Вимоги до інструкції із застосування. Про затвердження вимог до інструкції щодо медичного застосування лікарських препаратів. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами

Реєстраційний номер : ЛЗ 000030

Торгова назва: ВЕЛАКСИН®

МНН: венлафаксин

Лікарська форма: капсули пролонгованої дії

СКЛАД: активна речовина: кожна капсула містить 75 мг і 150 мг венлафаксину (у формі венлафаксину гідрохлориду). Допоміжні речовини: МКЦ – 56/112 мг; натрію хлорид - 46/92 мг; етилцелюлоза - 17,69/35,38 мг; тальк - 5,85/11,7 мг; диметикон - 3,05/6,09 мг; калію хлорид - 2,41/4,81 мг; коповідон - 1,77/3,54 мг; кремнію діоксид колоїдний безводний – 1/2 мг; камедь ксантанова - 0,31/0,63 мг; заліза оксид жовтий - 0,16/0,32 мг

Склад желатинової капсули: титану діоксид – 1/1%; заліза оксид червоний - 0,47/0,47%; заліза оксид жовтий - 0,45/0,45%; желатин - до 100/100%

ОПИС ЛІКУВАЛЬНОЇ ФОРМИ

Капсули, 75 мг: тверді желатинові капсули, що самозакриваються, з безбарвною, прозорою основою і кришкою оранжево-коричневого кольору, що містять суміш пелет білого і жовтого кольору, без або майже без запаху.

Капсули, 150 мг: тверді желатинові капсули, що самозакриваються, з безбарвною, прозорою основою і кришкою оранжево-коричневого кольору, що містять суміш пелет білого і жовтого кольору, без або майже без запаху.

ФАРМГРУПА(И): Антидепресант.

КОД АТХ: N06AX16.

Фармакодинаміка

Венлафаксин – антидепресант. За хімічною структурою його не можна віднести до жодного відомого класу антидепресантів (трициклічні, тетрациклічні чи інші). Він має дві активні енантіомерні рацемічні форми.

Антидепресивний ефект венлафаксину пов'язаний із посиленням нейротрансмітерної активності у ЦНС. Венлафаксин та його основний метаболіт О-десметилвенлафаксин (ОДВ) є потужними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну та слабко пригнічують зворотне захоплення дофаміну нейронами. Венлафаксин та ОДВ однаково ефективно впливають на зворотне захоплення нейротрансмітерів. Венлафаксин та ОДВ знижують бета-адренергічні реакції.

Венлафаксин не має спорідненості до мускаринових, холінергічних, гістамінових H1- і α1-адренергічних рецепторів головного мозку. Венлафаксин не пригнічує активність МАО. Не має спорідненості з опіатними, бензодіазепіновими, фенциклідиновими або N-метил-D-аспартатними (NMDA) рецепторами.

Фармакокінетика

Після прийому Велаксину® капсули пролонгованої дії, Cmax венлафаксину та ОДВ (основний метаболіт) у плазмі досягаються протягом (6,0±1,5) та (8,8±2,2) год відповідно. Швидкість всмоктування венлафаксину з капсул пролонгованої дії нижче швидкості його елімінації. Тому T1/2 венлафаксину після призначення Велаксину® у вигляді капсул пролонгованої дії - (15±6) год - є фактично T1/2 всмоктування, ніж T1/2 розподілу - (5±2) год, - який відзначається після призначення препарату Велаксин ® у вигляді таблеток.

Зв'язування венлафаксину та ОДВ з білками плазми становить відповідно 27 і 30%. ОДВ та інші метаболіти, а також неметаболізований венлафаксин виділяються нирками. При багаторазовому введенні Css венлафаксину та ОДВ досягаються протягом 3 днів. У діапазоні добових доз 75-450 мг венлафаксин та ОДВ мають лінійну кінетику. Після прийому препарату під час їди Tmax у плазмі збільшується на 20-30 хв, проте величини Cmax та абсорбції не змінюються.

У хворих з цирозом печінки концентрації у плазмі крові венлафаксину та ОДВ підвищені, а швидкість їх виведення знижена. При помірній або тяжкій нирковій недостатності загальний кліренс венлафаксину та ОДВ знижується, а T1/2 збільшується. Зниження загального кліренсу в основному спостерігається у пацієнтів із Cl креатиніну нижче 30 мл/хв.

Вік та стать пацієнта не впливають на фармакокінетику препарату.

ПОКАЗАННЯ

Депресії (в т.ч. за наявності тривоги), лікування та профілактика рецидивів.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

• підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату;
• одночасний прийом інгібіторів МАО (див. також «Взаємодія»);
• тяжкі порушення функції нирок та/або печінки (швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) менше 10 мл/хв, ПВ понад 18 с);
• вік до 18 років (безпека та ефективність для цієї вікової групи не доведені);
• вагітність або передбачувана вагітність;
• період лактації (немає достатніх даних контрольованих досліджень).

З обережністю: нещодавно перенесений інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, серцева недостатність, захворювання на коронарні артерії, зміни ЕКГ, в т.ч. подовження інтервалу QT, порушення електролітного балансу, артеріальна гіпертензія, тахікардія, судоми в анамнезі, внутрішньоочна гіпертензія, закритокутова глаукома, маніакальні стани в анамнезі, схильність до кровотеч з боку шкірних покривів та слизових оболонок, вихідно.

ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ВАГІТНОСТІ І ГОДУВАННІ ГРУДДЮ

Безпека застосування венлафаксину при вагітності не доведена, тому застосування під час вагітності (або передбачуваної вагітності) можливе лише в тому випадку, якщо потенційна користь матері перевищує можливий ризик для плода. Жінки дітородного віку повинні бути попереджені про це до початку лікування та негайно звернутися до лікаря у разі настання вагітності або планування вагітності під час лікування препаратом.

Венлафаксин та ОДВ виділяються у грудне молоко. Безпека цих речовин для новонароджених не доведена, тому прийом венлафаксину під час грудного вигодовування не рекомендується. При необхідності прийому препарату в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування. Якщо лікування матері було завершено незадовго до пологів, у новонародженого можуть виникнути ознаки відміни препарату.

СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ

Всередину під час їжі. Кожну капсулу слід ковтати повністю і запивати рідиною. Капсули не можна ділити, подрібнювати, жувати чи поміщати у воду. Добову дозу слід приймати за один прийом (вранці або ввечері), щоразу приблизно в один і той самий час.

Якщо, на думку лікаря, потрібна більш висока доза (важкий депресивний розлад або інші стани, що потребують стаціонарного лікування), можна відразу призначити 150 мг 1 раз на день. Згодом добову дозу можна збільшувати на 75 мг з інтервалом 2 тижні або більше (але не частіше ніж через 4 дні) до досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Максимальна добова доза – 350 мг.

Після досягнення необхідного терапевтичного ефекту добова доза може поступово знижуватися до мінімального ефективного рівня.

Підтримуюча терапія та профілактика рецидивів. Лікування депресії має тривати щонайменше 6 міс. При стабілізуючій терапії, а також терапії з метою профілактики рецидивів або нових епізодів депресії, зазвичай використовуються дози, що продемонстрували свою ефективність. Лікар повинен регулярно (не менше одного разу на 3 місяці) контролювати ефективність тривалої терапії препаратом Велаксин®.

Переклад пацієнтів із таблеток Велаксин®. Пацієнтів, які приймають препарат Велаксин у вигляді таблеток, можна перевести на прийом препарату у вигляді капсул пролонгованої дії з призначенням еквівалентної дози 1 раз на добу. Однак може знадобитися індивідуальне коригування дози.

Ниркова недостатність. При легкій нирковій недостатності (ШКФ більше 30 мл/хв) не потрібно коригувати режим дозування. При помірній нирковій недостатності (ШКФ 10-30 мл/хв) дозу слід зменшити на 50%. У зв'язку з подовженням T1/2 венлафаксину та ОДВ таким пацієнтам слід приймати всю дозу 1 раз на день. Не рекомендується застосовувати венлафаксин при тяжкій нирковій недостатності (СКФ менше 10 мл/хв), оскільки надійних даних про таку терапію немає. Пацієнти на гемодіалізі можуть отримувати 50% звичайної добової дози венлафаксину після завершення гемодіалізу.

Печінкова недостатність. При легкій печінковій недостатності (ПВ менше 14 с) корекція режиму дозування не потрібна. При помірній печінковій недостатності (ПВ від 14 до 18 с) дозу слід зменшити на 50%. Не рекомендується застосовувати венлафаксин при тяжкій печінковій недостатності, оскільки надійних даних про таку терапію немає.

Літні пацієнти. Сам по собі літній вік пацієнта не вимагає зміни дози, проте (як і при призначенні інших лікарських препаратів) при лікуванні пацієнтів похилого віку потрібна обережність, наприклад у зв'язку з можливістю порушення функції нирок. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу. При підвищенні дози пацієнт повинен перебувати під ретельним медичним наглядом.

Діти та підлітки (віком до 18 років). Безпека та ефективність застосування венлафаксину у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлена.

Відміна препарату Велаксин. Як і при лікуванні іншими антидепресантами, різка відміна прийому (особливо високих доз) венлафаксину може спричинити симптоми відміни (див. «Побічні дії» та «Особливі вказівки»). Тому перед повним скасуванням препарату рекомендується поступове зниження дози. Якщо високі дози застосовувалися більше 6 тижнів, рекомендується знижувати дози протягом не менше 2 тижнів. Тривалість періоду, необхідного зниження дози, залежить від величини дози, тривалості терапії, і навіть реакцій пацієнта.

ПОБІЧНІ ДІЇ

Більшість наведених нижче побічних ефектів залежить від дози. При тривалому лікуванні тяжкість і частота більшості цих ефектів знижується, причому немає необхідності скасування терапії.

У порядку зниження частоти: часто<1/10 и >1/100; не часто -<1/100 и >1/1000; рідко -<1/1000; очень редко — <1/10000.

Загальні симптоми: слабкість, стомлюваність, біль голови, біль у животі, озноб, підвищення температури тіла.

З боку шлунково-кишкового тракту: зниження апетиту, запор, нудота, блювання, сухість у роті; нечасто - бруксизм, оборотне підвищення активності печінкових ферментів; рідко – шлунково-кишкова кровотеча; дуже рідко – панкреатит.

З боку нервової системи: запаморочення, безсоння, збудження, сонливість; часто - незвичайні сновидіння, тривога, поплутаний стан свідомості, підвищення м'язового тонусу, парестезія, тремор; нечасто – апатія, галюцинації, міоклонус; рідко – атаксія, порушення мови, у т.ч. дизартрія, манія або гіпоманія (див. «Особливі вказівки»), прояви, що нагадують нейролептичний злоякісний синдром, судомні напади (див. «Особливі вказівки»), серотонінергічний синдром; дуже рідко - марення, екстрапірамідні розлади, в т.ч. дискінезія та дистонія, пізня дискінезія, психомоторне збудження/акатизія (див. «Особливі вказівки»).

З боку ССС: артеріальна гіпертензія, розширення кровоносних судин (припливи крові), прискорене серцебиття; нечасто - ортостатична гіпотензія, непритомність, тахікардія; дуже рідко – аритмія на кшталт «пірует», подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків.

З боку органів чуття: порушення акомодації, мідріаз, порушення зору, шум у вухах; нечасто – порушення смакових відчуттів.

З боку системи кровотворення: нечасто – крововилив у шкіру (екхімози) та слизові оболонки; рідко – тромбоцитопенія, подовження часу кровотечі; дуже рідко – агранулоцитоз, апластична анемія, нейтропенія, панцитопенія.

З боку шкірних покривів: пітливість, свербіж шкіри і висип; нечасто - реакції світлочутливості, ангіоневротичний набряк, макуло-папульозні висипання, кропив'янка; рідко – алопеція, багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку сечостатевої системи: порушення еякуляції, ерекції, аноргазмія; нечасто – зниження лібідо, порушення менструального циклу, менорагія, затримка сечі; рідко – галакторея.

З боку обміну речовин: підвищення рівня сироваткового холестерину крові, зниження маси тіла; нечасто – гіпонатріємія, синдром недостатньої секреції АДГ; порушення лабораторних проб функції печінки; рідко – гепатит; дуже рідко – підвищення рівня пролактину.

Опорно-руховий апарат: артралгія, міалгія; нечасто – м'язовий спазм; дуже рідко – рабдоміоліз.

У дітей спостерігалися такі побічні ефекти: біль у животі, біль у грудях, тахікардія, відмова від їжі, зниження маси тіла, запор, нудота, екхімози, носова кровотеча, мідріаз, міалгія, запаморочення, емоційна лабільність, тремор, ворожість та суїцидальні дії.

Після різкої відміни венлафаксину або зниження його дози можуть спостерігатися: стомлюваність, сонливість, біль голови, нудота, блювання, анорексія, сухість у роті, запаморочення, пронос, безсоння, неспокій, тривога, дезорієнтація, гіпоманія, парестезії, пітливість. Ці симптоми зазвичай слабо виражені та проходять без лікування. Через ймовірність виникнення цих симптомів дуже важливо поступово знижувати дозу препарату (як і будь-якого іншого антидепресанту), особливо після прийому високих доз. Тривалість періоду, необхідного зниження дози, залежить від величини дози, тривалості терапії, і навіть індивідуальної чутливості пацієнта.

ВЗАЄМОДІЯ

Одночасне застосування інгібіторів МАО та венлафаксину протипоказане. Прийом препарату Велаксин можна розпочинати не менше ніж через 14 днів після закінчення терапії інгібіторами МАО. Якщо застосовувався оборотний інгібітор МАО (моклобемід), цей інтервал може бути коротшим (24 год). Терапію інгібіторами МАО можна розпочинати не менше ніж через 7 днів після відміни препарату Велаксин.

Одночасне застосування венлафаксину з літієм може підвищити рівень останнього.

При одночасному застосуванні з іміпраміном фармакокінетика венлафаксину та ОДВ не змінюється. У той же час їх одночасне застосування посилює ефекти дезіпраміну – основного метаболіту іміпраміну – та його іншого метаболіту – 2-ОН-іміпраміну, хоча клінічне значення цього феномену невідоме.

Галоперидол: спільне застосування підвищує рівень галоперидолу у крові та посилює його ефекти.

При одночасному застосуванні з діазепамом фармакокінетика препаратів та їх основних метаболітів суттєво не змінюється. Також не виявлено впливу на психомоторні та психометричні ефекти діазепаму.

При одночасному застосуванні з клозапіном може спостерігатися підвищення його рівня в плазмі та розвиток побічних ефектів (наприклад, судомні напади).

При одночасному застосуванні з рисперидоном (незважаючи на збільшення AUC рисперидону) фармакокінетика суми активних компонентів (рисперидон та його активний метаболіт) суттєво не змінюється.

Зниження розумової та рухової активності під впливом алкоголю не посилювалося після прийому венлафаксину. Незважаючи на це, як і у разі прийому інших препаратів, що впливають на ЦНС, під час терапії венлафаксином не рекомендується вживання алкогольних напоїв.

З огляду на прийому венлафаксину слід дотримуватися особливої ​​обережності при електросудомної терапії, т.к. досвіду застосування венлафаксину в цих умовах немає.

Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментами цитохрому Р450: фермент CYP2D6 системи цитохрому Р450 перетворює венлафаксин на активний метаболіт ОДВ. На відміну від інших антидепресантів, дозу венлафаксину можна не знижувати при одночасному введенні з препаратами, що пригнічують активність CYP2D6, або у пацієнтів з генетично обумовленим зниженням активності CYP2D6, оскільки сумарна концентрація венлафаксину та ОДВ при цьому не зміниться.

Основний шлях виведення венлафаксину включає метаболізм за участю CYP2D6 та CYP3A4; тому слід дотримуватися особливої ​​обережності при призначенні венлафаксину в поєднанні з лікарськими препаратами, що пригнічують обидва ці ферменти. Таких лікарських взаємодій ще не досліджено.

Венлафаксин – відносно слабкий інгібітор CYP2D6 та не пригнічує активність ізоферментів CYP1A2, CYP2C9 та CYP3A4; тому не слід очікувати на його взаємодію з іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь ці печінкові ферменти.

Циметидин пригнічує метаболізм першого проходження венлафаксину і впливає на фармакокінетику ОДВ. У більшості пацієнтів очікується лише незначне підвищення загальної фармакологічної активності венлафаксину та ОДВ (більше виражено у пацієнтів похилого віку та при порушенні функції печінки).

Клінічні дослідження не виявили клінічно значущих взаємодій венлафаксину з антигіпертензивними (в т.ч. бета-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ та діуретиками) та протидіабетичними препаратами.

Лікарські препарати, пов'язані з білками плазми крові: зв'язування з білками плазми становить 27% – для венлафаксину та 30% – для ОДВ, тому не слід очікувати на лікарські взаємодії, зумовлені зв'язуванням з білками.

При одночасному прийомі з варфарином може посилюватись антикоагулянтний ефект останнього, при цьому подовжується ПВ та підвищується MHO.

При одночасному прийомі з індинавіром змінюється фармакокінетика індинавіру (з 28% зменшенням AUC та 36% зниженням Cmax), а фармакокінетика венлафаксину та ОДВ не змінюється. Однак клінічне значення цього ефекту невідоме.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

Симптоми: зміни ЕКГ (подовження інтервалу QT, блокада ніжки пучка Гіса, розширення комплексу QRS), синусова або шлуночкова тахікардія, брадикардія, гіпотензія, судомні стани, пригнічення свідомості (зниження рівня неспання). При передозуванні венлафаксину при одночасному прийомі з алкоголем та/або іншими психотропними препаратами повідомлялося про смерть.

Лікування: симптоматичне. Специфічні антидоти невідомі. Рекомендується безперервний контроль життєво важливих функцій (дихання та кровообіг). Призначення активованого вугілля зниження всмоктування препарату. Не рекомендується викликати блювоту через небезпеку аспірації. Венлафаксин та ОДВ не виводяться при діалізі.

ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ

При депресії зростає ризик суїцидальних думок та суїцидальних спроб. Цей ризик зберігається до стійкої ремісії. Тому пацієнти повинні перебувати під постійним медичним наглядом, і їм слід видавати лише невелику кількість капсул препарату, щоб знизити ризик можливого зловживання та/або передозування.

Велаксин® не слід застосовувати при лікуванні дітей та підлітків віком до 18 років. Підвищення ймовірності суїцидальної поведінки (спроба суїциду та суїцидальні думки), а також ворожості у клінічних випробуваннях частіше спостерігається серед дітей та підлітків, які отримують антидепресанти, порівняно з групами, які отримують плацебо.

Повідомлялося про агресивну поведінку під час прийому венлафаксину (особливо на початку курсу лікування та після відміни препарату).

Застосування венлафаксину може спричинити психомоторне збудження, яке клінічно нагадує акатизію, характеризується занепокоєнням із потребою рухатися, часто у поєднанні з нездатністю сидіти чи стояти на місці. Це найчастіше спостерігається протягом перших кількох тижнів лікування. При виникненні цих симптомів підвищення дози може мати несприятливий ефект, і слід розглянути питання про доцільність продовження прийому препарату.

Як і всі антидепресанти, венлафаксин повинен призначатися обережно хворим з манією та/або гіпоманією в анамнезі, т.к. препарат може спричинити посилення їх ознак. У цих випадках потрібне медичне спостереження.

Слід бути обережними при лікуванні пацієнтів з судомними нападами в анамнезі. При виникненні судомних нападів або підвищенні частоти лікування венлафаксином слід перервати.

Подібно до виборчих інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, венлафаксин слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з антипсихотичними препаратами, т.к. можуть розвинутись симптоми, що нагадують нейролептичний злоякісний синдром.

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря у разі виникнення висипу, кропив'янки або інших алергічних реакцій.

У деяких хворих під час прийому венлафаксину відмічено дозозалежне підвищення артеріального тиску, у зв'язку з чим рекомендується регулярний контроль артеріального тиску, особливо на початку курсу лікування або при підвищенні дози.

