Як відбувається зсідання крові в організмі. Згортання крові. Чинники, час згортання крові. Внутрішній механізм активації

Згортання крові

Згортання крові - це найважливіший етап роботи системи гемостазу, що відповідає за зупинку кровотечі при пошкодженні судинної системи організму. Згортанню крові передує стадія первинного судинно-тромбоцитарного гемостазу. Цей первинний гемостаз майже цілком зумовлений звуженням судин та механічною закупоркою агрегатами тромбоцитів місця ушкодження судинної стінки. Характерний час для первинного гемостазу у здорової людини становить 1-3 хв. Згортання крові (гемокоагуляція, коагуляція, плазмовий гемостаз, вторинний гемостаз) - складний біологічний процес утворення в крові ниток білка фібрину, який полімеризується та утворює тромби, внаслідок чого кров втрачає плинність, набуваючи сирної консистенції. Згортання крові у здорової людини відбувається локально, у місці утворення первинної тромбоцитарної пробки. Характерний час утворення фібринового згустку близько 10 хв.

Фізіологія

Фібриновий потік, отриманий шляхом додавання тромбіну в цільну кров. Скануюча електронна мікроскопія.

Процес гемостазу зводиться до утворення тромбоцитарно-фібринового згустку. Умовно його поділяють на три стадії:

1. Тимчасовий (первинний) спазм судин;
2. Освіта тромбоцитарної пробки за рахунок адгезії та агрегації тромбоцитів;
3. Ретракція (скорочення та ущільнення) тромбоцитарної пробки.

Ушкодження судин супроводжується негайною активацією тромбоцитів. Адгезія (прилипання) тромбоцитів до волокон сполучної тканини по краях рани обумовлена ​​фактором глікопротеїну Віллебранда. Одночасно з адгезією настає агрегація тромбоцитів: активовані тромбоцити приєднуються до пошкоджених тканин і один до одного, формуючи агрегати, що перешкоджають шляху втрати крові. З'являється тромбоцитарна пробка
З тромбоцитів, що зазнали адгезії та агрегації, посилено секретуються різні біологічно активні речовини (АДФ, адреналін, норадреналін та ін.), що призводять до вторинної, незворотної агрегації. Одночасно з вивільненням тромбоцитарних факторів відбувається утворення тромбіну, який впливає на фібриноген з утворенням мережі фібрину, в якій застрягають окремі еритроцити та лейкоцити – утворюється так званий тромбоцитарно-фібриновий потік (тромбоцитарна пробка). Завдяки контрактильному білку тромбостеніну тромбоцити підтягуються один до одного, тромбоцитарна пробка скорочується та ущільнюється, настає її ретракція.

Процес згортання крові

Класична схема згортання крові за Моравицею (1905)

Процес згортання крові являє собою переважно проферментно-ферментний каскад, в якому проферменти, переходячи в активний стан, набувають здатності активувати інші фактори згортання крові. У найпростішому вигляді процес згортання крові може бути поділений на три фази:

1. фаза активація включає комплекс послідовних реакцій, що призводять до утворення протромбінази та переходу протромбіну в тромбін;
2. фаза коагуляції – утворення фібрину з фібриногену;
3. фаза ретракції – утворення щільного фібринового згустку.

Ця схема була описана ще в 1905 році Моравіцем і досі не втратила своєї актуальності.

В галузі детального розуміння процесу згортання крові з 1905 року відбувся значний прогрес. Відкрито десятки нових білків та реакцій, що беруть участь у процесі згортання крові, що має каскадний характер. Складність цієї системи обумовлена ​​??необхідністю регуляції даного процесу. Сучасне уявлення каскаду реакцій, що супроводжують згортання крові, представлено на рис. 2 і 3. Внаслідок руйнування тканинних клітин та активації тромбоцитів вивільняються білки фосфоліпопротеїни, які разом з факторами плазми X a і V a , а також іонами Ca 2+ утворюють ферментний комплекс, який активує протромбін. Якщо процес згортання починається під дією фосфоліпопротеїнів, що виділяються з клітин пошкоджених судин або сполучної тканини, мова йде про зовнішньої системи згортання крові(Зовнішній шлях активації згортання, або шлях тканинного фактора). Основними компонентами цього шляху є 2 білки: фактор VIIа та тканинний фактор, комплекс цих 2 білків називають також комплексом зовнішньої тенази.
Якщо ініціація відбувається під впливом факторів згортання, присутніх у плазмі, використовують термін внутрішня система згортання. Комплекс факторів IXа та VIIIa, що формується на поверхні активованих тромбоцитів, називають внутрішньою теназою. Таким чином, фактор X може активуватись як комплексом VIIa-TF (зовнішня теназа), так і комплексом IXa-VIIIa (внутрішня теназа). Зовнішня та внутрішня системи згортання крові доповнюють одна одну.
У процесі адгезії форма тромбоцитів змінюється – вони стають округлими клітинами із шиповидними відростками. Під впливом АДФ (частково виділяється з ушкоджених клітин) та адреналіну здатність тромбоцитів до агрегації підвищується. При цьому з них виділяються серотонін, катехоламіни та ряд інших речовин. Під їх впливом відбувається звуження просвіту ушкоджених судин, виникає функціональна ішемія. Зрештою судини перекриваються масою тромбоцитів, що прилипли до країв колагенових волокон по краях рани.
На цій стадії гемостазу під дією тканинного тромбопластину утворюється тромбін. Саме він ініціює необоротну агрегацію тромбоцитів. Реагуючи зі специфічними рецепторами в мембрані тромбоцитів, тромбін викликає фосфорилювання внутрішньоклітинних білків та вивільнення іонів Ca 2+ .
За наявності в крові іонів кальцію під дією тромбіну відбувається полімеризація розчинного фібриногену (див. фібрин) та утворення безструктурної мережі волокон нерозчинного фібрину. Починаючи з цього моменту в цих нитках починають фільтруватися формені елементи крові, створюючи додаткову жорсткість всій системі, і через деякий час утворюючи тромбоцитарно-фібриновий потік (фізіологічний тромб), який закупорює місце розриву, з одного боку, запобігаючи втраті крові, а з іншого - блокуючи надходження у кров зовнішніх речовин та мікроорганізмів. На згортання крові впливає багато умов. Наприклад, катіони прискорюють процес, а аніони - уповільнюють. Крім того, існують речовини, що повністю блокують згортання крові (гепарин, гірудин і т. д.), так і активують його (отрута гюрзи, феракрил).
Вроджені порушення системи згортання крові називають гемофілією.

Методи діагностики зсідання крові

Все різноманіття клінічних тестів системи згортання крові можна розділити на 2 групи: глобальні (інтегральні, загальні) тести і «локальні» (специфічні) тести. Глобальні випробування характеризують результат роботи всього каскаду згортання. Вони підходять для діагностики загального стану системи згортання крові і вираженості патологій, з одночасним урахуванням всіх факторів впливів. Глобальні методи відіграють ключову роль на першій стадії діагностики: вони дають інтегральну картину змін, що відбуваються в системі згортання і дозволяють передбачати тенденцію до гіпер- або гіпокоагуляції в цілому. «Локальні» тести характеризують результат роботи окремих ланок каскаду системи згортання крові, а також окремих факторів згортання. Вони є незамінними для можливого уточнення локалізації патології з точністю до фактора згортання. Для отримання повної картини роботи гемостазу у пацієнта лікар повинен мати можливість вибирати, який тест необхідний.
Глобальні тести:

• Визначення часу зсідання цільної крові (метод Мас-Магро або Метод Моравиця)
• Тест генерації тромбіну (тромбіновий потенціал, ендогенний тромбіновий потенціал)

«Локальні» тести:

• Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТБ)
• Тест протромбінового часу (або протромбіновий тест, МНО, ПВ)
• Вузькоспеціалізовані методи виявлення змін у концентрації окремих чинників

Всі методи, що вимірюють проміжок часу з моменту додавання реагенту (активатора, що запускає процес згортання) до формування фібринового згустку в плазмі, що досліджується, відносяться до клоттингових методів (від англ. «сlot» - згусток).

Див. також

Примітки

Посилання

Wikimedia Foundation. 2010 .

