Принципи антибактеріальної терапії

Основними препаратами в терапії хворих на бактеріальні інфекції є антибіотики, які дозволяють проводити етіотропну терапію шляхом впливу на причину захворювання. Сьогодні термін "антибіотики" поєднує всі лікарські препарати, що пригнічують життєдіяльність збудників інфекційних захворювань, таких як бактерії, грибки та найпростіші. Цей клас препаратів включає речовини: а) природні – продуковані мікроорганізмами; б) напівсинтетичні – одержувані внаслідок модифікації структури природних; в) синтетичні (сульфаніламіди, хінолони та ін). В даний час створено дуже велику кількість нових протибактеріальних засобів, що пов'язано з властивостями давно відомих мікроорганізмів, що постійно змінюються, появою нових збудників та їх лікарською стійкістю до антибіотиків.

В минулому у лікаря часто була обмежена можливість вибору препарату. Сьогодні у зв'язку з відкриттям нових препаратів та модифікацією вже відомих компонентів лікарських сполук значно розширилися можливості, але водночас ускладнився вибір етіотропного препарату.

Лікування інфекційних хворих завжди має бути комплексним і спрямоване насамперед на збудника хвороби. Призначення препаратів обґрунтовується етіологією захворювання, а також патогенезом з урахуванням фізіологічних особливостей організму, тяжкістю та періодом хвороби.

При проведенні етіотропної терапії прогнозування її ефективності зазвичай ґрунтується на даних бактеріологічного чи вірусологічного досліджень (ідентифікація виду мікроорганізму – збудника інфекційного процесу, визначення його чутливості). У той же час, передбачити клінічний ефект етіотропного препарату у конкретного хворого буває досить складно, оскільки є багато факторів, які зрештою впливають на можливі наслідки терапії.

Щодо антибактеріальної терапії фактори, що впливають на її ефективність, можна розподілити по чотирьох групах.

1. Чутливість мікроорганізму, що спричинив захворювання, до призначеного антибактеріального препарату.
2. Фактори макроорганізму – імунна система людини та її взаємодія із збудником та антибіотиком.
3. Фармакодинамічні фактори взаємодії антибіотиків та мікроорганізмів в умовах макроорганізму – бактерицидна дія, активність субінгібуючих концентрацій, постантибіотичний ефект.
4. Фармакокінетичні фактори.

Сьогодні кількість природних, напівсинтетичних та синтетичних антибактеріальних препаратів вимірюється тисячами. Однак на практиці можуть бути використані лише десятки антибіотиків, які мало токсичні та мають достатній антибактеріальний ефект.

Стійкість бактеріальних агентів інфекційних захворювань до антибіотиків є основною причиною, що обмежує ефективність антибактеріальної терапії. Необхідно зазначити, що стійкість збудників до антибіотиків може варіювати у межах у різних регіонах. Деякі збудники інфекційних захворювань з часу відкриття антибіотиків мало змінили характер первісної чутливості до цих препаратів (стрептококи групи А, менінгококи, бруцели, деякі сальмонели). Найбільшого значення проблема стійкості мікроорганізмів набула по відношенню до стафілококів, шигелів, ешеріхій, протею, серед яких антибіотикостійкі штами виділяються з найбільшою частотою.

В інших мікроорганізмів, що рідше зустрічаються, таких як Citrobacter, Providenciae, Moraxella і Acinetobacter, також розвивається резистентність до широкого ряду антибіотиків.

В даний час антибіотикостійкість є проблемою не тільки при госпітальних, але і позалікарняних інфекціях. Принципово важливим для практики моментом є те, що при амбулаторних інфекціях рівень антибіотикорезистентності в межах великого географічного регіону може бути передбачений на підставі даних періодичних скринінгових досліджень. Для стаціонарів має значення лише моніторинг мікробіологічної ситуації у конкретній установі. При госпітальних інфекціях існує низка патогенів, щодо яких антибіотики практично неефективні. Такими сьогодні є метицилінорезистентні стафілококи, множинні резистентні ентерококи, псевдомонади та деякі ентеробактерії.

Найважливішим показником, визначальним розвиток стійкості до антибіотиків, є стільки обсяг використовуваних антибіотиків, скільки їх тип (чи типи). Застосування деяких антибіотиків, навіть у невеликих кількостях, призводить до проблем резистентності. Лікувальні заклади, в яких існують проблеми резистентності, повинні не тільки проводити аналіз загальної кількості антибіотиків, що використовуються, але і звернути увагу на найважливіший фактор - які саме антибіотики застосовуються для лікування хворих. Своєчасна та правильна політика щодо заміни застосовуваних антибіотиків на інші має принципове значення не тільки в ефективності антибактеріальної терапії, а й у боротьбі з резистентністю мікроорганізмів до цих лікарських препаратів.

Невдачі антибіотикотерапії пов'язані, перш за все, з тим, що проводиться лікування без урахування чутливості збудників інфекційного захворювання до препарату, що призначається, не дотримується індивідуальна тактика антибіотикотерапії.

Бактеріологічні лабораторії відіграють важливу роль у боротьбі з інфекцією, здійснюючи нагляд за використанням антибіотиків та оцінюючи ефективність роботи в лікарнях по боротьбі з інфекціями. Слід, однак, мати на увазі, що лабораторії, що користуються прискореними напівавтоматизованими або автоматизованими експрес-методами визначення чутливості мікробів, нерідко одержують занижені показники рівнів резистентності, що ускладнює розпізнавання проблеми та оцінку заходів щодо боротьби зі стійкістю. Ретельне здійснення заходів щодо боротьби з інфекціями є найважливішим фактором, що обмежує поширення резистентних мікроорганізмів у лікувальному закладі.

Для визначення чутливості мікробів до антибіотиків існує низка методів: метод послідовних розведень у рідкому живильному середовищі або живильному агарі, метод дифузії в агар (метод дисків, насичених антибіотиками) та прискорені методи. Метод дисків простий, широко використовується, але дає лише якісну відповідь.

Мікробіологічне дослідження відіграє важливу роль у діагностиці, профілактиці та лікуванні інфекційних захворювань. Воно є багатоступеневим процесом (забір проб клінічного матеріалу та транспортування його в лабораторію, проведення первинного посіву та отримання чистої культури, диференціацію та ідентифікацію виділених культур, визначення чутливості їх до антибактеріальних препаратів). При заборі проб необхідно в кожному конкретному випадку враховувати особливості передбачуваного інфекційного процесу. Досліджуваний матеріал збирається в стерильну посуд, дотримуючись правил асептики.

В інфекційній практиці найчастіше проводиться забір для мікробіологічного дослідження ліквору, сечі, калу, крові, матеріалу зі зіва.

Ліквор доцільно забирати шприцом при спиномозковій пункції після ретельної дезінфекції шкіри та негайно доставляти у теплому вигляді до лабораторії або зберігати до сівби при температурі 35-37°С.

Для мікробіологічного дослідження сечі необхідно використовувати середню порцію ранкової сечі при природному сечовипусканні після ретельного туалету зовнішніх статевих органів. При цьому сечу збирають у стерильні флакони із широким горлом або баночки з кришками.

Кров для дослідження беруть на висоті температури та ознобу шприцем із вени після ретельної дезінфекції шкіри. Посів крові слід робити біля ліжка хворого над спиртуванням.

З зіва паркан матеріалу виробляють тампоном з мигдаликів, дужок, язичка, задньої стінки глотки. У випадках проведення досліджень на менінгокок забір матеріалу виробляють вигнутим тампоном з носоглотки. Матеріал зі слизової носа забирають одним ватним тампоном з обох ніздрів. Мокроту збирають вранці після туалету ротової порожнини в стерильну банку.

Як транспортні середовища краще використовувати середовища Стюарта і Амієса, які дозволяють збільшити термін доставки середовищ у бактеріологічну лабораторію до 48 годин.

Отриманий досліджуваний матеріал, як правило, мікроскопують у нативному стані і засівають на щільні живильні середовища загального призначення (кров'яний, шоколадний і сироватковий агар), а також селективно-інгібуючі середовища: агар Ендо – для грамнегативних бактерій, кров'яний агар з налідіксовою кислотою або з колистином грампозитивних бактерій, жовтково-сольовий або маніт-сольовий агар – для стафілококів, середовище Калини – для ентерококів, ТМ (Thayer-Martin) – для патогенних нейссерій, неселективні та селективні середовища для вирощування анаеробів. Важливою умовою є отримання ізольованих колоній, що використовуються для одержання чистих культур, їхньої диференціації та подальшого визначення чутливості до антибіотиків. У випадках, коли в біоматеріалі міститься невелика кількість мікроорганізмів, важливим моментом є паралельний засів випробуваного матеріалу в рідкі та напіврідкі середовища збагачення (цукровий бульйон, сироватковий бульйон, тіоліколеве середовище). Найбільш трудомістким та відповідальним етапом мікробіологічного дослідження є диференціація та ідентифікація збудників (визначення родової, видової та типової приналежності мікроорганізмів). Цей етап здійснюється щодо цілого комплексу властивостей мікроорганізмів: морфологічних, тинкториальных, культуральних, ферментативних, антигенних. При ідентифікації мікроорганізмів потрібно працювати тільки з чистою культурою, оскільки присутність сторонніх мікроорганізмів може спотворити результати дослідження та стати приводом для помилкового укладання.

Внаслідок впровадження у клінічну практику великої кількості антибактеріальних препаратів суттєво підвищилася ефективність лікування інфекційних хворих, проте у мікроорганізмів з'явилися нові механізми резистентності. У свою чергу це спричинило посилення вимог до стандартизації існуючих методів оцінки антибіотикорезистентності та розробки нових підходів до інтерпретації результатів. Найбільш принциповими змінами в методології оцінки антибіотикорезистентності та інтерпретації результатів є такі:

1. Концепція групових препаратів дозволяє максимально ефективно виявляти випадки набутої резистентності мікроорганізму.
2. Концепція інтерпритаційного обліку результатів оцінки антибіотикочутливості, заснована на моделюванні генотипу досліджуваного мікроорганізму з подальшим коригуванням даних, одержуваних in vitro, та видачею клінічних рекомендацій щодо лікування.
3. Система контролю якості оцінки антибіотикочутливості.
4. Істотне коригування критеріїв чутливості мікроорганізмів до відомих антибактеріальних препаратів та критеріїв чутливості до нових.
5. Коригування вимог щодо складу поживних середовищ та вмісту препаратів у дисках при постановці диско-дифузійного методу.
6. Епсілометричний метод оцінки антибіотикочутливості.

Сьогодні без урахування перерахованих фактів неможливе отримання достовірних результатів оцінки антибіотикочутливості, а відповідно і кваліфіковане застосування антибактеріальних препаратів. Необхідно наголосити, що основною метою досліджень на антибіотикорезистентність є виявлення набутої стійкості до антибактеріальних препаратів у збудників інфекційних хвороб. Підтвердження наявності мікроорганізму природної чутливості або стійкості до антибіотиків не може бути метою практичних досліджень. Під час проведення досліджень антибіотикорезистентність, зазвичай, вирішуються дві основні завдання. Обґрунтовується призначення оптимальної індивідуальної антибіотикотерапії у конкретного хворого. Проводиться обґрунтування емпіричної антибіотикотерапії, ґрунтуючись на даних епідеміологічного моніторингу за рівнем антибіотикорезистентності мікроорганізмів, що циркулюють у конкретних регіонах чи установах. Перш, ніж приступати до проведення дослідження антибіотикорезистентності, необхідно оцінити доцільність даного дослідження, вибрати антибактеріальні препарати, що підлягають включенню до дослідження, а також вибрати метод проведення досліджень та контроль якості.

Дослідження антибіотикорезистентності доцільно проводити, якщо рівень стійкості виділеного від хворого етіологічного агента до антибактеріальних препаратів не може бути передбачений, виходячи з його ідентифікації або можливої ​​таксономічної приналежності. Необхідно пам'ятати, що проведення досліджень для практичних цілей визначення антибіотикорезистентності мікроорганізмів за відсутності стандартизованих методик для конкретного антибактеріального препарату або збудника захворювання не рекомендується через відсутність обґрунтованих критеріїв оцінки результатів і високу ймовірність отримання недостовірних результатів. У таких випадках результати досліджень не можуть бути основою призначення антимікробного препарату. Дуже обережно необхідно оцінювати факти виявлення резистентності у мікроорганізмів, котрим цей феномен ні раніше описаний у науковій літературі.

Дослідженню на антибіотикорезистентність підлягають усі мікроорганізми, виділені з первинно стерильних рідин органів та тканин людини. Особливу увагу доцільно приділяти вивченню антибіотикорезистентності мікроорганізмів, що належать до таксономічних груп, які мають високу частоту поширення набутої стійкості.

Немає необхідності досліджувати антибіотикорезистентність представників нормальної мікрофлори людини при їх виділенні з природних місць проживання.

При виборі антибіотиків, що підлягають включенню до дослідження, головними орієнтирами є відомості про природну стійкість або чутливість окремих мікроорганізмів або їх груп та клінічну ефективність антибактеріальних препаратів. Природно, до дослідження включаються антибактеріальні препарати, що мають природну активність щодо виділених мікроорганізмів з хорошою клінічною ефективністю при відповідних захворюваннях. Антибіотики, як правило, поділяються на дві групи: такі, що підлягають вивченню в обов'язковому порядку і додаткові. Причому, у кожній із зазначених груп, препарати можна розбивати на підгрупи відповідно до механізму дії та мікробіологічних властивостей. Такий поділ дозволяє у кожній підгрупі характеризувати препарати загальними мікробіологічними властивостями та наявністю перехресної резистентності. Крім того, при подібному розподілі отримані відомості щодо антибіотикорезистентності до кожного з препаратів підгрупи можуть бути з високим ступенем ймовірності перенесені на всю підгрупу.