Під час прийому венлафаксину описано окремі випадки ортостатичної гіпотензії. Пацієнти, особливо літні, повинні бути попереджені про можливість виникнення запаморочення та порушення почуття рівноваги.

Венлафаксин може спричинити підвищення частоти серцевого ритму, особливо під час прийому високих доз. Слід дотримуватись особливої ​​обережності при призначенні препарату пацієнтам зі станами, які можуть посилюватися при підвищенні частоти серцевого ритму.

Не проведено достатніх досліджень застосування венлафаксину у пацієнтів, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда або страждають на декомпенсовану серцеву недостатність, тому застосовувати цей препарат цим пацієнтам слід з обережністю.

Як і інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, венлафаксин може підвищити ризик крововиливів у шкіру та слизові оболонки, тому при лікуванні хворих на схильність до кровотеч необхідна обережність.

Під час прийому венлафаксину, особливо в умовах дегідратації або зниження об'єму крові (в т.ч. у літніх пацієнтів та хворих, які приймають діуретики), може спостерігатися гіпонатріємія та/або синдром недостатньої секреції АДГ.

Під час прийому венлафаксину відмічені випадки мідріазу, тому пацієнти зі схильністю до підвищення ВГД або які мають ризик закритокутової глаукоми потребують ретельного медичного спостереження.

При нирковій та печінковій недостатності необхідна особлива обережність. У деяких випадках потрібне зниження дози (див. «Спосіб застосування та дози»).

Безпека та ефективність застосування венлафаксину із засобами, що знижують масу тіла, у т.ч. фентерміном, не встановлені, тому їх одночасне застосування (як і застосування венлафаксину як монотерапію для зниження маси тіла) не рекомендується. Клінічно значуще підвищення рівня холестерину сироватки відмічено у деяких пацієнтів, які отримують венлафаксин протягом не менше 4 місяців. Тому, при тривалому прийомі препарату доцільно проводити контроль рівня холестерину сироватки крові.

Після припинення прийому препарату, особливо раптового, часто виникають симптоми відміни (див. «Побічні дії»). Ризик виникнення симптомів відміни може залежати від кількох факторів, зокрема. тривалості курсу та дози, а також швидкості зниження дози. Симптоми відміни, такі як запаморочення, сенсорні порушення (в т.ч. парестезії та відчуття проходження електричного струму), порушення сну (в т.ч. безсоння та незвичайні сновидіння), збудження або тривога, нудота та/або блювання, тремор, пітливість , головний біль, діарея, прискорене та посилене серцебиття та емоційна нестійкість, зазвичай мають невелику або середню вираженість, проте у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжкими. Вони зазвичай спостерігаються в перші дні після відміни препарату, хоча були окремі повідомлення про виникнення таких симптомів у пацієнтів, які випадково пропустили одну дозу. Зазвичай ці явища проходять самостійно протягом 2 тижнів; однак у деяких пацієнтів вони можуть бути тривалішими (2-3 місяці або більше). Тому перед скасуванням венлафаксину рекомендується поступово знизити його дозу протягом декількох тижнів або місяців, залежно від стану пацієнта (див. «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Слід враховувати, що будь-яка лікарська терапія психоактивними препаратами може знизити спроможність винесення суджень, мислення або виконання рухових функцій. Про це слід попередити пацієнта перед початком лікування. При виникненні таких ефектів ступінь та тривалість обмежень мають бути встановлені лікарем.

ФОРМА ВИПУСКУ

Капсули пролонгованої дії. По 10 чи 14 капс. у блістері з ПВХ/ПВДХ/алюмінієвої фольги. 2 блістери по 14 капс. або 3 блістери по 10 капс. картонну пачку.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ.У сухому місці при температурі нижче 30°C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

ТЕРМІН ПРИДАТНОСТІ. 5 років.

ВИРОБНИК

МОЗ РФ видав наказ № 724н від 21 вересня 2016 р. «Про затвердження вимог до інструкції щодо медичного застосування лікарських препаратів».
Вимоги до інструкцій з медичного застосування лікарських препаратів пред'являються до медичних препаратів, заяви про державну реєстрацію яких подано до МОЗ РФ після набрання чинності наказом № 724н.
У наказі сказано, що інструкція з медичного застосування лікарського препарату має містити такі відомості:
- найменування лікарського препарату;
- лікарська форма із зазначенням найменувань та кількісного складу діючих речовин та якісного складу допоміжних речовин;
- Опис зовнішнього вигляду лікарського препарату для медичного застосування;
- фізико-хімічні властивості (для радіофармацевтичних лікарських засобів);
- фармакотерапевтична група, код лікарського препарату для медичного застосування за анатомо-терапевтично-хімічною класифікацією, рекомендованою Всесвітньою організацією охорони здоров'я, або вказівка ​​«гомеопатичний лікарський препарат»;
- фармакодинаміка та фармакокінетика (за винятком фармакокінетики гомеопатичних лікарських препаратів та рослинних лікарських препаратів);
- Показання для застосування;
- протипоказання для застосування;
- Запобіжні заходи при застосуванні;
- зазначення можливості та особливостей застосування лікарського препарату для медичного застосування вагітними жінками, жінками у період грудного вигодовування, дітьми, дорослими, які мають хронічні захворювання;
- режим дозування, способи введення та застосування, за потреби час прийому лікарського препарату для медичного застосування, тривалість лікування, у тому числі у дітей до та після одного року;
- можливі небажані реакції при застосуванні лікарського засобу для медичного застосування;
- симптоми передозування, заходи щодо надання допомоги при передозуванні;
- взаємодія з іншими лікарськими препаратами та (або) харчовими продуктами;
- Форми випуску лікарського препарату;
- вказівка ​​(за потреби) особливостей дії лікарського препарату для медичного застосування при першому прийомі або при його скасуванні;
- опис (за потреби) дій лікаря та (або) пацієнта при пропуску прийому однієї або декількох доз лікарського препарату для медичного застосування;
- можливий вплив лікарського засобу для медичного застосування на здатність керувати транспортними засобами, механізмами;
- термін придатності та вказівку на заборону застосування лікарського препарату для медичного застосування після закінчення терміну придатності;
- умови зберігання;
- вказівка ​​на необхідність зберігання лікарського засобу для медичного застосування у місцях, недоступних для дітей;
- вказівку (при необхідності) спеціальних запобіжних заходів при знищенні невикористаних лікарських препаратів для медичного застосування;

Умови відпустки;
- найменування та адреси виробничих майданчиків виробника лікарського препарату;
- найменування, адресу організації, уповноваженої власником або власником реєстраційного посвідчення лікарського засобу для медичного застосування на прийняття претензій від споживача.
Інструкція, що розробляється виробником, входить до складу реєстраційного досьє на лікарський препарат для медичного застосування (далі - лікарський препарат), погоджується з МОЗ і видається одночасно з реєстраційним посвідченням лікарського препарату.
У тексті інструкції можуть використовуватись малюнки, схеми, піктограми, ілюстрації, таблиці, графіки роз'яснюючого характеру.
Зазначено, що інструкція не повинна містити детальних результатів клінічних досліджень лікарського препарату, статистичних показників, опису дизайну, демографічних характеристик, а також вказівок на його переваги перед іншими лікарськими препаратами.

Інструкція з медичного застосування лікарських препаратів, реєстраційне посвідчення, заходи щодо надання допомоги при передозуванні

Інструкція з

медичного застосування лікарського засобу

• 
  Цей лікарський засіб є предметом додаткового моніторингу. Це дозволяє швидко виявляти нову безпекову інформацію. Фахівці охорони здоров'я були проінформовані про необхідне повідомлення будь-якої підозрюваної побічної реакції. Про те, як повідомляти про побічні ефекти, дивіться розділ 4.8.

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 мг, пігулка, покрита плівковою оболонкою.

Кораксан ® (Coraxan ®) 7,5 мг, пігулка, покрита плівковою оболонкою.

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 мг

Таблетка, покрита плівковою оболонкою, що містить 5 мг івабрадину (у вигляді івабрадину гідрохлориду 5,390 мг).

Таблетка, покрита плівковою оболонкою, що містить 7,5 мг івабрадину (у вигляді івабрадину гідрохлориду 8,085 мг).

3. Фармацевтична форма
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжево-рожевого кольору, з насічками з двох боків і гравіюванням на двох сторонах. З одного боку – як лого фірми , з іншого – цифра 5.

Таблетку можна поділити на дві рівні дози.

4. КЛІНІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
4.1 Tерапевтичні показання

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії

Івабрадин показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, у дорослих пацієнтів, які страждають на коронарну хворобу серця, з нормальним синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥ 70 ударів на хвилину. Івабрадін показаний:

Дорослим пацієнтам з непереносимістю або протипоказаннями до бета-блокаторів

Або у комбінації з бета-блокаторами у пацієнтів, стан яких не повністю контролюється прийомом оптимальної дози бета-блокатора.

Івабрадин показаний для лікування хронічної серцевої недостатності NYHA II-IV класу з систолічною дисфункцією у пацієнтів із синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 75 ударів на хвилину в комбінації зі стандартною терапією, включаючи терапію бета-блокаторами, або при протипоказаннях або непереносимості бета див. розділ 5.1).

4.2 Режим дозування та спосіб прийому

Дозування:

Таблетки, покриті плівковою оболонкою, є в різних дозах, з вмістом 5 мг або 7,5 мг івабрадину.

Рекомендується приймати рішення про початок лікування або титрування дозування за наявності серії вимірювань ЧСС: ЕКГ або 24-годинного амбулаторного моніторингу.

Початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг двічі на день у пацієнтів віком до 75 років. Якщо після 3-4 тижнів лікування у вас зберігаються симптоми захворювання, дози 2,5 мг або 5 мг двічі на день добре переносяться і частота серцевих скорочень у спокої становить понад 60 ударів на хвилину, то дозування може бути збільшено.

Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7,5 мг двічі на день.

За відсутності зменшення симптомів стенокардії протягом 3 місяців після початку лікування лікування івабрадином має бути припинено.

Також необхідно розглянути питання про припинення лікування, якщо спостерігається лише незначне зменшення симптомів та немає клінічно значущого зменшення частоти серцевих скорочень протягом трьох місяців.

Якщо під час лікування частота серцевих скорочень не перевищує 50 ударів на хвилину (уд/хв) у стані спокою, або якщо у пацієнта спостерігаються симптоми, пов'язані з брадикардією, такі як запаморочення, втома або гіпотензія, доза повинна бути титрована у бік зменшення, необхідності, аж до мінімальної 2,5 мг двічі на день (половина таблетки 5 мг двічі на день). Після зниження дози частота скорочень повинна бути моніторингом (див. розділ 4.4). Слід припинити лікування, якщо частота серцевих скорочень залишається нижчою за 50 уд/хв або симптоми брадикардії не минають.
Лікування хронічної серцевої недостатності:

Лікування має бути розпочато лише у пацієнтів із стабільною серцевою недостатністю. Рекомендується, щоб лікар мав досвід у веденні хворих з хронічною серцевою недостатністю.

Звичайна початкова рекомендована доза івабрадину становить 5 мг двічі на день. Після двох тижнів лікування доза може бути збільшена до 7,5 мг двічі на день, якщо частота серцевих скорочень у спокої постійно вища за 60 ударів/хв або знижена до 2,5 мг двічі на день (половина таблетки 5 мг двічі на день) ), якщо частота серцевих скорочень у спокої постійно нижча за 50 ударів/хв, або за наявності симптомів, пов'язаних з брадикардією, таких як запаморочення, втома або гіпотензія. Якщо частота серцевих скорочень між 50 і 60 ударів/хв, необхідно залишити дозу 5 мг двічі на день.

Якщо протягом лікування частота серцевих скорочень менше 50 ударів/хв у спокої або пацієнт має симптоми, пов'язані з брадикардією, то доза може бути титрована у бік наступного зниження дози у пацієнтів, які отримують 7,5 мг двічі на день або 5 мг двічі на день. . Якщо частота серцевих скорочень у спокої постійно вища за 60 ударів/хв, то доза може бути титрована у бік наступного підвищення дози у пацієнтів, які отримують 2,5 мг двічі на день або 5 мг двічі на день.

Лікування має бути припинено, якщо частота серцевих скорочень залишається нижчою за 50 ударів/хв або зберігаються ознаки брадикардії (див. розділ 4.4).
Особливі популяції:

Пацієнти похилого віку

Ниркова недостатність:

Дані про пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 15 мл/хв відсутні, тому при призначенні івабрадину пацієнтам цієї групи слід бути обережними.

Печінкова недостатність:

Педіатрична популяція

Спосіб прийому

• 
  Підвищена чутливість до івабрадину або однієї з допоміжних речовин (перерахованих у розділі 6.1)
• 
  Частота серцевих скорочень у стані спокою нижче 70 ударів на хвилину до початку лікування
• 
  Кардіогенний шок
• 
  Гострий інфаркт міокарда
• 
  Тяжка гіпотензія (
• 
  Тяжка печінкова недостатність
• 
  Синдром слабкості синусового вузла
• 
  Синоатріальна блокада
• 
  Нестабільна чи гостра серцева недостатність
• 
  Наявність електрокардіостимулятора (серцеві скорочення викликаються лише електрокардіостимулятором)
• 
  Нестабільна стенокардія
• 
  Атріовентрикулярна блокада ІІІ ступеня
• 
  Комбінована терапія з сильними інгібіторами цитохрому P450 3A4, такими як азольні протигрибкові препарати (кетоконазол, інтраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин перорально, джозаміцин, телитроміцин) нефазодоном (див. розділи 4.5 та 5.2)
• 
  Комбінована терапія з верапамілом або діалтіаземом, які є помірними інгібіторами CYP3A4 і мають властивості зниження ЧСС (див. розділ 4.5)
• 
  Вагітність, годування груддю та жінки фертильного віку, які не використовують надійних методів контрацепції (див. розділ 4.6)

4.4 Особливі вказівки та обережності при прийомі

Особливі попередження:

Недостатня користь клінічного результату у пацієнтів із симптоматичною хронічною стабільною стенокардією

Зважаючи на значні коливання частоти серцевих скорочень протягом часу, періодичний вимір частоти серцевих скорочень, ЕКГ або 24-годинний моніторинг повинні бути проведені перед початком лікування та перед титрацією дози. Це також стосується пацієнтів з низькою частотою серцевих скорочень, особливо коли частота серцевих скорочень нижче 50 ударів на хвилину або після зниження дози (див. розділ 4.2).

У пацієнтів, лікованих івабрадином, ризик розвитку фібриляції передсердь підвищений (див. розділ 4.8). Фібриляція передсердь була поширена серед пацієнтів, які приймають одночасно аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні засоби класу I. Рекомендується проводити регулярний клінічний моніторинг пацієнтів, які проходять лікування івабрадином, на предмет виявлення фібриляції передсердь (постійної або пароксизмальної), при наявності клінічних показань монітор (наприклад, у разі посиленої стенокардії, прискореного серцебиття, нерегулярного пульсу).

Пацієнти повинні бути поінформовані про ознаки та симптоми фібриляції передсердь, а також мають бути попереджені про необхідність звернутися до лікаря, якщо це станеться.

Якщо фібриляція передсердь розвинеться протягом лікування, необхідно провести оцінку співвідношення користь-ризик подальшого лікування івабрадином.

За пацієнтами з хронічною серцевою недостатністю з дефектами внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та зі шлуночковою дисинхронією повинен бути встановлений ретельний моніторинг.

Застосування у пацієнтів з атріовентрикулярною блокадою ІІ ступеня

Призначення івабрадину пацієнтам з атріовентрикулярною блокадою II ступеня не рекомендується.

Якщо під час лікування частота серцевих скорочень у стані спокою поступово знижується до рівня нижче 50 уд/хв і зберігається на цьому рівні або якщо у пацієнта спостерігаються симптоми, пов'язані з брадикардією, такі як запаморочення, втома чи гіпотензія, то дозу слід титрувати на зниження або припинити лікування, якщо зберігаються симптоми брадикардії або частоти серцевих скорочень на рівні нижче 50 уд/хв (див. розділ 4.2).

Комбінована терапія з блокаторами кальцієвих каналів

Хронічна серцева недостатність

Серцева недостатність має бути стабільною для ухвалення рішення про лікування івабрадином. Івабрадин повинен прийматися з обережністю у пацієнтів із серцевою недостатністю. IV класу за класифікацією NYHA через обмежену кількість даних у цій популяції.

Інсульт

Зір

Застереження щодо прийому

Пацієнти з гіпотензією

Застосування у пацієнтів з уродженим синдромом QT або пацієнтів, які приймають препарати, що подовжують інтервал QT

Зниження частоти серцевих скорочень, викликане івабрадином, може посилити подовження інтервалу QT, що може стати причиною тяжкої аритмії, зокрема, Torsade de Pointes.

Пацієнти з гіпертензією, які потребують коригування лікування кров'яного тиску

У дослідженні SHIFT більше пацієнтів відчувало епізоди підвищення тиску у групі лікованих івабрадином (7,1%), порівняно з групою плацебо (6,1%). Найчастіше ці епізоди були короткочасними і відзначалися після зміни лікування підвищеного тиску, ці епізоди були транзиторними та ніяк не впливали на ефект лікування івабрадином. У разі зміни лікування у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, які лікували івабрадин, необхідний контроль кров'яного тиску у відповідному інтервалі (див. розділ 4.8).

Допоміжні речовини

Фармакодинамічні види взаємодії:

• 
  серцево-судинні препарати, що подовжують інтервал QT (наприклад, хінідин, дизопірамід, беприділ, соталол, ібутилід, аміодарон),
• 
  препарати, не призначені для лікування серцево-судинних захворювань, що подовжують інтервал QT (наприклад пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлокін, галофантрин, пентамідин, сизаприд, еритроміцин внутрішньовенно).

Калійзберігаючі діуретики (тіазидні та петлеві діуретики): гіпокаліємія може збільшити ризик аритмії. Івабрадин може викликати брадикардію, в результаті поєднання гіпокаліємії та брадикардії може спровокувати настання тяжких аритмій, особливо у пацієнтів із синдромом довгого QT-інтервалу, як з вродженим, так і з індукованим.

Фармакокінетичні види взаємодії:

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Метаболізм івабрадину відбувається лише за участю цитохрому CYP3A4, при цьому івабрадин є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Було показано, що івабрадин не впливає ні на метаболізм, ні на концентрацію у плазмі інших субстратів CYP3A4 (слабких, помірних та сильних інгібіторів). Допускається, що інгібітори та індуктори CYP3A4 взаємодіють з івабрадином і впливають на його метаболізм та фармакокінетику значною, з клінічної точки зору, мірою. У ході досліджень взаємодії різних медичних препаратів було встановлено, що інгібітори CYP3A4 збільшують концентрацію івабрадину в плазмі, а індуктори призводять до її зниження. Підвищені рівні концентрації івабрадину в плазмі можуть супроводжуватися ризиком надмірної брадикардії (див. розділ 4.4).

Протипоказання до комбінованого прийому

Застереження при комбінованому прийомі

• 
  з помірними інгібіторами CYP3A4: комбінований прийом івабрадину з іншими помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з флуконазолом) можливий за початкової дози 2,5 мг двічі на день і за умови, що частота серцевих скорочень у стані спокою становить понад 70 уд/год. проведенням моніторингу ЧСС;
• 
  з індукторами CYP3A4: індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, Hypericum perforatum [звіробій продірявлений]) можуть призвести до зниження експозиції та активності івабрадину. Одночасний прийом медичних препаратів, які є індукторами CYP3A4, може призвести до корекції дози івабрадину. Було показано, що прийом івабрадину 10 мг двічі на день у комбінації зі звіробою продірявленим призводить до скорочення AUC івабрадину в 2 рази. Необхідно скоротити споживання звіробою продірявленого під час лікування івабрадином.

Інші види комбінованого застосування

В опорних клінічних випробуваннях III фази були відсутні обмеження на прийом нижчеперелічених медичних препаратів, які, отже, комбінувалися з івабрадином у звичайному порядку і не призводили до виникнення стурбованості щодо безпеки прийому: інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, антагоністи рецепторів ангіотензину II, діуретики, нітрати короткої та пролонгованої дії, інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент A-редуктази, фібрати, інгібітори протонного насоса, пероральні протидіабетичні препарати, аспірин та інші антитромбоцитарні препарати.

