Первинна лімфома центральної нервової системи (ЦНС)– це онкологічне захворювання, при якому злоякісні (ракові) клітини утворюються в лімфоїдній тканині головного мозку та спинного мозку.

Лімфома – це онкологічне захворювання, у якому злоякісні (ракові) клітини утворюються у лімфатичній системі. Лімфатична система є частиною імунної системи та складається з лімфи, лімфатичних судин, лімфатичних вузлів, селезінки, тимусу, мигдаликів та кісткового мозку. Лімфоцити (переносяться разом з лімфою) циркулюють і поза центральної нервової системи (ЦНС). Існує припущення, деякі з цих лімфоцитів стають злоякісними і можуть утворювати лімфому в ЦНС. Первинна лімфома ЦНС може виникнути в головному мозку, спинному мозку або м'яких мозкових оболонках (оболонки, які утворюють зовнішнє покриття мозку). Зважаючи на те, що очі розташовуються поблизу головного мозку, первинна ЦНС лімфома може також виникати в оці (окулярна лімфома).

Лімфа (прозора рідина) та лімфоцити циркулюють по лімфатичних судинах і проходять через лімфовузли, де лімфоцити знищують шкідливі для організму речовини та патогени. Лімфа проходить через лімфатичні судини і впадає в кровотік через порожню вену поблизу серця.

Фактором ризику називають вплив чогось, у результаті якого збільшується ймовірність виникнення певного захворювання. Якщо людина піддавалася чинникам ризику, це ще означає, що він обов'язково виникне онкологічне захворювання. Але якщо впливу чинників ризику був, це також означає, що виникнення онкологічного захворювання виключено. Людям, які припускають, що впливають на фактор ризику, слід проконсультуватися з цього приводу у лікаря.

Людина з ослабленою імунною системою ризик виникнення первинної лімфоми ЦНС зростає. Первинна лімфома ЦНС може виникати у пацієнтів із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) або з іншими порушеннями імунної системи або у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки. Більш детальну інформацію про лімфому у пацієнтів зі СНІДом наведено у розділі «СНІД-асоційована лімфома. Лікування».

Діагноз первинна лімфома ЦНС ставиться на підставі результатів аналізів та обстеження очей, головного та спинного мозку.

При постановці діагнозу проводять обстеження такими методами:

Огляд та вивчення історії хвороби пацієнта:Огляд пацієнта проводиться з метою визначити загальний стан здоров'я, виявити ознаки захворювання, такі як збільшення лімфовузлів або інше, що може викликати підозру у лікаря. При постановці діагнозу необхідно враховувати спосіб життя пацієнта, його загальний стан здоров'я, перенесені захворювання та лікування, яке пацієнт отримував у минулому.

Неврологічне обстеження:Лікар поставить пацієнту низку питань і призначить відповідні аналізи. Мета даного обстеження перевірити діяльність головного та спинного мозку та функціональну діяльність нервів. Під час обстеження перевіряється також психічний стан особистості, координація, здатність нормально ходити, робота м'язів, рефлексів та сприйняття. Цей вид обстеження називають нейрообстеження або неврологічне обстеження.

Обстеження очей за допомогою щілинної лампи:Обстеження проводиться за допомогою спеціального мікроскопа на кінці оснащеного щілинною лампою з метою перевірити зовнішню та внутрішню поверхню ока.

Вітректомія (видалення склоподібного тіла або його частини):Хірургічна операція видалення частини або всього склоподібного тіла (гелеподібної рідини всередині очного яблука). Гелеподібну рідину беруть через тонкий розріз. Цитолог досліджує зразок склоподібного тіла під мікроскопом на наявність ракових клітин.

КТ (комп'ютерна аксіальна томографія):При КТ робиться серія детальних знімків внутрішніх органів під різним кутом. Знімки відображаються на моніторі комп'ютера, підключеного до рентгенологічного апарата. Перед процедурою пацієнту може бути введена перорально (у вигляді таблеток, капсул) або ін'єкційно контрастна речовина для чіткої візуалізації внутрішніх органів та тканин. Ця процедура називається комп'ютерна томографія чи комп'ютерна аксіальна томографія. При первинній лімфомі ЦНС проводять також комп'ютерну томографію грудної клітки, черевної порожнини та органів тазу.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ):При МРТ за допомогою магніту, радіохвиль та комп'ютера створюється серія детальних зображень головного та спинного мозку. Пацієнту у вену вводиться речовина, яка називається гадоліній. Гадоліній накопичується навколо ракових клітин і тому ракові клітини виглядають на світлішому зображенні.

Люмбальна пункція (спинномозкова пункція):Процедура забору цереброспінальної рідини з хребта (цереброспінальна рідина циркулює у просторі головного та спинного мозку). У хребет вводиться спеціальна голка для забору цереброспінальної рідини. Ця процедура називається люмбальна пункція або спинномозкова пункція. Для того, щоб діагностувати первинну лімфому ЦНС, проводяться лабораторні аналізи на наявність білка та його кількості в цереброспінальній рідині.

Люмбальна пункція. Під час проведення люмбальної пункції пацієнт повинен лежати на столі на боці, зігнувши ноги в колінах. Спинальна голка (довга, тонка голка) вводиться в хребетний стовп в ділянці попереку для взяття цереброспінальної рідини (цереброспінальна рідина показана блакитним кольором на малюнку). Перед процедурою пацієнтам роблять місцеву анестезію. Цереброспінальна рідина відправляється на дослідження до лабораторії.

Певні фактори впливають на клінічний прогноз та вибір способу лікування.

Клінічний прогноз залежить від:

Вік та загального стану пацієнта

Рівень певних речовин у крові та цереброспінальній рідині.

Наявність у пацієнта СНІДу.

Вибір способу лікування залежить від:

Стадії онкозахворювання.

Наявність пухлини у центральній нервовій системі.

Вік та загальний стан пацієнта.

Онкозахворювання діагностовано вперше або це рецидив.

Лікування первинної лімфоми ЦНС проходить більш ефективно за умови, якщо пухлина не поширилася за межі мозку (найбільшої частини мозку) та пацієнт віком до 60 років, може виконувати звичайну повсякденну діяльність, не має діагнозу СНІД або інших захворювань, що послаблюють імунну систему.

Первинна лімфома центральної нервової системи (лімфома ЦНС)рідкісна пухлина, що становить 1% від усіх злоякісних. За визначенням, даний термін має на увазі, що, на момент встановлення діагнозу відсутня системне ураження, що відрізняє первинну лімфому ЦНС від ураження центральної нервової системи при системній (вторинна лімфома ЦНС).

Прічна лімфома має характерні ознаки візуалізації. При КТ лімфома є нативно гіперденсивним і посилюється після введення контрасту утворення, розташоване супратенторіальне. При МРТ лімфома гіпоінтенсивна на T1 ВІ, ізо-гіперінтенсивна на T2 ВІ, має виражене гомогенне підвищення МР сигналу після введення контрасту і характеризується обмеженням дифузії. Зазвичай немає поєднаного вазогенного набряку. Важливо відзначити, що в осіб із сидіним імунітетом має більш гетерогенні прояви.

Епідеміологія

Зазвичай первинна лімфома центральної нервової системи діагностується у пацієнтів віком від 50 років, з нетривалим анамнезом. Найчастіше зустрічається у чоловіків 2:1.

До сприятливих факторів та станів відносять:

• ВІЛ/СНІД: зустрічається приблизно у 2-6% пацієнтів
• інфекція викликана вірусом Епштейн-Барра
• трансплантація
• недостатність IgA
• синдром Віскотта-Олдріча

Первинна лімфома ЦНС зустрічається приблизно в 1% випадків ектранодальних лімфом, і становить приблизно ~1% від числа всіх інтракраніальних пухлин. Зростання народження останнім часом пов'язане зі зростанням кількості пацієнтів з імунодефіцитом.

клінічна картина

Клінічна картина при первинній лімфомі центральної нервової системи не є специфічною і має спільні риси з клінікою при пухлинах ЦНС іншої природи; симптоми та ознаки підвищення внутрішньочерепного тиску, фокальний неврологічний дефіцит, судоми. Важливим фактором при лімфомі є тимчасова, але виражена відповідь на використання глюкокортикоїдів (напр., дексаметазон і преднізолон), які зазвичай вводять пацієнтам з мас-ефектом при пухлинах та набряку головного мозку. Через кілька днів після введення стероїдів лімфому ЦНС різко зменшується в обсязі за рахунок комбінованої дії гормону як цитотоксичний агент (зменшення популяції пухлинних В-клітин) та протизапального засобу (зниження проникності капілярів).

Патологія

Первинна лімфома центральної нервової системи є одиничним (або множинним) утворенням, може мати чіткі межі або візуалізуватися у вигляді інфільтративної пухлини, що вражає кору, білу речовину або глибокі ядра сірої речовини (що зустрічається частіше при ураженнях низького ступеня злоякісності). Може траплятися некроз пухлини, особливо у пацієнтів з імунодефіцитом.

Формування пухлинних клітин при інтрааксіальному ураженні центральної нервової системи до кінця не зрозуміло, оскільки ЦНС не має лімфатичної системи. Переважна більшість (>90%) первинних лімфом ЦНС має В-клітинну природу (маркери CD20 і CD79a): дифузна В-клітинна лімфома та високого ступеня злоякісності В-клітинна лімфома подібна до лімфоми Беркітта. Пухлинні клітини зазвичай акумулюються навколо кровоносних судин. Відзначено високий взаємозв'язок між лімфомою та вірусом Епштейн-Барра у пацієнтів з імунодефіцитом.

Пухлини низького ступеня злоякісності частіше мають T-клітинну природу.

Дослідження церебро-спінальної рідини зазвичай виявляє підвищення білка та зниження глюкози. Позитивна цитологія зустрічається рідко (приблизно ~25% випадків). Позитивний ПЛР тест спинно-мозкової рідини на наявність ДНК вірусу Епштейн-Барра корисний у діагностиці лімфом у пацієнтів із ВІЛ/СНІД.

Діагностика

Найбільш корисними патернами візуалізації у осіб з нормальним імунітетом при КТ є нативна гіперденсивність та контрастне посилення пухлини, при МРТ - гіпоінтенсивний МР сигнал на Т1 ВІ, ізо-гіперінтенсивний МР сигнал на Т2 ВІ, виражене підвищення інтенсивності сигналу після введення парамагнетика, поширення та перетин мозолистого тіла. На жаль, цей патерн присутній не завжди.

Первинна лімфома ЦНС локалізується супратенторіально (75-85%), являє собою одиничне або множинне утворення (-я) (11-50%), яке зазвичай має контакт з підпаутинним простором або епендимою. Інвазія протилежної півкулі через мозолисте тіло зустрічається не часто. Контрастне посилення при КТ та МРТ зазвичай гомогенне. Навіть у разі великих розмірів мас-ефект виражений незначно і відповідає розмірам пухлини, обмежуючись зоною вазогенного набряку.

Розмежування низького та високого ступеня злоякісності проводиться за:

• глибині локалізації та ураженні спинного мозку
• відсутності чи не рівномірно вираженому помірному контрастному посиленню

Розповсюдження по мозкових оболонках і в шлуночкову систему навіть за високого ступеня злоякісності зустрічається рідко в ~5% (діапазон від 1-7%) випадків.

Комп'ютерна томографія

• в більшості випадків гіперденсивна щільність (70%)
• виражене контрастне посилення
• крововилив зустрічається досить рідко
• у пацієнтів з ВІЛ/СНІД часто зустрічається множинна поразка

Магнітно-резонансна томографія

Основні сигнальні характеристики:

• T1: гіпоінтенсивний МР сигнал по відношенню до білої речовини
• T1 з контрастним посиленням
  • інтенсивне гомогенне підвищення МР сигналу, характерне для пухлин високої злоякісності ступеня (на відміну від пухлин низького ступеня злоякісності, які не змінюють інтенсивність сигналу або характеризуються слабкою зміною інтенсивності сигналу)
  • периферичне кільцеподібне підвищення інтенсивності МР сигналу, що часто спостерігається у пацієнтів з ВІЛ/СНІД
• T2: гетерогенний МР сигнал
  • • ізоінтенсивний у 33% випадків
    • гіпоінтенсивний у 20% випадків
  • гіперінтенсивний у 15-47% випадків, найчастіше за наявності некрозу пухлини
• ДВІ / ІДК
  • обмеження дифузії зі зниженими по відношенню до незміненої паренхіми значеннями ІДК, зазвичай в діапазоні між 400 і 600 x 10-6 мм2/с (нижче ніж при гліомах високого ступеня злоякісності та метастазах)
  • у ряді досліджень була висловлена ​​гіпотеза, що чим нижче значення ІДК у пухлини, тим гірша відповідь і вища ймовірність рецидиву
  • ІДК корисний в оцінці відповіді пухлини на хіміотерапію, підвищення значень ІДК вище значень від незміненої паренхіми вказує на повну відповідь
• МР спектроскопія
  • високий пік холіну
  • зворотне відношення холін/креатинін
  • виражене зниження N-ацетил-аспартату
  • може зустрічатися пік лактату
• МР перфузія
  • збільшення rCBV якщо і є, то невиражено (або менш виражено, ніж при гліомі високого ступеня злоякісності, васкуляризація якої є характерною рисою).