Таким чином, проблема резистентності бактерій до антибіотиків з кожним роком стає дедалі актуальнішою. У вирішенні цієї проблеми можуть суттєво допомогти гарні знання лікарів антибіотикотерапії, правильна стратегія лікувального закладу у виборі антибіотиків відповідно до існуючої ситуації.

Безперечно, спектр мікробіологічної активності препарату є визначальним у виборі, проте завжди необхідно враховувати фармакокінетичні, фармакодинамічні та економічні параметри.

Нині є поняття “хіміотерапевтична резистентність макроорганізму”, тобто. відсутність результатів лікування пов'язані з антибіотиком, а визначається станом організму хворого, зниженням його реактивності. Не викликає сумнівів, що одним із найважливіших факторів, що визначають результат інфекції, поряд з етіотропністю антибактеріальної терапії є імунна система людини. Відомо, що у хворих з набутим або вродженим імунодефіцитом інфекції можуть розвиватися блискавично, характеризуватись швидкопрогресуючим перебігом, при цьому суттєво знижено ефективність антибактеріальних препаратів. При ряді імунодефіцитних станів характерний розвиток певних інфекцій: наприклад, пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci (раніше позначалися як Pneumocystis carinii), у хворих на СНІД, пневмококовий сепсис після спленектомії та ін. Незважаючи на те, що в останні роки методи стимуляції та корекції порушеного імунітету, слід зазначити, що наші знання про імунну систему людини та можливості її стимуляції недостатні для проведення диференціальної імунокоригуючої терапії.

Вкрай недостатні наші знання про взаємодію антибактеріальних засобів та імунної системи людини, а тим часом, вплив антибіотиків на специфічні та неспецифічні захисні реакції макроорганізму є важливим компонентом протиінфекційної резистентності. В даний час виражені імуностимулюючі властивості встановлені тільки в одного цефалоспоринового антибіотика третього покоління - цефодизиму та в ряді представників групи макролідів. Вони полягають у прямому стимулюючому впливі цефодизиму на функціональний стан нейтрофілів.

Деякі макроліди (еритроміцин, рокситроміцин, спіраміцин, азитроміцин) у терапевтичних дозах мають основні функції нейтрофілів – адгезію та хемотаксис, завдяки чому вони проникають у осередок запалення. Крім того, вони можуть посилювати антибактеріальні дії нейтрофілів. Можливо, саме з цією властивістю пов'язаний позитивний ефект макролідів при інфекції, викликаної Pseudomonas aeruginosa, у хворих на муковісцидоз, а також вплив на внутрішньоклітинних бактеріальних агентів.

В останні роки було встановлено, що макролідні антибіотики (зокрема, рокситроміцин, меншою мірою кларитроміцин та азитроміцин), а також фторхінолони зменшують продукцію макрофагами цитокінів (інтерлейкіну-1) та фактору некрозу пухлини, що знижує небажані наслідки вивільнення. при взаємодії антибіотика та бактеріальної клітини.

Антибіотики часто не мають достатнього ефекту при інфекційних захворюваннях, що протікають на фоні застосування кортикостероїдів, цитостатиків, при супутній променевій хворобі та ін.

Реакція органів прокуратури та тканин чи організму загалом на введений препарат залежить лише від хімічних особливостей діючої речовини, а й його взаємодії з тими чи іншими реагуючими органами – “мішенями”. Невдачі лікування нерідко можуть бути зумовлені неправильним вибором доз та методом введення препарату, пізнім початком лікування, застосуванням антибактеріальних препаратів у занижених дозах при комбінованій терапії, недостатністю тривалості курсу.

Не завжди враховується можливість інактивації препаратів ферментативними системами організму, зв'язування їх білками крові та тканин. Навіть при чутливості збудника до антибіотика незадовільні результати лікування можуть бути через погане проникнення препарату в осередок інфекції, пов'язаного з недостатністю кровопостачання, утворенням біологічного бар'єру (наявність фібринозних накладень, некрозу тканин тощо) навколо вогнища інфекції, з неблаго при гінералізованому капіляротоксикозі та ін.

Всмоктування, розподіл, метаболізм та виділення ліків або його продуктів обміну в часі становлять сутність фармакокінетики. Величина фармакологічної відповіді на введену лікарську речовину визначається як фармакодинаміка. Серед фармакодинамічних факторів при лікуванні бактеріальної інфекції мають важливе значення наступні: постантибіотичний ефект та проантібіотичний ефект або ефект субінгібуючих концентрацій.

Постантибіотичний ефект це пригнічення зростання бактерій in vitro, що триває, при видаленні антибіотика з інкубаційного середовища. Стосовно клініки він може мати значення у поясненні того факту, що деякі антибіотики виявляють ефективність при більш тривалих інтервалах дозування порівняно з розрахованими на підставі значень їх періоду напіввиведення. Постантибіотичний ефект встановлений у різних антибактеріальних засобів, причому найбільш тривалий він у аміноглікозидів і макролідів, менш виражений у фторхінолонів і практично відсутній у беталактамних антибіотиків. Необхідно відзначити, що в період постантибіотичного ефекту мікроорганізми in vitro більш схильні до бактерицидної дії нейтрофілів. Дані ефекти показані на прикладі дії спіраміцину на стрептококи та стафілококи у фазу постантибіотичного ефекту.

Проантибіотичний ефект або ефект субінгібуючих концентрацій обумовлений тим, що в концентраціях, що не досягають значень мінімальних пригнічуючих (МПК), антибіотики, не виявляючи бактерицидної або бактеріостатичної дії, здатні впливати на структуру та функціональну активність бактеріальної клітини. В експерименті було показано, що деякі антибактеріальні засоби в субінгібуючих концентраціях змінюють морфологію бактеріальної клітини, знижують вірулентність бактерій і роблять їх більш схильними до фагоцитозу макрофагами і нейтрофілами. Найважливішим ефектом субінгібуючих концентрацій антибактеріальних препаратів є порушення зовнішньої мембрани мікробної клітини, і навіть зниження продукції чинників вірулентності (адгезинів, токсинів та інших.).

При концентраціях, що перевищують МПК, деякі антибактеріальні бактеріостатичні препарати можуть проявляти бактерицидну дію. Необхідно розуміти, що характер дії антибіотика на мікробні клітини (бактерицидний або бактеріостатичний) залежить від таких факторів, як вид мікроорганізму, рН середовища, концентрація антибіотика та ін. , пневмококи) при концентрації, що в 2-4 рази перевищує МПК, відзначається бактерицидний ефект. Наявність у антибіотика бактерицидної активності є принципово важливою при лікуванні хворих з імунодефіцитом або при локалізації інфекцій у місці, де обмежені можливості власних захисних сил організму (наприклад, інфекції центральної нервової системи). Залежність бактерицидності дії антибіотика з його концентрації є важливим чинником, яким визначається оптимальний режим дозування.

З фармакокінетичних параметрів антибактеріального препарату найбільш важливим, що має практичне значення, є біодоступність – частка препарату, що потрапив у кров, від введеної дози. У низці ситуацій фармакокінетичні причини можуть пояснювати невдачі антибактеріальної терапії. Варіабельність фармакокінетики антибіотиків зумовлює необхідність періодичного контролю концентрації їх у крові. Концентрація антибіотика, що досягається в осередку ураження, має перевищувати рівень чутливості збудника до антибіотика та забезпечувати бактерицидний або бактеріостатичний ефекти. Фармакокінетика антибіотика може змінюватися при печінково-клітинній недостатності, при порушенні функції виділення нирок і т.п. Йдеться необхідність всебічного обліку властивостей збудників інфекцій.

Експериментальні дослідження in vitro та in vivo показали можливість встановлення кількісної залежності між концентраціями антибактеріальних засобів у крові/тканинах та вираженістю клінічного ефекту. На цьому ґрунтується передбачення клінічної ефективності конкретного препарату. При цьому слід зазначити, що ця залежність має різні характеристики для різних класів антимікробних засобів.

Зокрема, для беталактамних антибіотиків перевищення певних концентрацій препарату у крові не супроводжується подальшим посиленням його бактерицидної дії. Загальна кількість убитих мікроорганізмів знаходиться у прямій залежності від часу, протягом якого концентрації антибіотиків у крові перевищують значення МПК. Враховуючи відсутність у беталактамів значущого постантибіотичного ефекту, найбільш важливим для досягнення клінічного ефекту є підтримання сироваткових концентрацій, що перевищують МПК, між введеннями антибіотика. Експериментальними дослідженнями in vivo було встановлено, що при застосуванні карбапенемів, пеніцилінів, цефалоспоринів для досягнення адекватного клінічного ефекту концентрації, що перевищують МПК, слід підтримувати протягом не менше 1/2 інтервалу між дозами. Особливо важливим є дотримання інтервалів між введеннями беталактамних антибіотиків при лікуванні хворих на важкі інфекції.

Для визначення оптимального режиму дозування антибіотика необхідно зіставляти рівень концентрацій препарату перед черговим введенням (можна використовувати дані довідкової літератури) зі значенням МПК виділеного збудника. При отриманні значень концентрації антибіотика, що перевищує або дорівнює відомому значенню МПК, можна вважати, що режим дозування препарату обраний правильно. У випадках, якщо концентрація антибіотика менша за значення МПК, то інтервали між введенням мають бути зменшені.

На противагу беталактамним антибіотикам, при застосуванні аміноглікозидів, вираженість бактерицидної дії прямо пропорційна до сироваткової концентрації. Наявність у аміноглікозидів вираженого постантибіотичного ефекту дозволяє отримувати хороші клінічні результати шляхом збільшення разової дози, при цьому інтервали між дозами не є визначальними. Це дозволяє рекомендувати одноразове введення добової дози аміноглікозидів. Однак за такої форми введення доцільно використовувати не усереднені добові дози, а проводити розрахунок з урахуванням ваги пацієнта.

При застосуванні фторхінолонів їхня клінічна ефективність визначається як величиною С макс, так і часом, протягом якого концентрація антибіотиків у крові перевищує МПК. Експериментальними та клінічними дослідженнями було доведено, що одним із параметрів, що найбільш точно прогнозує ефективність фторхінолонів, є відношення величини площі під кривою «концентрація – час» до значення МПК (AUC/МПК), зокрема адекватний клінічний ефект при застосуванні ципрофлоксацину може бути досягнутий при значення AUC/МПК, що перевищують 100.

Слід зазначити, що результати фармакокінетичних і фармакодинамических досліджень є основою щодо раціональної антибактеріальної терапії. Однак не тільки вони, зрештою, визначають результати антибактеріальної терапії хворого. Складні взаємодії між антибіотиком, мікроорганізмом та макроорганізмом досить часто не піддаються точному кількісному аналізу чи якісному опису. Проте дослідження у цьому напрямі допомагають у розумінні механізмів дії антибактеріальних препаратів та, зрештою, сприяють підвищенню ефективності лікування хворих на бактеріальні інфекції.

З точки зору можливості застосування антибактеріальних препаратів, хворих на інфекційні стаціонари можна розділити на дві групи. Перша - хворі з інфекційними захворюваннями, при яких вибір антибактеріального препарату повністю ґрунтується на клінічному діагнозі, оскільки мікроорганізм, що викликає захворювання, завжди той самий. Друга – хворі з бактеріальними захворюваннями, за яких вибір антибактеріального препарату має бути по можливості обґрунтований даними бактеріологічних досліджень. Головним чином, це особи, захворювання у яких викликані умовно патогенними мікроорганізмами (ангіни, бронхіти, пневмонії та ін.). У цих випадках бажано проведення проб на чутливість мікроорганізмів до антибіотиків.

Однак, як у першому, так і у другому випадках необхідно дотримуватися загальних правил призначення антибактеріальних препаратів. Необхідно найбільш точно встановити діагноз із визначенням вогнища інфекції, збудника захворювання та його чутливості до антибактеріальних препаратів. Остання легше досягти, якщо матеріал для визначення збудника взятий у хворого до призначення етіотропної терапії. Можливе і емпіричне призначення антибіотика, але в цих випадках необхідно використовувати наявні наукові дані про чутливість мікроорганізму до антибіотиків та провести вибір конкретного препарату з урахуванням фармакокінетики, фармакодинаміки, побічних дій, супутньої патології та вартості. Не слід призначати антибактеріальні препарати до уточнення діагнозу, за винятком невідкладних ситуацій, коли у тяжких хворих антибактеріальна терапія може призначатися навіть за підозри на бактеріальну інфекцію. Передчасне або необґрунтоване призначення антибактеріальних препаратів є помилковою тактикою, оскільки ці препарати потенційно небезпечні, дорогі та можуть сприяти селекції стійких штамів мікроорганізмів.

Поряд з антибактеріальною терапією повинні проводитися заходи, що сприяють санації вогнища інфекції (дренування абсцесу, видалення перешкоди у сечовивідних та дихальних шляхах та ін.).

При вирішенні питання про доцільність призначення антибактеріальних засобів слід враховувати, що в лікуванні хворих на хронічні інфекційні захворювання та в деяких випадках гострі (гастроентерит та ін.) далеко не завжди потрібне призначення антибіотиків. Лікар завжди повинен проводити вибір оптимальних доз препаратів, кратності та способів введення, при цьому необхідно визначити тривалість курсу антибактеріальної терапії.