• Бейсбол на літніх Олімпійських іграх 1996

ЗГОРТАННЯ КРОВІ- перетворення рідкої крові на еластичний потік в результаті переходу розчиненого в плазмі крові фібриногену на нерозчинний фібрин; захисна реакція тварин і людини, що запобігає втраті крові при порушенні цілісності кровоносних судин. Біологічний енциклопедичний словник

згортання крові- - Тематики біотехнології EN blood clotting... Довідник технічного перекладача

згортання крові Енциклопедичний словник

ЗГОРТАННЯ КРОВІ- згортання крові, перехід крові з рідкого стану в драглистий потік. Ця властивість крові (згортання) є захисною реакцією, що запобігає організму від втрати крові. С. до. протікає як послідовність біохімічних реакцій, ... Ветеринарний енциклопедичний словник

ЗГОРТАННЯ КРОВІ- Перетворення рідкої крові на еластичний згусток в результаті переходу розчиненого в плазмі крові білка фібриногену в нерозчинний фібрин при спливі крові з пошкодженої судини. Фібрин, полімеризуючись, утворює тонкі нитки, що утримують… Природознавство. Енциклопедичний словник

Фактори згортання крові- Схема взаємодії факторів згортання при активації гемокоагуляції.

Згортання крові- Згортання крові (гемокоагуляція, частина гемостазу) складний біологічний процес утворення в крові ниток білка фібрину, що утворюють тромби, внаслідок чого кров втрачає плинність, набуваючи сирної консистенції. В нормальному стані… … Вікіпедія

Згортання крові - це складна система біологічних реакцій, яка дозволяє зберегти кров у рідкому стані в судинному руслі та зупиняє кровотечу шляхом тромбування. Тобто, якщо порушується цілісність судин, за короткий період утворюється кров'яний потік, який закриває рану і зупиняє крововтрату. Поступово рана затягується. Якщо процес згортання крові порушився під впливом будь-яких чинників, навіть незначні ушкодження можуть мати небезпечні наслідки.

Як відбувається згортання крові

Значення зсідання крові важко переоцінити. Завдяки цьому процесу повністю зберігається обсяг крові, що у організмі. Зміна її суміші відбувається під впливом фізико-хімічних реакцій. Головну роль цьому процес грає білок фибриноген. При пошкодженні він перетворюється на нерозчинний фібрин, який є тонкими нитками. Вони утворюють густу мережу з безліччю осередків та затримують втрату формених елементів крові. Таким чином, утворюється тромб. Поступово він стає щільнішим, краї рани затягуються, починається процес загоєння. У процесі ущільнення згустку крові важливу роль відіграють тромбоцити. Поступово рана затягується та фібриновий потік розчиняється.

Згортання крові складається з трьох етапів:

1. Активація.
2. Коагуляція.
3. Ретракція.

Ці етапи зрештою викликають процеси, через які утворюються тромби. Кожен фактор згортання важливий по-своєму, але головні у цьому – білки. Процес зсідання неможливий також і без інших елементів.

У звичайному стані кров має рідку консистенцію. Вона складається з великої кількості елементів, повністю розчинених у рідині.

І лише після отримання пошкоджень запускаються механізми, що призводять до згортання крові. Рана закупорюється, кров не може витікати, а мікроби та інші речовини не можуть проникнути всередину організму.

На цей процес впливають різноманітні чинники.

Що впливає цей процес

Звичайно, дуже важливо, щоб кров швидко згорталася. Але при цьому вона має не втрачати рідку консистенцію. Існують певні захворювання, у яких кров може згорнутися всередині судин. Цей процес небезпечніший, ніж кровотечі.

Що ж впливає на згортання крові? У людському організмі працюють дві системи. Якщо вони працюють нормально, то у пошкодженому місці кров згортається, але в судинах її стан не змінюється і залишається рідким.

Позитивно на процес згортання впливають:

• Нервова система. При сильних болючих подразненнях кров згортається швидше.
• Умовні рефлекси - це також чинник, що впливає цей процес.

• При травмах надниркові залози починають виробляти адреналін, який прискорює згортання крові. А також він звужує просвіт артерій, чим знижує ймовірність крововтрат.
• Вітамін K та солі кальцію. Вони також прискорюють процес згортання.

Якщо й інша система, яка перешкоджає згортанню крові:

1. Легкі та печінка містять гепарин. Він зупиняє згортання крові та утворення тромбопластину. Цікаво, що у молоді після фізичних навантажень кількість гепарину в організмі знижується.
2. Білок фібринолізин. Під його впливом відбувається розчинення фібрину.
3. Занадто сильні болючі відчуття можуть уповільнити процес згортання крові.
4. У сильному холоді кров може звернутися.

Згортання крові дуже сповільнене у найменших дітей. Така ситуація продовжується протягом перших семи днів життя. Поступово рівень протромбіну підвищується, стан усіх факторів зсідання нормалізується.

Кров дитини, що досягла одного року, буде практично в такому стані, як і кров дорослої людини.

Як визначають згортання крові

Розрізняють зовнішній і внутрішній етап, яким здійснюється процес згортання. Робота факторів активізується в клітинних мембранах, що зазнали пошкоджень при травмах.

Під впливом катіонів кров згортається швидше, а аніони цей процес уповільнюють. Вся система не працює без тканинного тромбопластину. Усі процеси повинні розпочатися через одну хвилину після травми.

Існує спеціальний метод, який дозволяє визначити, як швидко починає згортатися кров в організмі людини. Дослідження називається «час згортання Мас-Магро».

Воно проводиться таким чином:

• на скло годинника наносять невелику кількість вазелінового масла;
• у спирті змочують вату та протирають нею палець;
• одноразовою голкою роблять прокол;
• кров, яка почала витікати, протирають ваткою та видавлюють нову краплю, її всмоктують піпеткою;
• цю піпетку попередньо змащують парафіновим маслом;
• узятий матеріал видавлюють на скло, яке було змащене вазеліновим маслом;
• процедуру повторюють до тих пір, поки кров не згорнеться так, що її не можна буде взяти піпеткою.

Якщо в організмі людини все нормально, то кров повинна згортатися за десять хвилин при температурі 25ºC. Якщо виявляють порушення, призначають необхідне лікування. Якщо кров не згортається, значить у людини гемофілія. Ця хвороба не лікується, але якщо слідкувати за станом свого здоров'я, прожити з нею можна довго.

Крім того, є й інші способи (за Сухаревом, Дукою і т. п.).

Порушення процесу

Чому кров згортається, має знати кожен. Адже порушення цього стану можуть мати серйозні наслідки.

І підвищення, і зниження цього процесу – дуже небезпечні стани.

Порушення можуть статися з таких причин:

• вживання деяких препаратів;
• такі генетичні мутації як гемофілія;
• порушення під впливом таких супутніх захворювань, як нестача вітаміну K в організмі чи патології печінки.

Знижена згортання на будь-якій стадії небезпечна. Вона може спричинити внутрішні кровотечі. Найчастіше провокатором є виразка шлунка. У цьому випадку необхідно якнайшвидше вжити заходів. Ще більше наслідків може мати підвищена згортання.

Залежно від стадії захворювання можливі такі наслідки:

1. Може відірватись тромб. Тромбами називають кров'яні згустки. Це найнебезпечніший наслідок порушень системи згортання. Навіть невеликі тромби можуть призвести до порушень кровообігу, а якщо відбулася закупорка судини, то можливий летальний кінець. До відриву тромбу може призвести травма чи певний лікарський препарат. Найнебезпечніше, якщо тромб закупорить легеневу артерію. Це ускладнення найчастіше закінчується смертю хворого.
2. Тромбофлебіт. І тут тромби розташовуються на стінках судин і закупорюють просвіт. Через це певні галузі організму страждають від недостатнього кровопостачання.
3. Підвищення згортання може призвести до незворотних уражень серця та головного мозку. Що це таке, докладніше може розповісти фахівець.

Що впливати на згортання крові повинен знати кожен, щоб у разі порушень вчасно запобігти ускладненням.

Класична схема згортання крові за Моравицею (1905)

Схема взаємодії факторів згортання крові

Процес згортання крові являє собою переважно проферментно-ферментний каскад, в якому проферменти, переходячи в активний стан, набувають здатності активувати інші фактори згортання крові.

У найпростішому вигляді процес згортання крові може бути поділений на три фази:

1. фаза активація включає комплекс послідовних реакцій, що призводять до утворення протромбінази та переходу протромбінав тромбін;

2. фаза коагуляції – утворення фібрину з фібриногену;

3. фаза ретракції – утворення щільного фібринового згустку.

Ця схема була описана ще в 1905 році Моравіцем і досі не втратила своєї актуальності.

Внаслідок руйнування тканинних клітин та активації тромбоцитів вивільняються білки фосфоліпопротеїни, які разом з факторами плазми Xa та Va, а також іонами Ca 2+ утворюють ферментний комплекс, який активує протромбін. Якщо процес згортання починається під дією фосфоліпопротеїнів, що виділяються з клітин пошкоджених судин або сполучної тканини, мова йде про зовнішньої системи згортання крові; якщо ж ініціація відбувається під впливом факторів згортання, присутніх у плазмі, використовують термін внутрішня система згортання. Обидві ці системи доповнюють одна одну.

