Головна · Правильне харчування · М-холіноміметики. Визначення. Механізм дії. Основні ефекти. Застосування. Побічні ефекти. Протипоказання. Отруєння мускарином та М-холіноміметиками. Заходи допомоги. М- та Н-холіноміметики (антихолінестеразні засоби) Холіноміметики механізм дійства

М-холіноміметики. Визначення. Механізм дії. Основні ефекти. Застосування. Побічні ефекти. Протипоказання. Отруєння мускарином та М-холіноміметиками. Заходи допомоги. М- та Н-холіноміметики (антихолінестеразні засоби) Холіноміметики механізм дійства

1. М-холіноміметики (збуджують М-холінорецептори): пілокарпіну гідрохлорид, ацеклідин.

2. М- та Н-холіноміметики (збуджують як М-, так і Н-холінорецептори): ацетилхолін, карбахолін. +АХЕ.

М-холіноміметики надають прямий стимулюючий вплив на м-холінорецептори. Еталоном таких речовин є алкалоїд мускарин. має виборчий ефект щодо м-холінорецепторів. Мускарин, який міститься в мухоморах, може бути причиною гострих отруєнь. Як лікарський засіб не використовується.

Механізм: необир.активують всі підтипи М-х/р. при збудженні М 1 і М 3 х/р активується фермент фосфоліпазу за допомогою G-білка, і як наслідок в клітині накопичуються ДАГ і ІТФ, що призводить до підвищення концентрації внутрішньоклітинного Ca 2+ .

При збудженні М 2 х/р знижується активність аденілатциклази через Gi-білок і як наслідок падає вміст ц-АМФ, а отже, і концентрація внутрішньоклітинного Ca 2

Ефекти: Око: звуження зіниці, спазм акомодації, зниження внутрішньоочного тиску.

ССС: брадикардія, вазодилатація, гіпотонія (збудження внеси-наптичних М 3 х / р призводить до виділення NO - ендогенного релаксуючого фактора).

ДС: бронхоспазм, бронхоррея.

ШКТ:гіперсалівація, підвищення кислотності шлункового соку, посилення перистальтики, розслаблення сфінктерів.

МПС: підвищення тонусу сечового міхура та матки.

Шкіра: збільшення потовиділення.

Застосування:Глаукома. Атонія кишечника та сечового міхура. Ксеростомія.

Ускладнення:Спазм акомодації, сльозотеча.

Бронхоспазм, бронхорея. Брадикардія, гіпотонія.

Гіперсалівація. Підвищення кислотності шлункового соку.

Позиви на сечовипускання. Підвищена пітливість.

П/показання: Гіперчутливість брадикардія.

Бронхіальна астма. Механічна кишкова непрохідність. Вагітність

Н-холіноміметики. Токсична дія нікотину.

Н-холіноміметиків - це речовини, що стимулюють н-ХР. Нікотин – алкалоїд з листя тютюну. Нікотин стимулює переважно гангліонарні н-ХР і слабше д-виє на н-ХР скелетних м'язів. За рахунок стимуляції парасимпатичних гангліїв нікотин викликає міоз, стимулює моторику ШКТ, секрецію слинних та бронхіальних залоз, звужує бронхи. Нікотин звужує судини та підвищує АТ за рахунок стиляції симпатичних гангліїв та збільшення виділення адреналіну з надниркових залоз. Стимулюючи н-ХР ЦНС, нікотин збільшує вивільнення медіаторів дофаміну, норадреналіну, серотоніну, ацетилхоліну, ендорфіну. Тому у курців він підвищує настрій, концентрацію уваги та знижує депресію. Нікотин лікувального значення немає, т.к. високо токсичний. При курінні разом із продуктами горіння тютюну він сприяє розвитку багатьох з-ний. Разом з димом при курінні вдихаються й інші отруйні продукти: смоли, фенол, окис вуглецю, синильна кислота, радіоактивний полоній та ін. Лобілін та цититон. Порушують Н-ХР каротидних клубочків, яке супров-ся рефлекторним збудженням дихат і судинодвигун центрів. Застосовують як стимулятори дихання та кровообігу.


1. 26. Антихолінестеразні засоби.

Блокують ацетилхолінестеразу→перешкоджають гідролізу АХ→більш виражений і продовжить. ефект.

Клас-ція:

Оборотного дей-я( фізіостигміну саліцилат, прозерин, галантаміну гідробромід)

-«Необоротної» дії( фосфакол) - Вивільняється оч. повільно.

М-холіноміметичний дей-е: тонусу та скорочувальної активності ряду гладких м'язів. У терапевтич. дозах зазвичай викликають брадикардію, роботи серця, швидкість поширення збудження по провідних шляхах серця, ра. При дозах м. б. тахікардія. Секреція залоз із холінергічною іннервацією. Нікотиноподібні ефекти щодо нервово-миш. передачі, вегет. гангліїв (у<дозах , в >- ↓). ЦНС:<дозы- стимулир. влияние, >дози – пригнічує. Міоз (звуження зіниці – збудж. М-ХР круговий м. райдужної оболонки та її скороч.), ↓ внутрішньоочного р (рез-т міозу, покращується відтік), спазм акомадації (стим. М-ХР війної м. → розслаблення війкового пояска → кривизна кришталика→око встановлюється на ближню точку бачення).

Лікування глаукоми!!

Стім. вплив на моторику ШКТ, тонус та скоротить. здатність сеч. міхура.

При міастенії!!