Бажано проведення мікробіологічного контролю над лікуванням. Недоцільним є призначення антибактеріальних препаратів для лікування бактеріоносіїв. У цих випадках раціональнішим є проведення заходів з метою нормалізації природної флори (винятком є ​​черевний тиф).

Лікувальний ефект антибактеріального препарату пов'язаний із його впливом на мікроорганізм – збудник захворювання, у зв'язку з чим результативність антибіотикотерапії залежить від точності встановлення етіологічного агента інфекційного процесу з подальшим вибором оптимального антибіотика. Антимікробний спектр антибіотика визначає основні показання для його застосування або вказує на доцільність комбінованої терапії. Подані в таблицях 1-11 дані можуть бути певним орієнтиром, що дозволяє вибрати антибіотик при відомій етіології захворювання.

Іноді виникає потреба поєднаного застосування антибіотиків. Призначати два і більше антибактеріальних препаратів доцільно в таких випадках: при важкій або генералізованій інфекції, що має місце, з невстановленим збудником; хворим на агранулоцитоз, імунодефіцит також з невстановленим збудником захворювання. При проведенні комбінованої антибактеріальної терапії необхідно враховувати поєднання антибіотиків, яка ґрунтується на наведених нижче моментах. Не слід комбінувати бактерицидний та бактеріостатичний антибактеріальний засіб, оскільки є ймовірність ослаблення дії першого препарату. При комбінації антибіотиків необхідно враховувати механізм їхнього впливу на бактерії. Небажано призначати препарати, що мають один механізм дії, оскільки конкуренція за “рецептор” послаблюватиме активність кожного.

Таблиця 1

Антибактеріальні препарати ефективні проти

грампозитивних коків

Закінчення таблиці 1

Під час спалаху інфекції застосування антибіотиків загалом має бути обмеженим. Це обмеження має носити вибірковий характер, воно має стосуватися тільки тих антибіотиків, до яких стійкі мікроби, що викликали спалах. Що стосується інших антибіотиків, не пов'язаних з проблемами резистентності в даній установі, то їх зазвичай слід застосовувати досить широко як у профілактичних, так і в лікувальних цілях.

Лікар, що виписує антибіотик, повинен самостійно вирішувати, який антибіотик найбільш придатний у тому чи іншому випадку, при цьому необхідно враховувати, що інформація, що міститься в інструкціях, що додаються до упаковок антибіотиків, носить тільки орієнтовний характер. Ще серйознішою проблемою є необгрунтоване застосування антибіотиків виключно емпіричної основі, тобто. незважаючи на відсутність точного мікробіологічного діагнозу та клініко-лабораторних параметрів, на які можна було б орієнтуватися. Найчастіше призначають аміноглікозиди, цефалоспорини через їхній широкий спектр дії, хоча при бактеріологічно підтверджених інфекціях застосування цих препаратів не зовсім буває виправданим.

Антибіотики– речовини, які є продуктами життєдіяльності мікроорганізмів, що пригнічують зростання та розвиток певних груп інших мікроорганізмів.

Основні групи антибіотиків:

1. Пеніциліни:

бензилпеніцилін (природний антибіотик);

напівсинтетичні пеніциліни: пеніцилазостійкі – оксацилін, метицилін, ампіцилін, амоксицилін;

комбіновані: ампіокс, аугментин, уназин.

2. Цефалоспорини: цефазолін, цефамандол, цефаклор, кефзол, цефуроксим, цефтріаксон, цефпір.

3. Аміноглікозиди: стрептоміцин, гентаміцин, канаміцин, тобраміцин, сізоміцин, амікацин, нетроміцин.

4. Тетрацикліни: тетрациклін, метациклін, доксициклін.

5. Макроліди: еритроміцин, олеандоміцин, роксітроміцин, азитроміцин, кларитроміцин.

7. Лінкосаміди: левомецітин.

8. Рифампіцини: рифампіцин.

9. Протигрибкові антибіотики : леворин, ністатин.

10. Поліміксин ст.

11. Лінкозаміни: лінкоміцин, кліндаміцин.

12. Фторхінолони: офлоксацин, ципрофлоксацин та ін.

13. Карбапенеми: імпенем, меропенем.

14. Глікопептиди: ванкоміцин, еремоміцин, тейкопланін

15. Монбактами: азтреноам, карумонам.

16. Хлорамфеніколи : левомецітин.

17 . Стрептограмини: синерцид

18 . Оксазолідинони: лінезолідом

Основні принципи антибактеріальної терапії

Застосування антибіотиків лише за суворими показаннями.

Призначати максимальні терапевтичні або за тяжких форм інфекції субтоксичні дози антибіотиків.

Дотримуватись кратності введення протягом доби для підтримки постійної бактерицидної концентрації препарату в плазмі.

При необхідності тривалого лікування антибіотиками їх треба міняти кожні 5-7 днів, щоб уникнути адаптації мікрофлори до антибіотиків.

Здійснює зміну антибіотика за його неефективності.

При виборі антибіотика ґрунтуватиметься на результатах дослідження чутливості мікрофлори.

Враховувати синергізм та антагонізм при призначенні комбінації антибіотиків, а також антибіотиків та інших антибактеріальних препаратів.

При призначенні антибіотиків звертати увагу на можливість побічних ефектів та токсичність препаратів.

Для профілактики ускладнень алергічного ряду ретельно збирати алергологічний анамнез, у ряді випадків обов'язковим є проведення шкірної алергічної проби (пеніциліну), призначення антигістамінних препаратів.

При тривалих курсах антибіотикотерапії призначати протигрибкові препарати для профілактики дисбактеріозу та вітаміни.

Використовувати оптимальний шлях запровадження антибіотиків.

Шляхи введення антибіотиків:

засипання рани порошком антибіотика;

введення тампонів із розчинами антибіотика;

введення через дренажі (для зрошення порожнин);

введення антибіотиків через ін'єкційну голку після пункції та вилучення гною з порожнин.

ендотрахеальне та ендобронхіальне введення через катетер, проведений у ніс та трахею, через бронхоскоп або шляхом пункції трахеї;

обколювання розчином антибіотика запальних інфільтратів (введення під інфільтрат);

внутрішньокісткове введення (при остеомієліті).

ендолюмбальне введення (гнійний менінгіт);

внутрішньовенне введення;

внутрішньом'язове введення;

внутрішньоартеріальне введення застосовують при тяжких гнійних кінцівках і деяких внутрішніх органів - антибіотики вводять в артерію шляхом пункції, а при необхідності тривалої внутрішньоартеріальної інфузії через катетер, введений у відповідну артеріальну гілку;

прийом антибіотиків per os;

ендолімфатичне введення антибіотиків дозволяє створювати високу концентрацію їх в органах та тканинах, при запальному гнійному процесі.

Застосовуються методики:

а) прямого введення, коли просвіт виділеного лімфосуду заповнюють через голку або постійний катетер;

б) шляхом введення у великі лімфовузли;

в) підшкірно у проекції лімфатичних колекторів.

Ендолімфатичне введення антибіотиків створює в 10 разів більшу концентрацію його в осередку інфекції в порівнянні з традиційними шляхами введення, що забезпечує більш швидке усунення запального процесу.

Оцінка якості антимікробної хіміотерапії

І.К. Гісенс, Відділ медичної мікробіології та інфекційних хвороб, Медичний центр університету Еразма, Роттердам, Нідерланди

Застосування антимікробних препаратів є визначальним чинником формування резистентності до мікроорганізмів. Наразі виявлено багато факторів, що визначають оптимальну якість антимікробної терапії. Максимальна ефективність та мінімальна токсичність препаратів повинні поєднуватись з найменшою вартістю лікування. Якість антимікробної терапії залежить від знання різних аспектів інфекційних хвороб. З точки зору ефективності терапії, багато рекомендацій щодо застосування антибіотиків потребують критичної оцінки. Нераціональне використання антимікробних препаратів не повинно вітатись. Запобігання розвитку антибіотикорезистентності є одним із показників якості лікування, що потребує підвищеної уваги. Ця стаття представляє огляд добре встановлених факторів, які можуть впливати на адекватність фармакотерапії антимікробними препаратами. Наводяться доказові дані останніх років, що підтверджують принципи раціонального застосування антибіотиків, та огляд досліджень, що оцінювали різні фактори, що впливають на якість антибактеріальної терапії. Обговорюються критерії, пов'язані з антибіотикорезистентністю мікроорганізмів.

1. Введення

Антимікробна хіміотерапія відрізняється від інших видів фармакотерапії тим, що ґрунтується не лише на особливостях пацієнта та лікарського препарату, але також і на характеристиці інфекції. Найкращим чином складна система взаємовідносин між макроорганізмом, мікроорганізмами та антимікробними препаратами відображена у піраміді інфекційних хвороб (див. рисунок). У ній наочно показані множинні взаємодії між пацієнтом, ліками, патогенними мікроорганізмами та нормальною мікрофлорою.

Піраміда інфекційних хвороб

Як видно з малюнка, активності антимікробних препаратів протистоять механізми формування патогенними мікроорганізмами антибіотикорезистентності, а також комсенсальної впливу мікрофлори.

Застосування антимікробних препаратів є головним фактором розвитку резистентності мікроорганізмів. Незважаючи на те, що в деяких країнах стан антибіотикорезистентності дещо покращився завдяки реалізації національних програм, удосконалення тактики призначення лікарських засобів [1, 2], у більшості країн рівень стійкості, як і раніше, неухильно зростає. Подібні дані зареєстровані щодо пневмококів [3, 4], стафілококів, ентерококів, Neisseria gonorrhoeae, уропатогенних бактерій, анаеробів, таких, як Bacteroidesspp.і навіть Pneumocystis carinii.

Клінічні наслідки антибіотикорезистентності можуть бути серйозними. Давно відомо і вже неодноразово підтверджено [11, 12], що при бактеріємії летальність набагато вища у пацієнтів, які отримують неадекватну антимікробну терапію, тобто препарати, до яких нечутливі збудники. Так, нещодавно було виявлено, що високий рівень резистентності до пеніциліну є об'єктивним предиктором летальності від пневмококової бактеріємії у ВІЛ-інфікованих хворих.

В останні 40 років виявлено багато факторів, що визначають оптимальну якість антибактеріальної терапії. Максимальна ефективність та мінімальна токсичність препаратів повинні поєднуватись з найменшою вартістю лікування. Як випливає з піраміди інфекційних хвороб, представленої малюнку, якість антимікробної терапії залежить від знання різних аспектів інфекційної патології. При призначенні антибіотиків має враховуватися вплив таких факторів, як властивості макроорганізму, його вірулентність, фармакокінетика та фармакодинаміка препаратів, що застосовуються.

Мабуть, вирішальне значення має у мікробіологічних лабораторіях сучасного устаткування виділення і ідентифікації збудників та визначення їх чутливості до антибіотиків (особливо при важких інфекціях), і навіть всього необхідного щодо лікарського моніторингу. Профілактика антибіотикорезистентності – один із показників якості лікування, який потребує підвищеної уваги.

Ця стаття представляє огляд добре встановлених факторів, які можуть впливати на адекватність фармакотерапії антимікробними препаратами. Наведено докази останніх років, що підтверджують принципи раціонального застосування антибіотиків, та наведено огляд досліджень, що оцінювали вплив різних факторів на якість антибактеріальної терапії.

Метою статті не ставилося опис заходів щодо підвищення якості антимікробної терапії, так як в даний час є безліч публікацій, які інформують читача про сучасну стратегію раціонального застосування антибіотиків у стаціонарах [14, 15], у різних груп населення, в країнах, що розвиваються, і т.д.

У цьому огляді обговорюються критерії якості, пов'язані з антибіотикорезистентністю мікроорганізмів.

2. Як оцінити якість антибактеріальної терапії?

Традиційно якість лікування оцінюється шляхом ретельного вивчення медичних документів чи проведенням аудиторських перевірок. Аудит антимікробної хіміотерапії визначають як всебічний аналіз адекватності лікарської терапії, призначеної у конкретному клінічному випадку. Незважаючи на те, що подібний підхід дуже трудомісткий, він залишається поки що найбільш повноцінним методом, що дозволяє обговорити всі аспекти лікування. Більше того, сам процес оцінки (див. нижче) може бути використаний як освітній захід. З іншого боку, результати аудиту можуть бути основою подальших заходів щодо оптимізації застосування антимікробних препаратів.

Останнім часом у практиці з'явилися комп'ютерні програми, що поєднують клінічну інформацію з фармакологічними та лабораторними даними та використовуються для оцінки обмеженої кількості компонентів якості лікування, наприклад термінів профілактичного призначення антибіотиків та чутливості виділених збудників до препаратів, що призначаються як емпірична терапія у відділеннях інтенсивної.

3. Критерії оцінки якості застосування антибіотиків

Довгий час для оцінки якості антимікробної терапії під час проведення аудитів широко використовувалися критерії, запропоновані Kunin та співавт. . У той період визначення адекватності терапії ґрунтувалося головним чином на думці "компетентних" фахівців із інфекційних хвороб, які проводили оцінку. Лікування розцінювалося як адекватне, недостатньо адекватне або неадекватне в залежності від того, чи були вибрані препарати менш токсичними або менш дорогими, чи була потрібна корекція дози або призначене антибактеріальне лікування було абсолютно невиправданим.