Сцинтиграфія

• Талій 201
  • Підвищене поглинання
• ПЕТ з C11 метіоніном
  • Підвищене поглинання

Лікування та прогноз

Диференціальний діагноз

• вторинна лімфома цнс: неможливо розмежувати лише методами візуалізації, проте зазвичай має місце лептоменінгеальний характер ураження (приблизно в ~2/3 випадків)
• токсоплазмоз головного мозку
  • не характерне субепендимальне поширення
  • Найчастіше ураження локалізуються в базальних ядрах і на межі сірої та білої речовини
  • лімфома ЦНС характеризується підвищеним поглинанням талію
• /
  • некроз центральної частини пухлини зустрічається частіше
  • ознаки крововиливу в пухлину зустрічаються частіше
• абсцес головного мозку
  • периферичне контрастне посилення, при лімфомі ширшим кільцем
  • обмеження дифузії у центральних відділах пухлини
• нейросаркоїдоз

Література

1. A.Prof Frank Gaillard та ін. Primary CNS lymphoma. Radiographia
2. Jahnke K, Schilling A, Heidenreich J et-al. Радіологічна морфологія low-grade primary центральної нервової системи lymphoma в імунокомпетентних пацієнтів. AJNR Am J Neuroradiol. 26 (10): 2446-54.
3. Schwaighofer BW, Hesselink JR, Press GA et-al. Перший intracranial CNS lymphoma: MR manifestations. AJNR Am J Neuroradiol. 10(4): 725-9.
4. Jack CR, Reese DF, Scheithauer BW. Radiographic findings в 32 випадках з першим CNS lymphoma. AJR Am J Roentgenol. 1986; 146 (2): 271-6.
5. Kiewe P, Loddenkemper C, Anagnostopoulos I et-al. High-dose methotrexate є сприятливим у паренхімальному brain mass uncertain origin suspicious for primary CNS lymphoma. Neuro-oncology. 2007; 9 (2): 96-102.
6. Ayuso-Peralta L, Ortí-Pareja M, Zurdo-Hernández M et-al. Cerebral lymphoma є як leukoencephalopathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2001; 71 (2): 243-6.
7. Slone HW, Blake JJ, Shah R et-al. CT і MRI findings intracranial lymphoma. AJR Am J Roentgenol. 2005; 184 (5): 1679-85.
8. Zacharia TT, Law M, Naidich TP та ін. Центральна нервова система lymphoma characterization by diffusion-weighted imaging і MR spectroscopy. J Neuroimaging. 2008; 18 (4): 411-7.
9. Haldorsen IS, Kråkenes J, Krossnes BK et-al. CT and MR images images primary central nervous system lymphoma in Norway, 1989-2003. AJNR Am J Neuroradiol. 2009; 30 (4): 744-51.
10. Johnson BA, Fram EK, Johnson PC et-al. Важлива MR виявлення primary lymphoma центральної нервової системи: comparison with histopathologices features. AJNR Am J Neuroradiol. 1997; 18 (3): 563-72.
11. Corti M, Villafañe F, Trione N et-al. Перші центральні нервові системи lymphomas в AIDS пацієнтів. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2004; 22 (6): 332-6.
12. Haldorsen IS, Espeland A, Larsson EM. Central nervous system lymphoma: characteristic findings on traditional and advanced imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2011; 32 (6): 984-92.
13. Ferreri AJ. How I treat primary CNS lymphoma. Blood. 2011; 118 (3): 510-22.
14. Huang WY, Wen JB, Wu G et-al. Дифузія-Веighted Imaging для Predicting and Monitoring Primary Central Nervous System Lymphoma Treatment Response. AJNR Am J Neuroradiol.

Вступ

Первинна лімфома центральної нервової системи (ПЛЦНС) є рідкісною формою неходжкінських лімфом (НХЛ), що виникає в ЦНС і не розповсюджується за її межі. Серед екстранодальних локалізацій ПЛЦНС посідають друге місце після лімфом шлунка. Дослідження цієї пухлини триває протягом 80 років, проте справжній інтерес до неї виник останніми роками. ПЛЦНС була вперше описана Bailey у 1929 р. як периваскулярна саркома. Наступні класифікації включали її як саркому з ретикулярних клітин та мікрогліому. Удосконалені діагностичні методики остаточно встановили лімфоїдну природу ПЛЦНС. Багато онкологічних і гематологічних центрів по всьому світу вивчають проблему ПЛЦНС, проте через рідкість ПЛЦНС у популяції досі немає жодного рандомізованого дослідження.

Пропорційно до збільшення лікувально-діагностичних можливостей сучасної медицини зростає науково-практичний лікарський інтерес до цієї екстранодальної лімфоми. Якщо раніше ПЛЦНС являли собою в основному науковий інтерес, то тепер, із запровадженням специфічної поліхіміотерапії (ПХТ), з'явилася можливість отримувати тривалі повні ремісії (ПР) у понад 50% хворих.

Діагностика та лікування ПЛЦНС – нелегке організаційне завдання, пов'язане з травматичними внутрішньомозковими маніпуляціями (резекція, стереотаксична біопсія пухлини головного мозку). Необхідна тісна співпраця, настороженість та висока кваліфікація лікарів багатьох спеціальностей: неврологів, лікарів променевої діагностики, нейрохірургів, морфологів, хіміотерапевтів та радіологів. Перешкоди на будь - якому етапі цього ланцюжка можуть погіршити результати або взагалі не дозволити досягти успіху в лікуванні .

ПЛЦНС особливо цікава з кількох причин. По-перше, за останні десятиліття збільшилася кількість хворих на цю форму лімфоми. Отже, важливо під час проведення диференціальної діагностики внутрішньочерепних об'ємних утворень враховувати можливість наявності ПЛЦНС. По-друге, на відміну від багатьох первинних пухлин головного мозку, ПЛЦНС чутлива до лікування.

Епідеміологія

ПЛЦНС становить приблизно 1-3% від усіх первинних пухлин головного мозку, за даними великих аутопсійних досліджень, і 12% від усіх екстранодальних лімфом, займаючи таким чином 2-е місце після лімфоми шлунка. Згідно з сучасними даними, захворюваність у США становить 5 випадків на 1 млн. населення. Відомі в інших країнах дані щодо захворюваності суттєво не відрізняються від вищезазначених (5–7,5 випадків на 1 млн населення). Більшість останніх робіт підтверджують факт зростання частоти виникнення ПЛЦНС серед хворих без імунодефіциту. За даними Національного інституту нагляду за раковими захворюваннями (SEER), база даних щодо випадків виникнення ПЛЦНС збільшилася втричі за період з 1973–1975 по 1982–1984 роки. Подальший аналіз показав десятикратне чи ще більше збільшення числа ПЛЦНС між 1973 і 1992 роками. Співвідношення захворюваності у імунокомпетентних чоловіків та жінок становить 1,2–2:1. Серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів 95% – чоловіки (7,38:1 відповідно).

Чисельність захворілих на лімфому ока також збільшилася в 1,5 разу за період з 70-х по 90-і рр. н. Спостерігається паралельне зростання числа всіх видів екстранодальних лімфом, але непропорційно високий лімфом головного мозку та очей. Таке підвищення частоти ПЛЦНС не можна пояснити досягненнями нейровізуалізації та пухлинної діагностики. Так, одним із пояснень поразки ПЛЦНС для людей віком 60 років і старше може бути загальне старіння населення; однак дані вказують на збільшення кількості хворих у всіх вікових групах.

ПЛЦНС діагностується у 1,6–10% випадків у хворих з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-інфікованих) та є другою за частотою причиною внутрішньомозкових утворень у цих хворих. До початку застосування високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ) кількість випадків виникнення ПЛЦНС у ВІЛ-інфікованих осіб постійно зростала. Однак дана схема лікування, впливаючи на кількість CD4-клітин, може знижувати частоту виникнення ПЛЦНС, оскільки ймовірність її виникнення обернено пропорційна числу CD4-клітин.

На жаль, в Україні пацієнтам цей діагноз практично не встановлюється, відповідно не існує епідеміологічних даних.

Морфологія

Анатомічно пухлина може виявлятися різними типами уражень: одиночне або множинне вогнищеве ураження тканини мозку, лімфома ока з або без інших вогнищ, лептоменінгеальне ураження або ураження спинного мозку. Солітарне ураження головного мозку спостерігається у імунокомпетентних пацієнтів у 70% випадків, а у пацієнтів з імунодепресією – у 50% випадків. У 85% випадків анатомічно поразка розташовується супратенторіально, у 15% - інфратенторіально. У 60% ураження локалізуються у паравентрикулярній зоні (таламус, базальні ганглії, мозолисте тіло). Лобові частки залучені у 20% випадків, скроневі – 18%, тім'яні – 15% та потиличні – 4% випадків.

Розмір пухлини при первинному виявленні може бути дуже різноманітний, проте переважно це добре видимі пухлини більше 2 см в діаметрі. Без контрастування це утворення може бути гіпо-, ізо-, гіперденсним по відношенню до навколишніх тканин. Проведення комп'ютерної томографії за допомогою йодованого розмаїття або магнітно-резонансної томографії (МРТ) за допомогою гадолініуму покращує візуалізацію пухлини. Як правило, вона виглядає як щільна, гомогенна освіта у імунокомпетентних хворих і, можливо, неоформлена, гетерогенна - при СНІД-асоційованій ПЛЦНС. Перитуморозний набряк, локальний мас-ефект (зміщення серединних структур) спостерігаються рідше, ніж у внутрішньочерепних ураженнях інший етіології. Кальцифікати, крововиливи та кільцеподібні утворення рідкісні.

Первинні симптоми виникають при накопиченні локального об'єму пухлинної тканини за рахунок підвищення внутрішньочерепного тиску, ураження ока, стискання навколишньої тканини головного мозку або провідникових шляхів.

Гістологічно, більш ніж 90% ПЛЦНС являє собою В-клітинну лімфому (CD20+), в основному дифузну В-великліткову (ДВККЛ). Цей підтип ПЛЦНС, зазвичай, морфологічно складається з імунобластів чи центробластів. Типові скупчення лімфоїдних елементів навколо невеликих церебральних судин та реактивні Т-клітинні інфільтрати, іноді можливе ураження судинної стінки. Часто у процес залучаються астроцити.

Імуногістохімічне забарвлення надзвичайно важливе для відмінності ПЛЦНС від гліоми високого ступеня злоякісності та метастазу карциноми. Загальний лейкоцитарний антиген (CD45), що легко визначається як на поверхні клітин пухлини, так і на лейкоцитах, рідко не виявляється при ПЛЦНС. Пухлина вже вдруге інфільтрується нормальними Т-лімфоцитами, хоча описані і первинні Т-клітинні лімфоми (CD3+, CD45RO+).

Рідкісні типи ПЛЦНС

До рідкісних типів ПЛЦНС належать Т-клітинна, анапластична, індолентна лімфома та лімфома ока.

Частка T-клітинної лімфомиу країнах становить близько 2% всіх випадків ПЛЦНС. Дослідження найбільшої кількості пацієнтів із Т-клітинними ПЛЦНС (45 хворих із 7 країн) проведено The International Primary CNS Lymphoma Corroborative Group. У цьому дослідженні представлені в основному супратенторіальні ураження, найчастіше морфологічно (28%) зустрічалися ангіоцентричні пухлини. У 50% клітини описані як дрібні або середні, а в інших випадках як плеоморфні або великі.

У літературі повідомлено всього про 20 випадків анаплатичної великоклітинної лімфомивсі вони не пов'язані з імунодефіцитом. Більшість випадків зустрічається у пацієнтів віком до 22 років. Морфологічно пухлина представлена ​​великими клітинами з плеоморфними ядрами та множинними ядерцями. Більшість цих лімфом має позитивні Т-клітинні маркери, експресія CD45, CD30 та епітеліального мембранного антигену різна.

