Системний амілоїдоз: діагноз, диференціальний діагноз, лікування. Амілоїдоз. Причини, симптоми, ознаки, діагностика та лікування патології Первинний генералізований амілоїдоз у дітей

Амілоїдоз нирок – це досить рідкісне захворювання. Ним страждає лише одна людина на 50-60 тисяч. Мала поширеність і клінічна картина, що багато в чому збігається з проявами гломерулонефриту або хронічного пієлонефриту, у деяких випадках не дозволяють вчасно поставити вірний діагноз. Найчастіше на ранніх стадіях його виявляють випадково, коли людина, яка страждає на хронічне захворювання, звертається до фахівців для повного обстеження, що включає і обстеження сечовидільної системи.

Існує безліч причин, здатних спровокувати амілоїдоз. Чому він розвивається, як виявляється, чим небезпечний, і чи можна повністю вилікуватися, назавжди забувши про хворобу?

Амілоїдоз, або амілоїдна дистрофія, відноситься до групи так званих хвороб накопичення, або тезаурізмозів – порушень метаболізму, при яких у тканинах організму накопичуються різноманітні продукти обміну речовин. В даному випадку це амілоїд: білково-полісахаридний комплекс, що утворюється при аутоімунній реакції на аномальні білки плазми – глікопротеїди. Відкладаючись у внутрішніх органах, амілоїд поступово заміщає здорову тканину, що веде до порушення функцій ураженого органу, а згодом – і його загибелі.

Назва «амілоїд» перекладається з латини, як «крохмалоподібний». Це пов'язано з властивістю речовини взаємодіяти з йодом, забарвлюючись у синьо-зелений колір.

З найбільшою частотою саме нирки стають мішенню захворювання. На другому місці знаходиться печінка, потім – селезінка, серцевий м'яз, шлунок та кишечник. Часто ураження виявляється системним, і амілоїд накопичується відразу в кількох органах.

Різновиди амілоїдозу

Довгий час амілоїдоз нирок змішували з іншими захворюваннями сечовидільної системи. У 1842 році він був описаний як самостійне захворювання австрійським патологоанатомом Карлом фон Рокитанським. На той момент медицина була недостатньо розвинена для того, щоб виявити причини переродження тканин, проте зараз лікарям відомо багато факторів, що ведуть до розвитку амілоїдозу.

Сучасні фахівці розмежовують п'ять форм захворювання:

• Первинний або ідіопатичний амілоїдоз виникає раптово і без видимої причини. Частина випадків ідіопатичного амілоїдозу є спорадичним проявом спадкової амілоїдної дистрофії, що розвивається через виникну de novo генетичну поломку.
• Локальний пухлиноподібний амілоїдоз також розвивається на перший погляд так. При ньому амілоїд накопичується в ендокринних залозах, утворюючи щільні вузлики.
• Спадковий амілоїдоз, відомий також як сімейний – генетичний дефект утворення фібрилярних білків, що передається у спадок. Існують як домінантні, так і рецесивні форми, що відрізняються тяжкістю проявів, віком виникнення перших симптомів і складом амілоїду.
• Старечий амілоїдоз – наслідок вікових порушень білкового обміну, виявляється у 80% людей віком від 80 років.
• Вторинний, або набутий амілоїдоз супроводжує безлічі захворювань, починаючи червоним вовчаком і закінчуючи множинною мієломою.

Перші чотири форми розглядаються як самостійні нозологічні одиниці, набутий амілоїдоз – як ускладнення основної хвороби. Спадковий амілоїдоз вражає нирки у 30-40% всіх випадків, ідіопатичний – приблизно у 80%. При старечому та діалізному амілоїдозі ураження сечовидільної системи нехарактерні

Залежно від того, який орган уражений захворюванням, амілоїдоз ділять на нефропатичний, що стосується нирки, гепатопатичний, коли амілоїд відкладається в печінці, кардіопатичний – вражає серце, а також ентеропатичний, панкреатичний і нейропатичний. При генералізованому амілоїдозі виявляють множинні ураження внутрішніх органів.

Існує близько 20 білково-полісахаридних комплексів, що утворюються при аутоімунній реакції. У медичній книжці діагноз хворого записується у вигляді комбінації літер, яка відображає локалізацію поразок і склад комплексу: перша літера «А» позначає власне захворювання, далі йдуть позначення типу білка фібрилярного, а також специфічних білків, що зустрічаються в окремих випадках.

Найбільш небезпечні для нирок два типи захворювання: спровокований множинною мієломою або що виник як первинний AL-амілоїдоз - у цьому випадку до складу амілоїду входять легкі імуноглобулінові ланцюги, і AA-амілоїдоз, у разі розвитку якого він утворюється з сироваткового білка крові SAA, що виділяється в печінки при хронічному запальному процесі

Що призводить до амілоїдозу нирок?

Вторинний амілоїдоз розвивається як ускладнення безлічі хвороб. Фахівці включають до цього списку:

• Аутоімунні захворювання – хвороба Крона, червоний вовчак, ревматоїдний та псоріатичний артрит, хвороба Бехтерєва, неспецифічний виразковий коліт;
• Злоякісні новоутворення – множинний мієломатоз, лімфогранулематоз, макроглобулінемія Вальденстрему, саркома, пухлини паренхіми нирок та легень;
• Хронічні інфекційні хвороби – туберкульоз, малярія, лепра (проказа), сифіліс;
• Гнійно-деструктивні процеси – до них входять емпієма плеври, бронхоектатична хвороба, остеомієліт різного генезу.

Крім них, спровокувати амілоїдну дистрофію може гемодіаліз: у цьому випадку в крові накопичується білок 2-мікроглобулін, у здорової людини, що виводиться із сечею. Діалізний амілоїдоз позначається абревіатурою Αβ2М.

Поразка нирок нехарактерна для більшості спадкових варіацій захворювання і спостерігається в основному при сімейній середземноморській лихоманці, поширеній серед вірмен, євреїв-сефардів і арабів і вкрай рідкісною у представників інших етносів, а також синдромі Макла-Уельсу, що зустрічається у жителів Великобританії, який супроводжується прогресуючою приглухуватістю.

Сімейна середземноморська лихоманка має аутосомно-рецесивний тип успадкування і може розвинутись лише за наявності в організмі двох копій дефектного гена, що передалися від обох батьків. Синдром Макла-Уельсу - аутосомно-домінантний, і для народження хворої дитини достатньо наявності захворювання в одного з батьків.

Патогенез захворювання

Єдиної думки щодо механізму синтезу та накопичення амілоїду поки що не існує. Крім найбільш поширеної та аргументованої клональної, або мутаційної теорії, яка пояснює даний процес виникненням в організмі дефектних клітин, так званих амілоїдобластів, при руйнуванні яких імунними клітинами виділяються патологічні білки, існує ще кілька теорій, пов'язаних із походженням амілоїду.

Локально-клітинна теорія пропонує як джерело речовини порушення роботи ретикуло-ендотеліальної системи, гіперсекрецію γ-глобулінів і скупчення α-глобулінової фракції. Теорія диспротеїнозу пояснює накопичення амілоїдів переходом дефектних білків у міжклітинний простір та сироватку крові. Імунологічна теорія каже, що амілоїд є продуктом аутоімунного руйнування здорових клітин.

Є ймовірність, що щодо різних типів амілоїдозу вірними можуть виявитися всі ці теорії.

Стадії та симптоми захворювання

Клінічна картина багато в чому залежить від причини амілоїдозу. При первинній амілоїдній дистрофії ураження нирок найчастіше не встигають зайти далеко і призвести до їх тяжких уражень: хворий помирає від серцевої недостатності або інших причин раніше, ніж розвивається хронічна ниркова недостатність.

Вторинний, а також спадковий амілоїдоз прогресують значно повільніше. Фахівці виділяють у розвитку захворювання чотири основні стадії, кожна з яких характеризується певними ознаками.