У зв'язку з тим, що початкові формулювання критеріїв були дуже неспецифічні, у наступні роки вони неодноразово модифікувалися багатьма дослідниками, які проводили аудити. Вони адаптували і розширювали їх для того, щоб судити про якість лікування за специфічними аспектами, дози, кратність прийому, шляхи введення, досягнення необхідної концентрації препаратів у плазмі [27, 30], тривалість лікування або антибіотикопрофілактики [27-29], частоту аллерг [ 27, 29], вартості лікування без урахування токсичності [ 27, 30], широті спектра антимікробної активності препаратів , помилках, виявлених після отримання результатів бактеріологічного дослідження та змушували змінити лікування , даним медичних записів, недостатнім для визначення категорії якості .

Ми використовуємо модифікований список критеріїв, куди включено більшість перелічених показників (табл.1). Він дає можливість оцінити кожен параметр, пов'язаний із застосуванням антимікробних препаратів.

Таблиця 1. Критерії оцінки якості антимікробної хіміотерапії

4. Хто може впливати на якість призначення антимікробних препаратів? Яке значення якості?

У дослідженнях якості антимікробної хіміотерапії у стаціонарах беруть участь мікробіологи, клінічні фармакологи та особливо працюючі в них інфекціоністи [26-29, 31, 32]. Зазвичай, головним параметром кращого використання антибіотиків після проведення відповідних заходів вважають зниження вартості лікування [26–29, 33].

Деякі автори намагаються з метою оцінки якості використовувати такі показники, як стабільний рівень летальності та/або тривалість перебування хворого стаціонарі [ 20, 30]. Дотримання вимог про отримання попереднього дозволу на призначення антибіотиків, включених до списку препаратів для обмеженого використання, супроводжувалося підвищенням чутливості виділених збудників, тоді як показник виживання залишався незмінним.

У кількох недавніх дослідженнях першому плані було висунуто вивчення ролі консультацій, проведених інфекціоністами, та його впливом на якість лікування. Так, в університетських клініках США всім пацієнтам із виділеною гемокультурою S.aureus проводилися консультації інфекціоністів. Результати лікування у групі пацієнтів, які наслідували раду зазначених фахівців, були значно кращими, ніж у групі пацієнтів, які повністю або частково проігнорували рекомендації.

Останнім часом з'явилися повідомлення про позитивний вплив консультацій інфекціоністів на адекватність лікування та його результати в деяких європейських країнах, де участь таких фахівців у лікувальному процесі є порівняно новою [12, 36, 37]. Пацієнти, що склали контрольну групу, або проходили лікування тоді, коли інфекціоністи не брали участь у лікувальному процесі, або їм не призначалися консультації таких фахівців.

Важливий фактор, який визначає якість антимікробної хіміотерапії, – тісна взаємодія з мікробіологічною лабораторією, що забезпечує повноцінний діагностичний процес, починаючи від запиту на проведення досліджень та закінчуючи інтерпретацією даних та практичним використанням результатів.

5. Аудит – процес глобальної оцінки якості лікування

Для всебічної оцінки необхідно для кожного призначеного препарату у певному порядку відповісти на питання, наведені в табл.1, при цьому жоден показник не повинен бути втрачений. Для систематизації та прискорення процесу питання можуть бути розділені за категоріями залежно від якості антимікробних препаратів , що застосовуються у вигляді таблиці . Використання подібної таблиці фахівцями, які проводять аудит, дозволить класифікувати препарати, що призначаються. Якщо призначення неадекватні одночасно з кількох причин, вони можуть бути віднесені до однієї категорії.

6. Чи достатньо даних медичних записів для оцінки якості антибактеріальної терапії?

Якість не може бути оцінена у тих випадках, коли недостатньо даних про лікування хворого. За власними дослідженнями автора статті, через відсутність повноцінної інформації в медичних записах оцінка виявилася неможливою у 4% випадків профілактичного застосування антибактеріальних препаратів та у 10% випадків призначень антибіотиків з метою лікування [20, 22].

Наявність чи відсутність документованого обґрунтування застосування антимікробних препаратів прямо пов'язане з якістю лікування [22, 29, 36]. У своїх дослідженнях Maki вдалося встановити взаємозв'язок між адекватністю терапії та якістю заповнення лікарями медичної документації.

7. Чи є у пацієнта критерії інфекції? Чи показана антибіотикотерапія?

При важких інфекціях практично завжди є гарячка. Визначити, чи потребує лихоманкий пацієнт призначення антибіотиків, лікарю допомагають знання різних аспектів інфекційних хвороб і використання сучасного обладнання мікробіологічних лабораторій. У той же час з'ясування відмінностей між інфекцією та запаленням, між бактеріальним сепсисом та ССВО (синдромом системної запальної відповіді) поки що залишається предметом подальших досліджень.

Крім клінічних критеріїв, у розпорядженні є такі швидкодоступні лабораторні показники як кількість лейкоцитів, рівень С-реактивного білка (СРБ), швидкість осідання еритроцитів. Нещодавно встановлено, що низька продукція CD11b-нейтрофілів є фактором несприятливого прогнозу у новонароджених з підозрою на сепсис. Комбіноване підвищення вмісту IL-8 та С-реактивного білка виявилося надійним тестом, що дозволяє обмежитися застосуванням антибіотиків тільки у дійсно інфікованих новонароджених з підозрою на нозокоміальну бактеріальну інфекцію.

Останнім часом з'являється все більше повідомлень про те, що як специфічний маркер важких бактеріальних інфекцій у деяких групах населення як у дітей, так і у дорослих може використовуватися прокальцитонін. Ретельний відбір пацієнтів, які дійсно потребують антибактеріальної терапії, особливо необхідний в амбулаторній практиці при інфекціях, що часто зустрічаються.

Так, невиправдано широке застосування антибіотиків для лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів у дітей часто спричинене помилковим переконанням лікарів у тому, що слизово-гнійні виділення з носа є безперечним свідченням наявності бактеріальної інфекції.

Групою експертів були запропоновані критерії, що дозволяють диференціювати гострий гнійний отит від випотного середнього отиту, оскільки в останньому випадку антибіотики не повинні застосовуватись. Аналогічні критерії були розроблені і для диференціювання бактеріального та вірусного риносинуситів. На жаль, при лікуванні дітей тактика лікаря часто змінюється під тиском батьків, які вимагають призначення антибіотиків навіть у випадках, коли він переконаний у невиправданості їх застосування.

Доведено, що лікування дітей з лихоманкою за протоколами, в яких не передбачено призначення антибактеріальних препаратів (наприклад, за Філадельфійським протоколом), є досить безпечним, якщо прояви захворювання відповідають визначеним у протоколі критеріям. Розповсюдження цієї інформації серед батьків може зменшити тиск, що чиниться на лікарів і призводить до необґрунтованого використання антибіотиків.

Вважають, що завдяки зростаючій обізнаності населення у питаннях антибіотикорезистентності збудників в Ісландії з 1991р. спостерігається зниження частоти застосування антимікробних препаратів. В останніх дослідженнях, крім модернізованих критеріїв специфічної діагностики, були ретельно вивчені деякі спірні питання використання антибіотиків. Було проведено новий метааналіз.

В даний час багато авторів виступають проти призначення антибіотиків з метою профілактики та лікування у випадках, коли немає переконливих доказів їхньої користі для пацієнта та суспільства. Деякі останні публікації з цього питання подано у табл.2.

Таблиця 2. Приклади останніх публікацій, що підтверджують необґрунтованість застосування антимікробних препаратів

Невиправдано широке використання антимікробних хіміопрепаратів традиційно є проблемою антибіотикопрофілактики у хірургії. Так, наприклад, останні 15 років у 40–75% випадків у США антибіотики застосовувалися необґрунтовано. Аудити, проведені в Канаді, Великобританії, Італії, Бельгії, Нідерландах, Ізраїлі та Австралії, виявили подібні проблеми.

У Великій Британії, наприклад, призначення антибіотиків з терапевтичною метою виявилося невиправданим (відсутнє підтвердження інфекційної природи захворювання) у 9 – 35% випадків, і навіть у 4% випадків – у пацієнтів з бактеріємією. У Нідерландах цей показник становив 16% у пацієнтів хірургічного профілю та 5% – терапевтичного. Після проведення відповідних заходів частота знизилася до 8 та 3% відповідно [20, 22].

8.1. Ефективність: чи чутливий передбачуваний збудник? Складність проблеми антимікробної терапії хворих з тяжкою інфекцією полягає в тому, що вона майже завжди починається тоді, коли збудник невідомий або не визначено його чутливість до антибіотиків.

Емпірична терапія здебільшого проводиться високими дозами антибіотиків широкого спектра дії або комбінацією препаратів. Раціональний вибір може бути лише в тому випадку, якщо лікар має уявлення про найчастіші збудники даної інфекції та їх чутливість до антибіотиків.

У зв'язку з неухильним зростанням антибіотикорезистентності часто виникає необхідність подальшого "посилення" емпіричної терапії. Проте чутливість тих самих збудників значно різниться у різних країнах, різних стаціонарах і навіть у різних палатах. Тому клініцистам повинні бути доступні локальні дані про чутливість збудників, що найчастіше зустрічаються, що допомагають їм раціонально вибрати емпіричну терапію в певних ситуаціях.

Так, емпірична терапія ванкоміцином при підозрі на інфекцію, спричинену S.aureus, може бути придатною в деяких країнах, шпиталях і навіть палатах, але абсолютно неприйнятна там, де MRSA фактично відсутні.

Американським товариством з інфекційних хвороб (IDSA) розроблено стандарт лікування хворих з бактеріємією, що забезпечує відповідність призначеного антибіотика чутливості виділеної гемокультури. Виявлене недотримання цих стандартів стало предметом дослідження під час проведення низки аудиторських перевірок [ 12, 35, 36]. При цьому підтвердилося, що летальність при сепсисі була нижчою у пацієнтів з бактеріємією, які отримували відповідний антибіотик [11, 12, 69].

Багато дослідженнях повідомляється про призначення антибіотиків без урахування чутливості до них мікроорганізмів. Maki у 9%, а Wilkins у 25% випадків виявили неадекватність емпіричної терапії, обумовлену невідповідністю обраного антибіотика чутливості збудника. В Ізраїлі цей показник становив 7,5%, в Ірландії частота досягала 44% у випадках, коли пацієнти отримували емпіричну терапію, яка не відповідає прийнятим у клініці стандартам.

Після проведених заходів ефективність емпіричної антибактеріальної терапії у терапевтичних відділеннях зросла з 69 до 90%. Вибір антибіотика для емпіричної терапії за допомогою комп'ютерних програм у відділеннях інтенсивної терапії в Німеччині був адекватним лише у 74% випадків. Використання комп'ютерних програм Evans та співавт. значно знизило кількість призначень антибіотиків, що не відповідають чутливості мікроорганізмів.

G.Doern показав, що застосування експрес-методів виділення та ідентифікації збудників та визначення їх чутливості до антибіотиків invitro впливає на лікування та його наслідки у госпіталізованих хворих. У його дослідженні летальність, обумовлена ​​інфекцією, була значно нижчою у пацієнтів, вибір терапії у яких ґрунтувався на даних, отриманих за допомогою цих методів.

8.2. Токсичність (алергія): чи існує альтернатива меншої токсичності? Більшість антимікробних препаратів виділяються нирками. Тому для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном, наприклад, аміноглікозидів, у пацієнтів з порушеною функцією нирок обов'язковою є корекція режиму дозування.

У пацієнтів з нирковою недостатністю бажано уникати застосування аміноглікозидів для тривалої терапії. Результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження показали, що режим одноразового дозування аміноглікозидів зменшує ймовірність розвитку нефротоксичності у пацієнтів із нормальною вихідною функцією нирок.

У ряді досліджень було проаналізовано частоту розвитку алергічних реакцій [24, 27, 29]. Деякі автори проводили аудити з метою дослідження токсичності при застосуванні аміноглікозидів. Були отримані дані про ігнорування у ряді випадків індивідуального лікарського моніторингу та корекції режиму дозування [74, 22, 67]. Так, в академічних клініках Великобританії терапевтичний моніторинг аміноглікозидів був проігнорований в 14% випадків; поряд з цим зазначено необґрунтоване призначення даного дослідження (21%) та неправильний забір матеріалу для дослідження. У той же час розвиток токсичних реакцій може призвести до призначення необґрунтовано низьких доз аміноглікозидів.

8.3. Чи можна зменшити вартість лікування без погіршення його якості? Відомо, що одні й ті самі лікарські препарати в пероральній формі коштують значно дешевше, ніж у парентеральній. Стримуванню зростання вартості лікування може сприяти застосування більш старих антибіотиків, менш частого призначення парентеральних лікарських форм, болюсне внутрішньовенне введення замість короткочасних внутрішньовенних інфузій, а також застосування препаратів, що не потребують моніторингу ліків.

У багатьох аудиторських перевірках обговорювалася вартість лікування, і багато заходів були спрямовані на зниження витрат на лікування [33, 77-80]. Ранній перехід (після 72год) з парентеральних форм препарату на пероральні (див. ступінчасту терапію) сприяв зниженню вартості лікування [12, 36, 80, 81]. Економічно вигідним виявилося скорочення курсів профілактичного призначення антибіотиків [20, 80].

8.4. Чи не надто широкий спектр дії вибраного препарату? Зміна емпірично вибраного антибіотика на препарат з більш вузьким спектром дії, активного щодо виділеного збудника, – традиційна стратегія інфекціоністів. Її логічним обґрунтуванням є запобігання селективному тиску препаратами широкого спектру дії, але це припущення поки що не доведено проспективними дослідженнями. Деякі збудники ще зберігають чутливість до старих препаратів із вузьким спектром антимікробної дії. Наприклад, інфекції, викликані стрептококами групи А, як і раніше, можна лікувати препаратами пеніциліну.