Дослідження взаємодії проводилися лише з участю дорослих.

Жінки фертильного віку

Жінки фертильного віку повинні застосовувати надійну контрацепцію під час лікування (див. розділ 4.3).

Дані про прийом івабрадину жінками під час вагітності або недостатні, або відсутні. Дослідження на тваринах вказують на репродуктивну токсичність. Ці дослідження виявили ембріотоксичний та тератогенний ефект (див. розділ 5.3). Потенційний ризик застосування людини невідомий, тому прийом івабрадину під час вагітності протипоказаний (див. розділ 4.3).

Досліди на тваринах показують, що івабрадин виділяється в молоко, тому прийом івабрадину протипоказаний під час годування груддю (див. розділ 4.3).

Жінки, яким необхідне лікування івабрадином, повинні припинити грудне вигодовування та вибрати інший спосіб годування дитини.
Фертильність

Дослідження на щурах не показали жодного ефекту ні на самцях, ні на самках (див. розділ 5.3).

Проведено спеціальне дослідження за участю здорових добровольців. Його метою було оцінити можливий вплив івабрадину на здатність керувати автотранспортом. Доказів того, що івабрадин впливає на якість керування автотранспортом, отримано не було. Однак у постмаркетинговому досвіді застосування повідомлялося про випадки порушення здатності водіння через візуальні симптоми. Івабрадин може викликати прояв тимчасових світлових відчуттів, переважно, у вигляді фосфенів (див. розділ 4.8). Можливість наступу таких світлових відчуттів слід враховувати при керуванні автотранспортом або керуванні механізмами в ситуаціях, коли можуть відбутися раптові зміни освітленості, особливо при керуванні вночі.

Івабрадин не впливає на здатність керувати механізмами.
4.8 Побічна дія

Резюме профілю безпеки

З метою вивчення івабрадину проводилися клінічні дослідження, у яких взяло участь близько 45 000 осіб.

Найчастіші побічні ефекти івабрадину: світлові відчуття (фосфени) та брадикардія, які залежать від дозування та пов'язані з фармакологічним ефектом препарату.
Таблиця зі списком побічних ефектів:

У ході клінічних досліджень були виявлені такі небажані побічні реакції, оцінка яких заснована на нижченаведених даних про частоту виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до

*Частота, підрахована з клінічних досліджень для побічних явищ, виявлених у спонтанних повідомленнях

Опис вибраних побічних реакцій:

Світлові відчуття (фосфени): відзначені у 14,5% пацієнтів, що описуються як короткочасне відчуття підвищеної освітленості на обмеженій частині зору. Зазвичай вони виникають за різкої зміни освітленості. Фосфени також можуть бути описані як ореол, декомпозиція зображення (стробоскопічні або калейдоскопічні ефекти), кольорові світлові спалахи або множина зображення (ретинальна персистенція). Фосфени зазвичай відзначаються протягом перших двох місяців лікування, після чого можуть виникати знову. Зазвичай фосфени описувалися як явища легкого чи помірного ступеня. Усі фосфени припинялися під час лікування або після його закінчення, з них у більшості випадків (77,5%) вони припинялися під час лікування. Фосфени призвели до зміни повсякденного життя або припинення лікування менш як 1% пацієнтів.

Збір повідомлень про підозру на небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користі/ризику лікарського препарату. Медичних працівників просять повідомляти про підозри на небажані реакції через національну систему збирання інформації.

Симптоми

Передозування може призвести до тяжкої та тривалої брадикардії (див. розділ 4.8).

При тяжких формах брадикардії слід проводити симптоматичне лікування стаціонару. При брадикардії зі слабкою гемодинамічною переносимістю слід проводити симптоматичне лікування, яке може включати внутрішньовенне введення бета-стимулюючих агентів, таких як ізопреналін. При необхідності може бути призначена тимчасова електрокардіостимуляція.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ
5.1 Фармакодинамічна дія
Фармакотерапевтична група: Інші засоби для лікування серцевих захворювань, код АТХ: C01EB17.
Механізм дії

Механізм дії івабрадину полягає в селективному та специфічному інгібуванні If каналів синусового вузла серця, що призводить до подовження спонтанної діастолічної деполяризації та дозозалежного зниження ЧСС. Даний агент не впливає ні на час внутрішньопередсердного, атріовентрикулярного або внутрішньошлуночкового проведення, ні на скорочувальну здатність міокарда, ні на шлуночкову реполяризацію.

Івабрадін також може взаємодіяти з Ih каналами сітківки ока, подібними до If каналами серця, що у виникненні тимчасового зміни системи зорового сприйняття з допомогою зміни реакції сітківки на яскраві світлові стимули. За певних обставин (наприклад, швидкі зміни освітленості) івабрадин частково інгібує електричний імпульс Ihщо іноді у деяких пацієнтів призводить до виникнення світлових відчуттів. Ці світлові відчуття (фосфени) описуються як короткочасне відчуття підвищеної яскравості на обмеженій частині зору (див. розділ 4.8).
Фармакодинамічні ефекти
Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину у людини є специфічне, дозозалежне зниження частоти серцевих скорочень. Аналіз зниження ЧСС при дозах, що перевищують 20 мг двічі на день, вказує на тенденцію до настання ефекту плато, що скорочує ризик настання тяжкої брадикардії (менше 40 уд/хв) (див. розділ 4.8).

При звичайному дозуванні зменшення ЧСС у стані спокою і при фізичному навантаженні становить приблизно 10 уд/хв. Це веде до зниження навантаження на серце та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає ні на внутрішньосерцеву провідність, ні на скорочувальну здатність (без негативної інотропної дії), ні на реполяризацію шлуночків:

• 
  клінічні електрофізіологічні дослідження показали, що івабрадин не впливає ні на час атріовентрикулярного та внутрішньопередсердного проведення, ні на інтервали.QT;
• 
  у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка,LVEF, від 30 до 45%) івабрадин не надавав негативного впливу наLVEF.

Клінічна ефективність та безпека
Протиангінальна та протиішемічна дія івабрадину вивчалася в ході п'яти подвійних сліпих рандомізованих випробувань (три порівняно з плацебо та по одному порівняно з атенололом та амлодипіном). Загалом у цих випробуваннях брали участь 4 111 пацієнтів, які страждають на стабільну стенокардію, 2 617 з них отримували івабрадин.
Було показано, що, судячи з параметрів проведених тестів із фізичним навантаженням, ефективність івабрадину у дозуванні 5 мг двічі на день проявляється протягом 3-4 тижнів після початку лікування. Також підтвердилася ефективність дозування 7,5 мг при прийомі двічі на день. Зокрема, у порівняльному дослідженні з використанням компаратора атенололу було встановлено додаткову перевагу перед дозуванням 5 мг двічі на день: при найнижчій активності препарату загальна тривалість фізичного навантаження збільшувалася приблизно на 1 хвилину після місяця прийому дозування 5 мг двічі на день, наступне збільшення тривалості майже на 25 секунд відбувалося після додаткового тримісячного періоду з форсованим титруванням до 7,5 мг двічі на день. У ході цього дослідження протиангінальні та протиішемічні переваги івабрадину підтвердилися на пацієнтах віком 65 років та старших. Ефективність дозувань 5 та 7,5 мг при прийомі двічі на день спостерігалася протягом усіх досліджень за параметрами тестування з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до настання обмеженої стенокардії, час до настання стенокардії та час до появи депресії сегмента ST на 1 мм ). Ця ефективність супроводжувалася зниженням частоти нападів стенокардії приблизно 70%. При прийомі івабрадину двічі на день забезпечується рівномірна ефективність дії протягом 24 годин.
У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 889 пацієнтів, при прийомі івабрадину в комбінації з атенололом 50 мг один раз на день, було показано його додатковий ефект на параметри тесту переносимості фізичного навантаження за мінімальної активності препарату (через 12 годин після перорального прийому).
У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 725 пацієнтів не було виявлено додаткової ефективності івабрадину в порівнянні з амлодипіном при найнижчій активності препарату (12 годин після перорального прийому дози), при цьому додаткова ефективність була показана при піковій активності препарату (через 3-4 години після перорального прийому дози.
У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 1277 пацієнтів івабрадин демонстрував статистично значущу додаткову ефективність у відповіді на лікування (визначувану як зниження принаймні 3-х нападів стенокардії на тиждень та/або збільшення часу депресії ST сегмента на 1 мм, за принаймні, на 60 с протягом тредміл-тесту) на фоні прийому амлодипіну 5 мг/добу або ніфедипіну GITS 30 мг/добу (через 12 годин прийому івабрадину внутрішньо) після 6 тижневого періоду лікування (OR=1.3, 95% ДІ; p= 0,012). Івабрадин не показав додаткової ефективності на вторинні кінцеві точки EET параметрів протягом усього періоду дії препарату, тоді як на піку (3-4 години після прийому івабрадину всередину) було продемонстровано додаткову ефективність.
У ході досліджень ефективності івабрадин повністю зберігав свою ефективність протягом 3-4 місячних курсів лікування. Ознаки розвитку фармакологічної толерантності (втрати ефективності) під час лікування або синдрому відміни при раптовому припиненні лікування не спостерігалося. Протиангінальна та протиішемічна дія івабрадину була викликана дозозалежним зниженням ЧСС та значним зменшенням так званого подвійного твору (частота серцевих скорочень, помножена на систолічний артеріальний тиск) у стані спокою та при фізичному навантаженні. Вплив препарату на артеріальний тиск та периферичний опір судин був мізерно малим і не був клінічно значущим.
Тривале зниження частоти серцевих скорочень було показано за участю пацієнтів, які отримували івабрадин протягом щонайменше року (n=713). Впливу на метаболізм глюкози або жирів не спостерігалося.
Протиангінальна та протиішемічна ефективність івабрадину зберігалася у пацієнтів з діабетом (n = 457), профіль безпеки при цьому був аналогічний профілю безпеки всієї популяції.
Було проведено велике дослідження BEAUTIFUL за участю 10 917 пацієнтів з коронарною хворобою серця та дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ). гострого інфаркту міокарда або серцевої недостатності (івабрадин 12,0% порівняно з плацебо 15,5% р=0,05).
Велике дослідження SIGNIFY було проведено за участю 19102 пацієнтів із хворобою коронарних артерій та без клінічних проявів серцевої недостатності (LVEF>40%), які отримували оптимальну базову терапію. Терапевтична схема із застосуванням більш ніж затвердженого дозування (початкова доза 7,5 мг двічі на день (5 мг двічі на день, якщо вік ≥75 років) та титрація до 10 мг двічі на день). Основним критерієм був композит кардіоваскулярної смертності та нефатального інфаркту міокарда. Дослідження не показало відмінностей у первинній композитній кінцевій точці (PCE) у групі івабрадину порівняно з групою плацебо (відносний ризик івабрадин/плацебо 1,08, р=0,197). Про брадикардію повідомлялося у 17,9% пацієнтів у групі івабрадину (у 2,1% – у групі плацебо). 7,1% пацієнтів у дослідженні отримували верапаміл, дилтіазем або сильні інгібітори CYP 3A4.

Невелике статистично значуще збільшення PCE було виявлено в заздалегідь визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією класу II або вище ССS (n=12049) (щорічна частота 3,4% проти 2,9%, відносний ризик івабрадин/плацебо 1,18, p= 0,018), але не в підгрупі загальної стенокардії з класом I (n=14286) (відносний ризик івабрадин/плацебо 1,11, р=0,110).

Використання дозування у дослідженні вище схваленого не повністю пояснює ці результати.
SHIFT було великим мультицентровим, міжнародним, рандомізованим подвійним сліпим плацебо контрольованим дослідженням за участю 6505 дорослих пацієнтів із стабільною ХСН (протягом ≥ 4 тижнів).

У дослідженні брала участь популяція пацієнтів із серцевою недостатністю класу II-IV за класифікацією NYHA, зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ≤35%) та з частотою серцевих скорочень ≥70 ударів/хв. Пацієнти отримували стандартне лікування, включаючи бета-блокатори (89%), інгібітори АПФ та/або ангіотензин II антагоністи (91%), діуретики (83%) та антиальдостеронові агенти (60%). У групі івабрадину 67% пацієнтів отримували лікування 7,5 мг двічі на день. Середня тривалість лікування становила 22,9 місяців.

Лікування івабрадином асоціювалося зі зниженням кількості серцевих скорочень у середньому на 15 ударів/хв від базового значення 80 ударів/хв. Різниця в серцевих скороченнях між івабрадином та плацебо склала 10,8 уд/хв на 28 день, 9,8 уд/хв на 12 місяць та 8,3 уд/хв на 24 місяць.

Дослідження продемонструвало клінічно та статистично значуще зниження ризику на 18% по відношенню до первинної композитної точки серцево-судинної смертності та госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності (відносний ризик: 0,82, 95% CI-p
Ефект лікування на первинну композитну кінцеву точку, її компоненти та вторинні кінцеві точки.

Зниження в первинній точці спостерігалося і незалежно від статі, NYHA класу, ішемічної або неішемічної етіології серцевої недостатності, наявності діабету або гіпертензії в історії хвороби.

Педіатрична популяція:
Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження було проведено на 116 пацієнтах педіатричної популяції з хронічною серцевою недостатністю та дилатаційною кардіоміопатією (ДКМП) (з них 17 у віці 6-12 місяців, 36 – 1-3 роки та 6 ). 74 пацієнти отримували івабрадин (співвідношення 2:1) додатково до оптимальної базисної терапії.

Початкова доза становила 0,02 мг/кг двічі на день у віковій підгрупі 6-12 місяців, 0,05 мг/кг двічі на день у віковій підгрупі 1-3 роки та 3-18 років менше 40 кг, а також 2 ,5 мг двічі на день у віковій підгрупі 3-18 років та ≥ 40 кг. Доза була адаптована залежно від терапевтичної відповіді з максимальними дозами 0,2 мг/кг двічі на день, 0,3 мг/кг двічі на день та 15 мг двічі на день відповідно. У цьому дослідженні івабрадин застосовували перорально в рідкій лікарській формі або таблетках двічі на день. Відсутність фармакокінетичної різниці між двома формами була показана у відкритому рандомізованому дослідженні з перехресним дизайном з оцінкою двох періодів у 24 дорослих здорових добровольців.

Через 12 місяців спостереження середня фракція викиду лівого шлуночка зросла з 31,8 до 45,3% у групі івабрадину в порівнянні з динамікою з 35,4 до 42,3% у групі плацебо. Спостерігалося покращення класу NYHA у 37,7% пацієнтів у групі івабрадину порівняно з 25,0% пацієнтів у групі плацебо. Відмінності були статистично значущими.

Профіль безпеки протягом одного року спостереження був аналогічний описаному у дорослих пацієнтів із застійною серцевою недостатністю.
Довгострокові ефекти івабрадину на зростання, статеве дозрівання та загальний розвиток, а також довгострокову ефективність терапії івабрадином у дитячому віці для зменшення серцево-судинної захворюваності та смертності не було вивчено.
Європейське Медичне Агентство відхилило обов'язкове подання результатів досліджень Кораксана під час лікування стенокардії в усіх субпопуляціях педіатричних популяцій.

Європейське медичне агентство відхилило обов'язкове подання результатів досліджень Кораксана при лікуванні хронічної серцевої недостатності у дітей віком від 0 до 6 місяців.

5.2 Фармакокінетичні властивості
При попаданні в організм івабрадин швидко вивільняється з таблетки та добре розчиняється у воді (>10 мг/мл). Івабрадін є S-енантіомером, який in viv o не показав схильності до біологічного перетворення. Було встановлено, що N-деметилований метаболіт івабрадину є основним активним метаболітом у людини.

Abсорбція та біодоступність

Їда уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину і збільшує експозицію в плазмі на 20-30%. Рекомендується приймати таблетку під час їжі, щоб знизити інтраіндивідуальні коливання експозиції (див. розділ 4.2).

Розподіл

Біотрансформація

Виведення

Лінійність/нелінійність

Окремі категорії популяції:

• 
  Літні: фармакокінетичних відмінностей (AUC та Cmax) між пацієнтами похилого віку (≥ 65 років) або дуже літнього віку (≥ 75 років) та популяцією в цілому не спостерігалося (див. розділ 4.2).
• 
  Порушення функції нирок: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну від 15 до 60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину дуже обмежений, це пов'язано з низькою участю ниркового кліренсу (близько 20 %) у загальному виведенні івабрадину та його основного метаболіту S 18 . 4.2).

Педіатрична популяція: Фармакокінетичний профіль івабрадину у педіатричних хворих з хронічною серцевою недостатністю віком від 6 місяців до 18 років аналогічний фармакокінетиці, описаній у дорослих, коли схема титрування ґрунтується на віці та вазі.

Зв'язок між фармакокінетикою (ФК) та фармакодинамікою (ФД)

5.3 Доклінічні дані про безпеку
Згідно з доклінічними даними, заснованими на традиційних дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, потенціалу генотоксичності та канцерогенності, специфічний ризик для людини відсутній. Дослідження токсичності щодо репродуктивної системи не виявили впливу івабрадину на фертильність самців та самок щурів. Коли під час виношування в період органогенезу тварини отримували препарат у дозах, близьких до терапевтичних, це призводило до більш частого розвитку дефектів серця у плода щурів та невеликої кількості випадків розвитку плодів з ектродактилією у кроликів.

Коли собаки отримували івабрадин (у дозах 2, 7 або 24 мг/кг/день) протягом одного року, у них спостерігалися оборотні зміни функції сітківки, які, однак, не супроводжувалися порушеннями зорових структур. Ці дані збігаються з фармакологічним ефектом івабрадину, що пов'язано з його взаємодією з гіперполяризованими струмами I h у сітківці, які за своїми характеристиками багато в чому подібні до струму водія серцевого ритму I f .

Інші довгострокові дослідження повторного застосування та дослідження канцерогенності не виявили жодних клінічно релевантних змін.
Оцінка ризику для довкілля

Оцінка ризику івабрадину для довкілля проводилася відповідно до Європейських керівних вказівок.

Результати цих оцінок говорять про відсутність ризику івабрадину для навколишнього середовища і про те, що івабрадин не є загрозою для довкілля.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Список допоміжних речовин

Центральна частина

Магнію стеарат (E 470 B)

Кукурудзяний крохмаль

Мальтодекстрін

Діоксид кремнію, безводний колоїдний (Е 551)

Плівкове покриття

Титану діоксид (E171)

Макрогол 6000

Гліцерин (E 422)

Магнію стеарат (E 470 B)

Заліза оксид жовтий (Е 172)

загальні положення

Загальна характеристика лікарського препарату для медичного застосування (далі – ОХЛП) містить офіційну інформацію про лікарський препарат для медичного застосування, призначену для медичних працівників з метою правильного призначення лікарського препарату та контролю за його застосуванням. Інформація в ОХЛП підлягає погодженню уповноваженими органами держав – членів Євразійського економічного союзу (далі відповідно – держави-члени, Союз) у сфері обігу лікарських засобів у ході реєстрації та подальшого обігу зареєстрованого лікарського препарату на території Союзу. Зміст ОХЛП може бути змінено лише зі схвалення уповноважених органів держав-членів у сфері охорони здоров'я або при надсиланні їм повідомлення відповідно до правил реєстрації та експертизи лікарських засобів для медичного застосування, які затверджуються Євразійською економічною комісією (далі – Комісія).

ОХЛП є основним джерелом інформації для медичних працівників про безпечне та ефективне використання лікарського препарату. Інструкція з медичного застосування (листок-вкладиш) (далі – ЛВ) лікарського препарату складається відповідно до ОХЛП.

ОХЛП не призначена для встановлення загальних рекомендацій щодо лікування окремих захворювань, однак у ній мають бути зазначені конкретні аспекти лікування та наслідки застосування лікарського препарату. ОХЛП не повинна містити загальних рекомендацій щодо процедур ведення тих чи інших пацієнтів, але в ній мають бути специфічні аспекти для призначення відповідного лікарського препарату.