1. Доклінічна або латентна стадія не супроводжується вираженими симптомами з боку нирок, незважаючи на те, що при біопсії вже можна виявити скупчення амілоїду. У ниркових пірамідках утворюються склеротизовані осередки, спостерігається набряклість тканин. На початку набутого амілоїдозу хворого більше турбують ознаки основного захворювання: біль у хребті при хворобі Бехтерева, кашель, пітливість та виснаження при туберкульозі, погіршення травлення та кишкові кровотечі при неспецифічному виразковому коліті. Аналіз сечі показує невелике завищення показників білка, у крові підвищено вміст гаммаглобулінів, ШОЕ також підвищується, причому зміна цього показника не пов'язана із загостреннями початкової хвороби. У середньому цей етап розвитку хвороби триває близько 3-5 років.
2. Уремічна, чи протеинурическая стадія характеризується передусім підвищенням концентрації білка у сечі – може доходити до 3,0 г/л. Спостерігається мікрогематурія: дуже мала домішка крові в сечі. Амілоїд починає відкладатися в кровоносних судинах та капілярних петлях, пірамідках, гломерулах та мезангії нирок, що призводить до атрофії нефронів. Зовнішній вигляд органів змінюється: нирки стають набряклими, щільними, та їх поразка стає помітною при ультразвуковому обстеженні. У крові виявляється високий вміст фібриногенів та гаммаглобулінів, низька концентрація білка. При цьому поразка нирок практично не впливає на стан пацієнта. Загальна тривалість уремічної стадії часто затягується на 10-15 років.
3. Нефротична стадія, відома також як набрякова стадія або амілоїдно-ліпоїдний нефроз, супроводжується серйозними змінами нирок і порушеннями їх роботи. Амілоїд накопичується у всіх частинах органу, значна частина нефронів відмирає, здорова тканина мозкового шару практично повністю заміщається жовтувато-білою жирною масою, що при розтині дає характерну картину «великої жирної нирки». При аналізі сечі виявляється висока концентрація білка, наявність лейкоцитів, мікрогематурія та макрогематурія (помітна неозброєним оком домішка крові, що надає сечі м'ясних помиїв). Стан хворого сильно погіршується – з'являються сильні набряки аж до анасарки, стійкі перед впливом сечогінних, кахексія, слабкість, відсутність апетиту, збільшення печінки та селезінки, часті та рясні сечовипускання, або, навпаки, олігурія. У деяких випадках спостерігається гіпертонія або гіпотонія – одна з ознак амілоїдної поразки надниркових залоз. Цей етап може тривати 5-6 років.
4. Уремічна або термінальна стадія супроводжується розвитком хронічної ниркової недостатності. Уражені нирки всихають, зморщуються, їхня поверхня покривається рубцями, що виникають дома вогнищ склерозу. Підвищення вмісту азотистих речовин у крові призводить до хронічної інтоксикації, що супроводжується нудотою та блюванням, слабкістю. На відміну від спровокованої гломерулонефритом ниркової недостатності, хронічна ниркова недостатність при амілоїдозі супроводжується постійними набряками. Хворі помирають від азотемічної уремії або тромбозу вен, що живлять нирки.

На пізніх стадіях захворювання до симптомів ураження нирок приєднуються порушення функцій інших внутрішніх органів: утворення вузликів та синців на шкірі, особливо навколо очей (так звані «очі єнота»), біль у серці, збільшення розмірів язика, запори та біль у животі, тугоподвижность суглобів, втрата шкірної чутливості. Поява хоча б одного з цих симптомів на тлі ознак ушкодження нирок – достатня основа для підозри на амілоїдоз та подальшого обстеження.

Методи діагностики

При постановці діагнозу потрібно враховувати анамнез пацієнта, характер перебігу захворювання-першопричини у разі вторинного амілоїдозу, спадковість при підозрі на генетичну ваду.

Насамперед проводиться клінічний та біохімічний аналіз крові, а також аналіз сечі та УЗД нирок. Амілоїдоз нирок супроводжується прискоренням ШОЕ до 15 мм\годину і швидше, високим вмістом лейкоцитів. Біохімічний аналіз показує високу концентрацію сечової кислоти, сечовини, креатиніну та C-реактивного білка в крові, падіння загального білка крові до 67г\л і нижче. У сечі, навпаки, виявляється підвищений вміст білка - протеїнурія, в деяких випадках є домішка лейкоцитів і еритроцитів, при спровокованому мієломною хворобою амілоїдозі виявляється наявність білка Бенс-Джонса. На ультразвуковому обстеженні видно, що органи значно збільшено у розмірах. Всі ці ознаки вказують на порушення роботи нирок, проте для того, щоб бути впевненим у діагнозі, їх недостатньо: аналогічна картина спостерігається при гломерулонефриті, мієломній нефропатії, туберкульозі нирок.

Однозначна ознака амілоїдної дистрофії - це виявлення в тканинах амілоїду, що накопичився. Переконатись у їх наявності чи відсутності можна лише за допомогою біопсії. Найбільш інформативні:

• Пункція нирки - вона дозволяє встановити точний діагноз у 80-85% випадків;
• Пункція підшкірної клітковини - дуже часто скупчення амілоїду можна знайти не тільки в порушених патологічним процесом органах, але і жирової тканини.

При необхідності можлива біопсія кісткового мозку, печінки, тканин прямої кишки.

Щоб виявити амілоїд, проби тканин піддаються обробці різними барвниками. Найкращий результат дає фарбування конго червоним із подальшим вивченням у поляризаційному світлі, що надає скупченням речовини яскраво-зелене свічення. Також нерідко вдаються до імунопероксидазної реакції з використанням антисироваток до складових білково-полісахаридного комплексу.

Для того, щоб визначити рівень ураження нирок, вдаються до радіотопної сцинтиграфії. Вона дозволяє відстежувати перебіг захворювання та успішність терапії.

Лікування амілоїдозу нирок

Перед фахівцем, до якого потрапив хворий, що страждає на амілоїдоз, стоїть дві основні завдання: знизити синтез патологічних білків, які формують відкладення амілоїду, і захистити внутрішні органи від подальшого переродження. Заходи, які потрібно для цього вжити, багато в чому залежать від причини, що викликала хворобу.

Вторинний амілоїдоз нирок вимагає насамперед спрямованої на усунення основного захворювання терапії. За наявності в організмі хронічного гнійного вогнища необхідна його санація: резекція легені за його абсцесу, ампутація кінцівки чи видалення зруйнованої частини кістки при остеомієліті. Терапія антибіотиками допоможе впоратися з інфекційними захворюваннями, такими як туберкульоз та сифіліс. При аутоімунних хворобах, таких як ревматоїдний артрит та неспецифічний виразковий коліт, потрібне застосування цитостатиків та кортикостероїдів у високих дозах, протизапальних препаратів, таких як Дімексид.

У терапії набутих та спадкових форм АА-амілоїдозу застосовується колхіцин: алкалоїд, який отримують з цибулин лихоліття. Незважаючи на свою високу токсичність, він здатний запобігати нападам сімейної середземноморської лихоманки, знижує протеїнурію і у разі вчасного лікування зупиняє прогрес захворювання. У разі ефективності та хорошої переносимості засобу можливе довічне вживання колхіцину. Побічні ефекти засобу – тяжкі порушення роботи травного тракту та випадання волосся – зустрічаються досить часто, тому в даний час кохіцин призначають далеко не у всіх випадках, за можливості замінюючи його аналогами. Крім того, він неефективний проти AL-амілоїдозу. Ця форма захворювання найкраще піддається терапії власними стовбуровими клітинами хворого, Талідомідом та Бортезомідом.

До препаратів, що уповільнюють утворення та відкладення у внутрішніх органах амілоїду, належать Унітол, що зв'язує патологічні білки, та Делагіл – інгібітор ферментів, що беруть участь в утворенні білково-полісахаридного комплексу. Ці препарати здатні стабілізувати стан хворого, зупинивши руйнування нирок. Клінічні дослідження свідчать, що вони найефективніші на ранніх стадіях.

Як допоміжний засіб застосовується Фібриллекс: він сприяє руйнуванню амілоїду та виведенню його з організму.

Дозування медикаментів визначає лікар, орієнтуючись на реакцію пацієнта та перебіг захворювання. Неприпустимо самостійно змінювати схему лікування, замінювати призначені препарати аналогами або скасовувати їх у разі виникнення побічних ефектів.