При глаукомі: прозерин, фізостигмін, фосфакол (р-р закопують у кон'юктив. мішок)

Для резорбтивного дей-я: прозерин, галантамін

Через гематоенцеф. бар'єр проникають: галантамін, фізіостигмін

Можливе отруєння, пов'язане з накопиченням АХ та прямим збудженням. Х-Р. Найчастіше отруєння фосфорорганіч. з'єдн. (ФОС). У цьому необхідно: видалити ФОС з місця запровадження, якщо ФОС поступ. у кров-прискорити виведення (діуретики + гемодіаліз, гемосорбція та перитонеальний діаліз). Застосування М-ХБ (атропін та атропіноподібні в-ва), реактиваторів холінестерази (дипіроксим, ізонітрозин – парентерально, іноді кілька разів). + симптоматич. терапія. стежити за диханням!! туалет порожнини рота, видаляти секрет з трахеї та бронхів.

27. М-холіноблокуючі засоби.

Блокують периферичні М-ХР мемран ефекторних кл. + блокують М-ХР в ЦНС (якщо проникають через бар'єр)

  • Атропін

Виражені спазмолітичні св-ва. Блокуючи М-ХР усуває стимул-реакцію. вплив парасимпатики на багато гладкомиш. органи→ ↓ тонус м'язів ШКТ

Розширення зіниці←блок М-ХР кругового м'яза райдужної оболонки. Відтік ж-ти не може → внутрішньогл. нар. Пригнічення М-ХР війного м'яза→розслаблення→натяг війкового пояска→кривизна кришталика↓→параліч акомадації→ очей встановлюється на далеку бачення.

Тахікардія (зменшення впливу X н.) одночасно усуваються або попереджаються заперечень. рефлекси на серці, ефер. дугою кіт явл. X н. Поліпшується атріовентрикул. провідність. На судини та р майже не впливає, але перешкоджає гіпотензивній дії ХМ.

Пригнічує секрецію залоз. ↓секреція бронхіальних, носоглоткових, травних, потових, слізних залоз.

Нек. анестезір. акт-ть(при місцевому застосуванні).

Проникає в ЦНС → ефективний при паркінсонізмі.

При дозах - стим. ЦНС і X н., при підвищенні дозування-м. пригнічення дих.

Добре всмоктується із ШКТ та зі слизових. Виводиться нирками. Довгий дей-я - 6ч.

Застосування: при спазмах гладкомиш. органів, при лікуванні виразкової хвороби, гострому панкреатиті, гіперсалівації, для премедикації (↓секреції залоз, попередження запереч. рефлексів на серці), при атріо-вентрикул. лоці вагусного походження, іноді при стенокардії, в очній практиці – мідріатич. еф-т для діагностики та лікування

Побічні. еф: сухість порожнини рота, поруш. акомадації, тахікардія, внутрішньогл. р., обстипація, порушення сечовиділення.

· Екстракти беладони (містять атропін)

· Скополамін

сильніше впливає на око та секрецію залоз. Діє менш тривало.

У терапевтич. дозах викликає сонливість, заспокоєння, сон.

Показання: також + проф-ка морської та повітряної хвороби (табл. «Аерон»)

· Гоматропін

кращий у очній практиці. дей-ет менш продовжить-но

· Платіфілін

По акт-ти поступається атропіну. Виявляє помірне гангліоблокір. і пряме міотропне спазмолітіч. дія. Пригнічує судин. центр.

Застосування: спазмолітик, ↓ патологічно підвищеного тонусу мозкових і коронарних судин, іноді в офтальмології (не поруш. акомадацію).

· Метацин

погано проник. через гематоенцеф. бар'єр. Від атропіну відмінний. більш виражений. Бронхолітіч. еф-том. За акт. на око-на багато слабше атропіну

бронх. астма, виразкова хвороба, печінкові кольки, премедикація в анестезіології.

Акт-ть на око: атропін>скополамін>гоматропін>платифілін.

Ознаки інтоксикації атропіном: суха шкіра, підвищення температури, широкі зіниці, далекозорість, сухість у роті, тахікардія, утруднене сечовипускання, атонія кишечника, галюцинації, рухове збудження, яке може перейти в судоми і кому.

Специфічним антидотом при отруєнні атропіном та його аналогами є фізостигмін.

28. Н-холіноблокуючі засоби.

Н-холінорецептори знаходяться в гангліях ВНС, у хромафінній тканині надниркових залоз, каротидних клубочках, у скелетних м'язах. Н-холіноблокатори поділяються на 2 групи. Перша група препаратів блокує Н-х/р у гангліях і називається гангліоблокаторами.Вони використовуються для припинення проведення імпульсів через вегетативні ганглії. Інша група препаратів блокує Н-х/р у скелетних м'язах і називається курареподібними засобами або міорелаксантами. Вони використовуються для розслаблення скелетної мускулатури.

Класифікація гангліоблокаторів по хімічній структурі.

Четвертинні амонієві сполуки (бензогексоній, пентамін, гігроній).

Третинні аміни (пірилен). Добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, ефективний при пероральному застосуванні.

М-холіноміметики: пілокарпіну гідрохлорид, ацеклідин(Сполука третинного азоту). Механізм дії обумовлений вибірковим збудженням М-холінорецепторів нейронів і клітин ефекторних органів та тканин (серця, очі, гладкої мускулатури бронхів та кишечника, екскреторних залоз, включаючи потові). М-холіноміметики імітують парасимпатичну імпульсацію і, крім того, стимулюють потові залози (симпатична іннервація).

Вплив на очі.Порушення М-холінорецепторів кругового м'яза райдужної оболонки ока призводить до її скорочення, і зіниця звужується (міоз). Звуження зіниці і сплощення райдужної оболонки сприяє розкриттю кутів передньої камери ока і поліпшенню відтоку внутрішньоочної рідини (через фонтанові простори і шоломів канал, що починаються в кутах передньої камери), що знижує внутрішньоочний тиск. М-холіноміметики збільшують кривизну кришталика (аж до максимуму), викликаючи спазм акомодації: збудження М-холінорецепторів війного м'яза викликає її скорочення і, отже, розслаблення цинової зв'язки - кришталик набуває більш опуклої форми, очей встановлюється на близько.