Індолентні лімфоми- надзвичайно рідкісні захворювання, що становлять лише 3% ПЛЦНС. Супратенторіальні локалізації найчастіші. The International Primary CNS Lymphoma Study Group були опубліковані результати дослідження 40 пацієнтів, серед яких у 32 (80%) ПЛЦНС були В-клітинними та у 8 (20%) були Т-клітинними.

Первинна лімфома окавражає сітківку, склоподібне тіло та зоровий нерв. Більшість випадків представлені білатеральним ураженням, і надалі при прогресії захворювання відзначають поширення з ураженням головного мозку.

Первинна лептоменінгіальна лімфомазазвичай проявляється підвищенням внутрішньочерепного тиску, множинним ураженням черепних нервів або залученням спинномозкових корінців на різному рівні.

Етіопатогенез

При обговоренні етіології ПЛЦНС, як і за інших лімфатичних пухлинах, є вказівки на вірус Епштейна - Барр, вірус герпесу 6-го типу. Ці віруси вдається достовірно виявити лише у хворих на ПЛЦНС у поєднанні зі СНІДом. Крім того, доведено, що ПЛЦНС клональні та мають мутаційну природу.

Патогенез ПЛЦНС у імунокомпетентних хворих невідомий. У нормі Т-лімфоцити, на відміну В-лімфоцитів, легко долають гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) в обох напрямках. Було запропоновано кілька гіпотез, що пояснюють цей феномен (D. Hochberg, F. Miller, 1988). Але підтвердити чи відкинути якусь із них неможливо.

ПЛЦНС може виникати при генералізації НХЛ, що залучає навіть головний мозок. Імунна система організму, ймовірно, виявляє та усуває пухлинні клітини в інших органах, але головний мозок як місце, недоступне для її впливу, захищає пухлинні клітини від знищення, дозволяючи прогресувати пухлини. Втім, ураження інших органів, які мають гістогематичний бар'єр, не виявили, що свідчить проти цієї гіпотези.

Згідно з іншою теорією лімфоцити після запального процесу не встигають залишити ЦНС і надалі піддаються злоякісній трансформації. Однак при запальних захворюваннях беруть участь майже завжди лише одні Т-лімфоцити, а ПЛЦНС зазвичай має В-клітинну природу. До того ж, не виявлено підвищення частоти ПЛЦНС у хворих із запальними захворюваннями ЦНС.

Таким чином, жодна з цих гіпотез не є достовірною та не займає належного місця у визначенні етіології та патогенезу ПЛЦНС.

Обстеження пацієнтів із ПЛЦНС

Під час проведення процесу діагностичного пошуку необхідно уникати застосування кортикостероїдів. При встановленні діагнозу ПЛЦНС необхідно проведення обстеження в наступному обсязі: опитування пацієнта, анамнез захворювання, анамнез життя, визначення індексу за шкалою Карновського (табл. 1), проведення фізикального обстеження, спрямованого на виявлення збільшених лімфоїдних органів. Лабораторне обстеження повинно включати розгорнутий загальний аналіз крові з визначенням швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), біохімічний аналіз крові з визначенням лактатдегідрогенази (ЛДГ), β2-мікроглобуліну, кліренсу креатиніну, загальноклінічний, цитологічний та мікробіологічний аналіз. Обов'язковими обстеженнями є серологічне визначення ВІЛ-інфекції та біопсія кісткового мозку.

Таблиця 1. Оцінка загального статусу за шкалою Карновського

Стандартне обстеження включає детальне неврологічне обстеження з описом неврологічного статусу, офтальмологічне обстеження з оглядом в щілинній лампі.

Серед радіологічних методів обстеження обов'язковими є: МРТ головного мозку з контрастуванням гадолініумом, комп'ютерна томографія органів грудної порожнини, органів черевної порожнини, малого тазу, рентгенографія органів грудної порожнини, МРТ спинного мозку з контрастуванням гадолініумом при наявності клініки спинального ураження. У чоловіків похилого віку необхідно проведення ультразвукового дослідження яєчок. Для встановлення точного обсягу пухлинної маси та активності пухлинної тканини проводиться позитронно-емісійна томографія.

Єдиним точним способом встановлення діагнозу ПЛЦНС є біопсія пухлини з проведенням гістологічного та імуногістохімічного дослідження.

Для ВІЛ-позитивних та інших імуноскомпроментованих пацієнтів також необхідне проведення серологічного дослідження з визначенням антитіл до Toxoplasma gondii, сифілісу та антигенів криптокока. При необхідності проводиться ЕКГ, ЕхоКГ, гастроскопія, оцінка функції зовнішнього дихання визначення резервних можливостей організму. У жінок дітородного віку перед початком лікування проводиться тест на вагітність.

Клінічні особливості ПЛЦНС

Зазвичай вік імунокомпетентних хворих на ПЛЦНС коливається між 55 і 70 роками; у більшості пацієнтів симптоми з'являються лише за кілька тижнів до початку медичного пошуку. У 73% пацієнтів домінують фокальні симптоми; когнітивні та особистісні зміни (43%) - найчастіші початкові симптоми ПЛЦНС, що відображають улюблене ураження пухлиною лобових часток, мозолистого тіла та глибоко розташованих перивентрикулярних структур; симптоми, зумовлені здавленням навколишніх тканин (головний біль, нудота, блювання), виявляються у 33% випадків; судомний синдром зустрічається у 10–14% (що рідше, ніж при гліомах та при метастазах у головний мозок); порушення зору характерні у 4% випадків ПЛЦНС.

При СНІД-асоційованій ПЛЦНС хворі зазвичай молодші (30-40 років), а частота виникнення епіприпадків у них вища (25%). У середньому ПЛЦНС виявляється через 5 років після діагностики ВІЛ-інфекції. ПЛЦНС маніфестує прижиттєво у близько 10% пацієнтів зі СНІДом, за даними масивних досліджень аутопсій, це ще вище. В останні роки захворюваність на ПЛЦНС у цих пацієнтів помітно знизилася в порівнянні з системними лімфомами. Майже 100% випадків ПЛЦНС пов'язані з інфекцією, викликаної вірусом Епштейна - Барр (Camilleri-Broet, 1997). На момент встановлення діагнозу у цих хворих число лімфоцитів CD4 майже завжди< 50/мкл .

У ВІЛ-позитивних пацієнтів енцефалопатія виявляється набагато частіше, що при використанні візуалізуючих методів обстеження найчастіше відповідає мультифокальному, дифузному поширенню процесу. Крім того, у таких пацієнтів наявність виражених прогресуючих клінічних симптомів може не мати радіографічного підтвердження.

Більше 40% хворих мають підтверджену лептоменінгіальну дисемінацію лімфоми, але інші супутні клінічні знахідки рідкісні.

Близько 15% хворих на ПЛЦНС мають ураження очей, тоді як від 50 до 80% хворих з ізольованою лімфомою ока надалі хворіють на лімфому головного мозку. Симптоми ураження органу зору включають змащене та нечітке зображення, зниження гостроти зору, хоча більш ніж у половини хворих на симптоми порушення зору немає. Часто встановлення правильного діагнозу відкладається у хворих із ізольованою лімфомою ока через помилкову діагностику вітриту або увеїту.

Облік факторів ризику

Як і за інших пухлин, вибір терапії та прогноз перебігу захворювання проводиться згідно з шкалами обліку факторів ризику (табл. 2, 3).

Таблиця 2. Фактори ризику для врахування прогностичного індексу IELSG (Міжнародної групи дослідження екстранодальних лімфом)

Таблиця 3. Групи ризику згідно з прогностичним індексом IELSG Index

Диференціальний діагноз

Злоякісна гліома має більш високий ступінь клітинного та ядерного плеоморфізму, інфільтративні краї, судинну проліферацію та некрози. Клітини анапластичної карциноми тісно прилягають одна до одної. Багате макрофагами ураження характерне для інфаркту та демієлінізуючих захворювань.

Лікування

Насамперед слід зазначити, що на даний момент не заявлено жодного великомасштабного дослідження з лікування ПЛЦНС. Більшість досліджень є дослідженнями ІІ фази, що включають не більше 200 пацієнтів. Не розроблено достовірно обґрунтованих тактик ведення таких пацієнтів. До сьогоднішнього дня гостро дискутується питання можливості та необхідності проведення променевої терапії (ЛТ) як перша лінія лікування пацієнтів з ПЛЦНС. Британські дослідники ініціювали єдине дослідження III фази, яке, однак, було закрито через 7 років через недостатню кількість пацієнтів.

Тому практично у всіх рекомендаціях щодо лікування ПЛЦНС оптимальною терапією є участь пацієнта в клінічних дослідженнях. Лікування іноді потребує призначення додаткових препаратів для корекції неврологічних порушень. Однак тут треба бути дуже обережними. Наприклад, слід уникати профілактичного використання антиепілептичних препаратів через їх здатність посилювати токсичні ефекти хіміотерапії. За тиждень до початку лікування метотрексатом (MTX) слід уникати призначення саліцилатів, сульфаніламідів та інших нефротоксичних препаратів.

Принципова схема визначення тактики терапії виглядає так. При початково низькому статусі за шкалою Карновського (менше 40 балів) та кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв хворим показана краніальна ЛТ. При виявленні клітин лімфоми СМР проводиться інтратекальне введення MTX (не менше 6 введень). При виявленні патологічних осередків спинного мозку, за даними МРТ (з контрастним посиленням), розглядається питання можливості локального спинального опромінення. При статусі за шкалою Карновського більше 40 балів та кліренсі креатиніну понад 50 мл/хв хворим проводиться хіміотерапія. При ефективності режимів хіміотерапії наступна ЛТ хворим може проводитися.

Хірургічне лікування

Хірургічні методи застосовуються з метою гістологічної діагностики. Радикальна резекція не збільшує тривалість життя, але може призводити до неврологічним порушенням. Використовується стереотаксична біопсія. Іноді відкрита біопсія краща, ніж стереотаксична процедура, особливо при локалізації пухлини в важкодоступних місцях (ствол головного мозку). Хірургічне лікування також використовується для декомпресії, коли тяжкість стану пацієнта зумовлена ​​симптомами здавлення головного мозку.

Кортикостероїди

В-лімфоцити мають рецептори до глюкокортикоїдів, що зумовлює швидкий антинеопластичний ефект цієї групи препаратів і може перешкодити правильній діагностиці ПЛЦНС. У зв'язку з тим, що гематоенцефалічний бар'єр легко проникний для цих гормонів, вони швидко зменшують вазогенний набряк навколо пухлини і пов'язані з цим симптоми. Крім того, призначення глюкокортикоїдів зменшує проникність гематоенцефалічних барв для хіміопрепаратів.

При ПЛЦНС кортикостероїди також виявляють онколітичну дію, викликаючи руйнування пухлинних клітин та зменшення розміру пухлини у 40% хворих, за результатами радіографічних досліджень. Кортикостероїди починають чинити ефект у найкоротші терміни, призводячи до зникнення або помітної регресії симптомів та величини пухлини протягом 24–48 год. Це може ускладнити проведення гістологічної діагностики. Тому слід уникати застосування кортикостероїдів до встановлення діагнозу ПЛЦНС та під час хіміотерапії, поки необхідний контроль за симптомами.

Променева терапія

ПЛЦНС є радіочутливою пухлиною, і тотальне опромінення голови було стандартом лікування протягом багатьох років. Однак зараз думки про необхідність проведення ЛТ дуже суперечливі - від повного заперечення до рекомендацій проведення тільки ЛТ.

Тотальне опромінення голови необхідне при дифузно-інфільтративному зростанні пухлини. Медіана виживання після лікування коливається від 10 до 18 місяців. Краніоспінальне опромінення не збільшує виживання, але асоціюється зі значною смертністю хворих, обмежуючи можливості застосування подальшої хіміотерапії. При локальному опроміненні пухлини (наприклад, з використанням лінійного прискорювача) необхідно опромінення оточуючих пухлин тканин у межах 2 см.

Питання оптимальної дозі тотального опромінення голови залишається спірним, але, за даними деяких досліджень, межі її розташовуються між 40-50 Гр. Додаткове посилення дози не впливає на перебіг пухлинного процесу та виживання хворих. У хворих із доведеною лімфомою ока задні ⅔ кола очного яблука мають бути опромінені дозою у 36–40 Гр. За наявності одночасного ураження головного мозку та ока проводять опромінення, уникаючи накладання областей опромінення один на одного і зводячи до мінімуму токсичний вплив на зоровий нерв та сітківку.