У процесі адгезії форма тромбоцитів змінюється – вони стають округлими клітинами із шиповидними відростками. Під впливом АДФ (частково виділяється з ушкоджених клітин) та адреналіну здатність тромбоцитів до агрегації підвищується. При цьому з них виділяються серотонін, катехоламіни та ряд інших речовин. Під їх впливом відбувається звуження просвіту ушкоджених судин, виникає функціональна ішемія. Зрештою судини перекриваються масою тромбоцитів, що прилипли до країв колагенових волокон по краях рани.

На цій стадії гемостазу під дією тканинного тромбопластину утворюється тромбін. Саме він ініціює необоротну агрегацію тромбоцитів. Реагуючи зі специфічними рецепторами в мембрані тромбоцитів, тромбін викликає фосфорилювання внутрішньоклітинних білків та вивільнення іонів Ca 2+ .

У нормальному стані кров - легкотекуча рідина, що має в'язкість, близьку до в'язкості води. У крові розчинено безліч речовин, з яких у процесі згортання найбільш важливі білок фібриноген, протромбін та іони кальцію. Процес згортання крові реалізується багатоетапною взаємодією на фосфоліпідних мембранах ("матрицях") плазмових білків, званих "факторами згортання крові" (фактори згортання крові позначають римськими цифрами; якщо вони переходять в активовану форму, до номера фактора додають букву "а". До складу цих факторів входять проферменти, що перетворюються після активації на протеолітичні ферменти; білки, що не мають ферментних властивостей, але необхідні для фіксації на мембранах і взаємодії між собою ферментних факторів (факторів VIII і V).

Після пошкодження стінок судин у кров потрапляє тканинний тромбопластин, який запускає механізм згортання крові, активуючи фактор XII. Він може активуватися та іншими причинами, будучи універсальним активатором всього процесу.

За наявності в крові іонів кальцію відбувається полімеризація розчинного фібриногену (див. фібрин) та утворення безструктурної мережі волокон нерозчинного фібрину. Починаючи з цього моменту в цих нитках починають фільтруватися формені елементи крові, створюючи додаткову жорсткість всій системі, і через деякий час утворюючи тромб, який закупорює місце розриву, з одного боку, запобігаючи втраті крові, а з іншого - блокуючи надходження в кров зовнішніх речовин і мікроорганізмів.

На згортання крові впливає багато умов. Наприклад, катіони прискорюють процес, а аніони - уповільнюють. Крім того, існують речовини, що повністю блокують згортання крові (гепарин, гірудин і т. д.), так і активують його (отрута гюрзи, феракрил).

Вроджені порушення системи згортання крові називають гемофілією.

Залежно від пускових механізмів розрізняють зовнішній та внутрішній шляхи згортання крові. Як при зовнішньому, так і при внутрішньому шляху активація факторів зсідання крові відбувається на мембранах пошкоджених клітин.

Коагулограма є цілим рядом різних показників системи згортання крові. Розшифрувати такі показники під силу лише фахівцям цієї області. Вони беруть до уваги як окремі параметри тих чи інших показників, а й їх сукупність. Даного роду аналіз рекомендується проводити як при схильності до тромбозів, так і у разі початку кровотечі. Дуже важливо робити його перед тим чи іншим оперативним втручанням, а також з метою профілактики або терапії тромбозів. Різні патології печінки, інфаркт, недуги судин, інсульт – це також показання до проведення коагулограми. Важливе значення мають показники даного аналізу і тоді, коли йдеться про курс терапії антикоагулянтами. До препаратів даної фармацевтичної групи можна віднести як синкумарин, так і варфарин, гепарин, фенілін, а також фраксипарин та багато інших. У разі наявності ішемічної хвороби серця за допомогою такого аналізу вдається встановити точне дозування аспірину. Вагітним жінкам такий аналіз необхідно здати за наявності фетоплацентарної недостатності чи кровотечі. Якщо майбутня матуся входить до групи ризику підвищеного формування тромбів, їй також призначають коагулограму. Те саме рекомендується зробити і при гестозі. Якщо говорити про основні показники такого аналізу, то в даному випадку в першу чергу рекомендується звернути увагу на протромбін, який характеризує загальний стан системи згортання крові. Зміна рівня є сигналом порушення даного процесу. Якщо рівень протромбіну підвищений, значить, людину можна вважати схильною до тромбозів. Ще одним основним показником такого аналізу є протромбінований час, тобто час, за який плазмі вдається звернутися під впливом тромбопластин-кальцієвої суміші. Цей час вимірюють в секундах. Міжнародне нормалізоване ставлення чи скорочено МНО - це показник, з якого вдається виявити ставлення протромбінового часу хворого до середньостатистичного протромбінового часу, що у нормальному стані. Якщо людина постійно приймає антикоагулянти, тоді цей показник рекомендується відстежувати не рідше одного разу на три місяці. Якщо МНО буде завищено, тоді йдеться про схильність організму людини до кровотеч. Занижений рівень вказує на надмірний ризик утворення тромбів. Ще одним важливим показником коагулограми прийнято вважати протромбований індекс, під яким ховається відношення часу згортання плазми в нормальному стані до її згортання у хворого. Цей показник вимірюють у відсотковому співвідношенні. Фібриноген є білок, що є одним з основних компонентів кров'яного згустку в момент згортання крові. Підвищений рівень такого білка відзначається переважно за різних запальних процесів. Більше того, надмірна кількість фібриногену є сигналом можливості розвитку тих чи інших ускладнень різних серцево-судинних патологій. Його занижений рівень спостерігається найчастіше при порушеннях нормальної працездатності печінки, при схильності до кровотеч, а також за наявності будь-яких вроджених дефектів. Активований частковий тромбопластиновий час допомагає оцінити процес згортання крові. Крім цього, за його допомогою вдається відстежити будь-які зміни загального стану хворого, який проходить лікування гепарином. За допомогою цього тесту можна встановити точний час формування згустку крові під впливом тих чи інших реагентів. І, нарешті, антитромбін, який є нічим іншим як природним антикоагулянтом. Саме йому властиво знижувати згортання крові. Його показники найчастіше відстежують при повторному розвитку тромбозів, а також у тому випадку, коли пацієнт лікується гепарином.

Гемостаз– це система, яка підтримує рідкий стан крові та запобігає розвитку кровотеч. Кров здійснює життєво важливі функції в людини, тому значна втрата крові загрожує порушенням роботи всіх органів прокуратури та систем.

Система згортання крові включає три складові:

1. Власне систему згортання– безпосередньо здійснює коагуляцію крові.
2. Протизгортальну систему– дія спрямована на запобігання згортанню крові (патологічного тромбоутворення).
3. Фібринолітичну систему- Забезпечує розпад тромбів, що утворилися.

Згортання крові– фізіологічний процес, що запобігає виходу плазми та клітин крові з кровоносного русла, шляхом підтримки цілісності судинної стінки.

Вчення про згортання крові сформував А. Шмідт ще в минулому столітті. При виникненні кровотечі активуються та беруть участь у його зупинці такі структури як: ендотелій, фактори згортання, формені елементи, переважно тромбоцити. Для коагуляції крові потрібні речовини, такі як кальцій, протромбін, фібриноген.

Стадії первинного гемостазу (судинно-тробоцитарного)

Процес зсідання крові починається з включення судинно-тромбоцитарного етапу. Існує чотири стадії:

1. Іде короткочасний спазм у судинному руслі, що триває близько 1 хвилини. Діаметр просвіту звужується на 30% під дією тромбоксану та серотоніну, які виділяються з активованих тромбоцитів.
2. Адгезія тромбоцитів- Починається скупчення тромбоцитів біля пошкодженої ділянки, вони видозмінюються - змінюють форму і формують відростки, і здатні прикріпитися до судинної стінки.
3. Агрегація тромбоцитів- Процес склеювання тромбоцитів один з одним. Формується нещільний тромб, здатний пропускати плазму, як наслідок дедалі більше тромбоцитів нашаровуються на новостворений тромб. Потім він ущільнюється і плазма не проходить крізь щільний потік - настає необоротна агрегація тромбоцитів.
4. Ретракція тромбу- Ущільнення тромботичного згустку, що триває.

Судинно-тромбоцитарний спосіб припинення кровотечі – це первинний гемостаз, є складніший механізм згортання крові – це вторинний гемостаз, що відбувається за допомогою ферментних та неферментних речовин.

Стадії вторинного гемостазу

Існує 3 фази згортання крові на етапі вторинного гемостазу:

• Фаза активації- ферменти активуються, все закінчується утворенням протромбінази та отриманням тромбіну з протромбіну;
• фаза коагуляція- Формування фібринових ниток з фібриногену;
• фаза ретракції- Іде утворення щільного тромбу.