Вплив серця.М-холіноміметики уповільнюють (аналогічно ефекту збудження кардіальних гілок вагуса) частоту серцевих скорочень (брадикардія) - пригнічується проведення імпульсів за системою серця.

Вплив на залози зовнішньої секреції.Посилюється секреція слини, залоз шлунково-кишкового тракту, слизу в бронхах, сльозотеча, потовиділення.

Вплив на гладку мускулатуру.М-холіноміметики стимулюють скорочення циркуляторної мускулатури бронхів (тонус підвищується до бронхоспазму), шлунково-кишкового тракту (підсилюється перистальтика), жовчного та сечового міхура, круговий м'язи райдужної оболонки, а тонус сфінктерів травного тракту та сечового міхура.

Застосування.М-холіноміметики використовуються при глаукомі, для зниження внутрішньоочного тиску (симптоматична терапія). Іноді вони застосовуються при атонії кишківника та сечового міхура: препарати підвищують тонус з одночасним розслабленням сфінктерів, посилюють скорочення (перистальтику) цих гладком'язових органів, сприяючи їх спорожненню.

М -холінорецепторизбуджуються отрутою мухомора мускарином та блокуються атропіном. Вони локалізовані в нервовій системі та внутрішніх органах, які отримують парасимпатичну іннервацію (викликають пригнічення серця, скорочення гладких м'язів, підвищують секреторну функцію екзокринних залоз) (табл. 15 у лекції 9). М-холінорецептори асоційовані з G-білками та мають 7 сегментів, що перетинають, як серпантин, клітинну мембрану.

Молекулярне клонування дозволило виділити п'ять типів М-холінорецепторів:

1. М 1 -холінорецепториЦНС (лімбічна система, базальні ганглії, ретикулярна формація) та вегетативних гангліїв;

2. М 2 -холінорецепторисерця (знижують частоту серцевих скорочень, атріовентрикулярну провідність та потребу міокарда в кисні, послаблюють скорочення передсердь);

3. М 3 -холінорецептори:

· Гладких м'язів (викликають звуження зіниць, спазм акомодації, бронхоспазм, спазм жовчовивідних шляхів, сечоводів, скорочення сечового міхура, матки, посилюють перистальтику кишечника, розслабляють сфінктери);

· Заліз (викликають сльозотечу, потовиділення, рясне відділення рідкої, бідної білком слини, бронхорею, секрецію кислого шлункового соку).

· ВнесинаптичніМ 3 -холінорецепторизнаходяться в ендотелії судин та регулюють утворення судинорозширюючого фактора - окису азоту (NО).

· 4. М 4 - і М 5 -холінорецепторимають менше функціональне значення.

· М 1 -, М 3 - і М 5 -холінорецептори, активуючи за допомогою G q /11-білка фосфоліпазу З клітинної мембрани, збільшують синтез вторинних месенджерів – діацилгліцеролу та інозитолтрифосфату. Діацилгліцерол активує протеїнкіназу С, інозитолтрифосфат звільняє іони кальцію з ендоплазматичного ретикулуму,

· М 2 - і М 4 -холінорецептори за участю G i -і G 0 -білків пригнічують аденілатциклазу (гальмують синтез цАМФ), блокують кальцієві канали, а також підвищують провідність калієвих каналів синусного вузла.

· Додаткові ефекти М-холінорецепторів – мобілізація арахідонової кислоти та активація гуанілатциклази.

· Н-холінорецепторизбуджуються алкалоїдом тютюну нікотином у малих дозах, блокуються нікотином у великих дозах.

· Біохімічна ідентифікація та виділення Н-холінорецепторів стали можливі завдяки відкриттю їх виборчого високомолекулярного ліганду -бунгаротоксину – отрути тайванської гадюки. Bungarus multicintusта кобри Naja naja.Н-холінорецептори знаходяться в іонних каналах, протягом мілісекунд вони підвищують проникність каналів для Na + , K + і Са 2+ (через один канал мембрани скелетного м'яза проходить 5 - 10 7 іонів натрію за 1 с).

1. Холіноміметичні ЛЗ: а) м-н-холіноміметики прямої дії (ацетилхолін, карбахолін); б) м-н-холіноміметики непрямої дії, або антихолінестеразні (фізостигмін, прозерин, галантамін, фосфакол); б) м-холіїоміметики (пілокарпін, ацеклідин); в) н-холіноміметики (лобелін, цититон).

2. Холіноблокуючі ЛЗ: а) м-холіноблокатори (атропін, платифілін, скололамін, гіосціамін, гоматропін, метацин); б) н-холіноблокатори-гангліоблокатори (бензогексоній, пентамін, пахікарпін, арфонад, гігроній, пірилен); міорелаксанти (тубокурарин, дитилін, анатруксоній).

Холіноміметичні ЛЗ. М-н-холіноміметики прямої дії. АЦХ швидко руйнується холінестеразою, тому діє нетривало (5-15 хв при п/к введенні), карбахолін руйнується повільно і діє до 4 год. Ці речовини роблять усі ефекти, пов'язані з збудженням холінергічних нервів, тобто. мускарино- та нікотинолодобні.