Ці вимоги містять вказівки щодо подання інформації в ОХЛП. Інформація, подана у кожному розділі ОХЛП, має бути відповідати як документу загалом, і із заголовку розділу, до якого вона належить. Деякі питання можуть бути розглянуті більш ніж в одній частині ОХЛП, і в таких випадках допускається посилання на інші розділи ОХЛП, де представлена ​​відповідна додаткова інформація.

Дані Вимоги слід розглядати у поєднанні зі специфічними вимогами до ОХЛП окремих груп лікарських препаратів (наприклад, вакцини, пегільовані білки або лікарські препарати, отримані з плазми, гомеопатичні лікарські препарати), зазначеними у додатках № 2, 3 та 13 до цих Вимог.

Як правило, потрібна окрема ОХЛП для кожної лікарської форми, а в деяких випадках для дозування. Підготовка єдиної ОХЛП для декількох лікарських форм та (або) дозувань здійснюється в тих випадках, коли схема прийому лікарського препарату 3 передбачає зміну режиму дозування або способу застосування лікарської форми, що використовується в процесі лікування.

ОХЛП має бути розміщена на сайті уповноваженого органу держави-члена у сфері обігу лікарських засобів інформаційно-телекомунікаційної мережі «Інтернет», а також на офіційному сайті Союзу в інформаційно-телекомунікаційній мережі «Інтернет».

Принципи подання інформації про лікарський препарат, а також питання щодо складання (зміни), експертизи та схвалення інформації про лікарський препарат

1. Інформація, що міститься в ОХЛП та ЛХ, повинна бути подана у чіткій та лаконічній формі. ОХЛП та ЛВ включаються до модуль 1 реєстраційного досьє. При невиконанні вимог, що висуваються до складання ОХЛП та (або) ЛХ, зазначених у пунктах 7–9 – для оригінального лікарського препарату, у пунктах 7 та 8, підпунктах 10.1.1–10.1.3 – для відтвореного, гібридного, біоаналогічного (біоподібного) лікарських препаратів, реєстраційне досьє такого лікарського препарату або досьє на внесення змін до реєстраційного досьє лікарського препарату визнається некомплектним, і заявнику надається передбачений правилами реєстрації та експертизи лікарських засобів для медичного застосування, що затверджуються Комісією, строк на подання відсутніх матеріалів реєстраційного досьє відповідно до зауваження органу (експертної організації) референтної держави.

2. Кожен розділ повинен починатися з інформації, що відноситься до основної цільової групи пацієнтів, для яких призначається 4 лікарські препарати, і при необхідності повинен доповнюватися конкретною інформацією по окремих групах (наприклад, діти або особи похилого віку). Якщо препарат призначений для єдиної цільової групи «дорослі пацієнти», то вказувати це в кожному розділі не обов'язково.

3. В ОХЛП має використовуватись відповідна медична термінологія.

4. ОХЛП містить інформацію про конкретний лікарський препарат, тому вона не повинна включати в себе посилання на інші лікарські препарати, за винятком випадків, коли це є застереженням, рекомендованим уповноваженим органом держави-члена, а також у випадку, якщо препарат необхідно приймати за схемою виключно разом із іншими лікарськими препаратами.

5. Принципи, встановлені цими вимогами, застосовуються до всіх лікарських препаратів. Використання цих принципів для конкретного лікарського препарату залежатиме від наукових даних про нього та правових особливостей його реєстрації. Відхилення від цих Вимог має бути обґрунтоване у відповідному огляді або резюме реєстраційного досьє.

7. Для проведення експертизи проекти ОХЛП та ЛВ подаються, серед іншого, у форматі MS Word з можливістю редагування. У ході експертизи з метою найбільш повного та правильного відображення 5 зауважень експерти мають право вносити виправлення в режимі рецензування (функція MS Word) до поданих заявником проектів ОХЛП та ЛВ.

8. У разі внесення змін до ОХЛП та (або) ЛВ необхідно подати повні проекти чинних редакцій ОХЛП та (або) ЛВ, а також повні проекти ОХЛП та (або) ЛВ зі змінами, внесеними в режимі рецензування. Повні проекти ОХЛП та (або) ЛХ зі змінами, внесеними в режимі рецензування, призначені для відстеження всіх змін, затвердженню підлягають виключно узгоджені за результатами внесення змін повні проекти ОХЛП та (або) ЛХ. Усі внесені до ОХЛП та (або) ЛХ зміни мають бути науково обґрунтовані, за винятком правок редакційного характеру.

9. При внесенні змін до тексту ОХЛП та ЛВ власник реєстраційного посвідчення оригінального лікарського препарату повинен включити до модуль 1 реєстраційного досьє, відповідно до вимог правил реєстрації та експертизи лікарських засобів для медичного застосування, затверджених Комісією, ОХЛП та ЛВ, затверджених у країні-виробнику , та (або) країні-держателю реєстраційного посвідчення, та (або) іншій країні ICH, де зареєстрований лікарський препарат (за наявності).

10. Щодо відтворених, гібридних та біоаналогічних (біоподібних) лікарських препаратів при внесенні змін до тексту ОХЛП та ЛХ діють такі додаткові вимоги.

10.1. Утримувач реєстраційного посвідчення лікарського препарату повинен представити:

10.1.1. Копії діючих у рамках Союзу ОХЛП та ЛХ оригінального (референтного) лікарського препарату. Якщо 6 оригінальний (референтний) лікарський препарат у Спілці не зареєстрований, необхідно представити ОХЛП та ЛХ оригінального (референтного) лікарського препарату (за наявності), що діють у країні-виробнику, та (або) країні-держателю реєстраційного посвідчення, та (або) країні ICH на мові країни, що їх затвердила.

10.1.2. Декларацію про те, що у проектах ОХЛП та ЛХ відтвореного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату відсутні відмінності від діючих ОХЛП та ЛХ оригінального (референтного) лікарського препарату, за винятком відмінностей, виділених та обґрунтованих відповідно до вимог, наведених у підпункті. .

10.1.3. Порядкове (розташоване паралельно на одному аркуші) порівняння діючих ОХЛП та ЛВ оригінального (референтного) лікарського препарату та проектів ОХЛП та ЛВ відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату з виділенням та обґрунтуванням усіх відмінностей. До типових відмінностей відносяться відмінності у виробниках, термін придатності, склад допоміжних речовин, незначні відмінності в біодоступності або фармакокінетиці, а також відмінності у зв'язку з обмеженнями, передбаченими законодавством держав-членів про охорону авторських та суміжних прав. Можливі та інші науково обґрунтовані відмінності. Відмінності в наявності ризику, що дозволяє розділяти поділену лікарську форму на рівні частки, не завжди будуть незначними, оскільки вони можуть значно вплинути на можливості досягнення режиму дозування, наведеного в ОХЛП референтного лікарського засобу.

10.2. Якщо після реєстрації відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату в ОХЛП та (або) ЛХ відповідного оригінального (референтного) 7 лікарського препарату вносяться зміни, то тримач реєстраційного посвідчення відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біо000000) днів з дня, зазначеного у розділі 10 ОХЛП та (або) розділі «Цей листок-вкладиш переглянутий» ЛХ референтного лікарського препарату, внести відповідні зміни до ОХЛП та (або) ЛВ такого відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату з урахуванням відмінностей, зазначених у підпункті 10.1.3. При невиконанні вимог цього підпункту щодо такого відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату застосовуються відповідні положення правил реєстрації та експертизи лікарських засобів для медичного застосування, що затверджуються Комісією, про зупинення, відкликання (скасування) реєстраційного посвідчення, або обмеження застосування, змін до умов реєстраційного посвідчення.

10.3. Якщо в ході експертизи ОХЛП та (або) ЛХ відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату (у рамках підтвердження реєстрації (перереєстрації), приведення досьє у відповідність, внесення змін до реєстраційного досьє) виявлено, що чинна в рамках Союзу або в одному з держав-членів ОХЛП та (або) ЛХ оригінального (референтного) лікарського препарату не відповідає сучасним даним з ефективності та безпеки лікарського препарату (включаючи висновки експертиз та рекомендації уповноважених органів у сфері обігу лікарських засобів третіх країн) або не відповідає ОХЛП та (або) ЛВ, схваленим у країні-виробнику або країні-тримачі реєстраційного посвідчення на лікарський препарат, застосовуються наступні 8 положення.

10.3.1. Уповноважений орган (експертна організація) держави-члена формує запит держателю реєстраційного посвідчення відповідного оригінального (референтного) лікарського препарату про необхідність виправлення ОХЛП та (або) ЛХ такого оригінального (референтного) лікарського препарату та надсилає його уповноваженому органу референтної держави, реєструючий.

10.3.2. Експертиза досьє відповідного відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату припиняється.

10.3.3. Уповноважений орган держави-члена протягом 5 робочих днів надсилає отриманий від експертної організації запит власнику реєстраційного посвідчення відповідного референтного лікарського засобу.

10.3.4. Утримувач реєстраційного посвідчення відповідного оригінального (референтного) лікарського препарату повинен протягом 60 календарних днів з дня отримання запиту подати до уповноваженого органу держави-члена, що направив зазначений запит, заяву про внесення змін до реєстраційного досьє такого оригінального (референтного) лікарського препарату з урахуванням вимог та рекомендацій, які містяться в отриманому запиті, або подати письмове обґрунтування відсутності необхідності внесення таких змін. На підставі письмового обґрунтування, поданого власником реєстраційного посвідчення, уповноважений орган має протягом 30 календарних днів зняти або підтвердити вимогу про внесення змін до ОХЛП та (або) ЛХ. Якщо уповноваженим органом підтверджуються вимоги, зазначені у первинному запиті, або вони коригуються з урахуванням поданих власником реєстраційного посвідчення роз'яснень, внесення змін до реєстраційного досьє зареєстрованого оригінального (референтного) лікарського препарату здійснюється відповідно до правил реєстрації та експертизи лікарських засобів для медичного застосування. Комісією.

10.3.5. Після узгодження ОХЛП та (або) ЛХ оригінального (референтного) лікарського препарату відповідно до зазначеної процедури, експертиза реєстраційного досьє відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату відновлюється. При цьому запит, зазначений у підпункті 10.3.1, не розглядається як запит власника реєстраційного посвідчення відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату;

10.3.6. У зв'язку з можливістю ініціації уповноваженим органом держави-члена зазначеної в цьому підпункті процедури, внесення змін до чинної ОХЛП та (або) ЛП відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату не рекомендується групувати з іншими видами змін.

10.4. Якщо власник реєстраційного посвідчення оригінального (референтного) лікарського препарату протягом 60 календарних днів з дня отримання запиту, зазначеного у підпункті 10.3.4 цих Вимог, не подає до уповноваженого органу заяву про внесення змін до реєстраційного досьє такого оригінального (референтного) лікарського препарату представляє письмове обґрунтування відсутності необхідності внесення таких змін, застосовуються відповідні положення 10 правил реєстрації та експертизи лікарських засобів для медичного застосування, що затверджуються Комісією, про зупинення, відкликання (скасування) реєстраційного посвідчення, або обмеження застосування, або внесення змін до умов реєстраційного посвідчення. У цьому випадку експертиза досьє відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату здійснюється без урахування неактуальних ОХЛП та (або) ЛХ оригінального (референтного) лікарського препарату.

10.5. Якщо ситуація, зазначена в підпункті 10.3 цих Вимог, виникає при реєстрації відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату, то експертиза реєстраційного досьє відтвореного, гібридного або біоаналогічного (біоподібного) лікарського препарату не зупиняється. Експертна організація ініціює процедуру внесення змін до реєстраційного досьє відповідного оригінального (референтного) лікарського препарату відповідно до процедури, зазначеної у пункті 10.3 цих Вимог.

11. При виявленні невідповідності діючої ОХЛП та (або) ЛХ лікарського препарату, зареєстрованого в одній з держав-членів, сучасним даним щодо ефективності та безпеки лікарського препарату (включаючи висновки експертиз та рекомендації уповноважених органів у сфері обігу лікарських засобів третіх країн), у тому числа ОХЛП та (або) ЛХ, затверджених у країні-виробнику або країні-держачі реєстраційного посвідчення на лікарський препарат, експертні організації, уповноважені органи держав-членів або інші особи вправі 11 звернутися до уповноваженого органу держави-члена, в якому зареєстрований такий лікарський препарат , з ініціативою про направлення власнику реєстраційного посвідчення запиту про необхідність приведення чинної ОХЛП та (або) ЛВ у відповідність.

12. При отриманні запиту, зазначеного у пункті 11 цих Вимог, розпочинається процедура, зазначена у підпунктах 10.3.4. та 10.4 цих Вимог.

13. У разі невиконання вимог, зазначених у пункті 12, застосовуються положення підпункту 10.4 цих Вимог.

14. Вимоги пунктів 12 та 13 цих Вимог поширюються на власників реєстраційних посвідчень усіх лікарських препаратів, зареєстрованих відповідно до правил реєстрації та експертизи лікарських засобів для медичного застосування, затверджених Комісією.

15. На офіційному сайті уповноваженого органу держави-члена в інформаційно-телекомунікаційній мережі «Інтернет» та в єдиному реєстрі зареєстрованих лікарських засобів Спілки публікуються схвалені уповноваженими органами держав-членів ОХЛП та ЛВ (у форматі PDF із розпізнаним текстом).

16. Для лікарських засобів, які потребують додаткового моніторингу безпеки, перед розділом 1 ОХЛП розміщується спеціальний символ (), що супроводжується наступним формулюванням: «Цей лікарський препарат підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко виявити нову безпекову інформацію. Ми звертаємося до працівників системи охорони здоров'я з проханням повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції». 12

Розділи ОХЛП

1. Найменування лікарського препарату

У цьому розділі вказуються торгове найменування лікарського препарату, відомості про дозування та лікарську форму. Далі за текстом ОХЛП відомості про дозування та лікарську форму в найменуванні лікарського препарату допускається не вказувати. При описі діючої речовини слід користуватися міжнародним непатентованим найменуванням (далі – МПН), рекомендованим Всесвітньою організацією охорони здоров'я (далі – ВООЗ), а за відсутності МПН – загальноприйнятим, хімічним чи групувальним найменуванням діючої речовини. При необхідності рекомендується використовувати займенники (наприклад, він).

1.1. Дозування

Дозування має відповідати кількісно визначеному вмісту та застосуванню препарату та збігатися з кількістю, зазначеною у кількісному складі та режимі дозування. Різні дозування того самого лікарського препарату слід вказувати однаково, наприклад, 250 мг, 500 мг, 750 мг. Слід уникати використання десяткових роздільників, якщо застосовується (наприклад, 250 мкг, а не 0,25 мг). Однак якщо лікарська форма представлена ​​двома і більше дозуваннями, вираженими декількома одиницями виміру (наприклад, 250 мкг, 1 мг і 6 мг), то в деяких випадках доцільніше вказувати дозування в одних і тих самих одиницях з метою сумісності (наприклад, 0,25 мг , 1 мг та 6 мг). З метою безпеки мільйони (наприклад одиниць) завжди слід писати повністю, а не скорочувати. Не слід вказувати незначні нулі (наприклад, 3,0 або 2,500).

Для лікарських препаратів, у яких вираз вмісту діючих речовин в одиницях маси не може повною мірою характеризувати біологічну активність (зокрема, для біологічних та імунобіологічних лікарських препаратів), дозування може бути виражене: в одиницях, які використовуються у фармакопеях:

• МЕ – міжнародна одиниця біологічної активності;
• Lf – одиниця біологічної активності токсину (анатоксину);
• PFU – бляшкоутворюючі одиниці;
• Ph. Eur. U. – одиниця Європейської фармакопеї;

та інших одиницях, наприклад:

• ОД – одиниці дії біологічної активності;
• PNU – одиниці білкового азоту.

Якщо міжнародну одиницю біологічної активності було визначено ВООЗ, то рекомендується застосовувати цю одиницю.

1.2. Лікарська форма

Лікарську форму лікарського препарату необхідно вказувати відповідно до повного стандартного терміну Фармакопеї Союзу, у множині, якщо застосовується (наприклад, таблетки) (відповідно до пункту 3 цього розділу). За відсутності відповідного повного стандартного терміну, шляхом комбінування стандартних термінів відповідно до номенклатури лікарських форм, що затверджується Комісією, може бути складений новий термін.

Якщо це неможливо, слід направити звернення до уповноваженого органу держави-члена щодо необхідності нового стандартного терміну Фармакопейного комітету Союзу. Шлях введення та первинна (внутрішня) упаковка в обігу не вказуються, за винятком випадків, коли ці елементи є частиною стандартного терміну, або необхідні з метою безпеки, або за наявності ідентичних лікарських препаратів, які можна розрізнити тільки за допомогою вказівки шляху введення або первинної ( внутрішньої) упаковки.

Найменування та дозування рослинних лікарських препаратів повинні відповідати вимогам правил реєстрації та експертизи лікарських засобів для медичного застосування, що затверджуються Комісією.

2. Якісний та кількісний склад

У цьому розділі ОХЛП наводиться повний опис якісного та кількісного складу діючої речовини, а при необхідності у розділах 4.3 та 4.4 ОХЛП наводиться опис якісного та кількісного складу допоміжних речовин. Наприклад, якісний та кількісний склад допоміжних речовин, зазначених у додатку № 10 до цих Вимог, має бути зазначений у цьому розділі ОХЛП під окремим підзаголовком «Допоміжні речовини». Наприкінці розділу ОХЛП необхідно зазначити таке стандартне формулювання: «Повний перелік допоміжних речовин наведено у розділі 6.1». Якщо розчинник є частиною лікарського препарату, відомості про нього необхідно включити до відповідних розділів ОХЛП (зазвичай розділи 3, 6.1, 6.5 та 6.6). 15

2.1. Якісний склад

Найменування діючої речовини наводиться згідно з рекомендованим ВООЗ МПН і при необхідності доповнюється зазначенням сольової або гідратної форми. За відсутності МПН слід використовувати найменування, зазначене у Фармакопеї Союзу, а якщо діюча речовина не включена до фармакопеї – загальноприйнята, хімічна чи групувальна назва діючої речовини. За відсутності загальноприйнятого, хімічного чи групувального найменування необхідно вказати точне наукове позначення. Для діючих речовин, які не мають точного наукового позначення, вказується, як і з чого вони виготовлені. Забороняється включати посилання на фармакопейну якість. Якщо лікарський препарат є рослинним лікарським препаратом, вказівка ​​якісного складу має відповідати правилам реєстрації експертизи та лікарських засобів для медичного застосування, які затверджується Комісією. При вказанні якісного складу лікарського препарату, що є радіофармацевтичним набором, необхідно чітко позначити, що радіоізотоп не є частиною набору.

2.2. Кількісний склад

Кількість діючої речовини необхідно виражати на одиницю дозування (дозовані інгаляційні препарати – на дозу та (або) відміряну дозу), на одиницю об'єму або одиницю маси, і вона повинна співвідноситися з дозуванням, зазначеним у розділі 1 ОХЛП. 16 Кількість діючої речовини необхідно виражати за допомогою міжнародного визнаного стандартного терміна, який при необхідності доповнюють іншим терміном, якщо він більш зрозумілий медичним працівникам.

2.2.1. Солі та гідрати

Якщо діюча речовина є сіллю або гідратом, кількісний склад слід виражати в одиницях маси (або біологічної активності в міжнародних (або інших) одиницях, якщо застосовно) діючого початку (основи, кислоти або безводної солі), наприклад, «60 мг торимефену (у вигляді цитрату)» або «торімефену цитрат, еквівалентний 60 мг торімефену».

Якщо під час приготування готового препарату у реакційній суміші (in situ) утворюється сіль (наприклад, при змішуванні розчинника та порошку), необхідно відобразити кількість активної частини молекули діючої речовини із зазначенням утворення солі in situ.