У Нідерландах переважне використання для лікування старих препаратів з вузьким спектром антимікробної дії багато років ретельно вивчалося в багатьох медичних установах, і ця стратегія стала основою принципів раціонального застосування антибіотиків. У Данії, що є однією з країн з найнижчим рівнем антибіотикорезистентності, у більшості випадків перевага надається цим же препаратам. Лікарі у Великій Британії значно частіше призначають добре відомі антибіотики вузького спектра дії, ніж в Іспанії та Франції.

Продовження використання препаратів широкого спектра дії після отримання результатів про чутливість виділених збудників розцінено як невиправдане менш ніж у 10% випадків, за даними Maki та Schuna, менш ніж у 16% – за даними Wilkins та співавт. і в 4-7% - за даними Gyssens та співавт. .

Надмірне використання антибіотиків широкого спектра дії у пацієнтів з бактеріємією відзначалося в Ізраїлі. У Бельгії цей показник становив 29% у тому випадку, коли антибактеріальну терапію призначали лікарі, які не мали спеціальної підготовки з інфекційних хвороб. Однак і для пацієнтів, яким остаточне лікування призначали інфекціоністи, цей показник залишався відносно високим (19%).

9.1. Доза. Доза антибіотика підбирається таким чином, щоб його концентрація у плазмі перевищувала мінімальну переважну концентрацію для передбачуваного збудника. Багато хто погоджується з тим, що у хворих з імунодефіцитними станами, а також у пацієнтів з важкодоступною локалізацією вогнища інфекції (менінгіти, абсцеси) повинні використовуватися дози, що в багато разів перевищують МПК.

Для препаратів з дозозалежним ефектом, таких як аміноглікозиди, найбільш вдалою тактикою є призначення високої початкової дози (6–7 мг/кг) для всіх хворих з подальшою корекцією на основі індивідуального фармакокінетичного моніторингу. Крім гарантованого підвищення ефективності, очікується, що пікові концентрації препарату, що більш ніж у 8-10 разів перевищують МПК, знижують можливість виникнення резистентних штамів. Субінгібуючі концентрації антимікробних препаратів теж надають певну дію на мікроорганізми.

Відповідно до фармакодинамічних моделей, побудованих на основі результатів досліджень нозокоміальних пневмоній, формування антибіотикорезистентності виявилося тісно пов'язаним з субоптимальною експозицією, що визначалася за співвідношенням AUC (площа під фармакокінетичною кривою) 0-24/МПК менше 100 . З цього випливає, що призначення низьких доз антибактеріальних препаратів як знижує ефективність лікування, а й сприяє розвитку резистентності.

Є повідомлення про високу варіабельність доз і тривалість курсу лікування при одних і тих же станах у педіатричній практиці. За даними дослідження, проведеного у Франції, низькі дози та тривалі курси лікування b-лактамними антибіотиками у дітей виявилися основними факторами ризику колонізації пеніцилінорезистентними штамами пневмокока. Призначення необґрунтовано малих доз відзначалося і під час проведення аудитів у Великій Британії, Нідерландах та Франції.

9.2. Кратність дозування. Оптимальна частота прийому антибіотика залежить від періоду напіввиведення та механізму дії препарату. Використання аміноглікозидів у режимі одноразового дозування забезпечує поєднання оптимального ефекту з мінімальною токсичністю. Враховуючи залежність дії b-лактамних антибіотиків від часу, при їхньому призначенні часто користуються методом постійної інфузії.

При використанні парентеральних форм антибіотиків зменшення кратності введення супроводжується зниженням вартості лікування. Більше того, парентеральні форми препаратів, які можуть призначатися одноразово, дозволяють при серйозних інфекціях проводити лікування в домашніх умовах. Наприклад, для лікування ендокардитів, викликаних пеніциліночутливими штамами стрептокока, подібним чином широко використовувався цефтріаксон. Однак невиправданий вибір у низці клінік антибіотиків широкого спектра дії з великим періодом напіввиведення, обумовлений міркуваннями зручності застосування, призвів до зниження чутливості основних збудників.

Використання інфузоматів для введення препаратів з більш вузьким спектром активності слід активніше поширювати в амбулаторній практиці, зокрема у хворих із загостренням муковісцидозу, остеомієлітом та ендокардитом.

Відомо, що одним із способів підвищення комплаентності лікування при призначенні хворим на пероральні лікарські форми є зниження кратності прийому, що успішно використовується, наприклад, при застосуванні азитроміцину. В останніх публікаціях зазначається, що одноразовий прийом високої дози пероральних (і водночас недорогих) форм амоксициліну став вдалим вибором для лікування стрептококового фарингіту у школярів.

9.3. Шлях вступу. Парентеральний шлях введення антибіотиків при призначенні емпіричної терапії повинен використовуватися у тяжкохворих, у осіб з порушенням функції шлунково-кишкового тракту, а також при призначенні ліків з поганою біодоступністю при пероральному прийомі. Однак на практиці виявляється, що і традиції часто впливають на вибір шляхів запровадження антибіотиків. Незважаючи на те, що дані про локалізацію та тяжкість інфекційних хвороб у європейських клініках невідкладної медичної допомоги були приблизно однаковими, 60% стаціонарних хворих у Великобританії були призначені пероральні форми антибіотиків, у той час як в Італії більш ніж у 80% пацієнтів лікування проводилося парентеральними. при цьому більше половини з них отримували внутрішньом'язові ін'єкції.

У внутрішньовенний спосіб призначення антибіотиків протягом певного періоду був стандартом лікування. В даний час головним чином з економічних міркувань у клінічно стабільних пацієнтів все ширше застосовується ступінчаста терапія. Основний критерій призначення ступінчастої терапії – можливість досягнення при застосуванні пероральних форм антибіотика досить високих концентрацій у сироватці крові та тканинах. Тому вибір лікаря повинен обмежуватися лише тими препаратами, які мають високу біодоступність, тобто мають хорошу всмоктування у шлунково-кишковому тракті та мінімальну взаємодію при всмоктуванні. При цьому пацієнт повинен бути добре поінформований про час прийому ліків стосовно їжі.

Найменша кратність прийому препарату підвищує комплаентність, при цьому вибрані антибіотики повинні мати період напіввиведення принаймні 2год (табл.3), щоб забезпечити їх дворазове застосування.

Таблиця 3. Препарати, які можуть бути використані для ступінчастої терапії

Прекрасний огляд досліджень, що підтверджує ефективність використання пероральних форм антимікробних препаратів, опублікували MacGregor та Graziani. Але слід пам'ятати, що деякі з потенційно високоефективних відносно нетоксичних і недорогих пероральних антибіотиків, такі, як цефалоспорини першого покоління [20, 26, 33, 101, 102] і ципрофлоксацин [101, 103], вже давно широко використовуються в клінічній практиці.

У нещодавно опублікованому критичному огляді якісних аспектів ступінчастої терапії наголошується, що перехід на пероральні форми препарату не повинен відкладатися до того моменту, коли надалі продовження лікування антибіотиками вже немає необхідності.

10.1. Терапія надто тривала. У ряді досліджень показано, що одноразове введення антибіотика є достатнім для антибіотикопрофілактики при більшості хірургічних втручань. Необгрунтоване використання антибактеріальних препаратів у ході післяопераційної профілактики часто виражалося у їх тривалому призначенні [20, 105, 106], яке було з успіхом обмежене після проведення відповідних заходів [20, 80].

В даний час наголошується на недостатності доказів вибору оптимальних термінів тривалості антибіотикотерапії більшості інфекційних хвороб. Визначення тривалості призначення антибіотиків навіть при поширених інфекціях часто ґрунтується лише на сформованих традиціях. За результатами дослідження, проведеного 1991р. в Європі, виявилося, що середня тривалість антибіотикотерапії була найкоротшою у Великій Британії (8 днів) і найбільш тривалою у Франції (12 днів).

Щодо деяких інфекцій було проведено низку досліджень, які розглядали питання, чи безпечно припиняти лікування відразу після нормалізації специфічних показників інфекційного процесу. Наприклад, при спонтанних бактеріальних перитонітах антимікробні препарати можуть бути без ризику скасовані при зменшенні вмісту сегментоядерних нейтрофілів до 250 клітин і нижче 1 мм 3 асцитичної рідини.

Однак для багатьох інфекцій оптимальна тривалість лікування визначалася відсутністю рецидивів через ті чи інші довільно вибрані терміни, наприклад, 7, 10, 14-й день лікування. Але здебільшого необхідна мінімальна тривалість призначення антибіотиків залишається невідомою.

11.1. Занадто пізно. Відомо, що оптимальне час проведення внутрішньовенної хірургічної антибіотикопрофілактики становить приблизно 30хв до розрізу, тобто під час вступного наркозу. Виявляється, що коректні терміни введення антибактеріальних препаратів (не раніше ніж за 2 години до операції) повсюдно не дотримуються.

Так, неправильний час призначення антибіотиків з профілактичною метою відзначалося у 54% випадків у клініках США та у 46% випадків в Ізраїлі. У той самий час терміни проведення профілактики, залежать головним чином організації, є тим показником, який найлегше коригується. Завдяки використанню консультативної комп'ютерної служби в Солт-Лейк-Сіті терміни профілактичного введення антибіотиків покращали з 40% у 1985р. до 99,1% у 1994р. ; у Нідерландах після відповідних заходів вибір оптимальних термінів (не більше 60хв до розрізу) зріс з 39 і 64% до 70 і 80% відповідно .

При емпіричній терапії, крім чутливості збудника, велике значення має своєчасність її призначення. За даними дослідження, проведеного в США, застосування антимікробних препаратів протягом перших 8 годин з моменту госпіталізації супроводжувалося значним зниженням летальності у хворих на пневмонію. Про затримку із введенням першої дози антибіотика при надходженні хворих із серйозними інфекціями повідомлялося у дослідженні Natsch та співавт. Після проведених заходів середній час від моменту надходження до першого введення антибактеріального препарату знизився з 5 до 3,2 год.

12. Обговорення

Таким чином, якісне застосування антимікробних хіміопрепаратів включає хорошу, засновану на доказових даних, клінічну практику, раціональне використання доступних ресурсів і максимальні зусилля щодо запобігання або стримування розвитку антибіотикорезистентності. Більшість критеріїв якості лікування, розглянутих у цьому огляді, ґрунтувалися головним чином із позицій клінічної та економічної ефективності.

З точки зору ефективності терапії багато рекомендацій щодо застосування антимікробних препаратів потребують критичної переоцінки. Припускаючи навіть невелику перевагу при використанні антибіотика, слід зіставити його з можливим ризиком розвитку резистентності та економічними витратами. Саме тому багато років залишалося спірним питання про необхідність антибіотикопрофілактики при таких операціях, як грижосічення, а також операціях на органах грудної клітки.

Селективна деконтамінація (ЦДК) шлунково-кишкового тракту, що давно ввійшла в практику в багатьох центрах, у пацієнтів відділень інтенсивної терапії не тільки не покращує результати лікування, а й змінює склад нормальної мікрофлори з переважанням грампозитивних антибіотикорезистентних штамів. Результати останніх досліджень свідчать про те, що слід відмовитися від ЦДК у цієї категорії хворих. Спірним залишається і питання необхідності ерадикаційної терапії Helicobacter pylori у хворих з невиразковою диспепсією .

Для лікування деяких захворювань, при яких застосування антибіотиків донедавна вважалося першою лінією терапії, як, наприклад, тривалий прийом макролідів або тетрациклінів у пацієнтів з висипом вугрів, повинні використовуватися альтернативні схеми, що виключають призначення антибактеріальних препаратів.

Лікарям слід відмовитися від застосування антибіотиків у тих випадках, коли немає переконливих доказів їх переваги, а також коли є можливість вибору. Тому ширше повинні підтримуватись дослідження, які розробляють ефективні альтернативні схеми лікування, до яких не входять антибіотики.

Оптимальним рішенням, що дозволяє зменшувати обсяг антибіотиків і тим самим вирішувати проблему селективного тиску, є застосування більш коротких курсів лікування. Останнім часом проведено новий метааналіз та низку досліджень, які мали на меті з'ясувати, чи будуть при лікуванні гострого середнього отиту короткі курси антибактеріальної терапії (5 днів) також ефективні, як прийняті в американських стандартах 10-денні курси. Але, незважаючи на те, що подібна тактика в цілому сприяє зменшенню обсягу споживання антибіотиків, слід визнати, що в багатьох випадках при середньому отіті взагалі не потрібне їх призначення.

Голландські лікарі, дотримуючись національних рекомендацій, отримують хороші результати при лікуванні багатьох дітей із середнім отитом без застосування антибіотиків. У дослідженнях з оцінки ефективності коротких курсів антибактеріальної терапії часто відзначається невиправдане призначення препаратів широкого спектра дії, наприклад цефтріаксону, при лікуванні ендокардиту, спричиненого пеніциліночутливим стрептококом.

Часто метою досліджень з антибіотикопрофілактики в хірургії є порівняння ефективності введення однієї дози препаратів широкого спектра дії, наприклад, цефалоспоринів III покоління, з ефективністю введення 3 доз більш старих препаратів. Хоча й очевидно, що проведення подібних досліджень пояснюється прагненням отримати фінанси від фармацевтичних компаній, проте такі публікації, мабуть, призводять до збільшення використання лікарями антибіотиків широкого спектра дії щодо вивчених показань та зменшення кількості доз цих препаратів, що призначаються.