Перша фаза згортання крові

Плазмові фактори згортання крові – сукупність неактивних ферментів та неферментних сполук, які мешкають у плазмовій частині крові та кров'яних пластинках. Для згортання крові також необхідні іони Са (IV) і вітамін До.

Коли ушкоджуються тканини, розриваються судини, йде гемоліз клітин крові включається низка реакцій з активацією ферментів. Початок активації зумовлений взаємодією плазмових факторів згортання із зруйнованими тканинами (зовнішній тип активації коагуляції), частинами ендотелію та формених елементів (внутрішній тип активації коагуляції).

Зовнішній механізм

З оболонки зруйнованих клітин у кров'яне русло попадає специфічний білок – тромбопластин (III фактор). Він активує VII фактор, приєднуючи молекулу кальцію, ця новостворена субстанція впливає на X фактор для подальшої активації. Після X фактор з'єднується з тканинними фосфоліпідами та V фактором. Сформований комплекс за пару секунд перетворює частку протромбіну на тромбін.

Внутрішній механізм

Під дією зруйнованого ендотелію або формених елементів активується XII фактор, який після дії кініногену плазми активує XI фактор. XI діє на IX фактор, який після переходу в активну фазу формує комплекс: "коагуляційний фактор (IX) + Антигемофільний фактор В (VIII) + тромбоцитарний фосфоліпід + іони Са (IV)". Він активує фактор Стюарта-Прауера (X). Активований X спільно з V та іонами Са діють на фосфоліпідну оболонку клітини та формують нову освіту – кров'яну протромбіназу, яка забезпечує перехід протромбіну в тромбін.

До плазмових факторів згортання належать неферментні білки – акселератори (V, VII). Вони потрібні для ефективного та швидкого осідання крові, бо прискорюють коагуляцію у тисячі разів.

Зовнішній механізм зсідання крові триває приблизно 15 секунд, на внутрішній припадає від 2 до 10 хвилин. Завершується ця фаза згортання утворенням тромбіну із протромбіну.

Протромбін синтезується в печінці, щоб синтез здійснювався потрібен вітамін К, який надходить з їжею та накопичується в печінковій тканині. Таким чином, при ураженні печінки або нестачі вітаміну К система згортання крові не функціонує нормально, і часто виникає неконтрольований вихід крові з судинного русла.

Таблиця факторів згортання крові

Друга фаза згортання крові

Згортання крові пов'язане з переходом I фактора в нерозчинну субстанцію - фібрин. Фібриноген – глікопротеїн, який при дії тромбіну розпадається на низькомолекулярну речовину – мономери фібрину.

Наступний крок – утворення нещільної маси – гелю фібрину, з нього формується фібринова мережа (білий тромб), нестабільна субстанція. Для її стабілізації включається фібринстабілізуючий фактор (XIII) та тромб закріплюється в ділянці пошкодження. Освічена мережа фібрину затримує кров'яні тільця – тромб стає червоним.

Третя фаза згортання крові

Ретракція кров'яного згустку йде за участю білка тромбостеніну, Са, фібринових ниток, актину, міозину, які забезпечують стиск утвореного тромбу, тим самим запобігають повній закупорці судини. Після фази ретракції відновлюється кровотік по пошкодженій судині, а тромб щільно прилягає та фіксується до стінки.

Для запобігання подальшому згортанню крові в організмі активується протизгортаюча система. Її основні компоненти: нитки фібрину, антитромбін III, гепарин.

До неушкоджених судин кров'яні пластинки не адгезуються, цьому сприяють судинні фактори: ендотелій, з'єднання гепарину, гладкість внутрішньої вистилання судин та ін. Таким чином, у системі гемостазу підтримується рівновага, і функціонування організму не порушується.

Час зсідання крові в нормі

Існує ряд методів визначення часу коагуляції. Для застосування способу Сухареву, краплю крові поміщають в пробірку і чекають, коли вона випаде в осад. За відсутності патології тривалість згортання становить 30 – 120 секунд.

Згортання по Дуці визначають наступним чином: роблять прокол мочки вуха і через 15 секунд промокають область проколу спеціальним папером. Коли кров не з'являтиметься на папері, то коагуляція відбулася. У нормі час згортання Дукою від 60 до 180 секунд.

При визначенні зсідання венозної крові користуються методикою Лі-Уайта. Необхідно набрати 1 мл крові з вени та помістити в пробірку, нахилити під кутом 50°. Проба закінчується, коли кров не випливає із колби. У нормі тривалість згортання має перевищувати 4-6 хвилин.

Час згортання може збільшуватися при геморагічному діатезі, вродженій гемофілії, недостатній кількості тромбоцитів, розвитку дисемінованого внутрішньосудинного згортання та інших захворюваннях.

Конспект із книги «Основи клінічної гірудотерапії» Н.І. Сулім

Під терміном "гемостаз" розуміють комплекс реакцій, спрямований на зупинку кровотечі при травмі судин. Насправді значення систем гемостазу набагато складніше і далеко виходить за рамки боротьби з кровотечами. Основними завданнями системи гемостазу є збереження рідкого стану циркулюючої та депонованої крові, регуляція транскапілярного обміну, резистентності судинної стінки, вплив на інтенсивність репаративних процесів.

Прийнято розрізняти: судинно-тромбоцитарний гемостаз та процес згортання крові. У першому випадку йдеться про зупинку кровотечі з дрібних кровоносних судин з низьким кров'яним тиском, діаметр яких не перевищує 100 мкм, у другому - про боротьбу з втратою крові при пошкодженні артерій і вен. Такий поділ має умовний характер, бо як при пошкодженні дрібних, так і великих кровоносних судин завжди поряд з утворенням тромбоцитарної пробки здійснюється згортання крові.

Разом з тим, подібний поділ є надзвичайно зручним для клініцистів, бо при порушеннях судинно-тромбоцитарного гемостазу прокол шкіри пальця або мочки вуха супроводжується тривалою кровотечею, тоді як час згортання крові залишається в нормі. При патології системи згортання крові час кровотечі значно не змінюється, хоча утворення фібринового згустку може не наступати годинами, що, зокрема, спостерігається при гемофіліях А і В.

Судинно-тромбоцитарний гемостаз

Судинно-тромбоцитарний гемостаз зводиться до утворення тромбоцитарної пробки або тромбоцитарного тромбу.

Три стадії судинно-тромбоцитарного гемостазу

1. тимчасовий (первинний та вторинний) спазм судин;
2. утворення тромбоцитарної пробки за рахунок адгезії (прикріплення до пошкодженої поверхні) та агрегації (склеювання між собою) кров'яних пластинок;
3. ретракція (скорочення та ущільнення) тромбоцитарної пробки.

Тимчасовий спазм судин

Буквально через частки секунди після травми спостерігається первинний спазм дорівеносних судин, завдяки чому кровотеча в перший момент може не виникнути або носить обмежений характер. Первинний спазм судин обумовлений викидом у кров у відповідь больове подразнення адреналіну і норадреналіну і триває трохи більше 10-15 сек. Надалі настає вторинний спазм,обумовлений активацією тромбоцитів і віддачею в кров судинозвужувальних агентів - серотоніну, ТхА 2 адреналіну та ін.

Первинна (оборотна) агрегація тромбоцитів

Пошкодження судин супроводжується негайною активацією тромбоцитів, що пов'язано з появою високих концентрацій АДФ (з еритроцитів, що руйнуються, і травмованих судин), а також оголенням субендотелію, колагенових і фібрилярних структур. Починається адгезія тромбоцитів до колагену та інших адгезивних білків субендотелію.

При пошкодженні великих артерій та вен тромбоцити адгезують безпосередньо до оголених волокон колагену через колагенові рецептори - GP-Ib-IIa.

При травмі дрібних артерій і артеріол, прилипання тромбоцитів обумовлено наявністю в плазмі та кров'яних пластинках, а також вивільненням з ендотелію особливого білка - фактора фон Віллебранда (vWF), що має 3 активні центри, два з яких зв'язуються з рецепторами тромбоцитів - з субендотелієм чи колагеновими волокнами. Таким чином, тромбоцит за допомогою vWF виявляється підвішеним до травмованої поверхні судини.

З адгезуючих тромбоцитів, як і пошкодженого ендотелію, вивільняється АДФ, що є найважливішим індуктором агрегації. Під впливом АДФ тромбоцити прилипають до кров'яних пластинок, що приєдналися до ендотелію, а також склеюються між собою, утворюючи агрегати, що є основою тромбоцитарної пробки. Посилення агрегації сприяють фактор активації тромбоцитів (PAF), а також тромбін, який завжди з'являється в результаті згортання крові в зоні травми.