Щодо широко застосовуваних діючих речовин у складі лікарського препарату, дозування яких традиційно виражається у сольовій або гідратній формі, кількісний склад допускається виражати у вигляді солі або гідрату, наприклад, «60 мг дилтіазему гідрохлориду». Це правило застосовується, якщо сіль утворюється in situ.

2.2.2. Ефіри та проліки

Якщо речовина, що діє, є ефіром або проліками, кількісний склад необхідно виражати у вигляді кількості ефіру або проліків.

Для лікарського препарату – проліки, активну частину молекули діючої речовини якого зареєстровано у вигляді самостійного лікарського препарату, вказується також еквівалентна кількість 17 активної частини молекули діючої речовини (наприклад, «75 мг фосфенітоїну еквівалентні 50 мг фенітоїну»).

2.2.3. Порошок для приготування розчину або суспензії для внутрішнього прийому.

Кількість діючої речовини необхідно виразити на одиницю дози, якщо препарат є однодозовим або на одиницю об'ємної дози після відновлення. У деяких випадках доцільно вказати молярну концентрацію.

2.2.4. Парентеральні препарати, за винятком порошків, що відновлюються.

Якщо загальний вміст первинної (внутрішньої) упаковки однодозових парентеральних препаратів вводиться у вигляді однієї дози («повне використання вмісту первинної (внутрішньої) упаковки»), кількість діючої речовини слід виражати на форму випуску (наприклад, 20 мг тощо) без вказівки надлишків та надлишку. Необхідно також вказати кількість на 1 мл та загальний заявлений обсяг.

Якщо кількість однодозових парентеральних лікарських препаратів, розраховується на підставі маси тіла, площі поверхні тіла або іншої змінної пацієнта (часткове використання вмісту первинної упаковки), кількість діючої речовини слід виражати в мілілітрах. Необхідно також зазначити загальний заявлений обсяг. Надлишки та надлишок не вказуються.

Кількість діючої речовини багатодозових парентеральних лікарських препаратів і парентеральних лікарських препаратів у великих обсягах слід виражати на 1 мл, 100 мл, 1000 мл і т. д. за обставинами, за винятком багатодозових вакцин, що містять «n» однакових доз. У цьому випадку дозу слід виражати на об'ємну дозу. Надлишки та надлишок не вказуються. 18 Якщо, наприклад, стосовно рентгеноконтрастних препаратів і парентеральних препаратів, що містять неорганічні солі, кількість діючої речовини слід також вказувати в мілімолях. Для рентгеноконтрастних препаратів з йодовмісними діючими речовинами крім кількості діючої речовини слід вказувати кількість йоду на 1 мл. 2.2.5. Порошок, що підлягає відновленню перед парентеральним введенням.

Якщо лікарський препарат є порошком, що підлягає відновленню перед парентеральним введенням, необхідно вказати загальну кількість діючої речовини, що міститься у первинній (внутрішній) упаковці, без вказівки надлишків та надлишку, а також кількість на 1 мл після відновлення за умови відсутності кількох варіантів відновлення та різних використовуваних кількостей, що призводять до утворення різних кінцевих концентрацій.

2.2.6. Концентрати

Кількість необхідно виразити як вміст на 1 мл концентрату та загальний вміст діючої речовини. Необхідно також включити вміст на 1 мл після розведення, що рекомендується, за умови відсутності розведення концентрату до різних кінцевих концентрацій.

2.2.7. Трансдермальні пластирі

Необхідно вказати такі кількісні дані: вміст діючої речовини в пластирі, середню дозу, що доставляється за одиницю часу, площа поверхні, що вивільняє, наприклад: 19 «Кожен пластир площею 10 см2 містить 750 мкг естрадіолу, вивільняючи за 24 години» номінально 25.

2.2.8. Багатодозові тверді та м'які лікарські форми

Кількість діючої речовини необхідно по можливості вказувати на одиницю дозування, в інших випадках – на 1 г, на 100 г або у відсотках за обставинами.

2.2.9. Біологічні лікарські препарати

2.2.9.1. Вказівка ​​дозування

Кількість біологічних лікарських засобів слід виражати в одиницях маси, одиницях біологічної активності або міжнародних одиницях залежно від конкретного препарату та відображаючи у відповідних випадках порядок, прийнятий у Фармакопеї Союзу. Щодо пегільованих білків слід також враховувати додаток № 2 до цих Вимог щодо опису складу пегільованих (кон'югованих) білків в ОХЛП.

2.2.9.2. Діючі речовини біологічного походження. Необхідно коротко описати походження діючої речовини, вказати властивості всіх використаних у виробництві клітинних систем і, якщо можна застосувати, використання технології рекомбінантної ДНК. Фраза викладається у такій редакції: «Отримано з використанням клітин XXX [за технологією рекомбінантної ДНК].». Нижче наведено приклади, що ілюструють використання цього принципу:

• «отримано з використанням диплоїдних клітин людини (MRC-5)»;
• «отримано з використанням клітин Escherichia coli за технологією рекомбінантної ДНК»;
• «отримано з використанням клітин курячих ембріонів»;
• "отримано з донорської плазми людини";
• «отримано із сечі людини»;
• «отримано з крові [тварини]»;
• «отримано з тканини підшлункової залози свиней»;
• "отримано зі слизової оболонки кишечника свиней".

2.2.9.3. Особливі вимоги до нормальних імуноглобулінів. Необхідно вказати розподіл нормальних імуноглобулінів за субкласами IgG у відсотках загального вмісту IgG. Потім вказується верхня межа вмісту IgA.

2.2.9.4. Особливі вимоги до вакцин

Необхідно вказати вміст діючої речовини на одиницю дозування (наприклад, 0,5 мл). За наявності ад'ювантів необхідно вказати їх якісний та кількісний склад. Необхідно перерахувати домішки, що становлять особливу значущість (наприклад, овальбумін у вакцинах, отриманих з курячих яєць). Додаток № 3 до цих Вимог містить додаткові рекомендації щодо фармацевтичних аспектів подання інформації про вакцини для медичного застосування.

2.2.10. Рослинні лікарські препарати

Вказівка ​​кількісного складу має відповідати правилам реєстрації та експертизи лікарських засобів для медичного застосування, які затверджуються Комісією.

3. Лікарська форма

Найменування лікарської форми вказується відповідно до номенклатури лікарських форм, що затверджується Комісією. Цей термін має співпадати з терміном, зазначеним у розділі 1 ОХЛП. Однак, якщо на первинній (внутрішній) упаковці використовується скорочений стандартний термін, у цьому розділі ОХЛП скорочений термін додатково наводиться у дужках.

В окремому від стандартного терміну абзаці необхідно навести опис зовнішнього вигляду препарату (колір, знаки тощо), включаючи відомості про фактичні розміри твердої лікарської форми для прийому внутрішньо, наприклад: «Таблетки Білі, круглі таблетки з плоскими скошеними краями діаметром 5 мм зі знаком «100» з одного боку»

Якщо на таблетках передбачено ризик, необхідно вказати, чи підтверджено відтворюваний поділ таблеток. Наприклад, "Ризика призначена лише для розламування з метою полегшення проковтування, а не для поділу на рівні дози", "таблетку можна розділити на рівні половини".

Слід подати відомості про pH та осмолярність при необхідності.

Якщо лікарський препарат підлягає відновленню перед застосуванням, у цьому розділі ОХЛП слід описати зовнішній вигляд перед відновленням. Зовнішній вигляд лікарського препарату після відновлення необхідно вказати у розділах 4.2 та 6.6 ОХЛП.

4. Клінічні дані

4.1. Показання до застосування

Показання до застосування вказуються чітко і лаконічно, і повинні відображати цільове захворювання або стан із зазначенням спрямованості терапії (симптоматична, етіотропна або вплив на перебіг або прогрес захворювання), для профілактики (первинної або вторинної) та діагностики. Якщо застосовно, вказується інформація про цільову популяцію, особливо за наявності обмежень окремих категорій пацієнтів.

Інформація про кінцеві точки дослідження, як правило, не наводиться.

Показання до застосування з метою профілактики та інформацію про цільову популяцію допускається вказувати загалом.

Результати подальших досліджень, які уточнюють формулювання зареєстрованих показань або відомостей про них, можна включити до розділу 5.1 ОХЛП, якщо вони не передбачають включення нового показання.

Необхідно вказати інформацію про обов'язкові умови застосування препарату, якщо вони належним чином не згадуються в інших розділах ОХЛП, але є значущими, наприклад, про супутні дієтичні заходи, зміни способу життя або супутню терапію.

Необхідно вказати вікові групи, яким показаний препарат, із зазначенням вікових кордонів, наприклад:

«X показаний [дорослим, новонародженим, немовлятам, дітям, підліткам] у віці від x до y [років, місяців].». Для цілей цих Вимог дитяча популяція поділена на вікові підгрупи: недоношені новонароджені (із зазначенням терміну гестації), доношені 23 новонароджені (0-27 днів), діти грудного віку та немовлята (28 днів - 23 місяці); діти (2-11 років), підлітки (від 12-18 років).

Якщо показання до застосування препарату залежить від певного генотипу, або експресії гена, або певного фенотипу, цю обставину необхідно відобразити у показанні.

4.2. Режим дозування та спосіб застосування

У разі наявності особливих медичних приписів щодо застосування лікарського препарату, зокрема обмеженої відпустки, цей розділ ОХЛП слід розпочати з опису таких умов.

За наявності особливих побоювань щодо безпеки слід також відобразити рекомендовані обмеження щодо умов застосування (наприклад, «тільки для стаціонарного застосування» або «необхідно мати відповідне реанімаційне обладнання»).

4.2.1. Режим дозування

Слід чітко вказати режим дозування для кожного способу (шляху введення) та для кожного показання до застосування.

Якщо застосовно, для кожної категорії (виділяються підгрупи популяції за віком (маси тіла, площі поверхні тіла) відповідно) вказуються дози, що рекомендуються (наприклад, мг, мг/кг, мг/м2) для інтервалу дозування. Кратність застосування слід виражати в одиницях часу (наприклад, 1 або 2 рази на день (добу) або 24 кожні 6 годин), щоб уникнути плутанини не слід користуватися скороченнями, наприклад, «1 р/д, 2 р/д, 1 раз/ добу, 2 рази на добу».

Якщо застосовно, зазначаються:

• максимальна рекомендована разова, добова та (або) загальна (курсова) доза;
• необхідність добору дози;
• стандартна тривалість застосування та всі обмеження щодо її тривалості, а також, якщо застосовно, необхідність поступового зниження дози або рекомендації щодо відміни застосування;
• вживані заходи при пропусканні однієї або більше доз, або, наприклад, при блюванні після прийому препарату (рекомендації повинні бути якомога точнішими, що враховують рекомендовану кратність застосування та відповідні фармакокінетичні дані);
• превентивні заходи для запобігання розвитку деяких небажаних реакцій (наприклад, застосування протиблювотних препаратів) з посиланням на розділ 4.4 ОХЛП;
• зв'язок прийому препарату з прийомом рідини та їжі разом із посиланням на розділ 4.5 ОХЛП, якщо має місце взаємодія, наприклад, з алкоголем, грейпфрутом чи молоком;
• рекомендації щодо повторного застосування разом з інформацією про необхідні інтервали між курсами лікування, якщо застосовно;
• взаємодії, що вимагають спеціальної корекції дози, з посиланнями на інші застосовні розділи ОХЛП (наприклад, розділи 4.4, 4.5, 4.8, 5.1, 5.2);
• при необхідності - рекомендації про неприпустимість дострокового припинення терапії при виникненні несерйозної небажаної реакції, яка є частою, але минущою або усувається за допомогою 25 добору.

Для конкретного препарату, якщо ця інформація є значущою, слід зазначити таке: «Активність лікарського препарату [Торгове найменування лікарського препарату] виявляється у [вказати найменування] одиницях. Ці одиниці не взаємозамінні з одиницями, що використовуються для вираження активності інших препаратів з [найменування діючої речовини].».

4.2.2. Особливі групи пацієнтів

Наводяться відомості про корекцію дози або інші відомості щодо режиму дозування у особливих груп пацієнтів у спеціально виділених підрозділах. Зазначені відомості розташовуються за ступенем важливості, наприклад щодо:

• осіб похилого віку.Чітко вказується необхідність корекції дози будь-яких підгруп осіб похилого віку з посиланнями на інші розділи ОХЛП, що містять зазначені відомості, наприклад, 4.4, 4.5, 4.8 або 5.2;
• пацієнтів із нирковою недостатністю.Рекомендації щодо дозування повинні якнайточніше співвідноситися з діапазонами значень біохімічних маркерів ниркової недостатності, використаними в клінічних дослідженнях, та результатами цих досліджень;
• пацієнтів із печінковою недостатністювідповідно до даних про пацієнтів, включених у дослідження (наприклад, «алкогольний цироз») та визначення, використаних у цих дослідженнях, наприклад, бал (клас) за шкалою Чайлд-П'ю;
• пацієнтів із певним генотипомз посиланнями на інші розділи 26 ОХЛП, що містять докладніші відомості, якщо застосовно;
• іншихзначних особливих груп пацієнтів (наприклад, пацієнти з іншим супутнім захворюванням або пацієнти з надмірною масою тіла).

У деяких випадках наводяться рекомендації щодо корекції дози, наприклад, на підставі спостережень за клінічними симптомами та ознаками та (або) лабораторних даних, включаючи концентрацію лікарського препарату в крові, з посиланнями на інші розділи ОХЛП, якщо застосовно.

4.2.3. Діти

В ОХЛП має бути передбачено окремий підрозділ «Діти». Наведені відомості повинні охоплювати всі підгрупи дітей, слід за обставинами використовувати комбінацію потенційних ситуацій, описаних нижче.

Якщо режим дозування у дорослих і дітей збігається, достатньо вказати, додатково повторювати режим дозування не потрібно.

Необхідно вказати рекомендовані дози (наприклад, мг, мг/кг, мг/м2) для інтервалу дозування щодо вікових підгруп, яким показаний препарат. Щодо різних підгруп може знадобитися вказівка ​​різних відомостей про дозування. При необхідності слід навести рекомендації щодо недоношених новонароджених із зазначенням більш відповідного віку, наприклад, гестаційний чи постменструальний.

Залежно від підгрупи, клінічних даних та доступних лікарських форм доза виражається виходячи з маси або площі поверхні тіла, наприклад, «дітям віком від 2 до 4 років по 1 мг/кг маси тіла двічі на день».

Якщо застосовно, відомості про час прийому препарату повинні враховувати порядок дня дитини, наприклад, школа або сон.

Якщо препарат показаний дітям і неможливо розробити відповідну дитячу лікарську форму, до розділу 6.6 ОХЛП з посиланням на розділ 4.2 ОХЛП необхідно включити докладні інструкції щодо способу отримання препарату ex tempore.

Дози та спосіб застосування у різних підгруп допускається подавати у формі таблиці.

Якщо препарат не показаний деяким або всім віковим групам дітей, за неможливості дати рекомендації щодо режиму дозування, наявні відомості слід узагальнити з використанням наступних стандартних формулювань (одного або комбінації з кількох виходячи з обставин): «[Безпека та ефективність] X у дітей віком від x до y [місяців, років] [або у будь-яких інших значущих підгруп, наприклад, по масі тіла, статевої зрілості, статі] на даний момент не встановлені».

Необхідно додати одне з наступних формулювань:

• "Дані відсутні".
• «Наявні на сьогоднішній день дані наведені в розділі , проте неможливо дати рекомендації щодо режиму дозування».
• «X не слід застосовувати у дітей віком від x до y [місяців, років] [або у будь-яких інших значущих підгруп, наприклад, за масою тіла, статевою зрілістю, статтю] у зв'язку з побоюваннями щодо [безпеки, 28 ефективності] [перераховуються побоювання] докладно викладеними у розділах [зазначаються розділи, що містять докладні відомості, наприклад, 4.8 або 5.1]».
• «За показаннями [вказати показання] X у [дітей, дітей віком від x до y [місяців, років], або в будь-яких інших значущих підгруп, наприклад, по масі тіла, статевої зрілості, статі] не застосовується».
• «X протипоказаний у дітей віком від x до y [місяців, років], або у будь-яких інших значущих підгруп, наприклад, за масою тіла, статевою зрілістю, статтю], [при показанні [вказати назву показання] (посилання на розділ 4.3) ]».

За наявності більш придатного для застосування дозування та (або) лікарських форм для деяких або всіх підгруп дітей (наприклад, розчин для прийому внутрішньо для дітей), це допускається вказати в ОХЛП на подане (менше відповідне) дозування та (або) лікарську форму.

Наприклад: «інші лікарські форми та (або) дозування можуть краще задовольняти потреби цієї групи».

4.2.4. Спосіб застосування

Під окремим підзаголовком («Запобіжні заходи, що приймаються перед застосуванням препарату або при роботі з ним») з посиланням на розділ 6.6 (або 12) ОХЛП вказуються всі особливі запобіжні заходи при роботі з препаратом або його застосуванні (наприклад, для цитотоксичних препаратів) медичними працівниками (включаючи вагітних медичних працівників), пацієнтом та особами, що доглядають.

Вказується шлях введення і наводяться вичерпні інструкції щодо правильного введення та застосування. Інструкції з приготування або відновлення слід навести в розділі 6.6 або в розділі 12 ОХЛП (за потреби) і надати посилання на цей розділ ОХЛП.

За наявності підтверджуючих даних необхідно максимально зрозуміло подати відомості про альтернативні способи, що покращують застосування або прийнятність застосування лікарського препарату (наприклад, можливість розламування таблетки, розрізання таблетки або трансдермального пластиру, подрібнення таблетки, розтин капсул, змішування їх вмісту з їжею, розчинення у напоях із зазначенням можливість застосування частини дози), особливо при введенні за допомогою зондів для штучного вигодовування.

• «у зв'язку з неприємним смаком жувати пігулки, вкриті оболонкою, не слід»;
• «не слід розламувати таблетки, вкриті кишково-розчинною оболонкою, оскільки вона перешкоджає»;
• «не слід розламувати таблетку, вкриту оболонкою, оскільки оболонка призначена для забезпечення пролонгованого вивільнення (див. розділ 5.2)».

Необхідно подати відомості про швидкість введення парентеральних препаратів.

Доцільно навести відомості про максимальну концентрацію парентеральних препаратів, яку можна безпечно вводити дітям (якщо застосовно), особливо новонародженим, у яких досить часто є обмеження на введення рідини (наприклад, «не більше ніж X мг/Y мл розчину»).

4.3. Протипоказання

У цьому розділі ОХЛП зазначаються обставини, за яких лікарський препарат не повинен застосовуватися з міркувань безпеки, тобто протипоказань. До таких обставин належать певні клінічні стани, супутні захворювання, демографічні фактори (наприклад, стать, вік) або схильність (наприклад, метаболічні та імунологічні фактори, певний генотип та лікарські реакції на препарат чи клас препаратів в анамнезі). Ці обставини необхідно вказати недвозначно, вичерпно та чітко.

Необхідно, виходячи з фактичних даних або суворих теоретичних передумов, перерахувати інші препарати або класи препаратів, які не слід застосовувати одночасно або послідовно. Якщо застосовно, наводиться посилання розділ 4.5 ОХЛП.

Популяції пацієнтів, які не вивчені в рамках програми клінічних досліджень, слід описувати в розділі 4.4 ОХЛП, а не в цьому розділі, за винятком випадків несприятливого прогнозу щодо безпеки (наприклад, застосування речовин з вузьким терапевтичним діапазоном, що виводяться нирками, у пацієнтів з нирковою недостатністю ). Однак, якщо будь-які популяції пацієнтів виключалися з дослідження з міркувань безпеки, їх слід перерахувати у цьому розділі. Якщо застосовно, наводиться посилання розділ 4.4 ОХЛП.

Вагітність та грудне вигодовування вказуються в даному розділі, лише якщо вони є протипоказаннями. При цьому необхідно вказати посилання на розділ 4.6 ОХЛП, в якому слід подати докладніші відомості.