Щоденне вживання 100-150 г сирої або злегка обсмаженої яловичої печінки протягом тривалого часу також покращує стан хворих з амілоїдозом нирок. Причин терапевтичного ефекту точно не встановлено: фахівці припускають, що справа у високому вмісті антиоксидантів.

При тяжкій нирковій недостатності необхідний гемодіаліз. У деяких випадках хворому потрібна пересадка нирки, проте не кожна клініка в Росії надає цю послугу, а час очікування донорського органу часто настільки великий, що людина не має шансів дочекатися нирки.

У разі успішної пересадки нирки перші ознаки її амілоїдного ураження виникають на 3-4 рік, а повторне виникнення ниркової недостатності - в середньому через 15 років.

Дієта при амілоїдозі

Як і всі захворювання нирок, амілоїдоз нирок вимагає дотримання дієти з низьким вмістом кухонної солі, обмеженням кількості білка, що споживається. Слід виключити з раціону багаті на казеїн продукти: сир, сир, молоко, а також червоне м'ясо – телятину, яловичину. Заборонені солоні, консервовані та копчені продукти. За наявності зайвої ваги не рекомендуються борошняні вироби, що підвищують вміст холестерину в крові.

Харчування хворого, що знаходиться на дієті, має бути повноцінним і різноманітним, незважаючи на обмеження у вживанні білка. Невеликі порції білого м'яса та риби слід розраховувати в залежності від ваги: ​​на кілограм маси тіла хворого має припадати не більше грама протеїнів. У будь-яких кількостях дозволені крупи: гречана, перлова, рисова, сирі та тушковані овочі та фрукти, що містять велику кількість вітамінів. Надати смаку несоленим стравам допоможуть такі прянощі, як базилік, часник, чорний і червоний перець.

Прогнози

При вторинному амілоїдозі прогноз багато в чому залежить від перебігу основного захворювання: часті загострення призводять до різкого погіршення нирок. Рання діагностика та правильно підібрана терапія дозволяє уникнути тяжких уражень сечовидільної системи та уповільнити амілоїдну дистрофію тканин нирок. У такому разі хворий може прожити 30-40 років після виявлення амілоїдозу та померти від природних причин. При вчасно виявленому сімейному амілоїдозі прогноз також відносно сприятливий, і пацієнт має шанс дожити до старості, контролюючи свою хворобу.

Первинний, або ідіопатичний амілоїдоз, навпаки, в більшості випадків розвивається блискавично і має вкрай несприятливий прогноз. У середньому тривалість життя хворих, у яких була виявлена ​​дана його форма, становить близько півтора року з часу встановлення діагнозу.

Зміст статті

Вторинний амілоїдоз

Локальний амілоїдоз

Первинний амілоїдоз

Сімейний амілоїдоз

Амілоїдоз - складне в діагностиці та лікуванні захворювання, при якому досить часто дають несприятливий прогноз. Існує багато різних типів хвороби, але найбільш відомими є первинний та вторинний амілоїдоз. При визначенні патології на ранній стадії розвитку можлива позитивна відповідь на терапію.

Амілоїдоз - розлад білкового обміну, що супроводжується відкладенням у різних тканинах та органах специфічного білка, званого амілоїдом. Клінічні прояви залежать від типу захворювання та в основному визначаються як змінні.

Група системних порушень під назвою "амілоїдоз" включає близько 30 різних типів, що відрізняються між собою специфікою білкових розладів. Чотири найбільш відомі - AL-амілоїдоз, AA-амілоїдоз, AF-амілоїдоз, AH-амілоїдоз.

Діагноз може бути поставлений щодо білка в сечі або наявності порушень з боку внутрішніх органів без будь-якої причини. Підтверджується захворювання на біопсію тканин. Терапія в основному спрямована на зменшення концентрації аномального білка або причину, що спричинила захворювання.

Відео: Що таке амілоїдоз, чим він небезпечний, як з ним боротися?

Опис

Амілоїдоз - системний розлад, який підрозділяється на кілька типів, що класифікуються як первинні, вторинні або сімейні (спадкові).

• Первинний амілоїдоз (AL ) є найбільш поширеним типом системного амілоїдозу. AL є результатом аномалії (дискразії) плазматичних клітин (типу лейкоцитів) у кістковому мозку та тісно пов'язана з множинною мієломою.
• Вторинний (АА) амілоїдоз у своєму розвитку ґрунтується на визначенні запального білкового сироваткового амілоїду. Нерідко поєднується з хронічним запальним захворюванням, таким як ревматичні захворювання, середземноморська сімейна лихоманка, хронічне запальне захворювання кишечника, туберкульоз або емпієма.
• Сімейний амілоїдоз - це рідкісний тип амілоїдозу, спричинений аномальним геном. Існує кілька аномальних генів, які можуть викликати розвиток патології, але найпоширеніший тип спадкового амілоїдозу називається АТТР, що викликається мутаціями у транстиретині (ТТР).
• Сенільний амілоїдоз , В якому аномальний білок отриманий з динатного (нормального) транстиретину, є повільно прогресуючим захворюванням, що вражає серцевий м'яз у людей похилого віку.

Амілоїдні відкладення можуть іноді виникати ізольовано без ознак системного захворювання. Наприклад, сюди відноситься одиничне ураження сечового міхура або амілоїдоз трахеї - найпоширеніші типи ізольованого амілоїдозу.

Пов'язаний з діалізом бета2-мікроглобулін амілоїдоз - це тип системного амілоїдозу, що виникає у людей, яким тривалий час проводився видалення накопичених токсинів або відходів з крові шляхом механічної фільтрації. Ця форма амілоїдозу, також відома як ABM2 (амілоїд, пов'язана з бета-2m-білком), виникає через агрегацію бета2-мікроглобуліну, типу амілоїдного білка, який очищається в нормально функціонуючій нирці. Пов'язаний з діалізом бета2-мікроглобуліновий амілоїдоз також зустрічається у пацієнтів з нирковою недостатністю наприкінці перебігу хвороби. При цьому хвороба не виявляється у людей з нормальною або помірно зниженою нирковою функцією або пацієнтів після ниркової трансплантації.

Ознаки

Амілоїдоз зазвичай є багатосистемним захворюванням, що призводить до широкого спектру клінічних проявів. Отже, пацієнт може спостерігатися у кількох фахівців, найчастіше у нефролога, кардіолога чи невролога. У більшості пацієнтів спостерігається ураження кількох органів, тому нерідко виявляється комбінація ознак, представлених нижче, і при їх появі має виникнути підозра на амілоїдоз:

• Нирки- найчастіше уражаються при AL, AA та деяких рідкісних спадкових формах амілоїдозу, але рідко виникає при сімейних формах, спричинених мутаціями транстиретину. Надмірна кількість білка у сечі (протеїнурія) є звичайним проявом ураження нирок і нерідко протікає важко, що призводить до нефротичного синдрому. Амілоїд викликає надлишок сечовини та інших азотистих відходів у крові (прогресуюча азотемія) та є початковим проявом ниркової хвороби. Аномальне накопичення рідини (набряк), особливо ніг та живота, за відсутності серцевої недостатності є ознакою нефротичного синдрому. Також наявність надлишкового холестерину в крові (гіперхолестеринемія) може досягати глибокого ступеня вираженості. Нирки при амілоїдозі зменшуються в розмірах, бліднуть і стають важчими, але при амілоїдозі зазвичай спостерігаються великі бруньки. Додатково може визначатися високий кров'яний тиск (гіпертонія) та тромбоз ниркової тканини. Амілоїд може накопичуватися в інших частинах сечостатевої системи, наприклад, у сечовому міхурі або сечоводах.

Відео: Олена Малишева. Амілоїдоз нирок

• Серце. При амілоїдозі часто уражається серцева тканина. Амілоїдна інфільтрація серця призводить до потовщення стінки шлуночків та розвитку серцевої недостатності. Швидко прогресуюча застійна серцева недостатність з товстими стінками шлуночків є класичною картиною амілоїдозу серця. Міокард незмінно уражається при старечому амілоїдозі, ТТР-амілоїдозі і майже ніколи не бере участі у вторинному амілоїдозі. Загальні симптоми амілоїдозу серця включають:
  • збільшене серце (кардіомегалія);
  • нерегулярне серцебиття (аритмії);
  • шуми у серці;
  • аномалії серця, які спостерігаються на електрокардіографії (наприклад, низький вольтаж зубців).