Результати нещодавно завершених досліджень все частіше свідчать або про необхідність проведення тільки хіміотерапії, або повідомляють про ЛТ як закріплюючий етап ПХТ. Пацієнтам старше 60 років рекомендують максимально уникати тотального опромінення головного мозку через виражені неврологічні порушення, що розвиваються в результаті лікування.

Хіміотерапія

Застосування хіміотерапії значно покращило результати лікування ПЛЦНС. Вибір лікарських засобів для лікування ПЛЦНС обумовлений їхньою активністю при НХЛ та здатністю проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Стандартні протоколи (CHOP, MACOP-B), що застосовуються при лікуванні інших форм НХЛ, не ефективні для ПЛЦНС, оскільки входять до них лікарські засоби не можуть проникати через гематоенцефалічний бар'єр. До препаратів, що проникають через гематоенцефалічний бар'єр, відносять MTX, цитарабін, прокарбазин, вінкристин, кармустин, ломустин, тіотепа, топотекан, циклофосфамід та кортикостероїди.

MTX у високих дозах є одним із найчастіше використовуваних препаратів для лікування ПЛЦНС. Доза MTX ≥ 1 г/м 2 забезпечує необхідну лікувальну концентрацію в головному мозку, а доза ≥ 3,5 г/м 2 - у лікворі. На підставі отриманих даних найбільш ефективними режимами лікування визнано монотерапію високими дозами MTX (від 1 до 8 г/м 2 ) та комбінацію його з іншими хіміотерапевтичними агентами з подальшим тотальним опроміненням голови. Застосування цього комбінованого методу призводить до 100% відповіді на лікування та збільшення виживання до 30-60 місяців (табл. 4).

Таблиця 4. Порівняння ефективності терапії MTX у монорежимі різного дозування

N - кількість пацієнтів, ГО - загальна відповідь, БСВ - безвихідне виживання, ОВ - загальне виживання, MTX - метотрексат.

Продовжує зростати інтерес до проведення монохіміотерапії MTX з використанням додаткових засобів доставки цього агента до пухлини. Одна з методик полягає у використанні гіперосмолярних агентів для підвищення проникності гематоенцефалічних бар'єрів з подальшим внутрішньоартеріальним введенням MTX. Відповідь на терапію та тривалість життя хворих при використанні даної методики схожі з результатами, отриманими при комбінованому лікуванні, проте токсичність методу більш виражена та включає епіприпадки, ішемію та набряк головного мозку, пошкодження артерії на її протязі. Надалі у пацієнтів, які отримували таке лікування, підвищено ризик розвитку пізніх нейротоксичних ускладнень.

MTX у дозі 8 г/м 2 внутрішньовенною інфузією вводиться протягом 4 годин кожні 14 днів протягом 4-8 циклів. Курси продовжуються до досягнення пацієнтом повної радіографічної ремісії з проведенням 2 додаткових циклів або до 8 сумарно. Пацієнти, які досягли ПР, щомісяця протягом 11 місяців отримують MTX у тій же дозі за умови, що стан ПР підтверджено за допомогою МРТ (щомісячно протягом лікування та 1 раз на 3 місяці під час підтримуючої терапії).

Інфузія високодозового MTX повинна супроводжуватись адекватною гідратацією, залужуванням сечі та введенням кальцію фолінату, що пов'язано з основним шляхом виведення цього препарату з організму із сечею. Перебування пацієнта в стаціонарі необхідне до повного виведення MTX з організму, оскільки це пов'язано з розвитком токсичності, в основному ренальної, гематологічної, мукозиту, підвищенням трансаміназ, інтерстиціальним пневмонітом, висипом, фоточутливістю, гострою або підгострою нейротоксичністю. Гостра мієлотоксичність має такі прояви: анемія, що виникає як правило на 6–13 день, лейкопенія – на 4–7 день, тромбоцитопенія – на 5–12 день. Часто також зустрічаються розлади функцій печінки.

Для елімінації MTX із кров'яного русла використовують кальцію фолінат. Призначення його мінімізує мієлотоксичність та прояви мукозиту, проте не впливає на ниркову токсичність. У Європі та США для негайної елімінації використовують глюкарпідазу, рекомбінантну карбоксипептидазу G2-ензиму (Voraxaze, Protherics UK Ltd.). Одна інфузія препарату негайно елімінує MTX з кров'яного русла шляхом гідролізу його до неактивного метаболіту глутамату 4-дезокси-4-аміно-N10-метилптероїдної кислоти. Також цей препарат знижує тривалість госпіталізації, а прискорене виведення MTX з організму призводить до зниження ризику ускладнень. Крім того, не отримано даних щодо зниження ефективності лікування MTX при використанні глюкарпідази.

Оптимальною дозою MTX у монорежимі без ЛТ деякі дослідники вважають 8 г/м 2 з редукцією дози залежно від кліренсу креатиніну (дослідження II фази Neuro-Oncology Working Group of German Cancer Society). Одне з досліджень, що включало 39 пацієнтів, було закрито, оскільки отримано низький рівень позитивних відповідей (30%), а медіана безрецидивного виживання склала 10 місяців, медіана загальної виживання - 25 місяців. Інше дослідження (New Approaches to Brain Tumor Therapy trial) серед 25 пацієнтів продемонструвало рівень відповідей – 74%, медіана загальної виживаності – 55 міс.

Як сальвадж-терапію в обох дослідженнях при невдачі монотерапії MTX використовували опромінення головного мозку. Ретроспективно виявлено, що такий підхід збільшує виживання та забезпечує нижчий рівень нейротоксичності порівняно з ЛТ у першій лінії лікування пацієнтів з ПЛЦНС. Однак сумарні результати The German Cancer Society trial свідчать, що у 58% пацієнтів, які зазнали ЛТ, розвивається енцефалопатія, а у багатьох з них згодом – деменція. Тому ця група дослідників не рекомендує такий підхід, а пропонує використовувати високодозний MTX у комбінації з іншими хіміопрепаратами.

У попередніх дослідженнях повідомлялося про використання MTX в монорежимі в дозах 1–3,5 г/м 2 у комбінації з ЛТ. Досягнуто загальне виживання від 20 до 41 міс. Відзначено зростання ефективності лікування при комбінації таких доз MTX з іншими хіміотерапевтичними агентами, адже саме такі дози MTX можуть бути безпечними у комбінації, на відміну від MTX у дозі 8 г/м 2 . Крім того, отримані результати досліджень, які порівнювали MTX у комбінації з іншими агентами, показали, що курси з використанням останньої дози менш ефективні, ніж 1–5 г/м 2 .

Так отримано дані про більш високу ефективність лікування комбінацією MTX, теотепи, прокарбазину з наступною ЛТ. Застосування цього підходу призвело до досягнення ПР у 76% хворих і ЧР - у 12% хворих у порівнянні з MTX в монорежимі перед ЛТ з наступним призначенням цитарабіну як режим консолідації (0% ПР та 64% ЧР). Більше того, через однакову виживання в обох групах було зроблено припущення, що цитарабін, тіотепа та прокарбазин суттєво покращують виживання пацієнтів із ПЛЦНС (табл. 5).

Таблиця 5. Ефективність режимів ПХТ ПЛЦНС

ГО - загальна відповідь, БСВ - безподійне виживання, ВВ - загальне виживання, MTX - метотрексат, та/т терапія - інтратекальна терапія, ЛТ - променева терапія на зону головного мозку, ПН - публікація після більш тривалого періоду спостереження, гематоенцефалічний бар'єр - гемат.

Ефективність комбінації MPV-A та введення MTX інтратекально вивчали у дослідженні ІІ фази, що проводиться у Memorial Sloan-Kettering Cancer Center з включенням 52 пацієнтів. Даний режим має наступний дизайн: MTX в дозі 2,5-3,4 г/м 2 в/в в 1-й день в 1-5-й цикл, вінкрістин - 1,4 мг/м 2 в/в 1 -й день у 1–5-й цикл, прокарбазин – 150 мг/м 2 р.о. в 1–5-й день за 1; 3; 5-й цикл, цитарабін - 3 г/м 2 - 2 введення з проміжком 24 год після завершення основного циклу або ЛТ, лікування супроводжувалося інтратекальним введенням MTX. За курсами ПХТ було опромінення головного мозку. Можливе проведення курсу ПХТ за схемою R-MPV-A, у цій модифікації до кожного курсу ПХТ у 1-й день додається ритуксимаб у дозі 375 мг/м 2 .

За результатами цього дослідження, медіана загальної виживання становила 51 міс. Нейротоксичність виявлялася у 30% пацієнтів (у 75% хворих старше 60 років та у 26% молодих хворих).

Інше дослідження ефективності цієї схеми проведено вченими The Radiation Therapy Oncology Group. Доза MTX в схемі, що вивчається, була трохи нижче і склала 2,5 г/м 2 . Отримані результати терапії виявилися менш оптимістичні: серед 98 включених пацієнтів медіана безподійного виживання склало 24 міс, а загального виживання - 37 міс, 15% випадків супроводжувалося нейротоксичністю. Віддалені результати не досліджувалися.

Таким чином, поєднуючи результати цих двох досліджень, можна резюмувати, що курси MPV-A з подальшою ЛТ збільшують виживання пацієнтів з ПЛЦНС, проте ризик нейротоксичності зберігається у всіх пацієнтів, які зазнають ЛТ головного мозку. У той же час результати терапії пацієнтів похилого віку дещо покращуються при виключенні ЛТ, а ось у молодих ефективність хіміотерапії без опромінення головного мозку не оцінена.

Проливає світло це питання інше дослідження, у якому режим з аналогічною дозою MTX (3 г/м 2 ), але інший комбінацією хіміотерапевтичних агентів (прокарбазин, ломустин) використовувався в молодих пацієнтів. ЛТ у пацієнтів, які досягли понад 90% редукції обсягу пухлинної маси, не проводили. При високому показнику загального виживання (медіана > 54 міс), медіана безподійної виживання виявилася низька (13 міс), що можна порівняти з результатами лікування MTX в монорежимі в дозі 8 г/м 2 .

Таким чином, з результатів зазначених вище досліджень випливає, що комбінована хіміопроменева терапія асоціюється з вищим виживанням пацієнтів.

Цікавим є інший режим ПХТ, запропонований німецькими дослідниками як Bonn-протокол. Він складається з 6 блоків ПХТ (A-B-C-A-B-C), які проводяться з інтервалом у 3 тижні (лікування починають на 22 день від початку попереднього курсу).

Цикл А включає введення дексаметазону в дозі 10 мг/м 2 внутрішньо у 2-5 день; вінкрістину в дозі 2 мг внутрішньовенно струминно в 1-й день; MTX у дозі 5000 мг/м 2 внутрішньовенною 24-годинною інфузією в 1-й день (доза MTX може бути редукована до 3000 мг/м 2 у пацієнтів віком від 64 років); іфосфаміду в дозі 800 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 60 хв на 2-5-й день; місни в дозі 200 мг/м 2 внутрішньовенно струминно (до введення іфосфаміду, на 4-й та 8-й годині від початку введення іфосфаміду); MTX (7,5 мг), преднізолону (5 мг), цитарабіну (20 мг) інтратекально в 1-й та 5-й дні.

Цикл включає введення дексаметазону в дозі 10 мг/м 2 внутрішньо в 2-5-й день; вінкрістину в дозі 2 мг внутрішньовенно струминно в 1-й день; MTX у дозі 5000 мг/м 2 внутрішньовенно 24-годинною інфузією в 1-й день (доза MTX може бути редукована до 3000 мг/м 2 у пацієнтів віком від 64 років); циклофосфаміду 200 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 60 хв у 2-5-й день; MTX (7,5 мг), преднізолону (5 мг), цитарабіну (20 мг) інтратекально в 1-й та 5-й дні.

Цикл С включає введення дексаметазону в дозі 20 мг/м 2 внутрішньо в 3-7 день; вінкрістина - 2 мг внутрішньовенно струминно в 1-й день; цитарабіну - 3000 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 3 год в 1-й і 2-й дні (2 дози); MTX (7,5 мг), преднізолон (5 мг), цитарабін (20 мг) інтратекально в 3-й та 7-й дні.