Відомості про гіперчутливість до діючої речовини (групи схожих за хімічною будовою речовин, якщо застосовно) та будь-якої допоміжної речовини, виробничої домішки, а також про протипоказання, обумовлене наявністю певних допоміжних речовин, необхідно включити до цього розділу ОХЛП (відповідно до додатку № 1 до цим вимогам).

Для рослинних лікарських препаратів протипоказанням також є гіперчутливість до інших рослин того ж сімейства та інших частин тієї ж рослини (якщо застосовується).

Недостатність даних сама собою не повинна бути протипоказанням. Якщо з міркувань безпеки препарат має бути протипоказаний в особливій популяції, наприклад, у дітей або підгрупи дітей, це необхідно відобразити в цьому розділі ОХЛП і дати посилання на розділ ОХЛП, в якому наведено докладні відомості про це. Протипоказання в дітей віком слід вказувати без підзаголовка.

4.4. Особливі вказівки та запобіжні заходи при застосуванні

При виборі порядку викладу особливих вказівок і запобіжних заходів слід перш за все виходити з важливості наведених відомостей про безпеку.

Конкретний зміст цього розділу ОХЛП відрізнятиметься залежно від препарату та від показання. Однак передбачається, що до 32 цього розділу ОХЛП мають бути включені відомості, значущі для конкретного препарату.

Відомості про окремий ризик слід включати в цей розділ ОХЛП лише в тому випадку, якщо ризик вимагає дотримання запобіжних заходів при застосуванні, або при необхідності попередження медичного працівника про цей ризик. Групи пацієнтів, у яких застосування лікарського препарату протипоказано, слід перелічити лише у розділі 4.3 ОХЛП, не дублюючи у цьому розділі.

Необхідно вказати таке:

• умови, за яких застосування лікарського препарату може бути прийнятним, зокрема, слід описати спеціальні заходи щодо мінімізації ризиків, необхідні як частина плану управління ризиками з метою забезпечення безпечного та ефективного застосування (наприклад, «Перед початком терапії і далі щомісяця необхідно контролювати функцію печінки») , «Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність негайного повідомлення про будь-які симптоми депресії та (або) суїцидальних думок», «Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати контрацепцію» тощо);
• особливі групи пацієнтів, які схильні до підвищеного ризику або є єдиними групами, схильними до ризику розвитку небажаних реакцій на препарат або клас препаратів (як правило, серйозні або часті), наприклад, літні, діти, пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю (включаючи ступінь недостатності, наприклад, легку, середню та важку), пацієнти, які піддаються анестезії, та пацієнти з серцевою недостатністю (включаючи в даному випадку класифікацію, наприклад, за класифікацією Нью-Йоркської академії з вивчення захворювань серця (NYHA)). Наводиться посилання на розділ 4.8 ОХЛП з метою диференціації ефектів з позицій частоти та тяжкості певної небажаної реакції;
• серйозні небажані реакції, про які необхідно сповістити медичних працівників, ситуації, за яких вони можуть виникати, та необхідні заходи, наприклад, невідкладна реанімація;
• при наявності конкретних ризиків на початку (наприклад, ефекти першої дози) або при припиненні (наприклад, "рикошет", реакції синдрому "скасування") застосування лікарського препарату їх необхідно навести в даному розділі разом з необхідними заходами для їх попередження;
• заходи, які можна вжити для виявлення пацієнтів, схильних до ризику, і запобігання або раннього виявлення початку або посилення небезпечних станів. Якщо потрібно сповіщення про симптоми та ознаки, які є провісниками серйозної небажаної реакції, їх необхідно описати;
• у разі необхідності проведення будь-якого специфічного клінічного чи лабораторного моніторингу рекомендації щодо такого моніторингу мають містити причину, час та спосіб його здійснення у межах клінічної практики. Якщо за таких обставин чи станів потрібне зниження дози або інший режим дозування, відомості про це слід включити до розділу 4.2 ОХЛП та зазначити посилання на цей розділ;
• необхідні вказівки щодо допоміжних речовин та залишкових виробничих домішок; відомості про вміст етанолу у лікарських препаратах, що містять алкоголь, наводяться відповідно до додатка № 1 до цих Вимог;
• вказівки про трансмісивних агентів в ОХЛП та ЛХ лікарських препаратів, отриманих із плазми;
• суб'єкти та пацієнти з певним генотипом або фенотипом можуть або не відповідати на лікування, або бути схильні до ризику надмірного фармакодинамічного ефекту або небажаної реакції, що може бути обумовлено алелями нефункціонуючих ферментів, альтернативними метаболічними шляхами (опосередкованими певними алелями) або. Подібні ситуації, якщо про них відомо, потрібно чітко описати;
• вказуються всі ризики, зумовлені неправильним шляхом введення (наприклад, ризик некрозу при позасудинному введенні внутрішньовенного препарату або неврологічних наслідків при внутрішньовенному введенні замість внутрішньом'язового), з рекомендаціями щодо їх усунення.

У виняткових випадках особливо важливі відомості щодо безпеки допускається виділити напівжирним шрифтом, уклавши їх у рамку.

Усі небажані реакції, зазначені в цьому розділі або обумовлені станами, передбаченими в цьому розділі, слід також включити до розділу 4.8 ОХЛП.

Якщо застосовно, вказується можливість спотворення результатів лабораторних тестів, наприклад, під час проведення проби Кумбса і натомість застосування бета-лактамів. Їх необхідно чітко описати, використовуючи підзаголовок, наприклад, «Спотворення серологічних тестів».

Опис особливих вказівок та запобіжних заходів щодо вагітності та годування груддю, впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами та інших аспектів взаємодій, загалом, слід наводити в розділах 4.5–4.7 ОХЛП 35 відповідно. У випадках особливої ​​клінічної значущості певні запобіжні заходи доцільніше описати в цьому розділі, наприклад, заходи контрацепції або при небажаності супутнього застосування іншого препарату з наведенням посилання на розділи 4.5, 4.6 або 4.7 ОХЛП.

4.4.1. Діти

Якщо лікарський препарат показаний одній або більше віковим групам дітей і є особливі вказівки та запобіжні заходи щодо його застосування, які є специфічними для дітей або будь-якої вікової групи дітей, їх необхідно навести під цим підзаголовком. Слід описати всі необхідні особливі вказівки та запобіжні заходи щодо довгострокової безпеки (наприклад, для зростання, неврологічного, поведінкового розвитку та статевого дозрівання) та спеціальний моніторинг (наприклад, зростання) дітей. За відсутності необхідних довгострокових безпекових даних це вказується в цьому розділі. За наявності потенційного суттєвого чи тривалого впливу на повсякденну активність дітей (наприклад, здатність до навчання чи фізичну активність), або за впливу апетит чи сон наводяться відповідні вказівки.

Перераховуються заходи, специфічні для дітей, яким показаний препарат (наприклад, як частина плану управління ризиками).

4.5. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

У цьому розділі необхідно надати відомості про потенційно клінічно значущі взаємодії, що ґрунтуються на фармакодинамічних властивостях та результатах фармакокінетичних досліджень in vivo лікарського препарату з окремим зазначенням взаємодій, які призводять до зміни рекомендацій щодо застосування даного лікарського препарату. До них відносяться результати взаємодії in vivo, необхідні для екстраполяції ефекту на маркерну («контрольну») речовину на інші лікарські препарати, що мають однакову з маркером фармакокінетичну властивість.

Спочатку слід описати взаємодії, що впливають застосування даного лікарського препарату, потім вказати взаємодії, що призводять до клінічно значущих змін застосування інших лікарських препаратів.

У цьому розділі необхідно описати взаємодії, зазначені в інших розділах ОХЛП, і в яких містяться посилання на цей розділ.

Спочатку наводяться відомості про протипоказані комбінації, потім про комбінації, одночасне застосування яких не рекомендується, потім всі інші. По кожній клінічно значущій взаємодії слід подати такі відомості: Рекомендації, які можуть полягати в:

• протипоказання одночасного застосування (з посиланням на розділ 4.3 ОХЛП);
• небажаності одночасного застосування (з посиланням на розділ 4.4 ОХЛП);
• застосування запобіжних заходів, включаючи корекцію дози (з посиланням на розділ 4.2 або 4.4 ОХЛП виходячи з обставин) з перерахуванням конкретних обставин, що потребують такої корекції;
• будь-які клінічні прояви та вплив на плазмову концентрацію та площу під фармакокінетичною кривою «концентрація – 37 час» (AUC) вихідних сполук та активних метаболітів та (або) лабораторні параметри;
• механізм взаємодії, якщо відомий. Наприклад, взаємодію внаслідок інгібування або індукції цитохрому P450 слід подати у цьому розділі з посиланням на розділ 5.2 ОХЛП, в якому слід узагальнити in vitro результати інгібуючого або індукуючого потенціалу.

Необхідно описати взаємодії, не вивчені in vivo, але прогнозовані на підставі досліджень in vitro або на підставі інших ситуацій та досліджень, якщо вони призводять до зміни застосування лікарського препарату з посиланням на розділ 4.2 або 4.4 ОХЛП.

У цьому розділі необхідно вказати тривалість взаємодії після відміни лікарського препарату з клінічно значущою взаємодією (наприклад, інгібітор або індуктор ферментів). Як наслідок, може знадобитися корекція режиму дозування. Слід також зазначити необхідність відмивного періоду при послідовному застосуванні лікарського засобу.

Необхідно також подати відомості про інші значущі взаємодії, наприклад, з рослинними лікарськими препаратами, їжею, алкоголем, курінням та фармакологічно активними речовинами, які не використовуються в медичних цілях. Необхідно описати фармакодинамічні ефекти, які можуть призвести до клінічно значущого потенціювання або несприятливого адитивного ефекту.

Результати, отримані in vivo, що свідчать про відсутність взаємодії, слід наводити лише за їх значущості для медичного працівника, що призначає лікарський препарат (наприклад, у клінічній області, в якій раніше виявлялися потенційно небезпечні взаємодії, наприклад, у випадку антиретровірусних препаратів). Якщо дослідження взаємодії не проводилися, необхідно чітко вказати.

4.5.1. Додаткові відомості про спеціальні групи

Якщо виявлено групи пацієнтів, на яких вплив взаємодії більш виражений, або очікується більший ступінь взаємодії, наприклад, пацієнти зі зниженою функцією нирок (якщо одним із шляхів екскреції є нирковий), діти, літні і т.д., ці відомості слід подати у цьому підрозділі.

Необхідно описати взаємодії з іншими лікарськими засобами, зумовлені поліморфізмом метаболізуючих ферментів або певних генотипів, якщо такі є.

4.5.1.1. Діти

За наявності показання до застосування для певної вікової групи дітей у цьому розділі слід подати відомості, специфічні для неї.

Результуюча експозиція та клінічні наслідки фармакокінетичної взаємодії у дорослих та дітей, а також у дітей різних вікових груп можуть відрізнятися. Внаслідок чого:

• необхідно описати всі встановлені рекомендації щодо лікування, пов'язані з одночасним застосуванням у підгрупах дітей (наприклад, корекція дози, додатковий моніторинг маркера клінічних ефектів та (або) небажаних реакцій, моніторинг концентрації препарату);
• якщо дослідження взаємодії проведено у дорослих, необхідно включити вказівку «Дослідження взаємодії проведено лише у дорослих»;
• необхідно вказати, що ступінь взаємодії у дітей аналогічний такий у дорослих, якщо це має місце;
• якщо такі дані відсутні, це також слід вказати.

Ті ж правила застосовуються до фармакодинамічних лікарських взаємодій.

Якщо взаємодія з їжею тягне за собою рекомендації щодо одночасного застосування з їжею або певними продуктами харчування, необхідно вказати, чи застосовно це до дітей (особливо новонароджених та немовлят), раціон яких відрізняється (100% молочна дієта у новонароджених).

Розділ 4.5 слід подати у найпростішому вигляді із зазначенням взаємодій, що тягнуть за собою практичні рекомендації щодо застосування лікарського препарату. За наявності великої кількості різних взаємодій, як, наприклад, у разі противірусних препаратів, допускається використовувати табличний формат подання.

4.6. Фертильність, вагітність та лактація

4.6.1. Загальні принципи

Заявник реєстрації та утримувач реєстраційного посвідчення повинні по можливості надати підстави для рекомендацій щодо застосування препарату у вагітних, жінок у період грудного вигодовування та жінок з дітородним потенціалом. Ці відомості необхідні медичним працівникам доведення їх до пацієнтів.

Проводячи сукупну оцінку, необхідно використовувати всі доступні дані, включаючи результати клінічних досліджень та 40 постреєстраційного спостереження, фармакологічну активність, результати доклінічних досліджень та знання про сполуки того самого класу.

У міру накопичення досвіду про вагітних жінок, які зазнали впливу лікарського препарату, що перекриває доклінічні дані у тварин, слід по можливості оновити рекомендації щодо застосування лікарського препарату при вагітності та в період грудного вигодовування.

Якщо ці стани є протипоказанням, їх необхідно включити до розділу 4.3 ОХЛП.

Необхідно подати такі відомості.

4.6.2. Жінки з дітородним потенціалом (контрацепція у чоловіків та жінок)

Наводяться рекомендації щодо застосування лікарського препарату у жінок з дітородним потенціалом, включаючи необхідність проведення тесту на вагітність та контрацепцію. Якщо пацієнткам або статевим партнеркам пацієнтів під час терапії або в певний проміжок часу до початку або після завершення лікування потрібна ефективна контрацепція, підстави для вжиття цього заходу слід включити до цього розділу. Якщо рекомендується контрацепція, але є взаємодія з пероральними або іншими контрацептивами, необхідно також надати посилання на розділ 4.5 (і при необхідності на розділ 4.4) ОХЛП.

4.6.3. Вагітність

Спочатку, як правило, наводяться клінічні та доклінічні дані, потім – рекомендації.

Стосовно доклінічних даних цей розділ слід включити лише висновки досліджень репродуктивної токсичності. Докладніші відомості слід подати в розділі 5.3 ОХЛП.

Щодо клінічних даних:

• у розділ слід включити вичерпні відомості про значущі небажані явища, що виникли у ембріона, плода, новонароджених, вагітних жінок (якщо застосовується). По можливості слід визначити частоту виникнення подібних явищ (наприклад, частоту виникнення вроджених аномалій) згідно з критеріями ВООЗ;
• якщо небажані явища при вагітності не виникали, у розділі слід описати обсяг досвіду медичного застосування.

• наводяться рекомендації щодо застосування лікарського засобу у різні періоди гестації, включаючи причину(и) таких рекомендацій;
• при застосуванні лікарського препарату під час вагітності у відповідних випадках наводяться рекомендації щодо ведення вагітності, включаючи необхідний спеціальний моніторинг, наприклад ультразвукове дослідження плода, певне біологічне або клінічне обстеження плода або новонародженого.

Залежно від обставин, допускається включити посилання до розділів 4.3, 4.4 та 4.8 ОХЛП.

4.6.4. Лактація

За наявності наводяться клінічні дані (немовлята, які перебували на грудному вигодовуванні, зазнали впливу 42 лікарського препарату) у вигляді висновків кінетичних досліджень (плазмова концентрація у дітей, які перебували на грудному вигодовуванні, проникнення діючої речовини та (або) його метаболітів у грудне молоко). За наявності подаються відомості про небажані реакції у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можлива вказівка ​​перехресного посилання на розділ «Небажані реакції».

Висновок доклінічних досліджень про проникнення діючої речовини та (або) її метаболітів у молоко подається тільки за відсутності даних у людини.

Приклади формулювань, наведених у цьому розділі, містяться у додатку № 16 до цих Вимог.

4.6.5. Фертильність

До розділу 4.6 ОХЛП необхідно включити основні відомості про можливі небажані ефекти лікарського препарату для чоловічої та жіночої фертильності:

• клінічні дані (за наявності);
• відповідні висновки доклінічних токсикологічних досліджень (за наявності). Докладніші відомості слід включити до розділу 5.3 ОХЛП;
• рекомендації щодо застосування лікарського препарату при плануванні вагітності та потенційному впливі терапії на фертильність.

У розділі 4.3 ОХЛП можна включити посилання на інші розділи ОХЛП.

Якщо дані про фертильність відсутні, це слід чітко вказати.

4.7. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами

На підставі фармакодинамічного та фармакокінетичного профілю, виявлених небажаних реакцій та (або) проведених спеціальних досліджень у відповідній популяції, спрямованих на встановлення впливу лікарського препарату на здатність керувати транспортними засобами, безпеку дорожнього руху та роботу з механізмами, слід зазначити, що лікарський препарат:

• не надає чи незначно впливає;
• має слабкий вплив;
• має помірний вплив;
• має виражений вплив.

Необхідно розглянути інші важливі аспекти впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортними засобами та роботу з механізмами, якщо є відомості про такі, наприклад, тривалість порушуючого впливу та розвиток толерантності або небажаних реакцій при тривалому застосуванні лікарського засобу.

У випадках, коли лікарський препарат має помірний або виражений вплив, слід надати особливі вказівки та (або) запобіжні заходи при застосуванні (а також у розділі 4.4 ОХЛП, якщо лікарський препарат має виражений вплив).

4.8. Небажані реакції

До цього розділу включаються всі небажані реакції, виявлені в ході клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень безпеки та за результатами спонтанних повідомлень, щодо яких причинний зв'язок між лікарським препаратом та небажаним явищем після проведення ретельної оцінки має обґрунтовану ймовірність, і підтверджується, наприклад, їх порівняльною частотою виникнення у клінічних дослідженнях або результатами епідеміологічних досліджень та (або) оцінкою причин розвитку на підставі повідомлень з окремих випадків. Небажані явища, що не мають щонайменше підозрюваного причинного зв'язку, вказувати в ОХЛП не слід.

Зміст цього розділу слід обґрунтувати в клінічному огляді реєстраційного досьє, ґрунтуючись на оцінці найбільш переконливих даних щодо виявлених небажаних явищ та фактів, значущих для оцінки причинно-наслідкового зв'язку, тяжкості та частоти. Цей розділ слід регулярно переглядати та при необхідності оновлювати з метою належного інформування медичних працівників щодо профілю безпеки препарату. Крім того, весь розділ може бути переглянутий при підтвердженні реєстрації (перереєстрації), коли профіль безпеки більшості препаратів, швидше за все, буде добре вивчений, і далі під час подання кожного періодичного звіту з безпеки (ПООБ).

Інформацію слід викладати коротко, використовуючи спеціальну термінологію, вона не повинна містити такі відомості, як вказівка ​​на відсутність певних небажаних реакцій, дані про порівняльну частоту, за винятком наведених нижче, а також вказівки на загальну хорошу переносимість лікарського препарату, як «добре переноситься», «небажані реакції, зазвичай, рідкісні» тощо. буд. Вказівки відсутність підтвердження причинного зв'язку включати заборонена.

З метою надання чіткої та зрозумілої інформації розділ 4.8 ОХЛП повинен мати таку структуру:

• резюме профілю безпеки;
• резюме у формі таблиці небажаних реакцій;
• опис окремих небажаних реакцій;
• діти;
• інші спеціальні популяції.

4.8.1. Резюме профілю безпеки

Резюме профілю безпеки має містити відомості про найбільш серйозні та (або) часто виникаючі небажані реакції.

За наявності зазначених відомостей наводяться терміни виникнення небажаних реакцій. Наприклад, з метою запобігання ранньому припиненню терапії може знадобитися опис несерйозних небажаних реакцій, які часто виникають на початку терапії, але можуть вирішитись у міру продовження лікування, або опис небажаної реакції, характерної для тривалого застосування. Частоту наведених небажаних реакцій слід зазначити якомога точніше. Резюме профілю безпеки має відповідати важливим виявленим ризикам, описаним у специфікації з безпеки плану управління ризиками. Дані не повинні суперечити резюме у формі таблиці небажаних реакцій. Якщо в розділі 4.4 ОХЛП наведено значні заходи щодо мінімізації ризиків, слід навести посилання на цей розділ.