Оскільки обмеження невиправданого призначення антимікробних препаратів і, отже, зниження їх споживання веде до скорочення витрат на лікування, а також у більшості випадків супроводжується зниженням антибіотикорезистентності, зменшенням їх використання досягаються одночасно 3 цілі. Однак фахівцям, які займаються розробкою стандартів лікування, слід передбачати, що в тих випадках, коли неадекватність антибактеріальної терапії обумовлена ​​недолікованістю пацієнтів, підвищення її якості в подальшому призводитиме до збільшення витрат або в кращому випадку до перерозподілу наявних ресурсів.

За винятком такого показника, як зменшення загального обсягу споживання антибіотиків, поки що не розроблено будь-яких специфічних критеріїв, що визначають якісну антимікробну хіміотерапію, що дозволяє стримувати зростання резистентності та зберегти практичну цінність існуючих антибактеріальних препаратів. Невідомими залишаються і фактори, що визначають розвиток стійкості мікроорганізмів у більшості пар "препарат-збудник".

Нещодавно проведено дослідження, присвячені вивченню цих питань. Так, виявилося, що ризик появи іміпенеморезистентних штамів Pseudomonas aeruginosa при прийомі іміпенему був значно вищим, ніж при прийомі інших антисинегнійних препаратів. Для мікобактерій характерна низька частота розвитку швидкої одноступеневої резистентності invitro, що перешкоджає застосуванню рифампіцину як монотерапію при лікуванні туберкульозу. Але навіть за цих умов слід обережно ставитися до його широкого використання для лікування інфекцій, викликаних іншими мікроорганізмами (не мікобактеріями).

Ймовірно, враховуючи ефективність рифампіцину щодо стафілококів, стійких до інших препаратів, виправдано застосування його у складі комбінованої антибактеріальної терапії при інфекціях, пов'язаних із наявністю у хворих на ортопедичні імплантати. У зазначеному дослідженні не лише не відмічено появи рифампіцинорезистентних штамів, а й виявилося, що включення до комбінованої терапії рифампіцину запобігає розвитку стійкості до хінолонів.

У той же час в іншому дослідженні було показано, що, незважаючи на ефективність використання центральних венозних катетерів, імпрегнованих з метою профілактики катетерассоциированной бактеріємії рифампіцином і міноцикліном, могло призводити до підвищення резистентності до зазначених препаратів.

Застосування комбінованої терапії при лікуванні туберкульозу та ВІЛ-інфекції запобігало формуванню стійкості збудників, при цьому використовувані препарати не змінювали нормальну мікрофлору кишечника. Поки що далеко не зрозуміло, чи тактика призначення комбінацій препаратів широкого спектра дії стримуватиме розвиток резистентності. У той же час на основі математичних моделей, у яких зміна кількості чутливих та резистентних штамів збудника на фоні лікування визначається як функція від дії антибіотика, прогнозується, що комбінована терапія та вищі дози препарату можуть супроводжуватися меншою резистентністю.

З урахуванням цих даних слід з обережністю застосовувати такі препарати, як азитроміцин і тейкопланін, які мають тривалий період напіввиведення та у зв'язку з цим зберігаються в тканинах у низьких концентраціях протягом декількох днів після їх відміни.

Вважають, що використання стандартів лікування для підвищення його якості доцільно в тих випадках, коли стандартизований підхід допомагає оптимізувати вибір антимікробних препаратів та термін їх призначення, наприклад для антибіотикопрофілактики в хірургії або при підборі емпіричної терапії у хворих з бактеріємією. Однак надто широке використання стандартів при лікуванні антибіотиками, по суті, призводитиме до постійного монотонного селективного тиску і, отже, до розвитку антибіотикорезистентності.

Дотримання ж індивідуального підходу розробки певної тактики лікування пацієнта сприятиме залучення для консультації інфекціоністів і клінічних мікробіологів. Циклічне застосування антибіотиків, тобто цілеспрямована зміна їх під час лікування, в даний час все ширше пропагується як спосіб боротьби з антибіотикорезистентністю, незважаючи на те, що поки проведено мало досліджень, що підтверджують його ефективність.

Показано, що зміна тактики антибактеріальної терапії сприяє ерадикації стійких штамів, але виникають інші проблеми. Так, за даними одного з досліджень, зниження споживання цефалоспоринів на 80% для зниження антибіотикорезистентності у ентеробактерій призвело до підвищеного використання іміпенему (у 141% випадків), що, у свою чергу, сприяло збільшенню числа іміпенеморезистентних штамів Pseudomonas a.

Деякі властивості самих препаратів можуть відігравати не менш важливу роль у розвитку антибіотикорезистентності. Залежно від ступеня всмоктування препаратів із шлунково-кишкового тракту або ступеня виведення їх через кишечник із жовчю вони можуть по-різному впливати на нормальну мікрофлору кишечника та формування стійкості. Виділення препарату із секретом носоглотки або потім може сприяти розвитку антибіотикорезистентності у мікрофлори ротоглотки та шкіри.

Швидше можуть формувати стійкість нормальної мікрофлори препарати широкого спектра дії, які виділяються переважно з жовчю, потім і від носа. Існує навіть публікація про розвиток антибіотикорезистентності коагулазонегативних стафілококів шкіри під дією низьких концентрацій ципрофлоксацину в потовій рідині. Місцеве застосування антибіотиків, хоч і пов'язувалося в минулому з формуванням стійкості, насправді знижує вплив препаратів широкого спектру на нормальну мікрофлору. При цьому швидше низькі концентрації препарату та більша тривалість лікування, ніж місцевий шлях введення, більше знижують чутливість мікроорганізмів.

Ступінь ризику розвитку антибіотикорезистентності для нових сполук з антимікробною активністю має оцінюватись вже на ранніх етапах розробки препарату. Доки в нашому розпорядженні є численні докази ролі різних факторів, що впливають на чутливість збудників, що дозволяє зробити оптимальний вибір антибіотика, його дозу та тривалість лікування, краще, що ми можемо – це лікувати хворих згідно з існуючими протоколами.

Корекція невиправданого використання препаратів широкого спектра дії лікарями, які не мають спеціальної підготовки щодо інфекційних хвороб, залишається головним завданням "груп з контролю за застосуванням антибіотиків". Ці групи повинні складатися з мікробіологів, лікарів-інфекціоністів та клінічних фармакологів та вирішувати певні завдання в межах своєї компетенції.

У країнах, що розвиваються, існує також ряд специфічних проблем, не розглянутих у даному огляді, але потребують уваги. Відсутність контролю за використанням препаратів, які не входять до списку життєво важливих, нестача об'єктивної інформації про лікарські засоби, низька кваліфікація лікарів, безрецептурний продаж деяких антибіотиків – все це різко знижує якість антимікробної хіміотерапії.

Список літератури

Seppala H., Klaukka T., Vuopio - Varkila J., et al. Діяльність змін в consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. New Engl JMed 1997; 337: 441-6.

Kristinsson K.G. Modification of prescribers' behavior: the Icelandic approach. Clin Microbiol Infect 1999; 5: 4S43-7.

Chen D.K, McGeer A., ​​de Azavedo J.C., Low D.E. Покращена susceptibility Streptococcus pneumoniae до fluoroquinolones в Canada. New Engl JMed 1999; 341: 233-9.

Джонсон А. Р , Speller D.C.E., George R.C., Efstratiou A. Prevalence of antibiotic resistance to pneumococci в Англії та Wales: результати observational surveys в 1990 і 1995. Br MedJ 1996;312:1454-6.

Struelens MJ. Епідеміологія antimicrobial resistance в hospital acquired infektions: problems and possible solutions. Br MedJ 1998; 317: 652-4.

Huyck M.M., Sahm D.F., Gilmore M.S. Multiple drug resistant enterococci: природа проблеми і agenda for future. Emerg Infect Dis 1998; 4: 239-49.

Centers for Disease Control and Prevention. Fluoroquinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae. MMWR 1998; 29: 405-8.

Winstanley T.G., Limb D.I., Eggington R., Hancock F. A 10 year survey of antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK; the microbe base project. JAntimicrob Chemother 1997; 40: 591-4.

Rotimi V.O., Khoursheed M., Brazier J.S., JamalW.Y., KhodakhastF.B. Bacteroides species highly resistant to metronidazole: an emerging клінічних проблем? Clin Microbiol Infect 1999; 5:166-9.

Helweg-Larsen J., Benfield TL, Eugen-Olsen J., LundgrenJ.D., LundgrenB. Ефекти з mutations в Pneumocystis carinii dihydropteroate synthetase gene на outcome of AIDS-associated P.carinii pneumonia. Lancet 1999; 354: 1347-51.

Weinstein M.P., Towns M.L., Quartey S.M., et al. Клінічна значущість позитивних blood cultures в 1990s: a prospective comprehensive evaluation of microbiology, epidemiology, and outcome of bacteraemia and fungemia in adults. Clin Infect Dis 1997; 24: 584-602.

Був У ., Clevenberg P., Jacobs F., et al. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on appropriateness of antimicrobial therapy for bacteriemia. Clin Infect Dis 1999; 29: 60-6.

Turett G.S., Blum S., Fazal B.A., Justman J.E., TelzakЕ. Е . Penicillin рецидиви та інші виразники mortality в pneumococcal bacteriemia в населення з високим human immunodeficiency virus seroprevalence. Clin Infect Dis 1999; 29:321-7.

Shlaes DM, Gerding DN, John JF, et al. Society for Healthcare Epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America Joint Committee на запобігання antimicrobial resistance: guidelines for prevention of antimicrobial resistance in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1997; 18:275-91.

Gyssens I.C. Наскільки optimize prescription antimicrobial drugs. Acta Clin Belg 1999; 54: 7-12.

Belongia E.A., Schwartz B. Strategies for promoting judicious use of antibiotics by doctors and patients. Br MedJ 1998; 317: 668-71.

Couper M.R. Strategies for rational use of antimicrobials. Clin Infect Dis 1997; 24 (Suppl.1): S154-6.

Gould I.M., Hampson J., Taylor E.W., Wood M.J. Для роботи Party of British Society for antimicrobial chemotherapy. Hospital antibiotic control measures в UK. JAntimicrob Chemother 1994; 34:21-42.

Gyssens I.C., Van den Broek PJ, Kullberg BJ, HeksterY.A., Van der MeerJ.W.M. Оптимізація антимікробіотерапії. A метод для антимікробіального методу лікування. JAntimicrob Chemother 1992; 30: 724-7.

Gyssens I.C., Geerligs I.E.J., Dony J.M.J., etal. Optimising antimicrobial drug use in surgery: an intervention study в Dutch university hospital. JAntimicrob Chemother 1996; 38:1001-12.

Gyssens I.C., Geerligs I.E.J., Nannini-BergmanM.G., KnapeJ.T.A., HeksterY.A., van der MeerJ.W.M. Optimizing the timing of antimicrobial drug prophylaxis in surgery: an intervention study. JAntimicrob Chemother 1996; 38:301-8.

Gyssens I.C., Blok W.L., Van den BroekP.J., HeksterY.A., Van der MeerJ.W.M. Implementation of educational program and antibiotic order for optimize quality of antimicrobial drug use in department of internal medicine. Eur JClin Microbiol Infect Dis 1997; 16:904-12.

Classen D.C., Evans R.S., Pestotnik S.L., HornS.D., MenloveR.L., BurkeJ.P. Тімінг prophylactic administration of antibiotics і risk of surgical-wound infection. New Engl JMed 1992; 326: 281-6.

Evans R.S., Pestotnik S.L., Classen D.C., et al. На комп'ютері-обчислюваному управлінні програмою для антибіотичних і інших анти-інфективних agents. New Engl JMed 1998; 338:232-8.

Heininger A., ​​Niemetz A.H., Keim M., FretschnerR., DoeringG., UnertlK. Implementation of an interactive computer-assisted infection monitoring program at the bedside. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20:440-7.

Кунін C.M. Застосування антибіотиків: brief exposition of the problem and some tentative solutions. Ann Intern Med 1973; 79: 555-60.

Dunagan W.C., Woodward RS, Medoff G., et al. Antimicrobial misuse в пацієнтів з позитивними blood cultures. Am JMed 1989; 87: 253-9.

Volger B.W., Ross M.B., Brunetti H.R., BaumgartnerD.D., TherasseD.G. Compliance with restricted antimicrobial agent policy in university hospital. Am JHosp Pharm 1988; 45: 1540-4.

Maki D.G., Schuna A.A. A study of antimicrobial misuse в university hospital. Am JMed Sci 1978; 275: 271-82.

Woodward RS, Medoff G., Smith M.D., GrayJ.L. Antibiotic cost savings from formulary restrictions and physician monitoring in medical-school-affiliated hospital. Am JMed 1987; 83: 817-23.

Swindell P.J., Reeves D.S., Bullock D.W., DaviesA.J., SpenceC.E. Audits antibiotic prescribing in Bristol hospital. Br MedJ 1983; 286: 118-22.

Sturm A.W. Rational use of antimicrobial agents and diagnostic microbiology facilities. JAntimicrob Chemother 1988; 22:257-60.

Raz R., Sharir R., Ron A., Laks N. Вплив инфакционной хвороби specialist on antimicrobial бюлетень від медичного інституту hospital. JInfect 1989; 18:213-9.

White A.C., Atmar R.L., Wilson J., CateTR., StagerCE, GreenbergS.B. Ефекти, що потребують пріору authorization для вибраних антимікробіалів: expendeditures, susceptibilities, і клінічних outcomes. Clin Infect Dis 1997; 25:230-9.

