12, ІЛ-18, ГМ-КСФ), що активують, у тому числі аутокринно, МН/МФ, що беруть участь у запальній відповіді.

Дата завантаження: 2015-05-19 | Перегляди: 1537 | Порушення авторських прав

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 |

Тканинні макрофаги

Декілька популяцій тканинних макрофагів, нащадків мононуклеарних фагоцитів, також були охарактеризовані за поверхневими маркерами та біологічними функціями. У гранульомах зазвичай виявляються епітеліоїдні клітини, які, мабуть, утворюються з моноцитів крові, активованих під час імунної відповіді на чужорідний антиген, наприклад, при шкірній реакції гіперчутливості уповільненого типу.

Епітеліоїдні клітини мають багато морфологічних ознак макрофагів і несуть рецептори Fc і СЗ. Загалом вони мають меншу фагоцитуючу активність, ніж макрофаги. Інший тип клітин, багатоядерні гігантські клітини, утворюються, мабуть, за рахунок злиття макрофагів, а не за рахунок розподілу ядер без цитоплазматичного поділу.

Були ідентифіковані два типи таких клітин: клітини Ланганса з відносно невеликим числом ядер на периферії цитоплазми, клітини типу стороннього тіла, у яких безліч ядер розподілено по всій цитоплазмі.

Доля моноцитів, що проникають у ділянки запалення, може бути різною: вони можуть перетворитися на осілі макрофаги, трансформуватися в епітеліоїдні клітини або злитися з іншими макрофагами та стати багатоядерними гігантськими клітинами.

Коли запалення спадає, макрофаги зникають - яким чином поки неясно. Їх число може зменшуватися в результаті або загибелі або їх міграції з ділянки запалення.

Купферівські клітини є осілими макрофагами печінки. Вони межують із кровотоком, що дозволяє їм постійно контактувати з чужорідними антигенами та іншими імуностимулюючими агентами. Анатомічне розташування між венами, що несуть кров від шлунково-кишкового тракту, та власним кровотоком печінки призводить до того, що купферівські клітини одними з перших у ряді мононуклеарних фагоцитів взаємодіють з імуногенами, що поглинаються з кишечника.

Макрофаги у крові

Як і інші тканинні макрофаги, купферівські клітини є нащадками моноцитів, що довгоживуть, які оселилися в печінці і диференціювалися в макрофаги.

Вони живуть у печінці в середньому близько 21 дня. Найважливіша функція купферівських клітин полягає в поглинанні та деградації розчинених та нерозчинних матеріалів у портальній крові.

Купферовские клітини грають найважливішу роль очищенні кровотоку від безлічі потенційно шкідливих біологічних матеріалів, включаючи бактеріальні ендотоксини, мікроорганізми, активовані чинники згортання і розчинні імунні комплекси. Відповідно до своєї функції купферівські клітини містять надзвичайно велику кількість лізосом, що містять кислі гідролази і здатних до активного внутрішньоклітинного перетравлення.

Раніше вважалося, що здатність купферівських клітин здійснювати будь-які функції, крім фагоцитарних, відносно мала.

Тому можна було думати, що, поглинаючи і перетравлюючи великі потенційно імуногенні сполуки, дозволяючи залишатися в кровотоку лише невеликим фрагментам, що важко поглинаються, купферівські клітини беруть участь у створенні стану толерантності. Однак нещодавні дослідження високоочищених купферівських клітин in vitro показали, що вони здатні функціонувати як антиген-презентуючі клітини у багатьох відомих тестах на здатність активувати Т-клітини. Очевидно, анатомічні та фізіологічні особливості нормального печінкового мікрооточення накладають обмеження на активність купферівських клітин, не дозволяючи їм брати участь в індукції імунної відповіді in vivo.

Альвеолярні макрофаги вистилають альвеоли і є першими імунологічно компетентними клітинами, що поглинають патогени, що вдихаються. Важливо було з'ясувати, чи здатні до функціонування як допоміжні клітини макрофаги з такого органу, як легені, що мають велику епітеліальну поверхню, що постійно контактує із зовнішніми антигенами. Макафаги, що знаходяться на поверхні альвеол, ідеально розташовані для того, щоб взаємодіяти з антигеном і потім представляти його Т-лімфоцитам.

Альвеолярні макрофаги морської свинки виявилися дуже активними допоміжними клітинами у тестах на проліферацію Т-клітин, індуковану як антигеном, і мітогеном.

Потім було показано, що антиген, введений тварині в трахею, може індукувати первинну імунну відповідь і викликати вибіркове збагачення специфічних до нього Т-клітин у легенях.