Під впливом слабких агоністів (АДФ, PAF, адреналін, серотонін, вітронектин, фібронектин та ін.) на мембрані тромбоцитів починається експресія рецепторів до фібриногену (GPIIb-IIIa). Завдяки їм у присутності іонів Са 2+ фібриноген зв'язує між собою 2 прилеглі кров'яні пластинки.

На цьому етапі агрегація носить оборотний характер, бо за агрегацією може наступити частковий чи повний розпад агрегатів - дезагрегація. Більше того, оскільки зв'язок між тромбоцитами неміцний, то частина агрегатів може відриватися і нестися струмом крові. Така агрегація носить найменування первинною, чи оборотною. Зрозуміло, первинна агрегація неспроможна зупинити кровотечу навіть із дуже дрібних кровоносних судин (капілярів, венул, артеріол).

Ретракція згустку

Більш складний механізм вторинної агрегації, що супроводжується тромбоцитарною секрецією. Для завершення гемостазу потрібне приєднання ряду додаткових механізмів активації із включенням зворотних зв'язків (зворотної аферентації в межах тромбоциту). Слабкі агоністи призводять до надходження сигналу всередину кров'яних пластинок, в результаті чого в них збільшується вміст цитоплазматичного Са 2+ і активація настає фосфоліпази А2. Остання призводить до звільнення з мембрани тромбоциту арахідонової кислоти, яка в результаті циклу послідовних реакцій перетворюється на надзвичайно активні сполуки PgG 2 , PgH 2 і тромбоксан А 2 (ТхА 2), які є одночасно сильним агоністом агрегації та вазоконстри.

Виділяючись з тромбоцитів, PgG 2 , PgH 2 і особливо ТхА 2 здійснюють так званий перший позитивний зв'язок, що полягає у посиленні експресії фібриногенових рецепторів, а також посилюють сигнал, що передається всередину тромбоциту. При цьому ТхА 2 викликає виділення іонів Са 2+ з щільної тубулярної системи в цитоплазму, що сприяє розвитку фінальних ферментних реакцій систем гемостазу в самому тромбоциті. До таких реакцій насамперед належить активація актоміозинової системи, а також фосфорилювання білків. Цей шлях, що почався з активізації фосфоліпази, завершується активацією протеїнкінази з утворенням інозилтрифосфату, здатного, як і ТхА 2 , підвищувати рівень Са 2+ .

Комплекс перерахованих реакцій веде, зрештою, до скорочення актоміозину (тромбостеніну) тромбоцитів, що супроводжується підвищенням внутрішньоклітинного тиску, що призводить до секреторних реакцій (реакція вивільнення) та скорочення тромбоцитарної пробки. У цьому кров'яні пластинки підтягуються друг до друга, тромбоцитарна пробка як скорочується, а й ущільнюється, тобто. настає її ретракція.

З тромбоцитів, що зазнали адгезії та агрегації, посилено секретуються гранули і біологічно активні продукти, що містяться в них - АДФ, PAF, адреналін, норадреналін, фактор Р4, ТхА 2 , фібриноген, vWF, тромбоспондин, фібронектин, ві. Усе це значно укріплює тромбоцитарний тромб (рис. 1).

Мал. 1.Склад гранул тромбоцитів та їх вивільнення під впливом стимуляторів агрегації.

Слід звернути увагу на те, що з кров'яних пластинок у процесі реакції вивільнення виділяється фактор росту, або інакше мітогенний фактор, що відіграє важливу роль у процесі репарації пошкоджених стінок судин, а в умовах патології сприяє розвитку атеросклерозу. Реканалізації (відновленню прохідності) судини сприяють лізосомальні ензими, що виділяються з g-rpaнул (лізосом) (рис. 2).

Мал. 2.Продукти тромбоцитарної секреції у фізіологічних та патологічних реакціях організму (за О.С. Шитиковою)

Одночасно з вивільненням тромбоцитарних факторів відбувається утворення тромбіну, що різко посилює агрегацію і призводить до появи мережі фібрину в якій застрягають окремі еритроцити та лейкоцити.

Важливо!В умовах норми зупинка кровотечі із дрібних судин займає від 2-х до 4-х хвилин.

Загальна схема судинно-тромбоцитарного гемостазу

Мал. 3.Схема судинно-тромбоцитарного гемостазу. Умовні позначення: АДФ – аденозиндифосфат, ДП – глікопротеїни, КА – катехоламіни vWF – фактор Віллібранда

Роль простагландинів у судинно-тромбоцитарному гемостазі

Надзвичайно важливу роль у регуляції судинно-тромбоцитарного гемостазу відіграють похідні арахідонової кислоти - простагландин I 2 (PgI 2), або простациклін та ТхА 2 .

PgI 2 утворюється ендотеліальними клітинами під впливом ферменту простациклінсинтетази. У фізіологічних умовах дія PgI 2 переважає над ТхА 2 - потужним агрегуючим агентом тромбоцитів. Ось чому в циркуляції у здорової людини агрегація тромбоцитів має обмежений характер.

При пошкодженні ендотелію у місці травми утворення PgI 2 порушується, внаслідок чого починає переважати дію ТхА 2 та створюються сприятливі умови для агрегації тромбоцитів.

Аналогічна картина спостерігається при захворюваннях, що супроводжуються ушкодженням судинної стінки (ендотеліоз). У цих випадках у місцях ушкодження судин утворюються так звані білі тромби, що складаються з тромбоцитів. Наявність локальних пошкоджень коронарних судин є однією з провідних причин виникнення стенокардії, інфаркту міокарда внаслідок оборотної (стенокардія) та незворотної (інфаркт) агрегації тромбоцитів з подальшим цементуванням тромбоцитарної пробки нитками фібрину.

Мал. 4.Схема, що відбиває участь простагландинів у регуляції функції тромбоцитів

Процес згортання крові

При пошкодженні великих кровоносних судин (артерій, вен) також відбувається утворення тромбоцитарної пробки, але вона не здатна зупинити кровотечу, тому що легко вимивається кров. Основне значення в цьому процесі належить згортанню крові, що супроводжується зрештою утворенням щільного фібринового згустку.

На даний час встановлено, що згортання крові є ферментативним процесом. Слід зазначити, що основоположником ферментативної теорії згортання крові є вітчизняний учений, професор Дерптського університету А. А. Шмідт, який опублікував з 1861 по 1895 рік низку робіт, присвячених механізмам формування фібринового згустку. Ця теорія лише на початку XX століття була підтримана німецьким ученим Р. Моравітцем та отримала загальне визнання.

У зсіданні крові бере участь комплекс білків, що знаходяться в плазмі (плазмові фактори гемокоагуляції), більшість з яких є проферментами. На відміну від тромбоцитарних факторів вони позначаються римськими цифрами (фактор I, II і т.д.).

Активація плазмових факторів відбувається головним чином за рахунок протеолізу та супроводжується відщепленням пептидних інгібіторів. Для позначення цього процесу до номера фактора приєднується літера "а" (фактор IIа, Va, VIIa і т.д.).

Плазмові фактори поділяються на дві групи: вітамін-К-залежні, які утворюються переважно в печінці за участю вітаміну К, та вітамін-К-незалежні, для синтезу яких вітамін К не потрібний. Такий поділ є надзвичайно зручним для клініки, бо при загрозах внутрішньосудинного тромбоутворення лікар може за допомогою лікарських препаратів порушити синтез вітамін-К-залежних факторів та значно знизити ризик тромбозу (табл. 1).

Таблиця 1.Плазмові фактори згортання крові

Еритроцитарні фактори зсідання крові

В еритроцитах виявлено низку сполук, аналогічних тромбоцитарним факторам. Найважливішим із них є частковий тромбопластин, або фосфоліпідний фактор (нагадує фактор Р3), який входить до складу мембрани. Крім того, еритроцити містять антигепариновий фактор, велику кількість АДФ, фібриназу та інші сполуки, що мають відношення до гемостазу. При травмі судини близько 1% найменш стійких еритроцитів крові, що витікає, руйнується, що сприяє утворенню тромбоцитарної пробки і фібринового згустку.

Особливо велика роль еритроцитів у згортанні крові при їх масовому руйнуванні, що спостерігається при переливанні несумісної крові, резус-конфлікті матері та плода та гемолітичних анеміях.

Лейкоцитарні фактори згортання крові

Лейкоцити містять фактори згортання, які отримали найменування лейкоцитарних. Зокрема, моноцити та макрофаги при стимуляції Аг синтезують білкову частину тромбопластину – апопротеїн III (тканинний фактор), що значно прискорює згортання крові. Ці ж клітини є продуцентами вітамін-К-залежних факторів згортання - IX, VII та X. Наведені факти є однією з основних причин виникнення дисемінованого (поширеного) внутрішньосудинного згортання крові (або ДВС-синдрому) при багатьох запальних та інфекційних захворюваннях, що значно обтяжує перебіг патологічного процесу, а іноді спричиняє смерть хворих.