Нижче наведено приклад можливої ​​вказівки:

«На початку лікування може виникати епігастральний біль, нудота, діарея, головний біль чи запаморочення; ці реакції зазвичай проходять протягом декількох днів, навіть при продовженні терапії. До найчастіше виникаючих небажаних реакцій при лікуванні відносяться запаморочення і біль голови, кожна з яких виникала приблизно у 6% пацієнтів. Рідко може виникати гостра печінкова недостатність та агранулоцитоз (рідше ніж 1 випадок на 1000 пацієнтів).

4.8.2. Резюме у формі таблиці небажаних реакцій

Небажані реакції з відповідною категорією частоти слід занести в одну таблицю (або структурований список). У деяких випадках щодо частих і дуже частих реакцій і при необхідності більш чіткої подачі інформації в таблиці можна привести конкретні значення частоти.

При вираженому відмінності профілів небажаних реакцій залежно від застосування препарату, наприклад, у разі застосування препарату за різними показаннями (наприклад, в онкології та за неонкологічним показанням) або за різних режимів дозування у виняткових випадках допустимі окремі таблиці.

Перед таблицею необхідно подати відомості про джерело бази даних (наприклад, із клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень безпеки або за результатами спонтанних повідомлень).

Таблицю слід складати відповідно до системно-органної класифікації, поданої у додатку № 4 до цих Вимог. Послідовність подання системно-органних класів має відповідати порядку, наведеному у додатку № 4 до цих Вимог. Він, як правило, відповідає рівню кращого терміну, проте в деяких випадках доцільно вказати термін нижчого рівня або у виняткових випадках такі групові групові терміни, як терміни вищого рівня. За загальним правилом всі небажані реакції слід віднести до найбільш відповідного системно-органного класу, відповідного органу-мішені. Наприклад, переважний термін «порушення функціональних проб печінки» слід віднести до системно-органного класу «порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів», а не до системно-органного класу «лабораторні та інструментальні дані».

Небажані реакції всередині кожного системно-органного класу слід розташувати в порядку зменшення їх серйозності із зазначенням частоти їх виникнення (в рамках однієї градації частоти). Найменування, що використовуються для кожної категорії частоти, повинні відповідати стандартним термінам відповідно до наступного правила: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але 4.8.3. Опис окремих небажаних реакцій

У цей підрозділ слід включити відомості, що характеризують особливу небажану реакцію, які можуть бути корисними для запобігання, оцінки або усунення небажаної реакції в клінічній практиці.

Вказуються відомості, що характеризують окремі серйозні та (або) часто виникаючі небажані реакції або ті з них, щодо яких надходили повідомлення про їхню особливу течію. Слід подати відомості про частоту (при необхідності з описом оборотності), час початку, тяжкість, тривалість, механізм розвитку (якщо він клінічно значимий), залежність від дози, тривалість впливу лікарського препарату та фактори ризику. Заходи, спрямовані на недопущення розвитку або які вживаються при розвитку певних небажаних реакцій, слід описувати в розділі 4.4 ОХЛП із зазначенням посилання на цей розділ.

Відомості про виникнення реакцій синдрому «скасування» допускається подати у цьому підрозділі разом із посиланням на розділ 4.2 ОХЛП (при необхідності поступового зниження дози або рекомендації щодо відміни лікарського препарату).

Слід описати всі відмінності у профілі небажаних реакцій між різними лікарськими формами.

Слід також включити відомості про комбіновані препарати, що характеризують небажані реакції, зумовлені тією чи іншою фармацевтичною комбінацією діючих речовин (за наявності).

Усі небажані реакції, що безпосередньо зумовлені взаємодією, слід подати в даному підрозділі з посиланням на розділ 4.5 ОХЛП.

Необхідно також подати відомості про небажані реакції з дуже низькою частотою виникнення або із запізнілою маніфестацією симптомів, відомості про зв'язок яких з препаратом можуть бути відсутніми, але які характерні для лікарських препаратів того ж терапевтичного, хімічного або фармакологічного класу.

Потрібно зазначити, що це характеристика класу. Необхідно описати всі небажані реакції, зумовлені допоміжними речовинами та виробничими домішками.

4.8.4. Діти

Необхідно у всіх випадках передбачати підрозділ по дітям (якщо він не є незначним).

Необхідно описати обсяг та вікові характеристики бази даних безпеки у дітей (наприклад, дані клінічних досліджень або даних фармаконагляду). Необхідно вказати на невизначеність наявних даних внаслідок їхньої обмеженості.

Якщо виявлений профіль безпеки у дітей та дорослих збігається, допускається навести текст: «Частота, вид та тяжкість небажаних реакцій у дітей та дорослих [однакові, очікується, що будуть однакові]». Аналогічно слід зазначити, чи є відмінності у профілях безпеки у різних вікових групах дітей.

Всі клінічно значущі відмінності (тобто за характером, частотою, серйозністю та оборотністю небажаних реакцій) у профілі безпеки у дорослих та дітей, а також між різними віковими групами дітей необхідно описати та подати по кожній віковій групі. При необхідності спеціального моніторингу слід надати посилання на розділ 4.4 ОХЛП. Для клінічно значимих відмінностей можна представити окреме резюме у формі таблиці небажаних реакцій по частоті за відповідними віковими групами за обставинами. Якщо деякі небажані реакції у дітей є частішими (≥1/100, але 4.8.5. Інші особливі популяції

Даний розділ може містити відомості про будь-які клінічно значущі відмінності (наприклад, за характером, частотою, серйозністю та незворотністю небажаних реакцій, а також про необхідність моніторингу), виявлені в інших спеціальних групах (наприклад, як літні, пацієнти з нирковою недостатністю, пацієнти з печінковою недостатністю, пацієнти з іншими захворюваннями або певним генотипом). При необхідності допускається посилання на інші розділи ОХЛП, наприклад, 4.3, 4.4 або 4.5. 51

Причиною виникнення небажаних реакцій може бути генетично обумовлений метаболізм препарату. У суб'єктів та пацієнтів з дефіцитом певного ферменту частота та тяжкість небажаних реакцій може бути іншою. Це необхідно вказати і, якщо значимо, співвіднести з даними клінічних досліджень.

4.8.6. Додаткові рекомендації щодо оцінки частоти виникнення небажаних реакцій

Оцінка частоти виникнення небажаних реакцій залежить від джерела даних (наприклад, клінічне дослідження, післяреєстраційне дослідження безпеки або спонтанне повідомлення), якості збору даних та оцінки причинно-наслідкового зв'язку. Якщо вибір категорії частоти ґрунтується на різних джерелах, слід вибрати категорію, що відображає найбільшу частоту виникнення, якщо тільки не використовувався специфічніший метод, у зв'язку з чим отримана оцінка має явно більш високу валідність, наприклад, об'єднаний аналіз відповідних досліджень.

Джерелом даних повинна бути популяція, що зазнала впливу лікарського препарату в дозах та з тривалістю лікування, рекомендованих ОХЛП.

Реакції, які в повідомленнях позначалися різними термінами, але є одне й те саме явище (наприклад, млявість, сонливість, дрімота), слід, як правило, об'єднати в одну небажану реакцію, щоб уникнути ефекту «розмивання» істинного сенсу явища. Аналогічно реакції, що є синдромо-комплекс, слід, як правило, групувати під відповідним заголовком, щоб уникнути «розмивання» його сенсу внаслідок різноманіття складових його симптомів.

4.8.7. Небажані реакції, виявлені у клінічних дослідженнях

З метою підвищення точності при встановленні частоти виникнення небажаних реакцій необхідно об'єднати дані безпеки декількох досліджень без привнесення систематичних помилок (наприклад, суттєві відмінності між характеристиками популяцій або експозиції).

Частоту виникнення небажаних реакцій слід визначати, поєднавши дані плацебо-контрольованих досліджень (за наявності таких даних), при цьому бази даних мають бути достатньо об'ємними, щоб бути інформативними. За відсутності цих даних або недостатньої їх інформативності для оцінки частоти можна скористатися базами даних активно-контрольованих або не порівняльних або додаткових (add-on) досліджень.

Частота повинна відображати загальну частоту виникнення (а не різницю чи відносні ризики щодо плацебо чи іншого контролю).

Якщо часто, дуже часто або серйозно небажана реакція (наприклад, суїцид) також виникає в групі плацебо зі значною частотою, допускається вказати обидві частоти виникнення, щоб краще охарактеризувати ризик (наприклад, у підрозділі з описом окремих небажаних реакцій).

4.8.8. Небажані реакції, виявлені під час проведення досліджень з безпеки

Вибір категорії частоти виникнення, яка буде присвоєна кожній небажаній реакції, ґрунтується на точковій оцінці загальної частоти виникнення, розрахованої за результатами дослідження, спланованого таким чином, щоб окремі небажані явища, що виникають у пацієнтів у заданий період спостереження, могли бути виявлені та віднесені до застосування лікарського засобу. препарату. У цій ситуації можна розрахувати точкову оцінку загальної частоти виникнення з використанням стандартних статистичних методів. Якщо вихідна інформація виражена у вигляді густини частоти виникнення (знаменник виражений в одиницях «людина – час», наприклад, «пацієнто-літ», «пацієнто-днів»), для вибору категорії частоти виникнення необхідно провести належне перетворення у відношенні (пропорцію) частоти виникнення. У нормі визначення категорії частоти виникнення слід використовувати відносини частоти виникнення найбільш репрезентативного періоду впливу лікарського препарату (наприклад, 1 тиждень, 3 місяці, 1 рік). Однак це неможливо, якщо шкідливість застосування лікарського засобу збільшується з часом. У цьому випадку небажану реакцію та характер частоти її виникнення, якщо вони клінічно значущі, слід належним чином описати у розділі з описом окремих небажаних реакцій.

Категорія частоти виникнення, що присвоюється кожній небажаній реакції, повинна ґрунтуватися на різниці з контролем. Якщо дані отримані з дослідження за участю групи, що не зазнала впливу лікарського препарату, а різниця в частоті виникнення, віднесена до застосування лікарського препарату, менша від вихідної або фонової частоти виникнення, при цьому небажана реакція є важливою, допускається вказати фонову частоту виникнення (наприклад, розділі з описом окремих небажаних реакцій).

4.8.9. Небажані реакції за результатами спонтанних повідомлень

Число спонтанних повідомлень не слід вказувати, оскільки ці дані можуть швидко застаріти. Частоту виникнення, засновану на кількості повідомлень, вилучених із системи збору спонтанних повідомлень, визначення категорії частоти виникнення використовувати не слід. Якщо за допомогою спонтанних повідомлень виявлено несподівану небажану реакцію, з метою визначення категорії частоти виникнення необхідно проаналізувати кожне належним чином сплановане дослідження, в якому могла бути виявлена ​​дана реакція. Якщо небажана реакція у клінічних дослідженнях ніколи не виникала, тоді верхня межа 95-відсоткового інтервалу не перевищує 3/X, де X – загальний розмір вибірки у всіх значущих клінічних дослідженнях (наприклад, із тривалим періодом наступного спостереження, достатнім для виявлення цієї небажаної реакції) . Наприклад, якщо певна небажана реакція у 3600 суб'єктів, які зазнали впливу лікарського препарату в клінічних дослідженнях, не виявлялася, то верхня межа 95-відсоткового довірчого інтервалу для точкової оцінки ≤1/1 200, що відповідає категорії «рідко» – при прийнятті найгіршого значення оцінки. Підстави вибору категорії частоти такої реакції можна навести у розділі з описом окремих небажаних реакцій.

4.9. Передозування

У цьому розділі слід описати гострі симптоми та ознаки, а також потенційні наслідки застосування різних доз лікарського препарату на основі наявних відомостей (включаючи випадковий прийом, помилки та суїцидальні спроби пацієнтів).

Необхідно з урахуванням усіх значущих описати тактику усунення симптомів передозування у людини, наприклад моніторинг або застосування специфічних агоністів (антагоністів), антидотів та методів, що підвищують елімінацію лікарського препарату (наприклад, діаліз). Однак не слід наводити рекомендації щодо дозування інших лікарських засобів (наприклад, антидотів), оскільки можуть виникати протиріччя з ОХЛП цих лікарських засобів. Необхідно описати превентивні заходи, що ґрунтуються на генетичних факторах, якщо застосовно.

4.9.1. Додаткові відомості про особливі групи пацієнтів

Наводяться відомості про особливі групи пацієнтів (наприклад, літні, пацієнти з нирковою недостатністю, пацієнти з печінковою недостатністю, іншими супутніми захворюваннями тощо).

4.9.2. Діти

Якщо є особливі вказівки щодо дітей, їх необхідно подати у цьому підрозділі. Необхідно окремо вказати ті лікарські препарати (дозування), прийом дітьми яких лише в одній одиниці дозування може призвести до смерті.

5. Фармакологічні властивості

У розділах 5.1–5.3 ОХЛП слід наводити відомості, значущі для лікаря, який призначає лікарський препарат, та інших медичних працівників, беручи до уваги затверджені показання до застосування та потенційні небажані реакції. Відомості мають бути короткими та точними.

У міру появи нових відомостей, особливо щодо дітей, ці розділи підлягають регулярному оновленню.

5.1. Фармакодинамічні властивості

Необхідно вказати:

• код АТХ та фармакотерапевтичну групу з використанням терапевтичної підгрупи (2-й рівень АТХ-класифікації ВООЗ) разом із 3-м (фармакологічна підгрупа) або 4-м (хімічна підгрупа) рівнем. Якщо код АТХ поки не присвоєно, вказується формулювання «поки не присвоєно». Якщо лікарський препарат зареєстрований як біоаналогічний (біоподібний) лікарський препарат, вказується формулювання: «[Вказати (торгове) найменування] є біоаналогом (біоподібним препаратом)»;
• механізм дії (якщо відомий);
• фармакодинамічні ефекти;
• клінічну ефективність та безпеку.

Доцільно подати обмежені відомості, значущі для лікаря, що призначає лікарський препарат (наприклад, основні результати (статистично достовірні та клінічно значущі) за наперед обраними кінцевими точками або клінічними наслідками в основних дослідженнях), із зазначенням основних характеристик групи пацієнтів. Подібні дані про клінічні дослідження повинні бути короткими, чіткими, значущими та зваженими та повинні узагальнювати результати основних досліджень, що обґрунтовують показання до застосування. Величину ефектів слід описувати за допомогою абсолютних значень (відносні ризики чи відношення шансів без абсолютних значень не представляти).

У виняткових випадках при поданні клінічно значимих відомостей за результатами аналізу підгруп або ретроспективного аналізу це вказується на основі збалансованого підходу, щоб відобразити обмежену достовірність як позитивних, так і негативних вторинних спостережень.

Допускається подання значних фармакогенетичних відомостей, одержаних за результатами клінічних досліджень. Вони повинні включати всі дані, що свідчать про відмінності в користі чи ризиках, залежно від певного генотипу або фенотипу.

5.1.1. Діти

Необхідно надати результати всіх фармакодинамічних (клінічно значущих) досліджень та досліджень ефективності, проведених у дітей.

У міру появи нових відомостей, інформація підлягає оновленню. Результати слід подавати за віками або значними підгрупами.

При одночасному наявності даних та відсутності затверджених показань до застосування у дітей їх завжди слід подавати з посиланнями на розділ 4.2 ОХЛП і, якщо потрібно, на розділ 4.3 ОХЛП.

При поданні результатів досліджень особливу увагу слід приділяти включенню значимих безпекових даних. Результати пошукових досліджень повинні містити основні кінцеві точки з основними характеристиками дослідженої популяції та дослідженими дозами.

Якщо відомості та результати підтверджуючих досліджень доступні, вони повинні зазвичай перекривати та замістити відомості та результати пошукових досліджень.

Необхідно представити мети, тривалість, вивчені дози (а також використаний склад, якщо він відрізняється від обороту), основні характеристики дослідженої популяції пацієнтів (включаючи вік і число пацієнтів), а також основні характеристики заздалегідь обраних кінцевих точок незалежно від їх позитивної або негативної спрямованості. Якщо дані є сумнівними, це вказується додатково.

Необхідно також представити мету, основні результати та виведення кожного клінічного дослідження безпеки.

Якщо уповноважені органи держав-членів звільнили лікарський препарат від необхідності клінічних досліджень у педіатричній популяції або відклали їх, необхідно вказати такі формулювання:

щодо звільнення від необхідності клінічних досліджень у всіх підгрупах: «[Найменування уповноваженого органу держави-члена] звільнило від обов'язку подавати результати досліджень [найменування лікарського препарату] у всіх підгрупах дітей при [стан, що відповідає рішенню за планом дослідження у дітей за затвердженим показанням до застосування]. розділ 4.2 ОХЛП із застосування у дітей»;

щодо відкладених зобов'язань, що поширюються щонайменше на 1 підгрупу: «Уповноважені органи держав-членів відклали зобов'язання представляти результати досліджень [найменування лікарського засобу] в одній або більше підгрупах дітей при [стан, що відповідає рішенню за планом дослідження у дітей затвердженим показання до застосування]. розділ 4.2 щодо застосування у дітей»;

щодо лікарських препаратів, зареєстрованих за процедурою «реєстрація на умовах», необхідно зазначити таке твердження: «Цей лікарський препарат зареєстрований за процедурою «реєстрація на умовах» і за ним очікується подання додаткових даних. [Найменування уповноваженого органу референтної держави] проводитиме щорічно експертизу нових відомостей про препарат, а ця ОХЛП оновлюватиметься в міру необхідності.» або «Цей лікарський препарат зареєстровано за «виключними обставинами» у зв'язку з [рідкісними захворюваннями, науковими міркуваннями, етичними міркуваннями] всі необхідні відомості про цей лікарський препарат отримати неможливо. [Найменування уповноваженого органу держави-члена] проводитиме експертизу нових відомостей, які можуть з'являтися щорічно, а ця ОХЛП оновлюватиметься в міру необхідності.»

5.2. Фармакокінетичні властивості

Описують фармакокінетичні властивості діючої речовини, значущі для рекомендованої дози зареєстрованого дозування та лікарської форми. Якщо такі дані відсутні, альтернативою можна представити результати, отримані щодо інших шляхів введення, лікарських форм або доз.

Необхідно представити середні значення основних фармакокінетичних параметрів та їх варіабельність, наприклад, біодоступності, кліренсу та періоду напіввиведення.

Фармакокінетичні аспекти, які можна описати в цьому розділі, якщо вони значущі, включають наступне:

• загальне введення, відомості про те, чи є лікарський препарат проліками або чи має активні метаболіти, хіральність, розчинність, відомості про популяцію, у якої отримані основні фармакокінетичні дані тощо;
• загальні характеристики діючої речовини після застосування лікарського засобу зі складом, заявленого на реєстрацію;
• абсорбція: повнота абсорбції, абсолютна та (або) відносна біодоступність, ефект «первинного проходження», час досягнення максимальної плазмової концентрації (Tmax), вплив їжі, а також щодо лікарського препарату для місцевого застосування – системна біодоступність, залучення транспортних білків. За наявності даних необхідно відобразити місце абсорбції у шлунково-кишковому тракті (оскільки це може мати значення при введенні через зонд для ентерального харчування);
• розподіл: зв'язок з білками плазми, здається обсяг розподілу на кілограм маси тіла (наприклад, л/кг), концентрація в тканинах та (або) плазмі, відомості про багатокамерний розподіл, залучення транспортних білків, проникнення через гематоенцефалічний бар'єр, проникнення через плаценту молоко;
• біотрансформація: ступінь метаболізму, метаболіти, активність метаболітів та їх внесок у ефективність та токсичність, ферменти, що беруть участь у метаболізмі, органи, в яких відбувається метаболізм, результати досліджень взаємодії in vitro, які свідчать про здатність сполуки індукувати (інгібувати) метаболічні ферменти;
• елімінація: періоди напіввиведення, загальний кліренс, між- та (або) внутрішньоіндивідуальна варіабельність загального кліренсу, шляхи виведення незміненої речовини та метаболітів, включаючи відносний внесок печінкової та ниркової елімінації, залучення транспортних білків;
• лінійність (нелінійність) фармакокінетики діючої речовини по відношенню до дози та (або) часу. Якщо фармакокінетика нелінійна по відношенню до дози та (або) часу, необхідно відобразити причини нелінійності. У цьому розділі слід навести такі додаткові значимі відомості.
• Характеристики окремих груп суб'єктів чи пацієнтів: мінливість залежно від таких факторів, як вік, маса тіла, стать, паління, поліморфізм генів, що кодують ферментів метаболізму, та супутніх патологічних станів, таких як ниркова недостатність, печінкова недостатність (включаючи ступінь порушення). Якщо вплив на фармакокінетику розглядається як клінічно значущий, його необхідно охарактеризувати кількісно з посиланнями на розділ 4.2 ОХЛП (якщо застосовується);
• фармакокінетична-фармакодинамічна залежність; залежність між дозою (концентрацією, фармакокінетичними параметрами) та ефектом (справжня кінцева точка, валідована сурогатна кінцева точка або небажана реакція);
• опис дослідженої популяції.