Порушення м-ХРпризводить до підвищення тонусу гладких м'язів, збільшення секреції травних, бронхіальних, слізних та лотових залоз. Це проявляється такими ефектами. Відбувається звуження зіниці (міоз) внаслідок скорочення кругового м'яза райдужної оболонки ока; зниження внутрішньоочного тиску, так як при скороченні м'язи райдужної оболонки розширюються шоломів канал і фонтанові простори, по яких збільшується відтік рідини з передньої камери ока; спазм акомодації в результаті скорочення війного м'яза і розслаблення цинового зв'язування, що регулюють кривизну кришталика, який стає більш опуклим і встановлюється на ближню точку -бачення. Секреція слізних залоз зростає. З боку бронхів спостерігається підвищення тонусу гладкої мускулатури та розвиток бронхоспазму, збільшення секреції бронхіальних залоз. Підвищується тонус і посилюється перистальтика ШКТ, зростає секреція травних залоз, підвищується тонус жовчного міхура та жовчовивідних шляхів, посилюється секреція підшлункової залози. Зростає тонус сечового міхура, сечоводів, уретри, посилюється секреція потових залоз. Стимуляція м-ХР серцево-судинної системи супроводжується урідженням ритму серця, уповільненням провідності, автоматизму та скоротливості міокарда, розширенням судин скелетних м'язів та органів малого тазу, зниженням АТ. Порушення н-ХР проявляється почастішанням та поглибленням дихання в результаті стимуляції рецепторів сонної пазухи (каротидних клубочків), звідки рефлекс передається в дихальний центр. Збільшується виділення адреналіну з мозкового шару надниркових залоз у кров, проте його кардіотонічну та судинозвужувальну дію пригнічується пригніченням роботи серця та гіпотензією внаслідок стимуляції м-ХР. Ефекти, пов'язані із збільшенням передачі імпульсів через симпатичні ганглії (звуження судин, посилення роботи серця), також маскуються ефектами, зумовленими збудженням м-ХР. Якщо попередньо ввести атропін, що блокує м-ХР, то дія м-н-холіоміметиків на н-ХР виявляється чітко. АЦХ і карбахолін підвищують тонус скелетних м'язів і можуть спричинити їх фібриляцію. Цей ефект пов'язаний з посиленням передачі імпульсів із закінченням рухових нервів на м'язи внаслідок стимуляції н-ХР. У великих дозах вони блокують н-ХР, що супроводжується пригніченням гангліонарної та нервово-м'язової провідності та зниженням секреції адреналіну з надниркових залоз. Через гематоенцефалічний бар'єр ці речовини не проникають, оскільки мають іонізовані молекули, тому у звичайних дозах на ЦНС не впливають. Карбахолін можна використовувати для зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі, при атонії сечового міхура.

· М-н-холіноміметики непрямої дії (антихолінестеоазні). Це речовини, що стимулюють м- та н-ХР за рахунок накопичення АЦХ у синапсах. МД обумовлений пригніченням холінестерази, що призводить до уповільнення гідролізу АЦХ та збільшення його концентрації в синапсах. Нагромадження АЦХ під впливом відтворює всі ефекти АЦХ (крім стимуляції дихання). Наведені вище ефекти, пов'язані зі стимуляцією м- і н-ХР, характерні для всіх інгібіторів холінестерази. Дія їх на ЦНС залежить від проникнення через гематоенцефалічний бар'єр. Речовини, що містять третинний азот(фізостигмін, галантамін, фосфакол), добре проникають у мозок та посилюють холінергічні впливи, а речовини з четвертинним азотом (прозерин) проникають погано та діють переважно на периферичні синапси.

За характером дії на холінестеразувони поділяються на речовини оборотної та незворотної дії. До перших відносяться фізостигмін, галантамін та прозерин. Вони викликають оборотну інактивацію холінестерази, оскільки утворюють із нею неміцний зв'язок. Другу групу складають фосфорорганічні сполуки (ФОС), які використовують не тільки у вигляді ЛЗ (фосфакол), але і для знищення комах (хлорофос, дихлофос, карбофос та ін), а також а як бойові отруйні речовини нервово-паралітичної дії (зарін та ін). вони утворюють з холінестеразою міцний ковалентний зв'язок, який дуже повільно гідролізується водою (близько 20 діб). Тому пригнічення холінестерази набуває незворотного характеру.

· Антихолінестеразні ЛЗ застосовують при наступних захворюваннях: 1) залишкові явища після поліоміеліту, травм черепа, крововиливів у мозок (галантамін); 2) міастенія - захворювання, що характеризується прогресуючою м'язовою слабкістю (прозерин, галантамін); 3) глаукома (фосфакол, фізостигмін); 4) атонія кишечника, сечового міхура (прозерин); 5) передозування м'язових релаксантів (прозерин). Ці речовини протипоказані при бронхіальній астмі та захворюваннях серця з порушенням провідності. Отруєння найчастіше виникають при попаданні в організм ФОС, які мають необоротну дію. Спочатку розвивається міоз, порушення акомодації ока, салівація та утруднення дихання, підвищення артеріального тиску, позиви на сечовипускання. Тонус м'язів наростає, посилюється бронхоспазм, різко утруднюється дихання, розвивається брадикардія, знижується артеріальний тиск, блювання, пронос, фібрилярні посмикування м'язів, виникають напади клонічних судом. Смерть, зазвичай, пов'язані з різким порушенням дихання. Перша допомога полягає у введенні атропіну, реактиваторів холінестеази (дипероксим та ін), барбітуратів (для зняття судом), гмпертензивних ЛЗ (мезатон, ефедрин), штучної вентиляції легень (краще киснем). М-холіноміметики. Мускарин не застосовується через високу токсичність. Його використовують у наукових дослідженнях. Як ЛЗ застосовують пілокарпін та ацеклідин.МД цих ЛВ пов'язаний із прямою стимуляцією м-ХР, що супроводжується фармакологічними ефектами, зумовленими їх збудженням. Вони проявляються звуженням зіниці, зниженням внутрішньоочного тиску, спазмом акомодації, підвищенням тонусу гладких м'язів бронхів, шлунково-кишкового тракту, жовчо- та сечовивідних шляхів, збільшенням секреції бронхіальних, травних залоз, потових залоз, зниженням автоматизму, збудливості, провідності та скоротливості м'язів. , статевих органів, зниженням АТ. З цих ефектів практичне значення мають зниження внутрішньоочного тиску та підвищення тонусу кишечника. Інші ефекти найчастіше викликають небажані наслідки: спазм акомодації порушує адаптацію зору, пригнічення серця може викликати порушення кровообігу і навіть раптову зупинку серця (синкопе). Тому вводити ці препарати внутрішньовенно не рекомендується. Небажані також зниження артеріального тиску. спазм бронхів, гіперкінез.