Тканинні фактори згортання крові

Важлива роль процесі згортання крові відводиться тканинним чинникам, яких у першу чергу належить тромбопластин (фактор III, тканинний чинник - TF). TF складається з білкової частини - апопротеїну III і комплексу фосфоліпідів - і нерідко є уламком клітинних мембран. Більшість TF експонована назовні і включає 2 структурні домени. При руйнуванні тканин або стимуляції ендотелію ендотоксином та прозапальними цитокінами TF здатний надходити в кровотік та викликати розвиток ДВС-синдрому.

Механізм згортання крові

Процес згортання крові є ферментний каскад, в якому проферменти, переходячи в активний стан (серинові протеїнази), здатні активувати інші фактори згортання крові. Подібна активація може мати послідовний і ретроградний характер. При цьому активація факторів згортання здійснюється за рахунок протеолізу, що призводить до перебудови молекул і відщеплення пептидів, що мають слабку антикоагулянтну дію.

Процес зсідання крові може бути розділений на 3 фази

1. комплекс послідовних реакцій, що призводять до утворення протромбінази;
2. перехід протромбіну в тромбін (фактора II фактор IIа);
3. з фібриногену утворюється фібриновий потік.

Освіта протромбінази

Утворення протромбінази може здійснюватися за зовнішнім та внутрішнім механізмом. Зовнішній механізм передбачає обов'язкову присутність тромбопластину (TF, або F-III), внутрішній пов'язаний з участю тромбоцитів (парціальний тромбопластин, або фактор Р 3). Разом з тим, внутрішній і зовнішній шляхи утворення протромбінази мають багато спільного, тому що активуються одними і тими ж факторами (фактор ХIIа, калікреїн, ВМК та ін), а також призводять до появи одного й того ж активного ферменту - фактора Ха , що виконує в комплексі з фактором Va функції протромбінази. При цьому як повний, так і парціальний тромбопластин є матрицями, на яких розгортається цикл ферментативних реакцій.

Важлива роль у процесі згортання крові відводиться гліцерофосфоліпідам і, зокрема, фосфатидилсерину та фосфатидилетаноламіну в бислое мембрани. Однією з особливостей бислоя є його асиметрія. У зовнішньому листку бислойной мембрани, яка контрактує з кров'ю, переважають в основному фосфатидилхолін і сфінгомієлін. Як відомо, ці фосфоліпіди містять фосфохолін, що забезпечує атромбогенність мембран. Молекула цих фосфоліпідів електронейтральна – у ній немає переважання одного із зарядів.

Фосфатидилсерин і фосфатидилетаноламін розташовані переважно у внутрішньому шарі мембрани. Головка зазначених фосфоліпідів несе два негативні заряди та один позитивний, тобто. у ньому переважає негативний заряд. Ініціація зсідання крові може наступити лише тоді, коли ці фосфоліпіди з'являться на зовнішній поверхні мембрани.

Зі сказаного випливає, що для ініціації згортання крові необхідно порушити вихідну асиметрію фосфоліпідів мембрани, що може статися тільки за рахунок обміну фосфоліпідів між шарами, або, інакше, фліп-флопу. Як це відбувається при пошкодженні кровоносної судини?

Ми вже зазначали, що з обох боків мембрани існує іонна асиметрія. Для процесу згортання крові дуже важлива асиметрія у вмісті іонів Са2+, концентрація якого в плазмі та інтерстиціальній рідині в десять тисяч разів більша, ніж у цитоплазмі клітини та тромбоциті. Як тільки травмується стінка судини, в цитоплазму з позаклітинної рідини або внутрішньоклітинного депо переходить значна кількість іонів Са 2+ . Надходження Са 2+ у тромбоцит або клітини (травмований ендотелій тощо) розпушує мембрану та включає механізми підтримки асиметрії фосфоліпідного бислоя. При цьому молекули фосфатидилсерину і фосфатидилетаноламіну, що несуть сумарні негативні заряди, переходять на поверхню мембрани.

Чому ж порушується асиметрія у змісті окремих фосфоліпідів у зовнішньому та внутрішньому шарах мембрани? Нещодавно з'явився ряд повідомлень про те, що залежний від енергії процес концентрації амінофосфоліпідів переважно у внутрішньому листку мембрани пов'язаний з функціонуванням специфічних трансмембранних білків-переносників, що синергічно діють, — транслоказ.

Амінофосфоліпідні транслокази здійснюють односпрямоване пересування фосфатидилсерину і фосфатиднлетаноламіну у внутрішній листок мембрани. При активації клітин, у тому числі кров'яних пластинок, при підвищенні рівня цитоплазматичного Са 2+ при зменшенні концентрації АТФ і при інших зрушень відбувається інгібіція транслоказ. При цьому настає двонаправлене трансмембранне переміщення всіх мембранних фосфоліпідів, що призводить до значного вирівнювання їхньої концентрації в обох листках мембрани.

Але як тільки на поверхні клітинної мембрани збільшується концентрація негативно заряджених фосфоліпідів і вони входять у зіткнення з кров'ю, що містить величезну концентрацію іонів Са 2 , утворюються кластери - активні зони, до яких прикріплюються фактори згортання. При цьому іони Са 2+ виконують такі функції:

1. Вони необхідні конформації чинників згортання, після чого останні здатні брати участь у ферментативних реакціях гемостазу.

2. Вони є сполучними містками між білковими компонентами та клітинними мембранами. Ці реакції здійснюються наступним чином: іони Са 2+ , з одного боку, приєднуються до головок фосфатидилсерину, а з іншого - з'єднуються з залишками g-карбоксиглутамінової кислоти, яка входить до складу ряду факторів згортання крові (V, VIII, IX та ін.) . За рахунок таких кальцієвих містків відбувається початкове орієнтування на фосфоліпідній поверхні факторів згортання крові, і в результаті конформації молекул відкриваються активні центри.

Без іонів Са 2+ неспроможна відбуватися утворення кластерів і здійснюється взаємодія друг з одним ферментів, що у згортанні крові.

Формування протромбінази зовнішнім шляхом починається з активації фактора VII при його взаємодії з тромбопластином, а також з факторами XIIа, IXа, Ха та калікреїном. У свою чергу, фактор VIIa активує не лише фактор Х, а й IX. У процесі утворення протромбінази за зовнішнім механізмом можуть також брати участь фактори IХа та VIIIa, що утворюють активний комплекс на фосфоліпідній матриці. Однак ця реакція протікає відносно повільно.

Формування протромбінази по зовнішньому шляху відбувається надзвичайно швидко (займає секунди) і веде до появи фактора Ха і невеликих порцій тромбіну (IIa), який сприяє незворотній агрегації тромбоцитів, активації факторів VIII і V і значно прискорює утворення протромбінази по внутрішньому та зовнішньому.

Ініціатором внутрішнього шляху утворення протромбінази є фактор XII, який активується травмованою поверхнею, шкірою, колагеном, адреналіном, після чого переводить фактор XI до XIа.

У цій реакції бере участь калікреїн (активується фактором ХIIа) та ВМК (активується калікреїном).

Фактор ХIа безпосередньо впливає на фактор IX, переводячи його в фактор IXa. Специфічна діяльність останнього спрямована на протеоліз фактора X (переведення його в фактор Ха) і протікає на поверхні тромбоцитів фосфоліпідів за обов'язкової участі фактора VIII (або VIIIa). Комплекс факторів IXa, VIIIa на фосфоліпідній поверхні тромбоцитів отримав назву тенази, або теназного комплексу.

Як зазначалося, у процесі згортання крові беруть участь прекалликреин і ВМК, завдяки яким (як і фактору XII) відбувається об'єднання зовнішнього та внутрішнього шляхів згортання крові. В даний час встановлено, що при травмі судини завжди відбувається звільнення металопротеїдів, які переводять прекалікреїн на калікреїн. Під впливом калікреїну ВМК перетворюється на ВМКа. Крім того, калікреїн сприяє активації факторів VII та XII, що також супроводжується запуском каскадного механізму зсідання крові.

Перехід протромбіну в тромбін

Друга фаза процесу згортання крові (перехід фактора II в фактор IIа) здійснюється під впливом протромбінази (комплексу Xa+Va+Са 2+) і зводиться до протеолітичного розщеплення протромбіну, завдяки чому з'являється фермент тромбін, що володіє активністю, що згортає.