Дослідження цього протоколу проводилося за участю 88 хворих на ПЛЦНС. Проведення його пов'язане з високою гострою токсичністю (до 10% летальності). У зв'язку з цим було складно закінчити лікування за протоколом. Втім, у включених пацієнтів було досягнуто добрих результатів: медіана безподійного виживання становила 20 міс, медіана загальної виживаності - 55 міс, що можна порівняти з результатами хіміопроменевої терапії. Рівень нейротоксичності був мінімальний - дане ускладнення розвивалося лише у пацієнтів, які отримали ЛТ як сальвадж-режим. У вікових пацієнтів (старше 60 років) результати були менш оптимістичні. Медіана безподійного виживання склала 9 міс, а медіана загальної виживання - 36 міс, що дозволяє зробити висновок про більшу ефективність даного курсу ПХТ для молодих пацієнтів. У осіб похилого віку варто використовувати менш токсичні курси ПХТ. Ця група пацієнтів становить близько 50% всіх хворих на ПЛЦНС. Їх лікування викликає складність не лише у зв'язку з найгіршими показниками результатів лікування, а й у зв'язку з вищим ризиком розвитку гострої токсичності (до 90% пацієнтів).

При неможливості проведення протоколу Bonn у зв'язку з клінічним станом хворого рекомендується схема BMPD: кармустин у дозі 80 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 1-2 годин на 1 день; MTX - 1500 мг/м 2 внутрішньовенною 24-годинною інфузією у 2-й день; кальцію фолінат - 30 мг/м 2 внутрішньовенно струминно на 42; 48; 54; 60; 66; 72 година від початку інфузії MTX; прокарбазин 100 мг/м 2 внутрішньо в 1-8 день; дексаметазон 24 мг внутрішньо за 3 прийоми на 1–14-й день; MTX 15 мг інтратекально у 1-й день. Інтервал між курсами – 21 день. За відсутності часткового ефекту після 3 курсів рекомендовано проведення хіміопроменевої терапії за індивідуальною програмою.

В одному з досліджень, ініційованих European Organization for Research and Treatment of Cancer, протокол, що складається з курсів ПХТ, включав MTX в дозі 1 г/м 2 , ломустин, прокарбазин, метилпреднізолон та інтратекальний MTX. У групі із 50 пацієнтів досягнуто 42% ПР, 6% ЧР, 28% стабілізації захворювання. Медіана загальної виживання становила 14 міс, і 1-річна безподійна виживання - 40%. Токсичність була високою, але, враховуючи рівень популяції, преморбідний фон, переносимість режиму, може вважатися задовільною.

Andrés J. Ferreri та колегами було проведено мультицентрове дослідження, що включало 24 центри у 6 країнах (Аргентина, Греція, Португалія, Перу, Швейцарія, Італія), в якому взяли участь 79 пацієнтів віком від 18 до 75 років (медіана склала 60 років) із поразкою ЦНС, черепно-мозкових нервів, очі. Пацієнтам було проведено 4 курси MTX у дозі 3,5 г/м 2 в 1-й день (40 пацієнтів) або MTX у тій же дозі з цитарабіном у дозі 2 г/м 2 1-годинною інфузією двічі на день у 2-й та 3-ї дні (39 пацієнтів). 2 курси проводилися через 21 день, потім ефект закріплювався опроміненням головного мозку. Відповідь на терапію в обох групах була однакова. Після закінчення хіміотерапії в 1-й групі ПР досягнуто у 7 пацієнтів, а у 2-й – у 18 пацієнтів (р=0,006). У 9 пацієнтів з обох груп досягнуто ЧР. Таким чином, кількість позитивних відповідей на хіміотерапію становила 40 та 69% (р=0,009). Негематологічна токсичність ІІІ-ІV ступеня склала менше 5%, в 1-й групі в результаті токсичності лікування помер 1 пацієнт, у 2-й - 3. Таким чином, додавання цитарабіну до MTX збільшує кількість позитивних відповідей на терапію у пацієнтів з ПЛЦНС.

При використанні в монорежимі максимальна оптимальна доза цитарабіну становить 3 г/м 2 введення проводиться 12-годинної інфузією. Кумулятивна доза та інтервал доз не встановлені.

Дослідження курсу ПХТ за схемою Bomes було проведено тайванськими вченими. У схему курсу входять такі препарати: кармустин у дозі 65 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й та 2-й дні; вінкрістин - 2 мг внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні; етопозид - 50 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-5-й день; метилпреднізолон - 200 мг/день внутрішньовенно в 1-5-й день і MTX - 1,5 г/м 2 внутрішньовенно в 15-й день під прикриттям кальцію фолінату. Схема повторюється кожний 21 день. Позитивна відповідь отримана у 90% пацієнтів (6 – ПР та 3 – ЧР). Період спостереження за пацієнтами становив від 1 до 30 міс.

Також проведено дослідження ефективності курсу ПХТ за схемою PROMACE-MOPP з інтратекальним запровадженням хіміопрепаратів та ЛТ на ділянку головного мозку. У дослідження включено 7 пацієнтів (4 чоловіків та 3 жінки), медіана віку склала 47 років (від 25 до 78 років). Курси складалися з циклів PROMACE (циклофосфамід у дозі 650 мг/м 2 , доксорубіцин - 25 мг/м 2 , етопозид - 120 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні, MTX - 1,5 г/м 2 на 15-й день та преднізолон - 60 мг/м 2 в 1-14-й день) 3-4 курси та MOPP (мустарген - 6 мг/м 2 та вінкрістин - 1,4 мг/м 2 в 1-й та 8 -й день, прокарбазин - 100 мг/м 2 і преднізолон - 40 мг/м 2 р. в 1-14-й день) 3-4 курси. Інтратекально вводили MTX у дозі 20 мг, гідрокортизон - 20 мг на 1 день і цитарабін - 100 мг на 8 день, 2-6 курсів або частіше при позитивному цитозі СМР. Потім проводили ЛТ область головного мозку. Відповідь було оцінено на початок ЛТ. Після проведення курсів PROMACE у 3 пацієнтів досягнуто ПР, у 2 – ЧР, у 1 – стабілізація захворювання. Після курсів PROMACE-MOPP ПР досягнуто у 6 пацієнтів. Медіана виживання склала 100 тижнів (діапазон від 17 до 334). Токсичність: у 6 пацієнтів розвинулася фебрильна нейтропенія, у 1 – фатальна пневмоцистна пневмонія, 5 – тромбоцитопенія, 3 – стоматит, 2 – діарея, 3 – блювання.

У дослідженні I фази інтратекально вводили ритуксімаб з ескалацією дози. Проводили 9 введень ритуксимабу (10; 25 або 50 мг) через резервуар Ommaya 9 пацієнтам протягом 5 тижнів. Найбільш задовільно переносима доза становила 25 мг. Цитологічна відповідь зафіксована у 6 пацієнтів, у 4 – досягнуто ПР.

Як ще один варіант індукційної терапії використаний курс ПХТ, що складається з введення MTX у дозі 3 г/м 2 в 1; 10-й та 20-й дні, і темозоломіда – 100 мг/м 2 у 1–5-й день. Пацієнтів, які досягли ПР або ЧР, перевели на терапію закріплення, яка включала до 5 щомісячних введень MTX у дозі 3 г/м 2 в 1-й день і темозоломіду в дозі 100 мг/м 2 в 1–5 день. Пацієнтам, які не відповіли на цю схему, призначали індивідуальні режими лікування. Серед 23 включених пацієнтів у 55% ​​досягнуто ПР, прогресію зафіксовано у 45%. Медіана безподійного виживання становила 8 міс, загальної виживання - 35 міс. У 8 пацієнтів спостерігалася токсичність III–IV ступеня: нефротоксичність – у 3 пацієнтів, гематотоксичність – у 5, випадків нейротоксичності не зареєстровано. Один пацієнт помер від кишкової непрохідності, яка розцінена як ускладнення лікування.

Також повідомлялося про можливу комбінацію ритуксимабу з MTX. R-MTX (ритуксимаб у дозі 375 мг/м 2 , MTX - 1 г/м 2 , пірарубіцин - 25 мг/м 2 , прокарбазин - 100 мг/м 2 , преднізолон - 1 мг/кг). Якщо після завершення ПХТ було досягнуто ПР у пацієнтів віком від 60 років, вони отримували ЛТ на зону головного мозку в дозі 20 Гр.

При дослідженні ефективності темозоломіду в монорежимі під час проведення 1–12 курсів хіміотерапії (медіана становила 2 курси) у дозі 150–200 мг/м 2 на 1–5 день кожні 4 тижні. Серед 36 хворих досягнуто 9 ПР та 2 ЧР. 1-річне виживання становило 31%. Токсичність була незначною.

Повідомлено про дослідження, що включало хіміотерапію MTX, теніпозидом та кармустином, інтратекальним введенням хіміопрепаратів та опромінення головного мозку СОД=40 Гр. Відповідь на терапію становила 81%, медіана виживання – 46 міс. Такі чудові результати були пов'язані з вираженою токсичністю та 10% показником летальності.

Pels та співавтори повідомили про досвід Німецької групи, яка використовувала лише хіміотерапію у лікуванні ПЛЦНС. Пацієнтам призначали 3-циклічний режим ПХТ, що включав високодозовий MTX та цитарабін, вінкристин, іфосфамід, циклофосфамід, віндезин, дексаметазон та потрійну інтратекальну терапію. Автори отримали 71% позитивних відповідей та медіану виживання 50 міс. До дослідження включали пацієнтів будь-якого віку. Однак у пацієнтів віком від 60 років отримано набагато гірші результати загальної 5-річної виживаності, яка склала 19%, порівняно з 75% у молодих хворих. Автори повідомили про виражену мієлосупресію та 9% показником летальності.

Особливу групу пацієнтів із ПЛЦНС становлять хворі віком від 60 років. У деяких дослідженнях показано, що ефективність монохіміотерапії MTX у хворих похилого віку не поступається ефективності комбінованого лікування для даної когорти пацієнтів. Обидві групи мали середню виживання рівну 32-33 міс; відмінність між ними полягала лише в тому, що при використанні монохіміотерапії частіше виникають ранні рецидиви пухлини, а при комбінованій хіміотерапії – пізні нейротоксичні ускладнення.

Результати у пацієнтів похилого віку в інших дослідженнях ідентичні. При дослідженні ефективності лише хіміотерапії за схемою MPV-A у 22 пацієнтів медіана безподійного виживання становило 10 міс, а загальної виживання - 33 міс. Режим виявився добре переносимим. Токсичність виникла після приєднання до курсу цитарабіну. При використанні протоколу Bonn медіана безподійного виживання становила 9 міс, а медіана загальної виживання - 34 міс. Однак, при використанні даного режиму спостерігали виражену токсичність. Більш свіжі дані мультицентрового дослідження, проведеного the French Association of Neuro-Oncology, з включенням 23 пацієнтів похилого віку свідчать, що лікування MTX у дозі 3 г/м 2 та темозоломіду добре переносимо (основні прояви токсичності пов'язані з нефро- та гематологічною токсичністю). Позитивні відповіді на лікування отримані у 55% ​​пацієнтів, медіана безподійного виживання становила 8 міс, медіана загальної виживання - 35 міс. Таким чином, для пацієнтів похилого віку отримані дані про аналогічні результати ефективності даного протоколу в порівнянні з протоколом Bonn і MPV-A при кращих результатах переносимості. На даний час для отримання відповідей на багато питань, що виникли в ході вище зазначених досліджень, планується дослідження, яке порівнюватиме результати лікування схемами MPV-A та MTX+ темозоломід.

Сальвадж-режими та високодозна хіміотерапія (ВДХТ) з трансплантацією кісткового мозку (ТКМ)

Доступні опції для лікування рефрактерних та рецидивних ПЛЦНС включають опромінення головного мозку, повторення курсів ПХТ на основі MTX або без нього, ВДХТ та ТКМ. Вид терапії першої лінії визначає прогноз захворювання. Зростає кількість досліджень, що підтверджують, що пацієнти, які отримували у першій лінії тільки хіміотерапію, при лікуванні рецидиву добре відповідають на сальваджні режими, тоді як пацієнти, які отримували комбіноване лікування (хіміопроменеву терапію), гірше відповідають на лікування рецидиву. Опромінення головного мозку дає добрі результати у пацієнтів, які раніше не отримували такого лікування. Пацієнтам з пізнім рецидивом захворювання можуть бути призначені повторні курси з використанням MTX, але ефективність цього лікування недостатньо досліджена. Лікування без використання MTX може бути єдиним варіантом лікування у пацієнтів, у яких відзначена прогресія захворювання під час лікування режимами з MTX або одразу після закінчення лікування або для кандидатів на ВДХТ чи ТКМ (табл. 6).