Застійна серцева недостатність є найпоширенішим ускладненням амілоїдозу. Вузликові відкладення амілоїду можуть бути присутніми на оболонці, яка оточує серце (перикард), та на внутрішньому шарі камер серця або його клапанів (ендокард).

• Нервова система. Хоча нейропатія менш поширена, ніж ниркова або серцева недостатність, вона може становити значну проблему при амілоїдозі. Досить часто зустрічається при амілоїдозі AL. Невропатія часто буває безболісною та сенсомоторною за своєю природою, хоча нейропатичний біль може бути іноді значним. Із симптомів може визначатися:
  • сенсорна нейропатія з онімінням і поколюванням у ногах, яка прогресує по ногах і зрештою переходить на верхні кінцівки;
  • рухова нейропатія з втратою руху, що починається в ногах і поширюється нагору.

Синдром кистьового тунелю зазвичай спостерігається не через пряму участь нерва, а, швидше, при інфільтрації м'яких тканин, що сприяє стисканню нерва. При сімейному амілоїдозі периферична нейропатія часто супроводжується вегетативною нейропатією, що характеризується діареєю та зменшенням кількості поту (гіпогідроз), раптовим зниженням артеріального тиску, коли пацієнт встає (постуральна гіпотонія), а у чоловіків – еректильної дисфункції.

Постуральна гіпотензія може бути глибокою і призводити до повторних непритомних (синкопальних) епізодів. Системний амілоїдоз не пов'язаний з центральною нервовою системою та хворобою Альцгеймера.

• Органи травлення. Амілоїдоз може впливати на печінку та селезінку. Поразка останнього органу підвищує ризик його травматичного розриву. Поразка печінки поширена при амілоїдозі AL. Також трапляється при амілоїдозі АА, але не спостерігається при сімейному амілоїдозі ТТР. Найчастіше причетність печінки є безсимптомною. Найбільш помітними ознаками є
  • збільшена печінка (гепатомегалія);
  • збільшена селезінка (спленомегалія).

Як правило, ураження амілоїдом печінки супроводжується підвищенням ферментів (особливо лужної фосфатази) та інших функцій органу, які нерідко виявляються на ранній стадії. Як правило, функція печінки не істотно впливає на перебіг хвороби на пізніх стадіях. Підвищення білірубіну є несприятливою ознакою і може віщувати печінкову недостатність.

Амілоїдне накопичення у шлунково-кишковому тракті може призвести до відсутності руху (рухливості) стравоходу, а також тонкої та товстої кишки. Також можуть спостерігатися:

• мальабсорбція;
• виразка;
• кровотеча;
• слабка шлункова активність;
• псевдообструкція шлунково-кишкового тракту;
• втрата білка;
• діарея.

• Шкірачасто уражається при первинному амілоїдозі. Періорбітальна пурпура є результатом крихкості капілярів і може з'являтися після кашлю, чхання або напруження під час руху кишечника. Нерідко пурпурові ураження можуть виникати після таких простих дій, як тертя повік. Інфільтрація м'яких тканин викликає макроглосію та захриплість голосу, хоча дослідження голосових зв'язок може не виявити порушення. Ушкодження шкіри іноді добре помітні або настільки незначні, що для їхньої діагностики потрібне використання мікроскопа.

Воскоподібні папульозні ураження можуть з'являтися на обличчі та на шиї. Вони також нерідко зустрічаються під пахвами (пахвової областю), поблизу ануса та в паху. Інші області, які можуть бути порушені - це слизові області, вушний канал і мова. Також може бути:

• припухлість;
• крововиливи під шкірою (пурпура);
• випадання волосся (алопеція);
• запалення мови (глосит);
• сухість у роті (ксеростомія).

• Дихальна система.Проблеми з респіраторною системою, пов'язані з амілоїдозом, часто розвиваються паралельно із серцевими порушеннями. При локалізованій формі амілоїдозу дихальні шляхи можуть бути заблоковані амілоїдними відкладеннями в носових пазухах, гортані, трахеї та бронхіальному дереві. Збір рідини у плевральному просторі (плевральний випіт) досить часто зустрічається у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю через амілоїдоз. Великі рецидивні плевральні випоти, непропорційні ступеня серцевої недостатності, вказують на плевральний амілоїдоз.

Артропатії виникають при амілоїдозі через накопичення амілоїдних відкладень у синовіальних мембранах. Це відбувається при амілоїдозі AL та іноді при діалізному амілоїдозі. Також у патологічний процес можуть залучатися суглобові хрящі або синовіальна мембрана та рідина. Симптоми подібні до симптомів ревматоїдного артриту.

Амілоїдні відкладення у м'язовій тканині можуть викликати слабкість у м'язах та м'язові зміни (псевдоміопатії). Симптоми амілоїдозу також нерідко виявлятимуться при кровотечах. Це може бути результатом дефіциту певних факторів зсідання крові або невеликих амілоїдних відкладень у кровоносних судинах усередині шкіри.

Причини

Амілоїдоз викликаний аномальними білками, що сприяє утворенню фібрил в одному або декількох органах, системах або м'яких тканинах. Ці скупчення білка називаються амілоїдними відкладеннями, які здатні викликати прогресуюче порушення та повну дисфункцію потерпілого органу. Зазвичай білки руйнуються приблизно з тією ж швидкістю, що й виробляються, але надзвичайно стабільні амілоїдні відкладення осаджуються швидше, ніж відбувається їхнє руйнування.

Причиною первинного амілоїдозу (AL) зазвичай є дисклазія плазматичних клітин, набута аномалія плазматичних клітин у кістковому мозку із заснуванням аномального білка. Зазвичай утворюється надмірна кількість білка, що накопичується в тканинах організму у вигляді амілоїдних відкладень.

Вторинний амілоїдоз (АА ) викликаний запальним процесом, який є частиною основного захворювання. Приблизно 50% людей з вторинним амілоїдозом мають ревматоїдний артрит як основне захворювання.

Сімейний амілоїдоз викликається аномаліями в гені одного з кількох конкретних білків. Найбільш поширена форма спадкового амілоїдозу викликана аномалією (мутацією) у гені для транстиретину. Повідомлялося про більш ніж 100 різних мутацій у транстиретині, і найбільш поширена мутація була названа V30M. Мутації TTR здебільшого пов'язані з амілоїдозом, який вражає різні системи органів. Рідко мутації в генах білків, які викликають амілоїдоз, є афільний ланцюг фібриногену А, аполіпопротеїн А1 і А2, гельсолін і цистатин С.

Усі спадкові амілоїдози пов'язані з аутосомно-домінантним типом успадкування. Більшість генетичних захворювань визначаються за статусом двох копій гена, отриманого від батька, та одного від матері. Домінантні генетичні розлади виникають, коли потрібна лише одна копія аномального гена, щоб спричинити конкретне захворювання. Аномальний ген може бути успадкований від будь-якого з батьків або може бути результатом нової мутації (зміни гена) у постраждалої людини.

Ризик передачі аномального гена від потерпілого батька до потомства становить 50% за кожної вагітності. Ризик однаковий для чоловіків та жінок. Однак не кожна людина, яка отримує ген, зрештою здатна захворіти на амілоїдоз.

Точна причина амілоїдозу бета2-мікроглобуліну, пов'язаного з діалізом, не повністю зрозуміла. Нормально функціонуюча нирка може очиститись від амілоїдного білка, бета2-мікроглобуліну. У деяких пацієнтів із тривалим діалізом або при безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі нездатність нирок нормально функціонувати призводить до аномального утримання та накопичення білка бета2-мікроглобуліну. У деяких людей з нирковою недостатністю наприкінці стадії також розвивається ця форма амілоїдозу.

Діагностика

Діагноз амілоїдозу підозрюється після детального вивчення історії хвороби та клінічної картини, але потрібне проведення біопсії м'язів, кісток або жирової тканини для підтвердження наявності амілоїду.