· Дія м-холіноміметиків на око має велике значення при лікуванні глаукоми, яка нерідко дає загострення (кризи), що є частою причиною сліпоти і тому потребують екстреної терапії. Закапування в око розчинів холіноміметиків викликає зниження внутрішньоочного тиску. Їх також застосовують при атонії кишківника. При глаукомі застосовують пілокарпін, при атонії - ацеклідин,який дає менше побічних ефектів. М-холіноміметики протипоказані при бронхіальній астмі, порушенні провідності в серці, при тяжких захворюваннях серця, при епілепсії, гіперкінезах, вагітності (через небезпеку викидня). При отруєнні м-холіноміметиками(найчастіше мухомором) перша допомога полягає у промиванні шлунка та введенні атропіну, що є антагоністом цих речовин за рахунок блокади м-ХР.

· Н-холіномінетики. Нікотин лікувального значення немає. При курінні разом із продуктами горіння тютюну він сприяє розвитку багатьох захворювань. Нікотін має високу токсичність. Разом з димом при курінні вдихаються й інші отруйні продукти: смоли, фенол, окис вуглецю, синильна кислота, радіоактивний полоній та ін. Потяг до Куріння обумовлено фармакологічними ефектами нікотину, пов'язаними з збудженням н-ХР ЦНС (кора, довгастий та спинний мозок), що супроводжується суб'єктивним відчуттям підвищення працездатності. Має значення також виділення адреналіну з надниркових залоз, який посилює кровообіг. Велику роль розвитку потягу грає звичка і психологічний вплив навколишнього оточення. Куріння сприяє розвитку серцево-судинних захворювань (гіпертонічна хвороба, стенокардія, атеросклероз та ін), бронхолегеневих захворювань (бронхіти, емфізема, рак легені), захворювань ШКТ (виразкова хвороба, гастрити). Позбавлення цієї шкідливої ​​звички залежить насамперед від самого курця. Цьому можуть допомогти деякі ЛЗ (наприклад, табекс), що містять цитизин або лобелін.

· Лобелін і цититон вибірково стимулюють Н-ХР. Практичне значення має збудження н-ХР каротидних клубочків, що супроводжується рефлекторним збудженням дихального центру. Тому їх використовують як стимулятори дихання. Ефект короткочасний (2-3 хв) і проявляється тільки при внутрішньовенному введенні. Одночасно посилюється робота серця і підвищується артеріальний тиск у результаті виділення адреналіну з надниркових залоз і прискорення проведення імпульсів через симпатичні ганглії. Ці препарати показані при пригніченні дихання, спричиненому отруєнням окисом вуглецю, при утопленні, асфіксії новонароджених, травмі мозку, для профілактики ателектазу та пневмонії. Однак медичне значення їх обмежене. Найчастіше використовують аналептики прямої та змішаної дії.

Антихолінестеразні засоби: класифікація, механізм та особливості дії, препарати, застосування та побічні ефекти. Клініка гострого отруєння антихолінестеразними препаратами, заходи допомоги

Антихолінестеразні засоби,оборотно або незворотно блокуючи ацетилхолінестеразу синапсів та псевдохолінестеразу крові, викликають накопичення ацетилхоліну, посилюють та пролонгують його дію на М- та Н-холінорецептори. Холінестераза має два активні центри - аніонний(карбоксил глутамінової кислоти) та естеразний(імідазол гістидину та гідроксил серину). Катіонна головка ацетилхоліну встановлює з аніонним центром холінестерази іонний зв'язок, що забезпечує розпізнавання медіатором ферменту. Для гідролізу необхідний ковалентний зв'язок карбонільного вуглецю ацетилхоліну з гідроксилом естеразного центру.

У холінергічних синапсах знаходиться надлишок ацетилхолінестерази, тому посилення холінергічної передачі настає лише при інгібуванні 80 - 90% молекул ферменту.

Перший антихолінестеразний засіб - алкалоїд фізостигмін (езерин) було виділено з калабарських бобів у 1864 р.

Зворотні блокатори ХОЛІНЕСТЕРАЗИ(фізостигмін, прозерин, піридостигмін) є ефірами аміноспиртів та карбамінової кислоти (H 2 N - COOH). Карбамінова кислота встановлює з естеразним центром холінестерази ковалентний зв'язок, набагато міцніший, ніж зв'язок оцтової кислоти ацетилхоліну. Гідроліз ковалентного зв'язку карбамінової кислоти відбувається протягом 3 - 4 год.