Таблиця 6. Ефективність сальвадж-терапії та ВДХТ з ТКМ у пацієнтів із ПЛЦНС

ГО - загальна відповідь, БСВ - безвихідне виживання, ВВ - загальне виживання, MTX - метотрексат, ВДХТ - високодозна хіміотерапія, ЛТ - променева терапія на зону головного мозку.

Проведено кілька немасштабних досліджень ефективності лікування режимами, які не містять MTX. Кількість позитивних відповідей коливалася від 26 до 86%, період 1-річного безрецидивного виживання становив від 13 до 53% та 1-річного загального виживання - від 25 до 57%. Багато з цих режимів досить агресивні і характеризуються поганою переносимістю, особливо у пацієнтів, які раніше отримали великий обсяг терапії, особливо при використанні високодозного цитарабіну в монорежимі або в комбінації з етопозидом та/або іфосфамідом, ідарубіцином, прокарбазином/CCNU/вінкристином. Інші режими (монотерапія топотеканом, темозоломідом у комбінації з ритуксімабом, ритуксимаб у монорежимі) менш токсичні. Деякі пацієнти мають множинні рецидиви та відповідають на багато режимів, що може свідчити про наявність підгрупи пацієнтів з млявими пухлинами. Цим пацієнтам допустиме проведення лікування менш токсичними режимами.

ВДХТ з наступною трансплантацією стовбурових клітин (ТБК) - опція, лімітована віком пацієнта, загальним станом хворого, визначеного кількістю балів за індексом Карновського. ВДХТ з ТКМ досліджувалася як перша лінія терапії ПЛЦНС і для лікування рецидивів. Першими дослідження провели у французькому Hôpital Pitié-Salpêtrière, де 22 пацієнтам з рефрактерною ПЛЦНС або ізольованою лімфомою ока, що добре відповіли на індукційну терапію (високодзозний цитарабін з етопозидом) була проведена ВДХТ з ТКМ. Була отримана хороша відповідь (80% ПР та 10% ЧР), і 3-річне виживання становило 64%. У 32% хворих зареєстрована гостра чи хронічна нейротоксичність. У дослідженні II фази, що включало 43 пацієнти, отримані попередні аналогічні результати. Подібні результати (100% відповідь на терапію) отримані у менш масштабному дослідженні (7 пацієнтів), в якому індукційна терапія проводилася за допомогою MTX, прокарбазину та цитарабіну та закріплювалася ВДХТ тіотепою та бусульфаном у пацієнтів з несприятливими факторами.

У групі з 28 пацієнтів з вперше встановленим діагнозом ПЛЦНС, яким застосовували індукційну терапію MTX та цитарабіном з наступною ВДХТ (кармустин, етопозид, цитарабін та мелфалан), були отримані менш задовільні результати. Відповідь після індукційної терапії становила 57%, лише 14 пацієнтам проведено ВДХТ та ТКМ, медіана безподійного виживання склала 9 міс, 3-річна загальна виживаність – 60%. Проявів нейротоксичності не було. Такі низькі результати лікування автори пов'язують з невдалим вибором індукційної терапії (через слабку проникність хіміотерапевтичних препаратів через гематоенцефалічний бар'єр) і вважають, що для збільшення кількості пацієнтів, які досягли позитивної відповіді після проведення ВДХТ з ТКМ, необхідне використання іншої, більш ефективної комбінації хіміопрепаратів.

Інше, пізніше, дослідження повідомляє про проведення інтенсивної індукційної терапії (MTX в дозі 8 г/м 2 з наступними цитарабіном і тіотепою) 30 пацієнтам з вперше встановленим діагнозом ПЛЦНС. Потім 76% з них отримали ВДХТ (кармустин та бусульфан) та ТКМ. Всім цим пацієнтам надалі проведено опромінення головного мозку. У всіх отримано повну відповідь на лікування, проте через проведення опромінення головного мозку цей результат складно пов'язати лише з ВДХТ. 3-річне безрецидивне виживання склало 79%, але 3-річне виживання суттєво не відрізнялося від контрольної групи (69 і 60% відповідно). Медіана спостереження за пацієнтами становила 63 міс. Нейротоксичність відмічена у 17%.

Інтратекальна хіміотерапія

Роль інтратекальної хіміотерапії при ПЛЦНС спірна. Найбільш успішні схеми включали використання таких препаратів як MTX, цитарабін та тіотепу. Тим не менш, інтратекальна хіміотерапія пов'язана зі значною кількістю ускладнень, включаючи арахноїдити, інфекцію, кровотечі, лейкоенцефалопатію та інші ускладнення, специфічні для розташування Ommaya-резервуару або повторних люмбальних пункцій. У ході ретроспективних досліджень не вдалося продемонструвати очевидну перевагу даної методики, але для того, щоб зробити остаточні висновки щодо доцільності інтратекального введення препаратів, необхідне проведення проспективних досліджень. Деякі автори пропонують використання інтратекальної хіміотерапії для пацієнтів із позитивними результатами цитологічних досліджень цереброспінальної рідини або ознаками ураження лептоменінгеальних оболонок на МРТ. Проте слід враховувати, що чутливість цитологічного дослідження цереброспінальної рідини низька, і це не може бути надійним параметром при прийнятті рішень щодо доцільності лікування. Передбачається, що важливість інтратекальної хіміотерапії може відрізнятися при різних режимах через залежність від дози внутрішньовенного MTX, ефективності інших препаратів, їх властивості проникати через гематоенцефалічний бар'єр.

Додатковий аналіз розширеного Bonn-протоколу може дати додаткові відповіді щодо цього питання. У ході розширеного дослідження інтратекальну терапію виключили у 18 пацієнтів молодше 60 років, а у пацієнтів, що залишилися, лікування передбачало інтратекальне введення препаратів. Порівняно з пацієнтами молодше 60 років, які отримували інтратекальну хіміотерапію (30 пацієнтів), рівні позитивної відповіді на терапію були схожі (78 та 84% відповідно), але безрецидивне виживання було помітно вищим у пацієнтів, які отримували інтратекальну хіміотерапію. Ця відмінність спостерігалася незважаючи на високу дозу внутрішньовенного MTX (5 г/м 2 ), що використовується в обох варіантах лікування, що дає можливість припустити, що високі дози MTX не можуть компенсувати нестачу інтратекальної хіміотерапії.

При ураженні структур ока проводять внутрішньоочне введення хіміопрепаратів.

Лікування СНІД-асоційованої лімфоми

Лікування СНІД-асоційованої лімфоми багато в чому зумовлене клінічним станом хворих. Однією з найбільш важливих причин, що потребує швидкого встановлення діагнозу, є той факт, що пізня діагностика захворювання може призвести до значних неврологічним порушенням та неможливості застосування агресивних методів лікування.

Невеликі дослідження підтвердили, що стан окремих пацієнтів може покращуватись при використанні агресивної комбінованої терапії. До появи ВААРТ ПЛЦНС мала найгірший прогноз із усіх СНІД-обумовлених захворювань, медіана виживання становила менше 3 міс (Fine та Maher, 1993). В останні 10 років картина суттєво змінилася і стала не такою безнадійною. З появою ВААРТ тривалість життя після встановлення діагнозу може становити кілька років, а в деяких випадках навіть вдається досягти ПР (Hoffmann, 2001).

Лікування лімфоми ока

Стандартних методів лікування ізольованої лімфоми ока не вироблено. Лімфома ока виключно чутлива до кортикостероїдів та локального опромінення. На жаль, у більшості хворих виникають повторні випадки захворювання з локалізацією лімфоми або у очному яблуці, або у головному мозку. Вітректомія покращує зір шляхом елімінації скупчення пухлинних клітин у порожнині склоподібного тіла, що створюють перешкоди для формування зображення. З огляду на дуже частого двостороннього ураження очей рекомендовано проводити двосторонню ЛТ. В останні роки все частіше для лікування первинної лімфоми ока рекомендують проводити хіміотерапію. При рецидивних та рефрактерних первинних лімфомах ока рекомендовано додаткову інтратекальну або системну хіміотерапію з додатковим введенням MTX у порожнину очного яблука. Однак навіть за таких підходів 5-річна загальна виживання становить менше 25%.

Рецидив цієї лімфоми стійкий до лікування. Системне введення MTX та цитарабіну дозволяє досягти терапевтичного рівня ліків у внутрішньоочних рідинах з позитивною відповіддю на лікування, але частими рецидивами пухлини. Отже, методи лікування ізольованої лімфоми ока обмежуються використанням комбінованої терапії. Як альтернативне лікування розглядається безпосереднє введення хіміопрепарату в склоподібне тіло ока.

Рецидиви ПЛЦНС

Ризик виникнення рецидиву для пацієнтів, які отримують комбіновану терапію, становить приблизно 50%. Більшість рецидивів виникає протягом перших 2 років з моменту закінчення початкової терапії, але можливі і пізніші рецидиви – протягом 5 років після завершення лікування. Пацієнти з лімфомою ока та лептоменінгітом мають велику ймовірність виникнення рецидиву. Рецидиви пухлини в головному мозку виникають або на місці первинного вогнища, або в іншій ділянці мозку; проте більш ніж у 10% випадків спостерігаються рецидиви лептоменінгеальної, системної лімфоми та лімфоми ока.

Прогноз при рецидивах пухлини у більшості хворих поганий, але при подальшому лікуванні шанси на досягнення повторної ремісії досить високі. Деякі пацієнти продовжують демонструвати чутливість до терапії, незважаючи на численні рецидиви. Повідомлялося про ефективне застосування високодозної терапії MTX (навіть для пацієнтів, які вже отримували лікування цим препаратом), цитарабіном, комбінацією PCV (прокарбазин, ломустин та вінкрістин) та високодозної терапії циклофосфамідом. ЛТ особливо ефективна при рецидивах лімфоми ока. Однак у пацієнтів із попереднім тотальним опроміненням голови існує високий ризик виникнення токсичного ураження нервової системи.

Лікування ПЛЦНС та нейротоксичність

Більшість типових послідовних курсів агресивної хіміотерапії з використанням MTX і опроміненням голови призводить до токсичного ураження нервової системи. У хворих похилого віку ризик розвитку прогресуючого неврологічного синдрому, що характеризується деменцією, атаксією і дизурією, особливо високий. До 90% хворих старше 60 років, які прожили 1 рік після закінчення курсу лікування, мали дані ускладнення. Зазвичай, у хворих з'являються симптоми нейротоксичного ураження протягом року від початку лікування, що супроводжуються значним погіршенням загального стану, необхідністю постійного спостереження та лікування. Спроби лікування відстроченої нейротоксичності в основному були безуспішними, хоча мало місце тимчасове покращення стану пацієнтів при встановленні вентрикулоперитонеального шунту. Інші засоби лікування, такі як метилфенідат, мали успіх у окремих хворих.

Відстрочене, пов'язане з лікуванням, цереброваскулярне захворювання виявлялося у пацієнтів молодше 60 років через 7-10 років після закінчення лікування. Воно мало як ізольований характер, і було наслідком прогресування лейкоэнцефалопатії . Швидкий розвиток атеросклерозу - добре відоме ускладнення, що виникає при опроміненні голови, що зазвичай розвивається через 10-20 років після закінчення лікування. Безпосередньо під час лікування дітей високими дозами MTX у них виникали інсультоподібні епізоди з подальшим спонтанним самодозволенням, хоча типове їх виникнення через дні або тижні після закінчення лікування. Можливо також, що ПЛЦНС може сприяти ураженню судин головного мозку в тому випадку, якщо клітини ангіоцентрично розташованої пухлини ушкоджують навколишній ендотелій.

Оцінка відповіді на терапію

Від початку лікування з MTX пацієнтів обстежують за допомогою МРТ із контрастуванням гадолініумом щомісяця, пацієнти з лептоменінгеальним захворюванням вимагають проведення щомісячних люмбальних пункцій. Після закінчення лікування ці обстеження проводяться 1 раз на 3 місяці до встановлення прогресії захворювання. Прогресію захворювання виявляють при збільшенні одного з існуючих осередків більш ніж на 25% або появі нових осередків ураження.