Якщо хвороба підозрюється за клінічними ознаками, біопсія залученого органу дасть найдостовірніший результат. Біопсійний матеріал досліджують мікроскопічно і фарбують барвником, який називається конго-червоним. Коли діагноз амілоїдозу діагностується при біопсії тканини, проводиться широке обстеження хворого, що дозволяє визначити, які органи торкнулися.

Як тільки за допомогою біопсії тканини визначено амілоїд, необхідно встановити тип захворювання. При амілоїдозі AL проявляється дисразія плазматичних клітин, що виявляються в 98% випадків. У 2% випадків В-клітинна лімфома ідентифікується як причина AL.

Конкретні тести, які використовуються для встановлення діагнозу типу амілоїдозу AL, наступні:

• білковий електрофорез крові та сечі;
• біопсія кісткового мозку з імунохімічним забарвленням плазматичних клітин;
• безклітинний аналіз легкого ланцюга

Діагноз AL амілоїдозу підтверджується наявністю періорбітальної пурпури, яка є результатом крихкості капілярів, або макроглосії (збільшена мова).

Діагноз спадкового амілоїдозу TTR можна підтвердити, виконавши молекулярно-генетичне тестування що визначає мутації в гені TTR за зразком крові За відсутності мутацій транстиретину можуть бути дуже рідкісні форми сімейного амілоїду.

Якщо пацієнт є людиною похилого віку з клінічно ізольованою серцевою недостатністю, найбільш вірогідним діагнозом є старечий системний амілоїдоз. Це стан, у якому дистрофічний (нормальний) транстиретин осаджується у серці.

Специфічне імунофарбуванняе(наприклад, імуноглоточна електронна мікроскопія) доступно у спеціалізованих центрах і є високо специфічним тестом для визначення типу амілоїду.

У складних діагностичних випадках мас-спектрометрія здатна точно визначати молекулярну структуру амілоїдних відкладень – ця техніка використовується дедалі частіше.

Метод, званий скануванням радіоактивної міченої сироватки амілоїду Р , доступний у кількох центрах Європи, які спеціалізуються на амілоїдозі. Цей тест використовується контролю накопичення амілоїдних відкладень.

У осіб із тривалим діалізом або нирковою недостатністю на кінцевій стадії можуть проводитися лабораторні тести, які дозволять проаналізувати зразки крові або сечі для виявлення підвищеного рівня білка B2M.

Стандартна терапія

Стратегія лікування залежить від типу амілоїдозу та клінічного стану хворого. При амілоїдозі AL причиною є аномальна лейкоцитарна клітина (як правило, плазмова клітина), і тому основою терапії цього типу амілоїдозу є хіміотерапія, спрямована на викорінення цих клітин.

Протягом багатьох років використовувалися мелфалан і дексаметазон з пероральним або внутрішньовенним шляхом введення, які нерідко поєднуються з аутологічною підтримкою стовбурових клітин.

Обидва препарати однаково ефективні, але лікування та побічні ефекти різні. Висока доза мелфалану за допомогою стовбурових клітин - це курсове лікування, яке часто включає 2-3-тижневе перебування в лікарні та кілька місяців відновлення. Використання пероральної форми мелфалану щомісячними курсами є менш токсичним, але пов'язане з більш високим ризиком розвитку лейкемії.

Більш нові препарати, активні щодо множинної мієломи (інше захворювання аномальних плазматичних клітин), такі як бортезоміб або леналідомід, також дуже ефективні щодо AL і, як було доведено, дають деяку перевагу пацієнтам з рецидивним захворюванням. Часто ці препарати включаються до попереднього лікування.

В даний час більшість пацієнтів, які не використовуються мелфалан з високою дозою за допомогою стовбурових клітин, отримують авангардну терапію. Комбінація бортезомібу, циклофосфаміду та дексаметазону пов'язана з хорошою переносимістю та швидкими відповідями. Лікування амілоїдозу для будь-якого хворого має бути складено персонально з урахуванням особливостей ситуації.

Два найбільш важливі фактори довготривалого виживання з AL – це наявність/ступінь ураження серця та гематологічна відповідь на терапію.

Існує кілька нових ліків, призначених для стимуляції резорбції амілоїду з уражених органів. Їхнє застосування може забезпечити здатність лікувати хворі органи безпосередньо. Найбільш просунутий із цих досліджень - з NEOD001, який показав деяку користь для пацієнтів, чия основна хвороба клітин плазми вже лікувалася. В даний час метод вивчається у поєднанні з терапією на основі бортезомібу у початковій стадії.

Підтримуюча терапіяя (лікування застійної серцевої недостатності, увага до харчування, лікування вегетативної нейропатії тощо) є дуже важливим елементом лікарського впливу. Враховуючи складність захворювання, рекомендується, щоб лікування проводилося у спеціалізованому центрі з амілоїдозу або, принаймні, хворий повинен пройти початкову оцінку в такому медичному закладі з продовженням лікування за місцем проживання.

Сімейний амілоїдоз усувається, якщо це можливо, видалення першопричини аномальної ТТР-продукції. Оскільки домінуючим джерелом є печінка, трансплантація органу в даний час є кращим вибором у ретельно відібраних пацієнтів, хвороба яких знаходиться на допустимих стадіях розвитку. Тафамідіс – препарат, нещодавно схвалений для терапії сімейної амілоїдної полінейропатії. Ці ліки тестуються у поточних випробуваннях для інших форм захворювання. Патисиран і ревусиран також тестують щодо ATTR форму амілоїдозу, при цьому орієнтація спрямована на зниження рівнів TTR, який утворює амілоїд.

Амілоїдоз (амілоїдна дистрофія, лат. amyloidosis, грец. amylon крохмаль + eidos вид + ōsis) – група захворювань, які відрізняються великою різноманітністю клінічних проявів і характеризуються позаклітинним (у позаклітинному матриксі) відкладенням (системним або локальним) нерозчинних патологічних патологічних полісахаридного комплексу – амілоїду) в органах та тканинах, які утворюються внаслідок складних обмінних змін (білкових дистрофій). Основними органами-мішенями є серце, нирки, нервова система [центральна та периферична], печінка, проте при системних формах можуть уражатися практично всі тканини (до рідкісних локалізації відносять амілоїдоз надниркових залоз). Амілоїдами їх назвали тому, що в реакції з йодом вони нагадували крохмаль. Амілоїд довгий час персистує в організмі і навіть після смерті протягом тривалого часу не зазнає гниття (І.В. Давидовський, 1967). Амілоїдоз може виникнути самостійно або «вторинно» внаслідок іншого захворювання.

В даний час амілоїдоз розглядають як групу захворювань, які характеризуються відкладенням у тканинах і органах фібрилярного білка амілоїду (ФБА) - особливої ​​білкової структури діаметром 5 - 10 нм і довжиною до 800 нм, що складається з 2 і більше паралельних різноспрямованих крос-β-складчасту конформацію(Див. рис. Зліва). Саме вона визначає специфічну оптичну властивість амілоїду - здатність до подвійного променезаломлення (виявляється при фарбуванні конго червоним [= метод визначення амілоїду в тканинах]). За сучасними даними поширеність амілоїдозу в популяції коливається від 0,1 до 6,6%.

Назва білка "амілоїд" було запропоновано Рудольфом Вірховим, який запозичив його з ботаніки, де це слово означало целюлозу або крохмаль. За своєю структурою амілоїд є складним глікопротеїдом, у якому в структурі з полісахаридами (галактозою, глюкозою, глюкозаміном, галактозамінами, маннозою та фруктозою) знаходяться фібрилярні та глобулярні білки. В амілоїді містяться білки, близькі за своїми особливостями до α1-, β- та γ-глобулінів, альбуміну, фібриногену, в ньому міститься нейрамінова кислота. Зв'язки білків та полісахаридів дуже міцні, що зберігає його стабільність. У структурі амілоїду також знаходиться Р-компонент, що становить до 15% всього амілоїду та ідентичний сироватковому білку SAP (сироватковий амілоїд P). SAP є білком, що продукується клітинами печінки, що належать до категорії острофазових (SAP - постійна складова частина амілоїдних депозитів при всіх формах амілоїдозу).