Третичні аміни ФІЗОСТИГМІН - ефір N-метилкарбамінової кислоти, алкалоїд калабарських бобів; ГАЛАНТАМІН (НІВАЛІН, РЄМІНІЛ) - алкалоїд бульб проліску Воронова; АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) - синтетичне похідне хіноліну, блокує як холінестеразу, а й калієві канали нейронів, що перешкоджає виходу іонів калію і полегшує деполяризацию;

· ТАКРІН- синтетична похідна акридину, за фармакологічною дією близька аміридину, але має гепатотоксичність. Оборотні блокатори холінестерази - третинні аміни добре всмоктуються в кров при прийомі внутрішньо, інгаляційному та нашкірному введенні, інгібують холінестеразу в ЦНС та периферичних синапсах.

Четвертинні аміни ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМІЛ) - спрощений аналог фізостигміну, ефір N-диметилкарбамінової кислоти, надає сильну, швидко настає і нетривалу дію; ПІРИДОСТИГМІНА БРОМІД (КАЛІМІН) - похідне прозерина з більш тривалим ефектом; ДИСТИГМІНА БРОМІД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХІНОТИЛІН - симетричні бісаммонійні сполуки, що за активністю перевершують прозерин.

Четвертинні аміни відрізняються рядом особливостей: погано проникають через мембрани; не надходять у головний мозок через гематоенцефалічний бар'єр; слабо змінюють функції холінергічних синапсів внутрішніх органів (М-холінорецептори) та вегетативних гангліїв (НH-холінорецептори); значно покращують нервово-м'язову передачу (Н M-холінорецептори).

Необоротні блокатори ХОЛІНЕСТЕРАЗИмають хімічну будову фосфорорганічних сполук (ФОС). До цієї фармакологічної групи входять інсектициди та акарициди. (карбофос, хлорофос, дихлофос, метафос), бойові отруйні речовини (зарін, зоман, табун) та засоби для лікування важкої глаукоми (АРМІН).Перша фосфорорганічна речовина синтезована в 1854 р. - на 10 років раніше, ніж було виділено фізостигмін. Фосфор встановлює з естеразним центром холінестерази дуже міцний ковалентний зв'язок, стійкий до гідролізу. Активність ферменту відновлюється за кілька тижнів шляхом синтезу нових молекул. ФОС мають високу розчинність у ліпідах і швидко проникають через клітинні мембрани. Деякі речовини цієї групи окислюються цитохромом Р-450печінки або гідролізуються А-естеразами (параоксонази) крові та печінки. А-естерази не проявляють активність холінестерази та стійкі до дії блокаторів. У головному мозку ФОС незворотно інгібують карбоксилестерази (аліестерази), що захищає ацетилхолінестеразу. Антихолінестеразні засоби не тільки інгібують холінестеразу, а й прямо збуджують або сенсибілізують холінорецептори, полегшують виділення ацетилхоліну з холінергічних закінчень. М-холіноміметичні властивості характерні для фізостигміну та армину, Н-холіноміметичною дією мають галантамін, прозерин, піридостигмін, дистигмін, оксазил та хінотилін. Виборче збудження холінорецепторів проявляється після денервації органів та переродження холінергічних закінчень. Деполяризація пресинаптичної мембрани під впливом надлишку ацетилхоліну створює антидромні імпульси до мотонейронів спинного мозку, що супроводжується фасцікуляцією (лат. fasciculus- Пучок м'язових волокон) - Скороченням моторних одиниць скелетних м'язів.

Місцева дія антихолінестеразних засобів на око аналогічно ефектам М-холіноміметиків (міоз, зниження внутрішньоочного тиску, спазм акомодації), але сильніший і триваліший. При застосуванні блокаторів холінестерази можливі біль у оці, гіперемія склери та кон'юнктиви, при тривалому призначенні розвиваються стійкий міоз та катаракта.

Фізостигмін та прозерин використовують у очних краплях для лікування важких форм глаукоми. За їхньої неефективності допустиме застосування армину. Галантамін в офтальмології протипоказаний внаслідок подразнюючої дії. Резорбтивний вплив антихолінестеразних засобів є сумою алгебри ефектів збудження М- і Н-холінорецепторів в ЦНС і периферичних холінергічних синапсах. Центральні ефекти- Поліпшення пам'яті та навчання (полегшується холінергічна передача в ЦНС). 2. Мускариноподібні ефекти- зниження частоти серцевих скорочень та атріовентрикулярної провідності, артеріальна гіпотензія, скорочення гладких м'язів, підвищення секреторної функції залоз. 3. Нікотиноподібні ефекти- тахікардія, артеріальна гіпертензія (непряме збудження Н-холінорецепторів симпатичних гангліїв та мозкового шару надниркових залоз), задишка (непряме збудження Н-холінорецепторів каротидних клубочків), збільшення тонусу та скорочувальної активності скелетних м'язів.


Подібна інформація.



М-ХОЛІНОМІМЕТИКИ

Надають прямий стимулюючий вплив на М-холінорецептори.
Імітують подразнення парасимпатичних нервів (оскільки їхня дія спрямована на органи, які отримують парасимпатичну іннервацію).

ВПЛИВ НА СЕРЦЕ:
Кардіальні гілки вагуса іннервують в основному синусний та атріовентрикулярний вузли серця (депія М-холіноміметиків спрямована на ці відділи провідної системи) При введенні М-холіноміметиків:
сповільнюється робота серця
збуджуються холінорецептори судин скелетних м'язів (розширення судин)
секреція клітинами ендотелію судин міорелаксуючого фактора
це призводить до гіпотонії
Врегулювання ЧСС до зупинки. Уповільнення провідності до блоку А-В. При внутрішньовенному введенні М-холіноміметиків можлива раптова зупинка серця.

ВПЛИВ НА ШКТ:
Підвищують тонус та збуджують перистальтику кишечника, одночасно розслаблюють сфінктери травного каналу. Усувається атонія кишківника.