Висновки

Таким чином, ПЛЦНС, будучи, як і раніше, рідкісною формою НХЛ, заслуговує на особливу увагу і вимагає настороженості лікарів різних ланок. Відсутність стандартів лікування та чутливість ПЛЦНС до терапії потребує подальшого дослідження особливостей цього захворювання та розробки нових підходів до терапії.

Література

1. Bailey P. (1929) Intracranial sarcomatous tumors of leptomeningeal origin. Arch Surg., 18: 1359-1402.

2. Abrey L.E., DeAngelis L.M., Yahalom J. (1998) Long-term survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol., 16: 859-863.

3. Губкін А.В. (2003) Первинні лімфатичні пухлини центральної нервової системи. Посібник з Гематології, 2: 108.

4. Ferreri A.J., Reni M., Villa E. (1995). Примітивна центральна нервова система lymphoma в імунокомпетентних пацієнтів. Cancer Treat. Rev., 21: 415-46.

5. Kadan-Lottick N.S., Skluzarek M.C., Gurney J.G. (2002) Decreasing incidence rates of primary central nervous system lymphoma. Cancer, 95: 193-202.

6. Henson J.W., Batchelor T.T. (2004) Intraocular lymphoma, в Batchelor TT: Lymphoma of the Nervous System. - Boston, MA: Butterworth-Heinemann, 183-8.

7. Fine H.A., Mayer R.J. (1993) Primary central nervous system lymphoma. Ann. Intern. Med., 119: 1093-104.

8. Jellinger K.A., Paulus W. (1995) Перший центральний нервова система lymphomas - нові pathological developments. J. Neurooncol., 24: 33-6.

9. Schwechheimer K., Schwarzkopf G., Braus D. та ін. (1989) Primary cerebral malignant non-Hodgkin's lymphomas. Histological і immunopathological findings на stereotactic brain biopsies. Clin. Neuro-pathol., 8: 250-1.

10. Herrlinger U., Schabet M., Bitzer M., Petersen D., Krauseneck P. (2000). J Neurosurg, 92: 261-266.

11. Baumann M.A., Ritch PS, Hande K.R. та ін. (1986) Treatment of intraocular lymphoma with high-dose Ara-C. Cancer., 57: 1273-1275.

12. Matano S., Nakamura S., Ohtake S. та ін. (1994)Primary T-cell non-Hodgkin's lymphoma of central nervous system. Приклад report і review of the literature. Acta Hematologica, 91: 158-63.

13. Bataille B., Delwail V., Menet E. та ін. (2000) Primary intracerebral malignant lymphoma: A report of 248 cases. J. Neurosurg., 92: 261-6.

14. Grimm S.A., McCannel C.A., Omuro A.M. та ін. (2008) Primary CNS lymphoma with intraocular involvement: International PCNSL Collaborative Group Report. Neurology., 21; 71 (17): 1355-60.

15. Chang K.L., Flaris N., Hickey W.F. та ін. (1993) Брайн lymphomas иммунокомпетент і иммуноcompromised пацієнтів: study of asociation with Epstein-Barr virus. Mod. Pathol., 6: 427-32.

16. MacMahon E. M. E., Glass J. D., Hayward S.D. та ін. (1999) Epstein-Barr virus в AIDS-пов'язаний перша центральна нервова система lymphoma. Lancet, 338: 969-73.

17. Corn B.W, Donahue B.R., Rosenstock J.G. та ін. (1997) Діяльність статусу і вчорашнього часу, як індивідуальні виразники сучасних AIDS пацієнтів з першими CNS lymphoma: multivariant analysis of multi-institutional experience. Cancer Journal from Scientific American, 3(1): 52-56.

18. Itoyama T., Sadamori N., Tsutsumi K. та ін. (1994) Primary central nervous system lymphomas. Cancer, 73: 455-463.

19. Miller DC, Hochberg F.H., Harris N.L. та ін. (1998) Pathology with clinic correlations of primary central nervous system non-Hodgkin's lymphoma. The Massachusetts General Hospital experience 1958-1998. Cancer, 74: 1383-97.

20. Birx D.L., Redfield R.R., Tosato G. (1996) Дефективне регулювання Епштейна-Барра virus infection в пацієнтів з придбаним імунонедостатнім syndrome (AIDS) або AIDS-відносних disorders. N. Engl. J. Med.; 314: 874-97.

21. Corn B.W., Trock BJ, Curran WJ. Jr. (1995) Управління первинної центральної нервової системи lymphoma для пацієнта з придбаним імунонедостатнім syndrome. Cancer, 76 (2): 163-166.

22. Jellinger K.A., Paulus W. (1992) Primary central nervous system lymphomas - an update. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 119: 7-27.

23. Abrey L.E., Yahalom J., DeAngelis L.M. (2000) Дослідження для первинної центральної нервової системи lymphoma (PCNSL): Next step. J Clin Oncol., 18: 3144-3150.

24. Sandor V., Stark-Vancs V., Pearson D. та ін. (1998) Phase II trial chemotherapy alone for primary CNS and intraocular lymphoma. J Clin Oncol., 16 (9): 3000-3006.

25. Soussain C., Suzan F., Hoang-Xuan K. та ін. (2001) Результати intensive chemotherapy випливають з hematopoietic stem-cell rescue в 22 пацієнтів з рефрактором або реcurrent primary CNS lymphoma або intraocular lymphoma. J Clin Oncol., 19: 742-9.

26. Weller M. (1999) Glucocorticoid treatment of primary CNS lymphoma. J Neurol Oncol., 43: 237-239.

27. McGuirt W.F., Feehs RS, Strickland J.L., McKinney W.M. (1992) Іррадиація викликана атеросклерозом: factor в терапієтичному плануванні. Ann Otol Rhinol Laryngol., 101: 222-228.

28. Nelson D.F., Martz K.L., Bonner H. та ін. (1992) Non-Hodgkin's lymphoma of the brain: може висока-dose, велика-volume radiation therapy improve survival? Report on prospective trial on the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG): RTOG: 8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys., 23: 9–17.

29. NCCN клінічної практики guidelines в oncology. Central nervous system cancer., 2. 2009.

30. Kawamura T., Ishiguchi T., Shibamoto Y., Ogino H. та ін. (2006) Результати першої центральної нервової системи Lymphoma стосуються Radiation and Chemotherapy: Retrospective Analysis of Twelve Institutions in Tokai District of Japan, 1995–1999. Radiation Medicine, 1(24): 9–16.

31. DeAngelis L.M., Seiferheld W., Schold S.C. та ін. (2002) Комбінація хімічної та радіотерапії для первинної центральної нервової системи lymphoma: Radiation Therapy Oncology Group Study 93–10. J Clin Oncol, 20: 4643-4648.

32. Ferreri Andrés J.М., Guerra E., Regazzi M. та ін. (2003) фармакокінетичні методи methotrexate як predictors toxicity and outcome у першому CNS lymphomas. Neurology, 187.

33. Blay JY, Conroy T., Chevreau C. et al. (1998) High-dose methotrexate for treatment of primary cerebral lymphomas: analysis survival and late neurologic toxicity in retrospective series. Journal of Clinical Oncology, 16 (3): 864-871.

34. Ferreri AJ, Guerra E., Regazzi M. et al. (2004) Область під curve methotrexate і creatinine clearance є беззначні фактори в перших CNS lymphomas. Br J Cancer, 90(2).

35. Gabbai A.A., Hochberg F.H., Linggood R.M. (1989) High-dose methotrexate для не-AIDS перша центральна нервова система lymphoma. J Neurosurg., 70: 190-194.

36. O'Brien P., Roos D., Pratt G. та ін. (2000) Phase II multicenter study of brief single-agent methotrexate свідчить про irradiation in primary CNS lymphoma. Journal of Clinical Oncology, 18 (3): 519-526.

37. Glass J., Gruber M.L., Cher L., Hochberg F.H. (1994) Preirradiation methotrexate chemotherapy з першої центральної нервової системи lymphoma: long-term outcome. J Neurosurg, 81: 188-195.

38. O'Neill B.P., Illig J.J. (1989) Primary central nervous system lymphoma. Mayo Clinic Proceedings, 64: 1005-20.

39. DeAngelis L.M. (1999) Primary CNS lymphoma: treatment with combined chemotherapy and radiotherapy. J Neurooncol., 43 (3): 249-57.

40. Gavrilovich I.T., Hormigo A., Yahalom J. et al. (2006) Long-term випливає з високої methotrexat-базується терапія з без будь-якого шлунка irradiation для нової diagnosed primární CNS lymphoma. J Clin Oncol, 24 (28), X.1: 859-863.

41. Abrey L.E., Ben-Porat L., Panageas K.S. та ін. (2006) Перший центр нервової системи lymphoma: Memorial Sloan-Kettering cancer center prognostic model. J Clin Oncol, 24: 5711-5715.

42. O'Neill B.P., O'Fallon J.R., Earle J.D. та ін. (1995) Primary central nervous system non-Hodgkin's lymphoma: survival advantages with combined initial therapy? International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 33(3): 663–673.

43. Pels H., Schmidt-Wolf I.G.H., Glasmacher A. та ін. (2003) Перший центр нервової системи lymphoma: результати pilot і phase II study systemic and intraventricular chemotherapy with deferred radiotherapy. J Clin Oncol, 21: 4489-4495,

44. Cheng A.L., Yeh K.H., Uen W.C. та ін. (1998) Systemic chemotherapy один для пацієнтів з неприйнятою імунонедостатністю syndrome-пов'язана центральна нервова система lymphoma: pilot pilot studia BOMES protocol. Cancer, 82: 194601951.

45. Yamanaka R., Shinbo Y., Sano M. та ін. (2007) Salvage therapy and late neurotoxicity in patients with recurrent primary CNS lymphoma treated with modified ProMACE-MOPP hybrid regimen. Leuk Lymphoma, 48 (6): 1119-1126.

46. Rubenstein J.L., Fridlyand J., Abrey L. та ін. (2007) Phase I study intraventricular administration of rituximab in patients with recurrent CNS and intraocular lymphoma. J Clin Oncol., 25 (11): 1350-6.

47. Yamanaka R., Homma J., Sano M. та ін. (2007) Імуно-хімічнатерапія з комбінацією ритуксимабу, мітотрексату, пірарубіцину і прокарбазину для пацієнтів з першим CNS lymphoma - A preliminary report. Leukemia and Lymphoma, 48 (5): 1019-1022.

48. Губкін А.В., Пивник О.В., Ніколаєва Т.Л. (2002) Ефективність Мабтери (ритуксимабу) у хворих на первинні лімфатичні пухлини центральної нервової системи (ПЛЦНС). Проблеми гематології та переливання крові, 1: 20.

49. Reni M., Ferreri A.J., Zoldan M.C., Villa E. (1997). J. Neurooncol., 32: 135-42.

50. Abrey L.E., Moskowitz C.H., Mason W.P. та ін. (2001) У фазі II вивчення ідентифікаційної мітотрексату і цитарабіну випливає з високої дози chemoterapie з autologous stem cell transplantation (ASCT) у пацієнтів з новим діагнозом першої центральної нервової системи lymphoma (PCNSL) . Proc ASCO, 20: 53a.

51. Abrey L.E., Yahalom J., DeAngelis L.M. (1997) Relapse and late neurotoxicity in primary central nervous system lymphoma. Neurology, 48: A18.

52. Rebelo K. (2009) Cytarabine Plus Methotrexate Superior for Patients With Primary CNS Lymphoma. Lancet. Published online September 20.

53. Illerhaus G., Marks R., Derigs G. та ін. (2001)High-dose-chemotherapy with autologous PBSCT and hyperfractionated radiotherapy a first-line treatment for primary CNS lymphoma (PCNSL) - Update of multicenter Phase II study. Onkologie, 54 (Suppl 6): 14.

54. Dahlborg S.A., Braziel R., Crossen J.R. та ін. (1996) Не-AIDS primární CNS lymphoma: першим прикладом тривалого відповіді в першому brain tumor, використовуючи розширену хімічну радіацію без cognitive loss і без радіотерапії. Cancer J Sci Am., 2: 166-174.

55. Forsyth P.A., Yahalom J., DeAngelis L.M. (1994)З'єднана-модельність терапія в дослідженні первинної центральної нервової системи lymphoma в AIDS. Neurology, 44: 1473-1479.

56. Ferreri J.M., Blay J.-Y., Reni M.F. та ін. (2002) European Society for Medical Oncology Relevance intraocular involvement in management of primary central nervous system lymphomas. Ann. Oncol., 13: 531-8.