Амілоїдоз поліетиологічний. Основне значення надають амілоїдогенності основного білка-попередника амілоїду (БПА), специфічного для кожної форми амілоїдозу. Амілоїдогенність визначається змінами в первинній структурі БПА, закріпленими в генетичному коді або набутими протягом життя внаслідок мутацій. Для реалізації амілоїдогенного потенціалу БПА необхідна дія ряду факторів, таких як запалення, вік, фізико-хімічні умови in situ.

ТАБЛИЦЯ: Класифікація амілоїдозу (у всіх назвах типів амілоїдозу першою літерою є велика літера «А», що означає слово «амілоїд», за нею слідує позначення конкретного БПА - А [амілоїдний А-протеїн; утворюється з сироваткового білка-попередника SAA - острофазового білка, нормі синтезованого гепатоцитами, нейтрофілами і фібробластами у слідових кількостях], L [легкі ланцюги імуноглобулінів], TTR [транстиретин], 2М [β2-мікро-глобулін], В [В-протеїн], IAPP [острівцевий амілоїдний поліпептид] і т.д. .).

Зверніть увагу! Структурні та хіміко-фізичні особливості амілоїду визначаються основним БПА, вміст якого у фібрилі досягає 80% і є специфічною ознакою для кожного типу амілоїдозу. У кожного білка (БПА) суттєво відрізняються механізми синтезу, утилізації, біологічні функції, що визначає відмінності у клінічних проявах та підходах до лікування амілоїдозу. З цієї причини різні форми амілоїдозу розглядають як різні захворювання (див. таблицю).

Незважаючи на досягнутий прогрес у вивченні амілоїду різних типів, кінцевий етап амілоїдогенезу - утворення фібрил амілоїду в міжклітинному матриксі з БПА залишається багато в чому нез'ясованим. Очевидно, це багатофакторний процес, що має свої особливі риси при різних формах амілоїдозу. Розглянемо процес амілоїдогенезу на прикладі АА-амілоїдозу. Вважають, що при утворенні АА із SAA мають значення процес неповного розщеплення SAA протеазами, пов'язаними з поверхневою мембраною моноцитів-макрофагів, і полімеризація розчинного АА-білка у фібрили, що відбувається, як припускають, також за участю мембранних ферментів. Інтенсивність утворення АА-амілоїду у тканинах залежить від концентрації SAA у крові. Кількість SAA, синтезованого клітинами різних типів (гепатоцитами, нейтрофілами, фібробластами), підвищується у багато разів при запальних процесах, пухлинах (підвищення вмісту SAA у крові відіграє основну роль у патогенезі АА-амілоїдозу). Однак для розвитку амілоїдозу недостатньо лише високої концентрації SAA, потрібна також наявність у БПА (тобто у SAA) амілоїдогенності. Розвиток амілоїдозу у людини пов'язують із депозицією SAA1. В даний час відомо 5 ізотипів SAA1, з яких найбільшу амілоїдогенність приписують ізотипам 1.1 та 1.5. Кінцевий етап амілоїдогенезу – утворення фібрил амілоїду з БПА – здійснюється при неповному розщепленні протеазами моноцитів-макрофагів. Стабілізація амілоїдної фібрили та різке зниження розчинності цього макромолекулярного комплексу багато в чому зумовлені взаємодією з полісахаридами інтерстицію.

Незважаючи на відмінність у типах амілоїдного білка, існує спільність патогенезу різних клінічних форм амілоїдозу. Основною причиною розвитку хвороби є наявність певної, нерідко підвищеної кількості амілоїдогенного БПА. Поява або посилення амілоїдогенності може бути обумовлено циркуляцією варіантів білків з підвищеною загальною гідрофобністю молекули, порушеним співвідношенням поверхневих молекулярних зарядів, що призводить до нестабільності білкової молекули та сприяє її агрегації в амілоїдну фібрилу. На останньому етапі амілоїдогенезу відбувається взаємодія амілоїдного білка з білками плазми крові та глікозоаміногліканами тканин. Крім структурних особливостей, мають значення також фізико-хімічні властивості міжклітинного матриксу, де відбувається складання амілоїдної фібрили. Багато форм амілоїдозу можна об'єднати також за ознакою виникнення у літньому та старечому віці (AL, ATTR, AIAPP, AApoA1, AFib, ALys, AANF, A-бета), що вказує на наявність механізмів вікової еволюції структури певних білків у бік підвищення амілоїдогенності та дозволяє розглядати амілоїдоз як одну з моделей старіння організму.

Неврологічні аспекти амілоїдозу :

ATTR-амілоїдоз. До ATTR-амілоїдозу відносять сімейну амілоїдну поліневропатію, яка успадковується за аутосомно-домінантним типом, і системний старечий амілоїдоз. Білком-попередником при цій формі амілоїдозу є транстиретин - компонент молекули преальбуміну, який синтезується печінкою і виконує функції транспортного білка тироксину. Встановлено, що спадковий ATTR-амілоїдоз буває результатом мутації в гені, що кодує транстиретин, що призводить до заміни амінокислот у молекулі TTR. Існує кілька типів спадкової амілоїдної нейропатії: португальська, шведська, японська та низка інших. При найчастішому сімейному варіанті (португальському) у 30-й позиції від N-кінця молекули транстиретину метіонін замінений на валін, що підвищує амілоїдогенність білка-попередника та полегшує його полімеризацію в амілоїдні фібрили. Відомо кілька варіантних транстиретинів, чим і зумовлено різноманітність клінічних форм спадкової невропатії. Клінічно це захворювання характеризується прогресуючою периферичною та вегетативною невропатією, яка поєднується з ураженням серця, нирок та інших органів різного ступеня. Системний старечий амілоїдоз розвивається після 70 років внаслідок вікових конформаційних змін нормального транстиретину, які, мабуть, посилюють його амілоїдогенність. Органи-мішені старечого амілоїдозу - серце, судини головного мозку та аорта.

читайте також пост: Транстиретинова амілоїдна полінейропатія(на сайт)

читайте також статтю «Поразка периферичної нервової системи при системному амілоїдозі» Сафіуліна Е.І., Зінов'єва О.Є., Рамєєв В.В., Козловська-Лисенко Л.В.; ФДАВУ ВО «Перший Московський державний медичний університет ім. І.М. Сєченова» МОЗ РФ, Москва (журнал «Неврологія, нейропсихіатрія, психосоматика» №3, 2018) [читати ]

Хвороба Альцгеймера(БА) - це генетично детерміноване прогресуюче нейродегенеративне захворювання, в основі якого лежить загибель нейронів великих півкуль головного мозку; клінічними проявами захворювання є зниження пам'яті та інших когнітивних функцій (інтелект, праксис, гнозіс, мова). На даний момент виявлено 4 основні гени, що відповідають за розвиток даного захворювання: ген, що кодує попередник амілоїдного білка (amyloid precursor protein, APP, 21-а хромосома), гени, що кодують ферменти [альфа-, бета-, гамма-секретази], метаболізують АРР: пресенілін-1 (14 хромосома), пресенілін-2 (1 хромосома). Особлива роль відводиться гетеро-або гомозиготному носію четвертої ізоформи аполіпопротеїну Е (АПОЕ 4).

У нормі попередник амілоїдного білка (АРР) розщеплюється альфа-секретазою на розчинні (однакові за величиною) поліпептиди, які не є патогенними, та (АРР) виводиться з організму; при патології генів, що відповідають за метаболізм АРР, останній розщеплюється бета- та гамма-секретазами на різні за довжиною фрагменти. При цьому відбувається утворення нерозчинних довгих фрагментів амілоїдного білка (альфа-бета-42), які відкладаються в речовині (паренхімі) головного мозку і стінках церебральних судин (стадія дифузного церебрального амілоїдозу), що призводить до загибелі нервових клітин. Далі в паренхімі мозку відбувається агрегація нерозчинних фрагментів у патологічний білок – бета-амілоїд («гніздні» відкладення даного білка в паренхімі мозку називають сенильными бляшками). Відкладення амілоїдного білка у церебральних судинах призводить до розвитку церебральної амілоїдної ангіопатії, яка є однією з причин хронічної ішемії головного мозку.