ВПЛИВ НА СЕЧОВИЙ ПУЗІР:
Збільшення тонусу та скорочувальної активності м'язів сечового міхура. Розслаблення сфінктера.

ВПЛИВ НА ОЧІ:
Викликають звуження зіниць (міоз). За рахунок скорочення кругового м'яза райдужної оболонки.
В основі райдужної оболонки знаходиться трабекулярна мережа (фонтанові простори). Через неї збільшується відтік рідини із передньої камери ока. Потім рідина надходить у шоломів канал і венозну систему ока.
Знижують внутрішньоочний тиск. Викликають спазм акомодації.
Скорочення кругового м'яза ока (циліарного) супроводжується потовщенням м'яза і переміщенням місця, де кріпиться циннова зв'язка, ближче до кришталика. Кришталик набуває більш опуклої форми. Око встановлюється на близьке бачення.

ВПЛИВ НАБРОНХИ:
Спазм бронхів.

ЛИЯННЯ НА ЗАЛІЗИ:
Посилення секреції залоз.

ВПЛИВ НА ЖОВЧНИЙ міхур:
Збільшення тонусу.

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ.

1. Глаукома. Застосовують пілокарпіну гідрохлорид.
2-4 рази на день 1-5% розчин краплі, мазь. очні плівки на ніч за нижню повіку. Дія ацеклідину більш короткочасна.

2. Атонії та парези кишечника та сечового міхура. Застосовують ацеклідин.
Дає менше побічних ефектів.
Підшкірно по 1-2 мл 0,2% розчин, при необхідності повторно
Через 30 хвилин.

ПРОТИПОКАЗАННЯ.

Бронхоспазм, зниження артеріального тиску, тяжкі захворювання серця, вагітність, епілепсія. Ці ефекти попереджаються чи знімаються атропіном.

Н-ХОЛІНОМІМЕТИКИ

Двофазна дія на Н-холінорецептори:
1-а фаза - збудження 2-я фаза - гноблення

СТИМУЛЯТОРИ ДИХАННЯ РЕФЛЕКТОРНОГО ТИПУ

Вводяться лише внутрішньовенно.

ОСНОВНІ ЕФЕКТИ:

Чи здатні збуджувати хеморецептори судин внаслідок чого -

1. Стимуляція дихання рефлекторного типу.
Стимулюючий ефект сильний, але короткочасний (2-5 хвилин при внутрішньовенному введенні).
При внутрішньовенному введенні активації дихального центру потрібні мінімальні дози. при підшкірному або внутрішньом'язовому – дозування збільшують у 10-20 разів. При цих способах введення добре проникають у ЦНС, викликають блювання, судоми, активацію вагусного центру з можливим зупиненням серця.

2. Стимуляція серцево-судинної діяльності.

Зараз обмежено.
При шоці, асфіксії новонароджених (тобто за збереження збудливості дихального центру).
При зупинці дихання (через травму, при операціях).
При колаптоїдних станах.
При інфекційних захворюваннях з пригніченням дихання та кровотворення.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:
Гіпертонія, кровотечі, набряк легень.

ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
ЦИТИТОН. Це 0,15% розчин алкалоїду цитизину. Рефлекторно збуджує дихання.
Одночасно підвищує артеріальний тиск, що відрізняє його від лобеліну.
ЦИТИЗИН входить до складу таблеток «Табекс», що полегшують відвикання від куріння.
Лобеліна гідрохлорид. Алкалоїд із рослини або отримують синтетично. Порушує центр блукаючого нерва, що призводить до зниження артеріального тиску.
Препарати для полегшення ВІДВИКАННЯ ВІД КУРІННЯ За схемою, з поступовим зменшенням дози.
АНАБАЗИН - таблетки всередину або під язик, букальні плівки, жувальна гумка.
ТАБЕКС -(містить алкалоїд цитизин)
Лобесил - містить алкалоїд лобелії)
НІКОРЕТТЕ - (містить нікотин)
інгалятор у формі мундштука з урахуванням поведінкових аспектів залежності, жувальна гумка, пластир, спрей назальний, міні-таблетка. До повної відмови від куріння потрібно три місяці з поступовим зниженням дози.

М і Н – ХОЛІНОМІМЕТИКИ.
Переважає факт активації М-холінорецепторів.

АЦЕТІЛХОЛІН-хлорид.
Застосовується рідко.
При вживанні неефективний.
При парентеральному введенні – швидкий, різкий, нетривалий ефект.
Вводять підшкірно та внутрішньом'язово.
Внутрішньовенно не можна через можливість різкого зниження артеріального тиску та зупинки серця.
Застосування:
При спазмах периферичних судин (ендартеріїт). При спазмах артерій сітківки.

Карбахолін.
Більш активний. Діє довше.
Внутрішньо, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно (з обережністю).
Застосування:
Ендартеріїт.
Місцево у вигляді крапель очей при глаукомі.



Ефекти М-холіноміметиків (=збудження М-холінорецепторів):

Вплив на очі.Порушення М-холінорецепторів кругового м'яза райдужної оболонки ока призводить до її скорочення, і зіниця звужується (міоз). Звуження зіниці і сплощення райдужної оболонки сприяє розкриттю кутів передньої камери ока і поліпшенню відтоку внутрішньоочної рідини, що знижує внутрішньоочний тиск. М-холіноміметики збільшують кривизну кришталика, викликаючи спазм акомодації. Око встановлюється на близьке бачення (близорукість). Поб.ефект «Порушення акомодації»

Вплив на залози зовнішньої секреції.Посилюється секреція слини, а також сльозотеча, потовиділення

Дія на бронхи: стимулюють скорочення циркуляторної мускулатури бронхів (тонус підвищується до бронхоспазму), підвищується секреція слизу у бронхах.