57. Valluri S., Moorthy RS, Khan A., Rao N.A. (1995) Combination treatment of intraocular lymphoma. Retina., 15: 125-129.

58. Reni M., Ferreri AJ, Landoni C. et al. (2000) Salvage therapy with temozolomide in immunocompetent patient with primary brain lymphoma. Journal of the National Cancer Institute, 92 (7): 575-576.

59. Abrey L.E., Thiessen B., DeAngelis L.M. (1997) Treatment related neurotoxicity in primary CNS lymphoma. Society for Neuro-Oncology Annual Meeting.

60. NCCN клінічної практики guidelines в oncology. Non-Hodgkin's lymphoma, V.3, 2008.

61. Bednar M.M., Salerni A., Flanagan M.E., Pendlebury W. W. (1991) Primary central nervous system T-cell lymphoma. J. Neurosurg., 74: 668-72.

62. Thiessen B., DeAngelis L.M. (1998) Hydrocephalus в radiation leukoencephalopathy: результати ventriculoperitoneal shunting. Arch Neurol., 55: 705-710.

Перші лімфоми ЦНС: від наукових досліджень до практики

І.А. Крячок, К.С. Філоненко, Є.В. Кущовий, І.Б. Титоренко, Т.В. Каднікова, О.М. Алексік, А.В. Мартінчик

Національний інститут раку, Київ

РезюмеХоча ПЛЦНС є відносно рідкою формою НХЛ, відмічається постійний ріст захворюваності на цей вид лімфом. Відсутність чітких алгоритмів лікування та невисокі показники виживаності при задовільній чутливості ПЛЦНС до терапії викликає великий інтерес у дослідників з різних країн. Ця стаття присвячена огляду історичних аспектів та сучасних досліджень у галузі вивчення ПЛЦНС.

Ключові слова:первична лімфома ЦНС, екстранодальна лімфома, метотрексат, хіміотерапія, опромінення головного мозку, виживаність пацієнтів.

Primary CNS Lymphomas: від медичних досліджень до ділової практики

І.А. Kriachok, K.S. Filonenko, Є.V. Кушчевой, І.В. Тіторенко, Т.V. Кадникова, Є.М. Аleksyk, А.V. Мартинчік

National Cancer Institute, Київ

Сумарні.Тому PCNSL є конкретним типом NHL, невпинним збільшенням morbidity є поміщений. Відсутність чіткої терапії algoritms і низьких ритмічних ритмів разом з позитивною чутливістю викликає високі інтереси школярів від різних країн до PCNSL. Цей матеріал є про історичні аспекти і новітні дослідження в області PCNSL.

Key words: Primary CNS Lymphoma, extranodal lymphoma, methotrexate, chemotherapy, brain irradiation, survival.

Первинну лімфому ЦНС необхідно відрізняти від вторинного (метастатичного) ураження ЦНС, яке відзначається у 5-29% у хворих з дисемінованими неходжкінськими лімфомами. Ще в недалекому минулому цей варіант хвороби вважався рідкісним, становлячи 1-2% від усіх лімфом. Останніми роками відзначається чітке збільшення первинної поразки ЦНС.
Механізм розвитку ураження ЦНС незрозумілий. Особливостями первинних неходжкінських лімфом центральної нервової системи слід вважати розпиття пухлини з клітин, що відсутні в нормальній структурі головного мозку, швидке погіршення загального стану хворих з розвитком тяжких неврологічних проявів та вкрай несприятливий прогноз.
Патологія описана у всіх вікових групах. Середній вік хворих без імуносупресії – 61 рік. Співвідношення чоловіка/жінки дорівнює 3:2; при СНІДі 90% становлять чоловіки. Прояви хвороби при ураженні головного мозку зумовлені локалізацією пухлинних мас у ЦНС та їх розмірами. Є певні закономірності: у 50% випадків пухлини локалізуються в лобових частках, часто бувають мультифокальними (35%), у 40% хворих виявляється ураження глибоких структур головного мозку, супроводжуються головними болями, сонливістю до летаргії, порушеннями психічного статусу. У хворих на СНІД переважає картина енцефалопатії, що характеризується значними змінами у ментальному статусі. Значно рідше зустрічаються лептоменінгеальний варіант та ураження спинного мозку (<10%). Первичное вовлечение спинного мозга сопровождается билатеральным снижением двигательных функций при полном отсутствии болей. Боли и нарушения чувствительности появляются позднее, но цереброспинальная жидкость остается нормальной. Прогноз неблагоприятный, выживаемость - несколько месяцев. Лептоменингеальный вариант сопровождается краниальной нейропатией, прогрессирующим люмбосакральным корешковым синдромом и признаками повышения давления в спинномозговом канале в сочетании с повышенным количеством клеточных элементов в ликворе. Часто выявляется гидроцефалия. Прогноз столь же неблагоприятный, как и при поражении спинного мозга. Уже в момент установления диагноза у 2/3 больных имеется значительное ухудшение общего состояния, и они могут быть отнесены к 3-4 степени по ECOG.
Симптоми інтоксикації зустрічаються рідко.<2%), но заболевание часто сопровождается значительным повышением уровня ЛДГ. Поражение органа зрения (наиболее часто ретроорбитального пространства) является отражением мультифокальности первичной лимфомы ЦНС, встречаясь в 5-20% случаев. Диагностика основана на использовании всех вариантов рентгенологического исследования ЦНС (КТ с или без контрастирования, ангиография, сканирование головного мозга, МРТ), исследования ликвора. Получение бесспорных доказательств первичного опухолевого поражения обеспечивает морфологическое исследование (стереотаксическая биопсия под контролем КТ), которое должно быть выполнено немедленно после обнаружения интракраниальных опухолевых масс.
Пухлини, що виявляються, практично завжди мають В-клітинне походження з переважанням агресивних (великоклітинні більше 50%), значно рідше зустрічаються індолентні пухлини (з однаковою частотою подваріантів - 3-4%).
Несприятливий прогноз та незадовільні загалом результати терапії первинних неходжкінських лімфом центральної нервової системи дозволяють вважати, що оптимальні терапевтичні підходи ще не знайдені: хірургічне лікування найменш перспективне; використання лише променевої терапії також не можна визнати ефективним; використання системної хіміотерапії утрудняється складністю проникнення протипухлинних агентів через гематоенцефалічний бар'єр.
В даний час визнано переваги застосування комбінованого хіміопроменевого лікування, яке перевершує за результатами хіміотерапію. Великий світовий досвід використання різних варіантів променевої терапії дозволяє стверджувати, що з метою досягнення найкращої результативності у поєднанні з максимальною безпекою променевої компонент лікування має бути завершальним етапом хіміопроменевої терапії.
Системна хіміотерапія передбачає використання цитостатиків у високих разових дозах (метотрексат – 2-3 г/м2, цитарабін – 3 г/м2, циклофосфан – 2 г/м2). Негативний вплив на результати мають вік (результати гірші в осіб старше 65-70 років), тяжкий загальний стан хворого (3-4-й ступінь за ECOG), неврологічний статус, що вимагає застосування протисудомних препаратів, та зниження кліренсу креатиніну.
Привертають увагу інформацію про можливість досягнення вираженого ефекту під час використання нових цитостатиків (насамперед темодала).
Променева терапія завершує лікування та застосовується у вигляді краніального опромінення (СОД 30-36 Гр на весь головний мозок та додатково 10 Гр на ділянку пухлинного вогнища). Показанням до початку проведення променевої терапії є досягнення повної чи стійкої часткової ремісії. Відстрочена нейротоксичність розвивається рідше під час здійснення променевої терапії і натомість повної ремісії. Використання інтратекальної хіміотерапії при ураженні речовини мозку визнано недоцільним.
Високі дози метотрексату при лептоменінгеальному ураженні ЦНС також ефективні, як і інтратекальна хіміотерапія.

Загальні відомості

Первинна лімфома центральної нервової системи (ЦНС) - це захворювання, при якому злоякісні (ракові) клітини утворюються в лімфатичній тканині головного та/або спинного мозку.

Лімфома - це захворювання, при якому злоякісні (ракові) клітини утворюються у лімфатичній системі. Лімфатична система є частиною імунної системи та складається з лімфи, лімфатичних судин, лімфатичних вузлів, селезінки, вилочкової залози, мигдаликів та кісткового мозку. Лімфоцити (які містяться у лімфі) потрапляють у центральну нервову систему (ЦНС). Вважається, що деякі з цих лімфоцитів стають злоякісними та викликають виникнення лімфоми у ЦНС. Первинна лімфома центральної нервової системи може виникнути у головному, спинному мозку або оболонках мозку. Оскільки очі розташовані дуже близько до головного мозку, первинна лімфома ЦНС може виникнути в оці (внутрішньоочна лімфома).

Ослаблена імунна система підвищує ризик розвитку первинної лімфоми ЦНС.

Чинники, які збільшують шанс виникнення захворювання, називають факторами ризику. Наявність фактора ризику не означає, що людина захворіє на рак, так само як відсутність факторів ризику не означає, що людина не захворіє на рак. Якщо ви вважаєте, що схильні до ризику захворювання, зверніться до лікаря.

Первинна лімфома може виникнути у пацієнтів із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) та інших захворювань імунної системи, а також у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки.

Щоб виявити та діагностувати первинну лімфому ЦНС, проводять обстеження очей, головного та спинного мозку:

Огляд та складання анамнезу. Огляд проводять з метою визначення загального стану здоров'я, включаючи перевірку наявності ознак хвороби, наприклад, припухлостей або інших ознак, які здаються незвичайними. Пацієнта розпитують про спосіб життя, минулі захворювання та їх лікування.

Неврологічне обстеження. Це тести та питання, призначені для оцінки роботи головного, спинного мозку та нервової функції. За допомогою обстеження визначають ментальний статус людини, координацію рухів, здатність нормально ходити, наскільки добре працюють м'язи, органи сприйняття та рефлекси.

Офтальмологічне дослідження за допомогою щілинної лампи. Це дослідження із застосуванням спеціального мікроскопа з вузькою щілиною, через яку пучок світла спрямовують на око пацієнта. За допомогою цього приладу досліджують зовнішню та внутрішню частину ока.

Вітректомія. Це видалення склоподібного тіла чи його частини (гелеподібна рідина всередині очного яблука). Рідину видаляють через невеликі розрізи. Потім патолог досліджує під мікроскопом на наявність ракових клітин.

Зріз КТ. За допомогою цієї процедури отримують низку детальних зображень ділянок усередині організму, знятих під різним кутом. Зображення робить комп'ютер приєднаний до рентгенівського апарату. Іноді пацієнту вводять у вену або дають проковтнути барвник, щоб органи і тканини були чіткішими. Ця процедура також називається комп'ютерна томографія, комп'ютеризована томографія чи аксіальна томографія комп'ютера. При первинній лімфомі ЦНС роблять комп'ютерну томографію грудної клітки, черевної порожнини та області тазу.

МРТ (магнітно-резонансна томографія). Ця процедура заснована на отриманні низки детальних зображень головного та спинного мозку за допомогою магнітного поля, радіохвиль та комп'ютера. Пацієнту у вену вводять речовину, яка називається гадоліній. Гадоліній збирається навколо ракових клітин, тому на зображенні виглядають чіткіше. Ця процедура також відома як ядерна магнітно-резонансна томографія (ЯМРТ).

Спинномозкова пункція. Під час цієї процедури з хребта забирають спинномозкову рідину (рідина, яка займає порожнини в головному та спинному мозку) шляхом введення голки у хребетний стовп. Ця процедура також відома як поперековий прокол. У лабораторні аналізи, які проводяться з метою діагностики первинної лімфоми ЦНС, може бути включений аналіз на рівень білка у спинномозковій рідині.

Стереотаксична біопсія. Для проведення біопсії використовується комп'ютер і тривимірний пристрій для сканування, щоб визначити місце розташування пухлини і керувати видаленням тканини. Потім тканину досліджують під мікроскопом наявність ознак раку.

Клінічний аналіз крові. Зразок крові досліджують на:

Кількість еритроцитів та тромбоцитів.

Кількість та вид лейкоцитів.

Частина загального обсягу крові, що припадає на еритроцити.

Хімічний аналіз крові. Зразок крові досліджують з метою визначення кількості певних речовин, що виділяються в кров органами та тканинами організму. Незвичайна кількість речовини (вища або нижче за норму) може бути ознакою захворювання органу або тканини, які його виробляють.

На прогноз (шанс на одужання) та вибір методів лікування впливають певні фактори.