читати статтю: Церебральна амілоїдна ангіопатія(на сайт)

Бета-амілоїд і нерозчинні фракції дифузного амілоїдного білка мають нейротоксичні властивості. В експерименті показано, що на тлі церебрального амілоїдозу активуються тканинні медіатори запалення, посилюється викид збуджуючих медіаторів (глутамат, аспартат та ін), підвищується утворення вільних радикалів. Результатом цього складного каскаду подій є ушкодження нейрональних мембран, індикатором якого є освіту всередині клітин нейрофібрилярних сплетень (НФС). НФС є фрагментами біохімічно зміненої внутрішньої мембрани нейрона і містять гіперфосфорильований тау-протеїн. У нормі тау-протеїн є одним із основних білків внутрішньої мембрани нейронів. Наявність внутрішньоклітинних НФС свідчить про незворотне пошкодження клітини та її швидку загибель, після якої НФС виходять у міжклітинний простір («НФС-примари»). Насамперед і найбільше страждають нейрони, що оточують сенільні бляшки.

Від початку відкладення амілоїдного білка в головному мозку до розвитку перших симптомів хвороби – легкої забудькуватості – проходить 10 – 15 років. Значною мірою швидкість прогресії бронхіальної астми визначається вираженістю супутньої соматичної патології, судинних факторів ризику, а також інтелектуальним розвитком пацієнта. У пацієнтів з високим рівнем освіти та достатнім інтелектуальним навантаженням захворювання тече повільніше, ніж у пацієнтів із середньою або початковою освітою та недостатньою інтелектуальною активністю. У цьому була розроблена теорія когнітивного резерву, за якою при інтелектуальної діяльності мозок людини утворює нові міжнейрональні синапси й у когнітивний процес залучаються дедалі більші популяції нейронів. Це полегшує компенсацію когнітивного дефекту навіть за прогресуючої нейродегенерації.

Діагностика амілоїдозу. Передбачуваний на підставі клінічних та лабораторних даних амілоїдоз необхідно підтвердити морфологічно виявленням амілоїду в біоптатах тканин. При підозрі на AL-тип амілоїдозу рекомендують пункцію кісткового мозку. Найчастіше для діагностики різних типів амілоїдозу проводять біопсію слизової оболонки прямої кишки, нирки, печінки. Біопсія слизового та підслизового шарів прямої кишки дозволяє виявити амілоїд у 70% хворих, а біопсія нирки – практично у 100% випадків. У пацієнтів із синдромом зап'ясткового каналу дослідженню на амілоїд необхідно піддавати тканину, віддалену при операції декомпресії зап'ясткового каналу. Біопсійний матеріал для виявлення амілоїду необхідно фарбувати конго червоним з подальшою мікроскопією в поляризованому світлі для виявлення здатності до подвійного променезаломлення.

Сучасна морфологічна діагностика амілоїдозу включає не тільки виявлення, а й типування амілоїду, оскільки тип амілоїду визначає терапевтичну тактику. Для типування часто застосовують пробу із перманганатом калію. При обробці пофарбованих конго червоним препаратів 5% розчином перманганату калію АА-тип амілоїду втрачає забарвлення і втрачає властивість подвійного променезаломлення, тоді як AL-тип амілоїду зберігає їх. Використання лужного гуанідину дозволяє більш точно диференціювати АА-і AL-амілоїдоз. Найбільш ефективним методом типування амілоїду служить імуногістохімічне дослідження із застосуванням антисироваток до основних типів амілоїдного білка (специфічні антитіла проти АА-білка, легких ланцюгів імуноглобулінів, транстиретину та бета-2-мікроглобуліну).

Зверніть увагу! Амілоїдоз – полісистемне захворювання, ураження лише одного органу спостерігається рідко. Якщо в анамнезі згадується поєднання таких симптомів, як загальна слабкість, схуднення, легка поява синців, ранній розвиток задишки, периферичні набряки, зміни чутливості (синдром зап'ястного каналу) або ортостатична гіпотензія, слід запідозрити амілоїдоз. Для спадкового амілоїдозу характерний обтяжений сімейний анамнез «нейром'язового» ураження невідомої етіології або деменції, для амілоїдозу Aβ2M – використання гемодіалізу, для амілоїдозу АА – наявність хронічного запального процесу. Також амілоїдоз необхідно виключати у пацієнтів захворюваннями нирок неясного генезу, особливо з нефротичним синдромом, у т.ч. у хворих з рестриктивною кардіоміопатією. Амілоїдоз більш вірогідний за наявності обох згаданих синдромів. При амілоїдозі AA домінуючим органом-мішенню, крім нирок, є печінка, тому при диференціальній діагностиці причин вираженої гепатомегалії у поєднанні з ураженням нирок слід виключити амілоїдоз.

додаткова література:

стаття «Складності діагностики та лікування AL-амілоїдозу: огляд літератури та власні спостереження» В.В. Рижко, О.О. Клодзінський, Є.Ю. Варламова, О.М. Соркіна, М.С. Сатаєва, І.І. Калініна, М.Ж. Алексанян; Гематологічний науковий центр РАМН, Москва (журнал «Клінічна онкогематологія» №1, 2009) [

Кандидат медичних наук В.М. Кочегурів

АМІЛОІДОЗ ВНУТРІШНІХ ОРГАНІВ

В останні роки змінилося багато уявлень про амілоїдоз та методи його лікування. Під назвою «амілоїдоз»об'єднується група захворювань, відмітною ознакою яких є відкладення у тканинах особливого глікопротеїду, що складається з фібрилярних або глобулярних білків, тісно пов'язаних із полісахаридами, з порушенням структури та функції уражених органів.

Термін «амілоїд» ввів у 1854 р. Р. Вірхов, який докладно вивчив речовину, що відкладається в тканинах при так званій сальній хворобі в осіб, які страждають на туберкульоз, сифіліс, актиномікоз, і вважав його схожим на крохмаль через характерну реакцію з йодом. І лише через 100 років Кохеном за допомогою електронної мікроскопії було встановлено його білкову природу.

Амілоїдоз – досить поширена патологія, особливо якщо врахувати існування його локальних форм, частота яких значно збільшується з віком.

Різноманітність форм та варіантів амілоїдозу не дає можливості систематизувати відомості про етіологію та патогенез.

Сучасна класифікаціяамілоїдозу побудована за принципом специфічності основного білка, що утворює амілоїд. За класифікацією ВООЗ (1993), спочатку наводиться тип амілоїду, потім вказується білок-попередник і потім - клінічні форми захворювання з перерахуванням переважних органів-мишеней. У всіх назвах типів амілоїду першою літерою є «А», що означає «амілоїд», далі за нею слідує абревіатура конкретного білка фібрилярного, з якого він утворився:

АА-амілоїдоз. Друге "А" - це позначення острофазового білка (SSA--глобулін), що продукується у відповідь на запалення або наявність пухлини (an acute-phase protein);

AL-амілоїдоз."L" - це легкі ланцюги імуноглобулінів (light chains);

ATTR-амілоїдоз."TTR" - це транстиретин, транспортний білок для ретинолу та тироксину;

A 2 М-амілоїдоз.« 2 М» - це  2 -мікроглобулін (діалізний амілоїдоз).

АА-амілоїдоз. АА-амілоїд утворюється із сироваткового острофазового білка, що являє собою -глобулін, який синтезується гепатоцитами, нейтрофілами та фібробластами. Його кількість підвищується багаторазово при запаленні чи наявності пухлин. Однак беруть участь в утворенні амілоїду лише окремі його фракції, тому амілоїдоз розвивається лише у частини пацієнтів із запальними або пухлинними захворюваннями. Кінцевий етап амілоїдогенезу - полімеризація розчинного попередника в фібрили - до кінця не з'ясований. Вважається, що цей процес відбувається на поверхні макрофагів за участю мембранних ферментів та тканинних факторів, що визначає органне ураження.

АА-амілоїдоз поєднує 3 форми:

Вторинний реактивний амілоїдоз при запальних та пухлинних захворюваннях.Це найпоширеніша форма. В останні роки серед причин вторинного амілоїдозу на перший план вийшли ревматоїдний артрит, хвороба Бехтерева, псоріатичний артрит та пухлини, у т.ч. системи крові (лімфома, лімфогранулематоз), а також неспецифічний виразковий коліт та хвороба Крона. У той самий час хронічні гнійно-обструктивні захворювання легень відступають другого план, як і туберкульоз і остеомієліт.