Перехід фібриногену до фібрину

Третя стадія процесу згортання крові - перехід фібриногену до фібрину - включає 3 етапи. На першому з них під впливом фактора IIа від фібриногену відщеплюються 2 фібринпептиду А і 2 фібринпептиду, в результаті чого утворюються фібрин-мономери. На другому етапі, завдяки процесу полімеризації, формуються спочатку димери та олігомери фібрину, що трансформуються надалі в волокна фібрину - протофібрили легкорозчинного фібрину, або фібрину s (soluble), що швидко лізується під впливом протеаз (плазміна, трипсину). У процес утворення фібрину втручається фактор XIII (фібриназа, фібринстабілізуючий фактор), який після активації тромбіном у присутності Са 2+ прошиває фібринполімери додатковими перехресними зв'язками, завдяки чому з'являється фібрин, що важко розчиняється, або фібрин i (insoluble). В результаті цієї реакції згусток стає резистентним до сечовини та фібринолітичних (протеолітичних) агентів і погано піддається руйнуванню.

Мал. 5.Схема зсідання крові. Умовні позначення: тонкі стрілки – активація, товсті стрілки – перехід фактора в активний стан, ВМК – високомолекулярний кініноген, I – фібриноген, Im – фібринмономер, Is – легкорозчинний фібрин, Ii – важкорозчинний фібрин.

Фібриновий згусток, що утворився, завдяки тромбоцитам, що входять до його структури, скорочується і ущільнюється (настає ретракція) і міцно закупорює пошкоджену судину.

Природні антикоагулянти

Незважаючи на те, що в циркуляції є всі фактори, необхідні для утворення тромбу, в природних умовах за наявності цілих судин кров залишається рідкою. Це зумовлено наявністю в кровотоку протизгортальних речовин, що отримали назву природні антикоагулянти, та фібринолітичної ланки системи гемостазу.

Природні антикоагулянти діляться на первинні та вторинні. Первинні антикоагулянти завжди присутні в циркуляції, вторинні - утворюються в результаті протеолітичного розщеплення факторів згортання крові у процесі формування та розчинення фібринового згустку.

Первинні антикоагулянти можна розділити на 3 основні групи: 1) які мають антитромбопластичну та антипротромбіназну дію (антитромбопластини); 2) зв'язуючі тромбін (антитромбіни); 3) запобіжні перехід фібриногену в фібрин (інгібітори самоскладання фібрину).

До антитромбопластин, насамперед, відноситься інгібітор зовнішнього шляху згортання (TFPI). Встановлено, що він здатний блокувати комплекс факторів III+VII+Ха, завдяки чому запобігає утворенню протромбінази по зовнішньому манізму. Нещодавно виявлений ще один ингибятФ зовнішнього шляху утворення протромбінази, який отримав найменування TFPI-2 (анексину V), проте він має меншу активність, ніж TFPI.
До інгібіторів, що блокують утворення протромбінази, відносяться вітамін-К-залежні протеїни С, S (РrС, PrS) та особливий білок, що синтезується ендотелією, – тромбомодулін. Під впливом тромбомодуліну і пов'язаного з ним тромбіну РrС переходить в активний стан (Рrа), чому сприяє кофактор PrS, РrСа розрізає навпіл фактори V і VIII і тим самим перешкоджає утворенню протромбінази внутрішньому шляху та переходу протромбіну в тромбін.

Нещодавно з'явилися повідомлення, що PrS здатний пов'язувати фактор Ха. Ця реакція не залежить від фосфоліпідної поверхні та посилюється в присутності РrС.

Одним із провідних антикоагулянтів є білок антитромбін III (A-III), що має молекулярну масу (ММ) 58 кД. Самостійно А-III має слабку антикоагулянтну дію. У той же час він здатний утворювати комплекс із сульфатованим полісахаридом глікозамінгліканом гепарином (Г) - А-III+Г. Цей комплекс пов'язує фактори IIа, IXa, Ха, ХIа, ХIIа, калікреїн та плазмін. Існує високомолекулярний гепарин (нефракдіонований) з ММ від 25 до 35 кД та низькомолекулярний гепарин з ММ менше 5 кД. Останній меншою мірою потребує взаємодії з А-III і нейтралізує переважно фактор Ха, бо його ланцюжок малий і «не дотягується» до тромбіну. Низькомолекулярний Г більшою мірою, ніж високомолекулярний, сприяє вивільненню з ендотелію TFPI, завдяки чому його антикоагулянтна активність зростає. Слід також зауважити, що низькомолекулярні гепарини пригнічують прокоагулянтну активність пошкодженого ендотелію та деяких протеаз, що виділяються гранулоцитами та макрофагами (рис. 6).

Останнім часом з'явилися повідомлення про наявність ще одного антикоагулянту – білка антитромбіну ІІ, проте його активність поступається А-ІІІ. Важливим інгібітором зсідання є кофактор гепарину II, що зв'язує тромбін. Його дія посилюється у багато разів при взаємодії з гепарином.

Інгібітором тромбіну, факторів IXa, XIa, ХIIа та плазміну є a1-антитрипсин. Слабким інгібітором тромбіну, калікреїну та плазміну служить а2-макроглобулін.

До первинних антикоагулянтів слід також віднести аутоантитіла до активних факторів згортання крові (IIа, Ха та ін.), які завжди присутні в кровотоку, а також рецептори, що залишили клітину (так звані «плаваючі» рецептори), до активованих факторів згортання крові. Однак їхня роль в умовах норми та патології поки що далека від остаточного з'ясування.

Слід зауважити, що при зниженні концентрації первинних природних антикоагулянтів створюються сприятливі умови для розвитку тромбофілій та дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові – ДВС-синдрому.

Таблиця 2.Основні природні антикоагулянти (первинні)

До вторинних антикоагулянтів відносяться «відпрацьовані» фактори згортання крові (що взяли участь у згортанні) і продукти деградації фібриногену та фібрину (ПДФ), що мають антиагрегаційну та протизгортальну дію, а також стимулюють фібриноліз. Роль вторинних антикоагулянтів зводиться до обмеження внутрішньосудинного зсідання крові та поширення тромбу по судинах.

Фібриноліз

Фібриноліз є невід'ємною частиною системи гемостазу, завжди супроводжує процес згортання крові і навіть активується тими самими факторами (ХIIа, калікреїном, ВМК та ін.). Як важлива захисна реакція, фібриноліз запобігає закупорці кровоносних судин фібриновими згустками, а також призводить до реканалізації судин після зупинки кровотечі. Компоненти фібринолізу відіграють важливу роль у видаленні позаклітинного матриксу і, крім того, регулюють ріст та поділ клітин, загоєння ран, регенерацію м'язів, ріст та метастазування пухлин тощо.

Ферментом, що руйнує фібрин, є плазмін (іноді його називають фібринолізин), який у циркуляції знаходиться у неактивному стані у вигляді проферменту плазміногену. Під впливом його активаторів відбувається розщеплення пептидного зв'язку Arg561-Val562 плазміногену, внаслідок чого утворюється плазмін. Активний центр плазміну знаходиться в легкому ланцюзі, що становить малоспецифічну протеазу, здатну розщеплювати практично всі білки плазми.

У кровотоці плазміноген зустрічається у двох основних формах: у вигляді нативного проферменту з NH2-термінальною глутаміновою кислотою - глу-плазміногену, і у вигляді протеолізу, що частково зазнав, - ліз-плазміногену. Останній приблизно в 20 разів швидше трансформується фізіологічними активаторами на плазмін, а також має більшу спорідненість до фібрину.

Фібриноліз, як і процес згортання крові, може протікати по зовнішньому та внутрішньому шляхах.

Зовнішній шлях активації плазміногену

Зовнішній шлях активації плазміногену здійснюється за участю тканинних активаторів, які синтезуються головним чином ендотелії. До них, насамперед, відноситься тканинний активатор плазміногену (TPА).

Крім того, активатором плазміногену є урокіназа, що утворюється в нирках (в юкстагломерулярному апараті), а також фібробластами, епітеліальними клітинами, пневмоцитами, децедуальними клітинами плаценти та ендотеліоцитами. Багато клітин містять рецептори до урокінази, що стало підставою вважати її основним активатором фібринолізу в міжклітинному просторі, що забезпечує протеоліз в процесі клітинного росту, поділу і міграції клітин.

На думку З.С. Баркагана, у зовнішньому шляху активації фібринолізу беруть участь активатори формених елементів крові - лейкоцитів, тромбоцитів і еритроцитів.

Внутрішній шлях активації фібринолізу

Внутрішній шлях активації фібринолізу, здійснюваний плазмовими активаторами, поділяється на Хагеманзалежний та Хагеманезалежний.