Fowler V.G., Jr., Sanders L.L., Sexton D.J. etal. За допомогою Staphylococcus aureus bacteremia, в залежності від складності, з recommendations of infectious disease specialists: experience with 244 patients. Clin Infect Dis 1998; 27:478-86.

Nathwani D., Davey P., France AJ, PhillipsG., OrangeG., ParrattD. Impact of infektion consultation service for bacteraemia на клінічне управління та використання ресурсів. QJMed 1996:89:789-97.

Gomez J., Conde Cavero SJ, Hernandez Cardona JL, etal. Вплив усвідомлення руйнівних умов consulting на відповідність antibiotic treatment в загальному hospital. JAntimicrob Chemother 1996; 38:309-14.

Gyssens I.C., Smits-Caris C., Stolk-EngelaarM.V., SlooffT.J.J.H., Hoogkamp-KorstanjeJ.A.A. An audit microbiology laboratory utilization. diagnosis of infection in orthopedic surgery. Clin Microb Infect 1997; 3:518-22.

Garner J.S., Jarvis W.R., Emori T.G., HoranTC, HughesJ.M. CDC Definition for nosocomial infections. Am JInfect Control 1988; 16:128-40.

Weirich E., Rabin R.L., Maldonado Y., etal. Neutrophil CD11b exprese як diagnostic marker для early-onset neonatal infection. JPediatr 1998; 132: 445-51.

Franz A.R., Steinbach G., KronM., PohlandtF. Зменшення необхідних антибіотичних терапій у новому хребті з використанням інтерлеукін-8 і C-реакційного proteínу як маркери з bacterial infections. Pediatrics 1999; 104: 447-53.

Gendrel D., Raymond J., Coste J., etal. Comparison procalcitonin з C-реакційним proteínом, interleukin-6 і interferon-alpha для differentiation of bacterial vs. viral infections. Pediatr Infect DisJ 1999; 18:875-81.

Ugarte H., Silva E., Mercan D., DeMendoncaA., VincentJ.-L. Procalcitonin, як marker of infektion в intensive care unit. Crit Care Med 1999; 27: 498-504.

O'Brien K.L., Dowell S.F., SchwartzB., MarcyM., PhillipsW.R., GerberM.A. Acute sinusitis – principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 101: 174-7.

Dowell S.F., Marcy S.M., Phillips W.R., GerberM.A., SchwartzB. Otitis media – principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 101: 165-71.

Bauchner H., Pelton S.I., Klein J.O. Parents, physicians, and antibiotic use. Pediatrics 1999; 103: 395-401.

Baker M.D., Bell L.M., Avner J.R. Діяльність routine outpatient management без antibiotics fever in selected infants. Pediatrics 1999; 103: 627-31.

Enlund A.L., Varenhorst E. Morbidity ultrasound-guided transrectal cor biopsy of prostate без prophylactic antibiotic therapy. A prospective study в 415 випадках. Br JUrol 1997; 79: 777-80.

Harris A., Chan A.C., Torres-Viera C. HammettR, Carr-LockeD. Мета-аналіз з антибіотичної prophylaxis в ендоскопічної retrograde pancreatography (ERCP). Endoscopy 1999; 31: 718-24.

Villalobos Т ., Arango C., KubilisP., RathoreM. Antibiotic prophylaxis після basilar скull fractures: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1998; 27:364-9.

Schlager Т. А ., Anderson S., TrudellJ. Owen HendleyJ. Nitrofurantoin prophylaxis for bacteriuria and urinary tract infection in children with neurogenic bladder on intermittent catherization. JPediatr 1998; 132: 704-8.

Cummings P., Del BeccaroM.A. Антибіотики до того, щоб запобігти нескінченним звукам: meta-analysis randomized studies. Am JEmerg Med 1995; 13:396-400.

Bonten M., Kullberg BJ, van DalenR., etal. Selective digestive decontamination in patients in intensive care. J.Antimicrob. Chemother. 2000, press.

Egarter C., Leitich H., Husslein P., KaiderA., SchemperM. Adjunctive antibiotic treatment in preterm labor and neonatal morbidity: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1996; 88: 303-9.

Fahey Т ., Stocks N., Thomas T. Systematic review of treatment of upper respiratory tract infection. Arch Dis Child 1998; 79: 225-30.

Bent S., Saint S., Vittinghoff E., GradyD. Antibiotics in acute bronchitis: meta-analysis. Am JMed 1999; 107: 62-7.

Nickman N.A., Blissenbach H.F., Herrick J.D. Медична комітета посилення політики обмеження postsurgical antibiotic use. Am JHosp Pharm 1984; 41:2053-6.

Everitt D.E., Soumerai S.B., Avorn J., KlapholzH., Wessels M. Зміна surgic antimicrobial prophylaxis practices через освіту targeted at senior department leaders. Infect Control Hosp Epidemiol 1990; 11: 578-83.

Silver A., ​​Eichorn A., Krai J., et al. Timeliness і використання антибіотичних prophylaxis в selected inpatient surgical procedures. Am JSurg 1996; 171: 548-52.

Gorecki P., Schein M., Rucinski J.C., Wise L. Antibiotic administration в пацієнтів під загальним загальним послідовним процедурами в медичному інституті медичного центру: chaos continues. World JSurg 1999; 23: 429-32.

Girotti MJ, Fodoruk S., Irvine-Meek J., Rotstein O.D. Antibiotic handbook and pre-printed perioperative order forms для простих antibiotic prophylaxis: do they work? Can JSurg 1990; 33: 385-8.

Griffiths L.R., Bartzokas C.A., Hampson J.P., Ghose A.R. Антибіотичні терміни і обрахуючі форми в останній комісіях Liverpool вивчають hospital. Part 1: antimicrobial therapy. JHosp Infect 1986; 48: 159-67.

Mozillo N., Greco D., PesciniA., FormatoA. Chemoprophylaxis в surgical ward: результати національної Survey в Італії. Eur JEpidemiol 1988,4; 357-9.

Sasse A., Mertens R., Sion JP, et al. Surgical prophylaxis в Англійських галузях: висока вартість і потенційні пільги. JAntimicrob Chemother 1998; 41:267-72.

Finkelstein R., Reinhertz G., Embom A. Surveillance з використанням antibiotic prophylaxis in surgery. Isr JMed Sci 1996; 32:1093-7.

Johnston J., Harris J., Hall J.C. Діяльність освітньої intervention з використанням периоперативних антимікробних agents. Austr Clin Rev 1992; 12:53-6.

Dunagan W.C., Woodward RS, Medoff G., etal. Antibiotic misuse у двох клінічних випадках: позитивна blood culture and administration of aminoglycosides. Rev Infect Dis 1991; 13:405-12.

Gross P.A., Barrett T.L., Patchen Dellinger E., etal. Quality standard for the treatment of bacteremia. Clin Infect Dis 1994; 18:428-30.

Elhanan G., Sarhat H., Raz R. Empiric antibiotic treatment and misus of culture results and antibiotic sensitivities in patients with community-acquired bacteraemia due to urinary tract infection. JInfect 1997; 35:283-8.

Wilkins E.G.L., Hickey M.M., Khoo S., et al. Northwick Park Infection Consultation Service. Part II. Поширення служби на можливе управління: analysis of results between September 1987 and July 1990. JInfect 1991;23:57-63.

Cunney R.J., McNamara E.B., Alansari N., LooB., SmythE.G. Вплив blood culture reporting і клінічний liaison на empiric treatment of bacteraemia. JClin Pathol 1997; 50: 1010-2.

Doern G.Y., Vautour R., Gaudet M., LevyB. Clinical impact of rapid in vitro susceptibility testing and bacterial identification. JClin Microbiol 1994; 32: 1757-62.

Rybak MJ, Abate BJ, Kang S.L., RuffingMJ, LernerS.A., DrusanoG.L. Спектральна оцінка ефекту аміноглікоside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1549-55.

Li S.C., Ioannides-Demos L.L., Spicer W.J., etal. Проспективний audit aminoglycoside використання в загальному hospital з оцінками клінічних процесів і пов'язаних клінічних outcomes. Med JAust 1989; 151: 224-32.

Shrimpton S.B., Milmoe M., Wilson A.P.R., et al. Аудиторський перепис і assay of aminoglycosides в UK вивчають hospital. JAntimicrob Chemother 1993; 31:599-606.

Gyssens I.C., Lennards C.A., Hekster Y.A., Van der Meer J.W.M. Знижка антимікробіальної хімічноїтерапії. A метод for cost evaluation. Pharm Weekbl Sci 1991; 13 (6): 248-53.

Briceland L.L., Quintiliani R., Nightingale C.H. Мультиdisciplinare cost-containment program promoting oral metronidazole для лікування антибіотичних поєднаних колітіс. Am JHosp Pharm 1988; 45:122-5.

Crist K.D., Nahata M.C., Ety J. Позитивний вчинок терапієчної drug-monitoring program на загальну aminoglycoside dose and cost hospitalization. Ther Drug Monit 1987; 9: 306-10.

Karki S.D., Holden J.M.C., Mariano E. A team approach to reduce antibiotic costs. DICP Ann Pharmacother 1990; 24:202-5.

Evans R.S., Pestotnik S.L., Burke J.P., Gardner R.M., LarsenR.A., ClassenD.C. Зменшення тривалості prophylactic antibiotic use через комп'ютерний monitoring surgics пацієнтів. DICP Ann Pharmacother 1990; 24: 351-4.

Grasela T.H. Jr., Paladino J.A., SchentagJ.J., etal. Clinical and economic impact of oral ciprofloxacin як follow-up до parenteral antibiotics. DICP Ann Pharmacother 1991; 25: 857-62.

Macris MH, Hartman N, Murray B., et al. Studies of the continuous susceptibility of group A streptococcal strains до penicillin протягом 8 decades. Pediatr Infect DisJ 1998; 17:377-81.

Van der Meer J.W.M., Gyssens I.C. Вивчення в забезпеченні антибіотики. The APUA Newsletter I992; winter: 3-5.

Frimodt-Moller N., Espersen F., Jacobsen B., Schlundt J., Meyling A., Wegener H. Problems with antibiotic resistance in Spain and their relation to antibiotic use in human where. Clin Infect Dis 1997; 25: 939-41.

Halls G.A. Management of infections and antibiotic therapy: a European survey. JAntimicrob Chemother 1993; 31: 985-1000.

Kashuba A.D., Nafziger A.N., Drusano G.L., Bertino J.S.J. Optimizing aminoglycoside therapy для nosocomial pneumonia викликаний грам-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 623-9.

Thomas J.K., Forrest A., Bhavnani S.M., et al. Pharmacodynamic evaluation factors поєднані з розвитком bacterial resistance в актуальних ill пацієнтів при терапіі. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 521-7.

Van Houten M.A., Luinge K., Laseur M., Kimpen J.L. Antibiotic utilisation for hospitalised paediatric patients. Int JAntimicrob Agents 1998;10:161-4.

Guillemot D., Carbon C., Balkau B., etal. Низький dosage і тривалий тривалість бета-лактам. Risk factors for carriage penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. JAm Med Assoc 1996; 279: 365-70.

Guillemot D., Carbon C., Vauzelle-Kervroedan F., etal. Упідприємстві і різноманіття антібіотичного подання на франківському офісі засновані фізиці. JClin Epidemiol 1998; 51: 61-8.

Visser L.G., Arnouts P., van Furth R., MattieH., vandenBroek P.J.Клінічне фармакокінетика з continuous intravenous administration of penicillins. Clin Infect Dis 1993; 17: 491-5.

Tanner DJ. Cost containment of reconstituted parenteral antibiotics: особистий і сумісні витрати, пов'язані з розпорядженням, dispensing, and administration. Rev Infect Dis 1984; 6 (suppl4): S924-37.

Sexton DJ, Tenenbaum MJ, WilsonWR, etal. Ceftriaxone once daily for four weeks compared with ceftriaxone plus gentamycin once daily for 2 weeks for treatment of endocarditis due to penicillin-susceptible streptococci. Clin Infect Dis 1998; 27:1470-4.

Conus P., Francioli P. Relationship між ceftriaxone use and resistance of Enterobacter species. JClin Pharm Ther 1992; 17:303-5.

Feder H.M., Gerber M.A., RandolphM.F., StelmachP.S., KaplanE.L. Один-день терапія для streptococcal pharyngitis with amoxicillin. Pediatrics 1999; 103: 47-51.

Paladino J.A., Sperry H.E., Backes J.M., et al. Clinical and economic evaluation of oral ciprofloxacin after abbreviated course of intravenous antibiotics. Am JMed 1991; 91: 462-70.

Ehrenkranz N.J., Nerenberg D.E., ShultzJ.M., SlaterДо. З . Intervention до discontinue parenteral antimicrobial terapie в пацієнтів hospitalized with pulmonary infektions: effect on shortening hospital stay. Infect Control Hosp Epidemiol 1992; 13:21-32.

Frighetto L., Nickoloff D., MartinusenS.M., MamdaniF.S., JewessonP.J. Внутрішньо-на-оральний щасливий програма: чотири роки поїздки в велику освіту. Ann Pharmacother 1992; 26: 1447-51.

Schentag J.J., BallowC.H., FritzA.L., etal. Зміни в антимікробіальній особі використання в результаті взаємодії між клінічними фармацевтиками, інфекційними умовами дивізії, і мікробіології laboratory. Diagn Microbiol Infect Dis 1993; 16:255-64.

MacGregor R.R., Graziani A.L. Oral administration of antibiotics: rational alternative до parenteral route. Clin Infect Dis 1997; 24: 457-67.