Вплив на серце:уповільнюють частоту серцевих скорочень (брадикардія), пригнічують проведення імпульсів по

провідну систему серця.

Вплив на ШКТ: підвищують секрецію залоз шлунково-кишкового тракту, посилюють перистальтику, а тонус сфінктерів травного тракту (і сечового міхура), навпаки, знижується.

Дія на сечовий міхур: підвищується тонуссечового міхура, можливе нетримання сечі

Показання для застосування М-холіноміметиків:

1) глаукома,для зниження внутрішньоочного тиску (симптоматична терапія).

2) При атонії кишечника та сечового міхура: препарати підвищують тонус з одночасним розслабленням сфінктерів, посилюють скорочення (перистальтику) цих гладком'язових органів, сприяючи їх спорожненню.

Клінічна картина отруєння М-холіноміметиками, а також грибом мухомором(містить мускарин)

виникає виражена брадикардія, бронхоспазм, хворобливе посилення перистальтики (проноси), різке потовиділення, слинотеча, звуження зіниць та спазм акомодації, можливі судоми. Усуваються всі ці симптоми

М-холіноблокаторами (атропіном та ін - є антидотами).

Пилокарпін(Pilocarpinum). Синоніми: Pilocarpinum hydrochloridum

Фарм.група: М-холіноміметик

Механізм дії: Пилокарпін збуджує периферичні м-холінорецептори, викликає звуження зіниці, знижує внутрішньоочний тиск і покращує трофіку тканин ока. призначають.

Показання до застосування: - Глаукома!

Для поліпшення трофіки ока при тромбозі центральної вени сітківки, гострої непрохідності артерії сітківки, атрофії зорового нерва, при крововиливах в склоподібне тіло.

Для припинення мідріатичної дії після застосування атропіну, гоматропіну, скополаміну або інших холінолітичних речовин для розширення зіниці під час офтальмологічних досліджень.

Побічна дія:

Головний біль (у скроневих чи періорбітальних областях), біль у ділянці ока; міопія; зниження зору, особливо у темний час доби, внаслідок розвитку стійкого міозу та спазму акомодації; сльозотеча, ринорея, поверхневий кератит; алергічні реакції. При тривалому застосуванні можливий розвиток кон'юнктивіту, дерматиту повік; при використанні систем із тривалим вивільненням препарату – розвиток толерантності

Протипоказання:

Гіперчутливість, ірит, цикліт, іридоцикліт, кератит, стан після офтальмологічних операцій та ін захворювання очей, при яких звуження зіниці небажано. З обережністю у хворих з відшаруванням сітківки в анамнезі та у молодих хворих з міопією високого ступеня.

Форми випуску: 1% розчини у флаконах по 5 та 10 мл; 1% розчин у тюбиках-крапельницях по 1,5 мл; Зараз немає -1% та 2% очна мазь; очні плівки

Засоби, що стимулюють Н-холінорецептори (Н-холіноміметики)

Ефекти:

1) рефлекторне збудження дихального центру довгастого мозку через активацію холінорецепторів синокаротидної зони

2) підвищують артеріальний тиск за рахунок збудження клітин мозкової речовини надниркових залоз та симпатичних гангліїв (збільшується викид адреналіну та норадреналіну).

3) полегшують проведення імпульсів до скелетних м'язів (при передозуванні - судоми)

Н-холіноміметики добре проникають у центральну нервову систему, особливо лобелін, можуть викликати брадикардію та зниження артеріального тиску (активація центру вагуса), блювання (збудження блювотного центру), судоми (збудження клітин передньої центральної звивини та передніх рогів спинного мозку).

Показання для застосування АХЕ засобів:

1) при зупинці дихання, пов'язаної з отруєнням чадним газом, потопленням, при травмі мозку, електротравмі, при вдиханні подразнюючих речовин. Вони ефективні лише за збереження рефлекторної збудливості дихального центру.

2) полегшення відвикання від куріння.

Цитизин (Cytisinum) - алкалоїд, що міститься в насінні рослини Рокитник російський і Термопсис ланцетолистний, обидва з сімейства Бобові. Як дихальний аналептик випускається у вигляді 0,15% розчину під назвою «Цітітон» (Cytitonum) в ампулах по 1 мл. Як засіб для відвикання від куріння – у вигляді таблеток «Табекс».

цитітон.Механізм дії: збуджує Н-холінорецептори каротидної зони, що рефлекторно призводить до збудження дихального центру. Одночасне збудження симпатичних вузлів та надниркових залоз призводить до підвищення артеріального тиску.

Дія цититону (розчину цитизину) на дихання носить короткочасний «поштовхоподібний» характер, однак у ряді випадків, особливо при рефлекторних зупинках дихання, застосування цититону може призвести до стійкого відновлення дихання та кровообігу.

Застосовується при рефлекторних зупинках дихання (при операціях, травмах тощо. буд.) має пресорним ефектом (що відрізняє його від лобеліну). Тому цититон може застосовуватися при шокових та колаптоїдних станах, при пригніченні дихання та кровообігу у хворих з інфекційними захворюваннями та ін. Вводять цититон внутрішньовенно або внутрішньом'язово.

Цититон протипоказаний (через його здатність підвищувати артеріальний тиск) при вираженому атеросклерозі та гіпертензії, кровотечі з великих судин, набряку легень.

«Табекс»- таблетки для полегшення відвикання куріння. Механізм дії: збуджує ті ж Н-холінорецептори, що і нікотин. Знижує потребу в числі сигарет, що викурюються, полегшує тимчасову утримання від куріння, полегшує симптоми скасування, що виникають при повній відмові від куріння.

Засоби, що стимулюють М та Н холінорецептори