5.2.1. Діти

Необхідно узагальнити результати фармакокінетичних досліджень у різних вікових групах дітей. Можна відобразити дози, що призводять до експозиції препарату, схожої на дорослих, якщо це значимо. Необхідно вказати лікарську форму використану у фармакокінетичних дослідженнях у дітей. Необхідно зазначити невизначеність наявних даних у разі недостатності досвіду.

5.3. Дані доклінічної безпеки

Необхідно подати всі результати доклінічних випробувань, які можуть бути значущими для лікаря, який призначає препарат при встановленні профілю безпеки лікарського препарату, при застосуванні за затвердженими показаннями до застосування, які не були включені до інших значущих розділів ОХЛП.

Якщо результати доклінічних досліджень не дають додаткових відомостей лікарю, який призначає лікарський препарат, то таких результатів (як позитивних, так і негативних) дублювати не потрібно.

Необхідно коротко описати результати доклінічних випробувань із зазначенням кількісних характеристик відповідно до таких прикладів:

• у доклінічних даних, отриманих за результатами стандартних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності при багаторазовому введенні, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної та онтогенетичної токсичності, особливої ​​шкоди для людини не виявлено;
• у доклінічних дослідженнях спостерігалися ефекти лише за впливу лікарського препарату в дозах, значно перевищують максимальну, що клінічно незначимым;
• є небажані реакції, не виявлені в клінічних дослідженнях, але виявлені у тварин при дії лікарського препарату в дозах, схожих на дози, застосовані в клінічних дослідженнях, що може мати клінічну значимість.

Слід за необхідності подати значущі для дітей результати доклінічних досліджень, включаючи дослідження, проведені у молодих тварин та пери- або постнатальних досліджень з аналізом їхньої клінічної значущості, під окремим підзаголовком.

5.3.1. Оцінка ризиків для навколишнього середовища (ОРЗ)

Слід навести висновки оцінки ризиків лікарського засобу для навколишнього середовища, якщо це значимо, з посиланням на розділ 6.6 ОХЛП.

6. Фармацевтичні властивості

6.1. Перелік допоміжних речовин

Наводиться перелік усіх допоміжних речовин (якісний склад), навіть якщо вони містяться в лікарському препараті в незначній кількості, наприклад, чорнила. Докладніші відомості про допоміжні речовини, що підлягають вказівці, наведено у додатку № 1 до цих Вимог. Необхідно вказати всі інгредієнти трансдермальних пластирів (включаючи адгезивну основу, що вивільняє підкладку та зовнішню плівку).

Не слід включати діючу речовину, залишкові домішки речовин, використаних у виробництві готового препарату (наприклад, розчинники, газ у вільному над препаратом просторі та антибіотики, використані у виробництві вакцин), лубриканти попередньо заповнених шприців та компоненти оболонок капсул порошків для інгаляцій, не призначених для прийому внутрішньо.

Однак певні залишкові домішки (наприклад, домішки антибіотиків або інших протимікробних агентів, використаних у процесі виробництва), відомі своїм алергенним потенціалом і здатні викликати небажані реакції, слід зазначити у розділі 4.3 або 4.4 ОХЛП відповідно.

Для допоміжних речовин слід зазначати рекомендоване МПН, за його відсутності – найменування, вказане у Фармакопеї Союзу, за його відсутності – найменування, зазначене у фармакопеях держав-членів, за його відсутності – найменування згідно з Європейською Фармакопеєю, за його відсутності – загальне. Забороняється використовувати патентовані найменування. Компоненти суміші допоміжних речовин слід вказувати окремо. Якщо точний склад смакової добавки або ароматизатора заявнику невідомий або досить складний, його допускається вказати в загальних рисах (наприклад, «апельсинова смакова добавка», «цитрусова віддушка»). Однак слід увімкнути всі компоненти, відомі своєю дією або ефектом.

Після інгредієнтів, які можуть бути додані для корекції pH, в дужках слід вказувати «(для корекції pH)».

Торгові найменування або загальноописові найменування (наприклад, «чорнила») не слід використовувати замість загальноприйнятого найменування інгредієнта або суміші інгредієнтів, але допускається використовувати разом із найменуваннями інгредієнтів, якщо відомо, які інгредієнти описуються за допомогою свого найменування.

Хімічно модифіковані допоміжні речовини слід описувати так, щоб не допустити плутанини з немодифікованими аналогами, наприклад «прежелатинізований крохмаль».

Якщо лікарський препарат з метою контролю руху, відстеження та аутентифікації містить приховану мітку, до переліку допоміжних речовин слід включити загальну вказівку «фактор аутентифікації», а не найменування допоміжної речовини, якщо вона не відома своєю дією або ефектом.

Кожна допоміжна речовина рекомендується вказувати окремим рядком. Доцільно перераховувати допоміжні речовини відповідно до різних частин препарату, наприклад, «ядро – оболонка» таблетки, «вміст – оболонка» капсули і т.д. внутрішніх) упаковках, слід перераховувати на первинну (внутрішню) упаковку чи камеру.

Абревіатури допоміжних речовин перераховувати не слід. Однак з міркувань економії місця абревіатури допоміжних речовин можуть бути присутніми у маркуванні за умови, що вони розшифровані у розділі 6.1 ОХЛП.

6.2. Несумісність

Необхідно подати відомості про фізичну чи хімічну несумісність лікарського препарату з іншими лікарськими препаратами, з якими є ймовірність змішування або одночасного введення. Це особливо важливо для лікарського препарату, що підлягає відновленню та (або) розведенню перед парентеральним введенням. Необхідно перерахувати суттєві наслідки взаємодії (наприклад, сорбція лікарського препарату або компонентів препаратів у шприцах, первинних упаковках парентеральних препаратів великих обсягів, зондах, вбудованих фільтрах, наборах для введення тощо).

Вказівки про сумісність препарату з іншими лікарськими препаратами або виробами в цьому розділі не слід наводити, їх включають до розділу 6.6 ОХЛП. Вказівки щодо фармакологічної та хімічної (фізичної) несумісності з їжею слід наводити у розділі 4.5 ОХЛП. Якщо не застосовується, вказується формулювання: «Не застосовується».

Щодо певних лікарських форм, наприклад парентеральних, слід зазначити 1 з наступних формулювань:

«У зв'язку з відсутністю досліджень сумісності даний лікарський препарат не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами».

«Цей лікарський препарат не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами, крім згаданих у розділі ОХЛП».

6.3. Термін придатності (термін зберігання)

Термін придатності (термін зберігання) необхідно вказувати для лікарського препарату у вторинній (споживчій) упаковці, а також, якщо значимо, після розведення, відновлення або після першого розтину.

Термін придатності (термін зберігання) необхідно вказати чітко із використанням належної одиниці часу.

Вказівки щодо терміну придатності (терміну зберігання), що підлягають включенню, готових до застосування стерильних препаратів наведено в додатку № 6 до цих Вимог. Якщо під час проведення дослідження з розробки виявлено необхідність зазначення терміну придатності (терміну зберігання) інших лікарських засобів, готових до застосування, термін придатності вказують і для них.

Крім того, якщо потрібне приготування різних концентрацій, наприклад, для застосування у дітей, необхідно вказати на фізико-хімічну стабільність для всього діапазону концентрацій, наприклад: «Стабільність підтверджена для концентрацій у діапазоні x – y мг/мл протягом t годин (днів) при температурі 25 °C та 2–8 °C».

Якщо препарат показаний дітям, але відсутні відповідні дитячому віку лікарська форма та (або) дозування, проте можна приготувати препарат ex tempore з наявного лікарського препарату, відповідні фізико-хімічні дані щодо зберігання та стабільності необхідно навести в цьому розділі з посиланнями на розділи 6.4 та 6.6 ОХЛП. Якщо для медичних працівників або пацієнтів потрібна вказівка ​​особливих тимчасових умов зберігання, наприклад, з метою амбулаторного застосування (наприклад, термін придатності становить 24 місяці при 2–8 °C, з яких 3 місяці допускається зберігати за температури нижче 25 °C), необхідно дати відповідні додаткові поради. Подібні відомості завжди повинні ґрунтуватися на даних стабільності. Необхідно вказати рекомендований температурний діапазон та максимальну тривалість тимчасового зберігання. Подібні рекомендації можуть також включати відомості про заходи, які вживаються після зберігання лікарського засобу в тимчасових умовах зберігання (наприклад, негайне знищення).

Не слід надавати такі вказівки, як: «Ці дані не є рекомендаціями щодо зберігання».

Якщо щодо різних первинних упаковок терміни придатності (терміни зберігання) не різняться, згадувати ці упаковки не слід. Наводити умови зберігання не слід, за винятком умов зберігання після розтину відповідно до додатка № 7 до цих Вимог. Не слід подавати такі вказівки, як "Не застосовувати після закінчення терміну придатності".

Якщо разом із лікарським препаратом поставляється виріб, необхідно вказати термін придатності (термін зберігання) готового до застосування виробу (якщо застосовується).

6.4. Особливі запобіжні заходи при зберіганні

При вказівці запобіжних заходів при зберіганні слід використовувати одну або кілька стандартних фраз, наведених у додатку № 6 до цих Вимог, які необхідно доповнити поясненням щодо чутливості препарату до світла та (або) вологи.

Щодо зберігання розкритих, розведених чи відновлених стерильних препаратів слід зробити посилання на розділ 6.3 ОХЛП.

Якщо потрібні особливі запобіжні заходи при зберіганні, вони повинні співвідноситися між ОХЛП, маркуванням і ЛВ.

В ОХЛП не слід включати попередження про необхідність зберігання лікарського препарату у недоступному для дітей місці так, щоб вони не могли його бачити.

6.5. Характер та вміст первинної упаковки

Необхідно вказати первинну (внутрішню) упаковку, використовуючи стандартний термін Фармакопеї Союзу, матеріал, з якого виготовлено первинне (внутрішнє) упаковка (наприклад, «скляні флакони», «ПВХ та (або) алюмінієві блістери», «пляшки з поліетилену високої щільності») а також перерахувати всі інші компоненти препарату (наприклад, голка, помазок, мірна ложка, розпилювач виробів для інгаляцій, осушувач). Необхідно пояснити градуювання на мірних виробах, а також описати первинну упаковку будь-якого розчинника, що постачається разом із лікарським препаратом. Надмірну деталізацію (наприклад, колір пробки, властивості термолаку) вказувати зазвичай не слід. При використанні роздільного кольору для розрізнення форм випуску парентеральних препаратів слід вказати в цьому розділі.

Якщо застосовно, необхідно вказати, чи має закупорка первинної упаковки функцією захисту від розтину дітьми.

Приклади формулювань, зазначених у цьому розділі:

«Суспензія об'ємом [об'єм] мл у попередньо заповненому шприці (скляному) з ущільнювачем (хлорбутилкаучук) з голкою або без неї в упаковці по 5 або 10»;

«Пляшки з поліетилену високої щільності зі закупорюванням з функцією захисту від розтину дітьми та силікагелем як осушувач. В упаковках по 30, 60 або 90 таблеток, покритих плівковою оболонкою».

Необхідно перерахувати всі розміри упаковок із зазначенням числа одиниць, числа доз (наприклад, для багатодозових вакцин, інгаляторів тощо), загальної маси або обсягу первинної (внутрішньої) упаковки, а також 70 число первинних (внутрішніх) упаковок у вторинній (споживчій) ) картонної упаковки. Якщо застосовно, необхідно навести стандартну вказівку: "Не всі розміри упаковок можуть бути доступні для реалізації", щоб попередити медичних працівників про те, що не всі перераховані розміри упаковок можуть бути доступними для призначення або відпустки.

Упаковки, призначені виключно для дистриб'юторських цілей, не є новою упаковкою для реалізації лікарського засобу, тому не включати їх у цей розділ.

6.6. Особливі запобіжні заходи при знищенні використаного лікарського препарату або відходів, отриманих після застосування лікарського препарату, та інші маніпуляції з препаратом

Необхідно подати інструкції щодо знищення препарату, якщо застосовно.

Якщо є особливі запобіжні заходи при роботі або знищенні препаратів (цитотоксичні або деякі біологічні препарати або їх відходи), а також якщо препарати містять живі організми, їх необхідно включити в цей розділ, а також, якщо значимо, при знищенні предметів, що вступали в контакт з лікарським препаратом (наприклад, пелюшки або ложки, які використовуються для введення вакцин для прийому внутрішньо).

Якщо важливо, необхідно подати посилання на висновок щодо оцінки ризиків на навколишнє середовище, описаного в розділі 5.3 ОХЛП. Якщо застосовно (наприклад, щодо цитотоксичних лікарських препаратів) необхідно включити наступне стандартне формулювання: «Весь залишковий лікарський препарат і відходи слід знищити відповідно до встановлених національним законодавством вимог».

За відсутності особливих заходів щодо застосування або інструкції по роботі для працівника аптеки та інших медичних працівників слід навести стандартне формулювання: «Особливі вимоги відсутні».

Наводять усі рекомендації, необхідні для правильного приготування певних препаратів (наприклад, цитотоксичні лікарські препарати та деякі біологічні препарати, та (або) необхідні для захисту осіб, включаючи батьків та доглядачів, які займаються приготуванням препарату або працюють з ним).

У розділ 4.2 ОХЛП необхідно включити інструкції для лікаря, інших медичних працівників та пацієнтів щодо роботи з препаратом, а також загальні відомості про введення препарату (при введенні пацієнтами чи медичними працівниками). Якщо потрібні інструкції по застосуванню (роботі) з метою приготування лікарського препарату перед введенням, наприклад, при необхідності суспендування або розведення, ці відомості необхідно подати в цьому розділі. Для забезпечення кращого розуміння, розділ 4.2 ОХЛП може містити перехресне посилання на відповідну інформацію в розділі 6.6 ОХЛП, наприклад, «інструкції з розведення препарату перед введенням представлені в розділі 6.6 ОХЛП».

Відомості про приготування лікарського препарату (наприклад, суспензії порошку для ін'єкцій або приготування розведення) слід включити до розділу 6.6 ОХЛП незалежно від того, хто готує препарат (наприклад, працівник аптеки, лікар, інші медичні працівники, пацієнт, батьки або особи, що доглядають). Якщо препарат підлягає відновленню, слід описати його зовнішній вигляд після відновлення.

У цьому розділі можна навести вказівки щодо сумісності препарату з іншими лікарськими засобами та виробами за умови наявності в реєстраційному досьє лікарського засобу відповідних даних.

У виняткових випадках, якщо препарат показаний дітям і неможливо розробити лікарську форму, що підходить дітям (що підтверджено відповідними науковими обґрунтуваннями), відомості про приготування препарату ex tempore слід навести під підзаголовком «Застосування у дітей» з посиланням на розділ 4.2 ОХЛП. Необхідно подати докладні інструкції з приготування препарату ex tempore з відповідної «дорослої» або іншої «дитячої форми для дітей старшої вікової групи» лікарської форми, а також додаткові відомості про препарати ex tempore для застосування у маленьких дітей і, якщо можна застосувати, максимальний час зберігання таких препаратів, коли вони відповідають своїм специфікаціям.

Особливі запобіжні заходи при роботі з препаратом слід зазначити в розділі 4.4 ОХЛП.

Відомості про ризики внаслідок впливу на робочому місці необхідно наводити в цьому розділі з посиланням на розділ 4.4 або 4.8 ОХЛП, якщо у цих розділах є відповідні відомості.

7. Утримувач реєстраційного посвідчення

У цьому розділі зазначаються найменування та постійна адреса або зареєстроване місце провадження діяльності власника реєстраційного посвідчення. Дозволяється вказати номер телефону, факсу або адресу електронної пошти (але не сайту в інформаційно-телекомунікаційній мережі Інтернет або електронної пошти, що зв'язується із зазначеним сайтом).

7.1. Представник утримувача реєстраційного посвідчення на території Спілки

Необхідно вказати найменування та юридичну (фактичну) адресу, телефон та адресу електронної пошти представника власника реєстраційного посвідчення (але не сайту в інформаційно-телекомунікаційній мережі «Інтернет» або електронної пошти, що зв'язується із зазначеним сайтом). Можливо доповнити вказівкою, «Претензії споживачів слід надсилати на адресу [вказується адреса], телефон [вказується телефон]».

8. Номер реєстраційного посвідчення

Розділ, що заповнюється уповноваженим органом держави-члена або утримувачем реєстраційного посвідчення після реєстрації відповідно до правил реєстрації та експертизи лікарських засобів для медичного застосування, затверджених Комісією.

9. Дата первинної реєстрації (підтвердження реєстрації, перереєстрації)

Розділ, що заповнюється уповноваженим органом держави-члена або утримувачем реєстраційного посвідчення після реєстрації або підтвердження реєстрації (перереєстрації).

Дату первинної реєстрації та дату підтвердження реєстрації (перереєстрації) слід вказувати в наступному форматі:

«Дата первинної реєстрації: 3 квітня 1985 р. Дата останнього підтвердження реєстрації (перереєстрації): 3 квітня 2000 р.»

10. Дата перегляду тексту

За первинної реєстрації не заповнюється.

Щодо лікарських препаратів, за якими уповноваженими органами держав-членів було затверджено зміни реєстраційного досьє, зазначається дата схвалення останньої зміни, наприклад, останнє рішення про внесення змін до ОХЛП, або дата реалізації термінового обмеження безпеки, або дата повідомлення про внесення змін типу ІВ у реєстраційне досьє лікарського препарату.

Розділ заповнюється уповноваженим органом держави-члена при внесенні відомостей про лікарський препарат до єдиного реєстру зареєстрованих лікарських засобів Союзу та (або) власником реєстраційного посвідчення у момент друку ОХЛП.

11. Дозиметрія (якщо можна застосувати)

Щодо радіофармацевтичних препаратів у цьому розділі необхідно вказати повні дані про внутрішню радіаційну дозиметрію. Щодо всіх інших препаратів цей розділ слід виключити

12. Інструкція з приготування радіофармацевтичних препаратів

(заповнюється за потреби)

Щодо радіофармацевтичних препаратів складаються додаткові докладні інструкції з приготування ex tempore та контролю якості приготованого препарату із зазначенням при необхідності максимального часу зберігання, протягом якого будь-який проміжний препарат (наприклад, елюат або готовий до застосування радіофармацевтичний препарат) відповідатиме своїм специфікаціям.

Необхідно також подати спеціальні інструкції зі знищення первинних упаковок і препарату, що залишився. Допускається використання наступного формулювання: «Загальна характеристика лікарського засобу [торгове найменування] доступна на офіційному сайті уповноваженого органу держави-члена в інформаційно-телекомунікаційній мережі «Інтернет» [сайт уповноваженого органу] та (або) Союзу [сайт Союзу]».

Додаток №1 Перелік допоміжних речовин

Додаток №2 Вимоги до опису складу пегільованих білків

Додаток №3 Вимоги до опису фармацевтичних властивостей вакцин

Додаток №4 вказівки по термінологічним словникам при описі небажаних реакцій

Додаток №5 Приклади формулювань, що використовуються в розділі «Вагітність та лактація»

Додаток №6 Стандартні формулювання для вказівки умов зберігання

Додаток №7 Вимоги до вказівки максимального терміну зберігання стерильних лікарських засобів після першого розтину або відновлення