Seligman S.J. Зменшення в антибіотичних термінах відповідно до використання орального cephalosporin. Am JMed 1981; 71: 941-4.

Shetty N., Shulman R.I., Scott G.M. An audit of first generation cephalosporin usage. JHosp Infect 1999; 41: 229-32.

Frieden T.R., Mangi R.J. Унедостатній спосіб застосування oral ciprofloxacin. JAm Med Assoc 1990; 264: 1438-40.

Davey P., Nathwani D. Sequential antibiotic therapy: правий пацієнт, правий час і правий outcome. JInfect 1998; 37 (Suppl1): 37-44.

Moss F., McNicol M.W., McSwiggan D.A., Miller D.L. Survey of antibiotic prescribing in a district general hospital I. Pattern of use. Lancet 1981; ii:349-52.

Gould I.M., Jappy B. Trends in hospital antibiotic prescribing after introduction of antibiotic policy. JAntimicrob Chemother 1996; 38: 896-904.

Fong Т ., Akriviadis E.A., Runyon B.A., ReynoldsТ. У . Polymorphonuclear cell count response і тривалість antibiotic terapie в спонтанних bacterial peritonitis. Hepatology 1989; 9: 423-6.

Pestotnik S.L., Classen D.C., Evans RS, Burke J.P. Implementing antibiotic practice guidelines через computer-assisted decision support: клінічним і фінансовим outcomes. Ann Intern Med 1996; 124: 884-90.

Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al. Quality of care. процеси, і outcomes in elderly patients with pneumonia. JAm Med Assoc 1997; 278: 2080-4.

Natsch S., Kullberg B.J., Meis J.F.G.M., VanderMeerJ.W.M. Назавжди започаткування антибіотичного треатменту для severe infektions after intervention to improve the organization and specific guidelines in the emergency room. Arch. Intern. Med. 2000; in press.

Lingnau W., Berger J., JavorskyF., FilleM., AllerbergerF., BenzerH. Зміна bacterial ecology протягом періоду selective intestinal decontamination. JHosp Infect 1998; 39:195-206.

Guslandi M. Antibiotics не може бути використаний для не-ulcer dyspepsia. Br MedJ 1999; 318:670.

Cheesbrough M.J. Антибіотики повинні не бути першими для лікування acne. Br Med J 1999; 318:669.

Kozyrsky A.L., Hildes-Ripstein G.E., LongstaffeS.E., WincottJ.L., Sita KlassenT.P., MoffattM.E. Дослідження акцій отітіс медіа з загартованим курсом антибіотиків: meta-analysis. J.Am. Med. Assoc. 1998; 279.

Froom J., Culpepper L., Jacobs M., etal. Antimicrobials for otitis media? A review from the primary care network. Br MedJ 1997; 315: 98-102.

Rowe-Jones D.C., Peel A.L.G., Kingston R.D., Shaw J.F.L., TeasdaleC., ColeD.S. Один лік cefotaxime plus metronidazole versus three dose cefuroxime plus metronidazole як prophylaxis проти втілення в colorectal surgery: multicentre prospective randomized study. Br MedJ 1990; 30: 18-22.

Carmeli Y., Troillet N., Eliopuolos G.M., SamoreM.H. Усунення антібіотичних-резистентних Pseudomonas aeruginosa: comparison of risks asocied with different antipseudomonal agents. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1379-82.

Zimmerii W., Widmer A.F., BlatterM., OchsnerP.E. Роль ріфампін для лікування ортопедичних implant-відповідних staphylococcal infections. JAm Med Assoc 1998; 279: 1537-41.

Darouiche R.O., Raad I.I., Heard S.O., etal. A comparison of two antimicrobial-impregnated центральні славетні катетери. Catheter Study Group. New Engl JMed 1999; 340: 1-8.

Lipsitch M., Levin B. Популяція динаміки антимікробіальної chemotherapy. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 363-73.

John J.F.J. Antibiotic cycling: is it ready for prime time? Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21:9-11.

Rahal JJ, Urban C., Horn D., et al. Class restriction of cephalosporin use tot control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAm Med Assoc 1998; 280: 1233-7.

Hoiby N., Jarlov JO, Kemp M. et al. Використання ciprofloxacin у сухому і multiresistant Staphylococcus epidermidis. Lancet 1997; 349: 167-9.

Graham D.R., Correa-Villasenor A., ​​Andersen R.L., Vollman J.H., BaineW.B. Епідеміческій неонатальний gentamycin-methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection поєднані з неспецифічним topical use of gentamycin. JPediatr 1980; 97: 972-8.

Будь-яке лікування, зокрема лікування антибіотиками, має «дві сторони медалі» — успіх у лікуванні чи невдачу. Антибіотики не панацея, їх застосування вимагає грамотного підходу та необхідного лікарського «багажу знань» у питаннях антибіотикотерапії. У цій статті наводяться фактори, від яких залежать успіх чи невдача у застосуванні антибактеріальних засобів при лікуванні більшості хвороб, викликаних бактеріальною інфекцією.

Чинники, що впливають на невдачу в антибіотикотерапії.

• 1. Емпірична терапія (терапія навмання, без встановлення точного діагнозу) та випадковість вибору антимікробного препарату «виправданого» досвідом лікаря.
• 2. Не враховано разову та добову дозу антибіотика, а також шлях введення для забезпечення лікувальної концентрації в осередку запалення.
• 3. Разова та добова дози, а також шлях введення препарату обрані без урахування шкідливої ​​дії антибіотика.
• 4. Метод визначення чутливості використовуваний у лабораторії мало точний (диск-дифузійний спосіб).
• 5. Вибір препарату без урахування спектра його дії.
• 6. Зважаючи на деякі особливості (шляхи введення антибіотика, не здатність долати гісто-гематичний бар'єр, локалізації мікроба (всередині або поза клітиною)), ліки не досягають вогнища запалення і самого збудника в лікувальній концентрації, що не перевищує поріг гранично допустимої концентрації, вище за яку настає пряма токсична дія антибіотика.
• 7. Різна фармакокінетика препарату у різних хворих, на яку можуть впливати:

- Порушення функції екскреторних органів (нирок і печінки) через що сповільнюється виведення (екскреція) антибіотика з організму,

- фізіологічна незрілість екскреторних органів у дітей,

— локальна патологія органу – місця локалізації збудника інфекційного процесу, через що концентрація антибактеріального засобу в цьому органі може бути як збільшена, так і обмежена, аж до повного припинення надходження ліків,

- Змінені фізіологічні процеси в організмі пов'язані з вагітністю або старістю,

- Супутня фармакотерапія.

— Не враховано біодоступність препарату у травному тракті (при пероральному введенні) та вплив їжі на всмоктування.

• 8. Чутливість мікроорганізму до антибактеріального засобу in vitro може відрізнятися від чутливості in vivo (Наприклад, утворення біоплівок).
• 9. Чутливість мікроба в лабораторному висновку відображає бактеріостатичну дію препарату, тоді як для отримання лікувального ефекту необхідна бактерицидна дія.
• 10. Дія антибіотика може призводити до розвитку стійких до нього клітин мікроорганізму (вторинної стійкості).
• 11. При досягненні вогнища запалення антибіотик може інактивуватися в ньому.
• 12. Антибіотик «не встигає» за стрімким розвитком захворювання.
• 13. Розвиток суперінфекції внаслідок антибіотикотерапії.
• 14. Неправильно виконаний забір біоматеріалу для аналізу.
• 15. Нераціональне поєднання антибіотиків у призначенні (не враховані: синергідна, сумарна, індиферентна, антагоністична типи дії антибіотиків).
• 16. Помилки при мікробіологічному дослідженні біосубстрату.
• 17. Тривалість антибактеріальної терапії (недостатня чи надмірна).
• 18. Наявність атипових та важкокультивованих мікроорганізмів.
• 19. Персистенція збудника у мікроабсцесах.
• 20. Низька комплаєнтність.

Чинники, що впливають успіх в антибіотикотерапії.

1. Облік чутливості та резистентності (стійкості) збудника до антибіотиків.
2. Врахування вторинної (придбаної) стійкості мікроба до препарату.
3. Контроль концентрації антибактеріального засобу в крові протягом усього лікування (важкий фактор).
4. Облік стантибіотичної дії антибіотика.

8. Фактори, що обмежують ефективність антибактеріальної терапії

До факторів, що обмежують ефективність антибактеріальної терапії, відносять неадекватне призначення антибіотиків, наявність у мікроорганізмів природної резистентності, формування та поширення серед них стійкості. Один із напрямів стримування формування стійкості - циклічна зміна режимів терапії (ротація). Обґрунтування її застосування виходить із наступних передумов. Селекція мікроорганізмів, які мають детермінанти резистентності, відбувається на фоні застосування антибіотиків.

Проте додаткова генетична інформація (детермінанти резистентності) знижує адаптивність бактерій. Відповідно, на тлі селективного пресингу в мікробних спільнотах переважають стійкі бактерії, а за його відсутності стійкі штами витісняються. Зміна антибіотиків дає різну спрямованість пресингу. При цьому обов'язковою умовою є призначення в медичних установах (відділеннях) жорстких режимів терапії з використанням препаратів, що відрізняються механізмом дії. Тривалість циклів визначається, виходячи з локальних даних моніторингу споживання антибіотиків, етіологічної структури інфекційних захворювань та антибіотикорезистентності. Так, за даними D.P.Raymond та ін. (Crit Care Med, 2001), щоквартальна ротація при лікуванні пневмонії за схемою: ципрофлоксацин+кліндаміцин, піперацилін/тазобактам, карбапенем, цефепім+кліндаміцин призвела до достовірного зниження частоти інфекцій, спричинених резистентними грамами, резистентними грам. Більшість інших досліджень також свідчать про позитивний ефект впровадження цього підходу як щодо покращення клінічних показників, так і зниження частоти резистентності. Разом з тим, дослідження, що проводяться, як правило, короткострокові, що не дозволяє виключити природну варіабельність у частоті резистентності, а позитивний ефект терапії може бути пов'язаний з самим фактом стандартизації терапії.

Антибіотикотерапія: проблеми та перспективи

До найбільш актуальних завдань у розробці проблеми антибіотиків сьогодні ставляться: створення і розробка способів подолання антибіотикорезистентності мікробів; * пошук природних і створення напівсинтетичних антибіотиків.

Допоміжний штучний кровообіг

Контроль ефективності ВАБК здійснюють за допомогою синхронізатора. На передній панелі приладу є дисплей, мікрокомп'ютер, електронне керування.

Кокцидіоз курей на прикладі птахофабрики

Під економічною ефективністю ветеринарних заходів слід розуміти сумарний показник (у грошовому вираженні), який складається зі збитків, запобіганих у результаті проведення ветеринарних заходів у тваринництві.

Критерії ефективності здорового способу життя

Педагоги: - Сформованість позитивного ставлення до ЗОЖ; - розвиток довільних та мимовільних навичок ЗОЖ; - підвищення професійної компетенції, оволодіння активними методами навчання та виховання ЗОЖ.

Медичні імунологічні препарати

Імунізуючу здатність вакцин перевіряють в експерименті на тваринах та епідемічному досвіді. У першому випадку її виражають коефіцієнтом захисту (КЗ), у другому – індексом ефективності (ІЕ). Як КЗ...

Методика підбору зубних паст для населення з урахуванням стоматологічного статусу та загального стану здоров'я

Коріння та кореневища солодок голої та уральської широко використовуються в медицині у складі противиразкових засобів. Екстракт солодки голої виявляє противиразкову активність (ПЯ), зменшуючи секрецію соляної кислоти.

Молекулярно-генетичні методи діагностики

Ефективність ПЛР єдиної клітини значно нижча, ніж звичайної ПЛР, в якій кількість ДНК-матриці може бути в кілька разів більшою. Зниження ефективності методу може відбуватися внаслідок різноманітних причин.

Оптимізація сестринської допомоги дітям із психоневрологічною патологією у спеціалізованому дитячому санаторії

Рис.7. Показники ефективності лікування. Ефективність лікування філією в середньому становить 95%. На ефективність лікування впливає: Діти надходять до санаторію не обстежених, без уточненого діагнозу.

Фармакотерапія туберкульозу

Клінічна ефективність протитуберкульозних препаратів визначається багатьма факторами, серед яких головними є: масивність самої мікобактеріальної популяції.

Фармакоекономіка препаратів, які застосовуються для лікування імунодефіцитних станів

Група препаратів Терапевтичні фармакологічні ефекти препаратів Молекулярний та системний механізм цих ефектів препаратів Показання для застосування цієї групи ЛЗ Препарати...

Фітотерапія панкреатиту

Сік підшлункової залози містить 4 основні групи ферментів: амілолітичні, нуклеолітичні, ліполітичні та протеолітичні, а також проеластазу, профосфоліпазу.

Здавалося б, що з впровадженням у широку практику ваготомії при лікуванні хворих на виразку дванадцятипалої кишки застосування резекційних методів має припинитися...

Хірургічне лікування виразки дванадцятипалої кишки

Хірургічне лікування виразки дванадцятипалої кишки ваготомією має більш ніж вікову історію.

Екстремальні стани організму

Можна виділити деякі дуже суттєві обмеження сфери дослідження проблеми, що обговорюється. По-перше, мається на увазі раптовий розвиток критичної ситуації на тлі стабільного функціонування організму.

Ефективність діяльності медичних установ

Останнім часом все більше уваги приділяється ефективності охорони здоров'я. Постійне зростання витрат утримання цієї галузі викликає необхідність оцінити ефективність її функціонування. Інакше кажучи...