Хагеманзалежний фібринолізздійснюється найшвидше і носить терміновий характер. Його основне призначення зводиться до очищення судинного русла від фібринових згустків, що утворюються у процесі внутрішньосудинного згортання крові. Хагеманзалежний фібриноліз протікає під впливом факторів ХIIа, калікреїну та ВМК, які переводять плазміноген у плазмін.

Хагеманазалежний фібринолізможе здійснюватися під впливом протеїнів С та S (рис. 7).

Мал. 7.Схема фібринолізу.

Плазмін, що утворився в результаті активації, викликає розщеплення фібрину. При цьому з'являються ранні (великомолекулярні) і пізні (низькомолекулярні) продукти деградації фібрину, або ПДФ.

Інгібітори фібринолізу

До 90% усієї антифібринолітичної активності зосереджено в а-гранулах тромбоцитів, які викидаються в кровотік при їхній активації. У плазмі знаходяться й інгібітори фібринолізу. В даний час виявлено 4 типи інгібітора активатора плазміногену та урокінази.

Найважливішим із них є інгібітор першого типу (PAI-1), який нерідко називають ендотеліальним. Разом з тим, він синтезується не тільки ендотелієм, а й гепатоцитами, моноцитами, макрофагами, фібробластами та м'язовими клітинами. Нагромаджуючись у місцях ушкодження ендотелію, тромбоцити також вивільняють PAI-1. PAI-1 є інгібітором серинових протеаз. Його особливість полягає в тому, що перехід з неактивної в активну форму здійснюється без часткового протеолізу (за рахунок кон-формації молекули) і є оборотним процесом. Хоча концентрація PAI-1 приблизно 1000 разів нижче, ніж інших інгібіторів протеаз, йому належить основна роль регуляції початкових стадій фібринолізу.

Найважливішим інгібітором фібринолізу є а2-антиплазмін, що зв'язує не тільки плазмін, а й трипсин, калікреїн, урокіназу, ТАР і, отже, що втручається як на ранніх, так і на пізніх стадіях фібринолізу.

Сильним інгібітором плазміну є a1-протеазний інгібітор (a1-антитрипсин).

Крім того, фібриноліз гальмується а2-макроглобуліном, C1-естеразним інгібітором, а також цілим рядом інгібіторів активатора плазміногену, що синтезуються ендотелією, макрофагами, моноцитами та фібробластами.

Фібринолітична активність крові багато в чому визначається співвідношенням активаторів та інгібіторів фібринолізу.

При прискоренні зсідання крові та одночасному гальмуванні фібринолізу створюються сприятливі умови для розвитку тромбозів, емболії та ДВС-синдрому.

Поряд із ферментативним фібринолізом, на думку професора Б.А. Кудряшова та його учнів існує так званий неферментативний фібриноліз, який обумовлений комплексними сполуками природного антикоагулянту гепарину з ферментами та гормонами. Неферментативний фібриноліз призводить до розщеплення нестабілізованого фібрину, очищаючи судинне русло від фібринмономерів та фібрину s.

Чотири рівні регуляції судинно-тромбоцитарного гемостазу, згортання крові та фібринолізу

Згортання крові, яка контактує зі склом, травмованою поверхнею або шкірою, здійснюється за 5-10 хвилин. Основний час у цьому процесі йде на утворення протромбіназ, тоді як перехід протромбіну в тромбін і фібриногену в фібрин здійснюється досить швидко. У природних умовах час згортання крові може зменшуватись (розвивається гіперкоагуляція) або подовжуватись (виникає гіпокоагуляція).

Тим часом утворення тромбоцитарної пробки та зупинка кровотечі із дрібних судин здійснюється протягом 2-4 хвилин.

Млекулярний рівень регуляції

Молекулярний – передбачає підтримку гомеостатичного балансу окремих факторів, що впливають на судинно-тромбоцитарний гемостаз, згортання крові та фібриноліз. При цьому надлишок фактора, що виникає з тієї чи іншої причини в організмі, має бути в найкоротший термін ліквідований. Такий баланс постійно підтримується між простацикліном (Pgl2) та ТхА2, прокоагулянтами та антикоагулянтами, активаторами та інгібіторами плазміногену.

Наявність клітинних рецепторів до багатьох факторів згортання крові та фібринолізу є основою гомеостатичного балансу у системі гемостазу на молекулярному рівні. Рецептори, що відриваються від клітини, до факторів згортання і фібринолізу («плаваючі» рецептори) набувають нових властивостей, стаючи природними антикоагулянтами, інгібіторами плазміну та активатора плазміногену.

Молекулярний рівень регуляції може здійснювати імунна система за допомогою утворення Ат до активованих факторів зсідання крові та фібринолізу - IIа, Ха, ТАП та іншим.

Необхідно також пам'ятати, що існує генетичний контроль за продукцією факторів, що забезпечують утворення та розчинення кров'яного згустку.

Клітинний рівень регуляції

У кровотоку відбувається постійне споживання факторів згортання та фібринолізу, що неминуче має призводити до відновлення їхньої концентрації. Цей процес має бути обумовлений або активованими факторами, або (що більш імовірно) продуктами їхнього розпаду. Якщо це так, то клітини, які продукують фактори згортання та фібринолізу, повинні нести на собі рецептори до зазначених сполук або їх депозитів. Такі рецептори виявлені на багатьох клітинах до тромбіну, калікреїну, активатору плазміногену, плазміну, стрептокіназі, ПДФ та багато іншого. Клітинна регуляція повинна здійснюватися за механізмом зворотного зв'язку (зворотної аферентації). Клітинний рівень регуляції систем гемостазу частково забезпечується за рахунок пристінкового фібринолізу, що виникає при відкладенні фібрину на ендотелії судинної стінки.

Органний рівень регулювання

Органний рівень регуляції – забезпечує оптимальні умови функціонування системи гемостазу у різних ділянках судинного русла. Завдяки цьому рівню проявляється мозаїчність судинно-тромбоцитарного гемостазу, згортання крові та фібринолізу.

Нервово-гуморальне регулювання

Нервово-гуморальна регуляція контролює стан системи гемостазу від молекулярного до органного рівня, забезпечуючи цілісність реакції на рівні організму, головним чином, через симпатичний та парасимпатичний відділи вегетативної нервової системи, а також гормони та різні біологічно активні сполуки.

Встановлено, що при гострій крововтраті, гіпоксії, інтенсивній м'язовій роботі, больовому подразненні, стресі згортання крові значно прискорюється, що може призвести до появи фібрин-мономерів і навіть фібрину s в судинному руслі. Однак, завдяки одночасної активації фібринолізу, що носить захисний характер, згустки фібрину, що з'являються, швидко розчиняються і не завдають шкоди здоровому організму.

Прискорення згортання крові та посилення фібринолізу при всіх перерахованих станах пов'язане з підвищенням тонусу симпатичного відділу вегетативної нервової системи та надходженням у кровотік адреналіну та норадреналіну. При цьому активується фактор Хагемана, що призводить до запуску зовнішнього та внутрішнього механізму утворення протромбінази, а також стимуляції Хагеман-залежного фібринолізу. Крім того, під впливом адреналіну посилюється утворення апопротеїну III - складової частини тромбопластину - і спостерігається відрив від ендотелію клітинних мембран, що мають властивості тромбопластину, що сприяє різкому прискоренню згортання крові. З ендотелію також виділяються ТАР та урокіназа, що призводять до стимуляції фібринолізу.

При підвищенні тонусу парасимпатичного відділу вегетативної нервової систем (подразнення блукаючого нерва, введення ацетилхоліну, пілокарпіну) також спостерігається прискорення згортання крові та стимуляція фібринолізу. Як це не здасться на перший погляд дивним, але і в цих умовах відбувається викид тромбопластину та активаторів плазміногену з ендотелію серця та судин.

Виявилося, що як судинозвужувальні, так і судинорозширювальні впливи викликають з боку згортання крові та фібринолізу однотипний ефект - звільнення тканинного фактора та ТАР. Отже, основним еферентним регулятором згортання крові та фібринолізу є судинна стінка. Нагадаємо також, що в ендотелії судин синтезується Pgl2, що перешкоджає кровотоку адгезії та агрегації тромбоцитів.

Разом з тим, гіперкоагуляція, що розвивається, може змінитися гіпокоагуляцією, яка носить в природних умовах вторинний характер і обумовлена ​​витратою (споживанням) тромбоцитів і плазмових факторів згортання крові, утворенням вторинних антикоагулянтів, а також рефлекторним викидом у судинне русло гепарину та А-III тромбіну.

Важливо!Слід зазначити, що існує коркове регулювання системи гемостазу, що було блискуче доведено школами професора Є.С. Іваницького-Василенка та академіка О.О. Маркосяна. У цих лабораторіях було вироблено умовні рефлекси як у прискорення, і уповільнення згортання крові.