Періодична хвороба (сімейна середземноморська лихоманка)з аутосомно-рецесивною формою наслідування. Відзначається етнічна схильність до неї у арабів, вірмен, євреїв та циган. Виділяють 4 форми цього захворювання: гарячкову, суглобову, торакальну та абдомінальну. На першому-другому десятиліттях життя у хворих виникають невмотивована лихоманка чи прояви артриту. Дебют хвороби можливий з розвитку клініки сухого плевриту або картини «гострого» живота. Причому ці епізоди зазвичай короткочасні, тривалістю 7-10 днів, стереотипні за своїми проявами і тривалий час не викликають ускладнень (деформацій та дефігурацій суглобів, спайок чи шварт плевральних листків, спайкової хвороби черевної порожнини). Однак у 40% хворих на другому-третьому десятиліттях життя розвивається прогресуючий амілоїдоз нирок.

Синдром Макла-Уельсу або сімейна нефропатія з кропив'янкою та глухотою,успадкований за аутосомно-домінантним типом. У перші роки життя у хворих періодично виникають алергічні висипи, частіше у вигляді кропив'янки або набряку Квінке, що супроводжуються лихоманкою, лімфаденопатією, артро- та міалгіями, болями в животі, еозинофільними інфільтратами в легенях. Ці симптоми спонтанно зникають через 2-7 діб із наступною ремісією. Паралельно виникає та прогресує зниження слуху, а на другому-третьому десятиліттях життя приєднується амілоїдоз нирок. Це найпоширеніший варіант спадкового амілоїдозу.

Органами-мішенямипри АА-амілоїдозі найчастіше бувають нирки, а також печінка, селезінка, кишечник та надниркові залози.

А L -амілоїдоз . АL-амілоїд утворюється з легких ланцюгів імуноглобулінів, в яких змінена послідовність амінокислот, що викликає дестабілізацію цих молекул і сприяє утворенню фібрил амілоїду. У цьому процесі беруть участь місцеві чинники, особливості яких визначають поразку тих чи інших органів. Імуноглобуліни синтезуються аномальним клоном плазматичних або В-клітин у кістковому мозку, що з'явилися, мабуть, в результаті мутації або Т-імунодефіцитута зниження контролюючої функції останніх.

АL-амілоїдоз включає 2 форми:

1) Первинний ідіопатичний амілоїдоз, у якому немає попереднього захворювання;

2) Амілоїдоз при мієломній хворобі та В-клітинних пухлинах(Хвороба Вальденстрема, Франкліна та ін.). АL-амілоїдоз зараз розглядають у рамках єдиної В-лімфоцитарної дискразії.

До основних органам-мішенямпри АL-амілоїдозі відносяться серце, шлунково-кишковий тракт, а також нирки, нервова система, шкіра. Дефіцит Х фактора зсідання крові при АL-амілоїдозі вважають причиною розвитку геморагічного синдрому з характерними крововиливами навколо очей («очі єнота»).

У диференціальній діагностиці системного амілоїдозу слід брати до уваги те, що АА-тип більш «молодий», середній вік хворих становить менше 40 років, а при АL-амілоїдозі - 65 років, причому при обох типах відзначається переважання чоловіків (1,8-1 ).

ATTR -амілоїдоз включає 2 варіанти:

Сімейна нейропатія (рідше кардіо-і нефропатія)з аутосомно-домінантним типом спадкування. При цьому ATTR-амілоїд утворюється з мутантного транстиретину, що синтезується гепатоцитами.Мутантні білки нестабільні та за певних умов преципітують у фібрилярні структури, утворюючи амілоїд.

Системний старечий амілоїдоз, що розвивається виключно у людей похилого віку (старше 70 років). У його основі лежить нормальний за амінокислотним складом транстиретин (тобто не мутантний), але із зміненими фізико-хімічними властивостями. Вони пов'язані з віковими метаболічними зрушеннями в організмі та зумовлюють утворення фібрилярних структур.

Для цього варіанта характерна поразканервової системи, рідше нирок та серця.

A  2 М-амілоїдоз - Це відносно нова форма системного амілоїдозу, що з'явилася у зв'язку з впровадженням у практику хронічного гемодіалізу. Білком-попередником є ​​2-мікроглобулін, який не фільтрується при гемодіалізі через більшість мембран і затримується в організмі. Його рівень підвищується в 20-70 разів, що є основою для розвитку амілоїдозу в середньому через 7 років від початку гемодіалізу.

Основними органами-мішенямиє кістки та періартикулярні тканини. Можуть виникнути патологічні переломи кісток. У 20% випадків спостерігається синдром карпального каналу (оніміння і біль у перших трьох пальцях кисті, що розповсюджуються на передпліччя з подальшим розвитком атрофії м'язів тенару через здавлення серединного нерва відкладеннями амілоїдних мас в області карпальної зв'язки).

Крім системних форм виділяють локальний амілоїдоз , який виникає у будь-якому віці, але частіше у літньому, і вражає будь-яку тканину чи орган. Практичне значення має мілоїдоз острівців підшлункової залози у людей похилого віку(ААIАРР-амілоїд). Наразі накопичено достатньо фактів, що свідчать про те, що майже всі випадки діабету 2 типу у людей похилого віку патогенетично пов'язані з амілоїдозом острівкового апарату підшлункової залози, який утворюється з поліпептиду -клітин.

Церебральний амілоїдоз(АВ-амілоїд) розглядають як основу церебральної деменції Альцгеймера. При цьому сироватковий -протеїн відкладається у старечих бляшках, мозкових нейрофібрилах, судинах та оболонках.

Серед усіх типів амілоїдозу найбільше значення мають АА- та АL-форми системного амілоїдозу.

Амілоїдоз нирок.Найчастіше ураженим органом при системному амілоїдозі є нирки . Спочатку амілоїд відкладається в мезангіумі, потім уздовж базальної мембрани клубочків, пенетруючи в неї і розкриваючи підепітеліальний простір та камеру Шумлянського-Боумена. Потім амілоїд відкладається в стінках судин, стромі пірамід, капсулі нирок.

Першим клінічним проявом амілоїдозу нирок є протеїнуріящо залежить не так від величини відкладень амілоїду, як від деструкції клітин-подоцитів та їх ніжок. Спочатку вона носить транзиторний характер, іноді поєднується з гематурією або лейкоцитурією. Це латентна стадіянефропатичного варіанта амілоїдозу. З моменту стабілізації протеїнурії настає друга – протеїнурична стадія.У міру збільшення протеїнурії та формування гіпопротеїнемії з розвитком вторинного альдостеронізму та виникненням нефротичних набряків настає третя – нефротична стадія. При зниженні функцій нирок та появі азотемії настає четверта – азотемічна стадіяураження нирок.

У «класичних» випадках у хворих на амілоїдоз нирок формується нефротичний синдром(НР) з його набряковим періодом, причому час розвитку НР індивідуально. Важливо, що артеріальна гіпертензія не є характерною ознакою, Так як відбувається поразка Півдня зі зниженням продукції реніну, і вона може виникнути лише у 10-20% хворих при ХНН, що далеко зайшла.

Примітно, що при амілоїдозі розміри нирок зберігаються незміненими або навіть збільшуються ( «великі сальні бруньки»), незважаючи на наростання їхньої функціональної неповноцінності. Виявлення цього симптому за допомогою УЗ-сканування та рентгенологічного методу є важливим діагностичним критерієм амілоїдного ураження нирок.

Серцепри амілоїдозі уражається часто, особливо при АL-варіанті. В результаті відкладення амілоїду в міокарді наростає ригідність серцевої стінки, страждає на функцію діастолічного розслаблення.

Клінічно це проявляється кардіомегалією(аж до розвитку «бичачого серця»), глухістю тонів, що прогресує рефрактерною до лікування серцевою недостатністю.яка є причиною смерті у 40% хворих. У частини хворих розвивається інфаркт міокарда внаслідок відкладень амілоїду в коронарних судинах, які стенозують їх просвіт. Можливе залучення клапанів серця з розвитком тієї чи іншої вади серця та ураження перикарда, що нагадує констриктивний перикардит.

На ЕКГ реєструється зниження вольтажу зубців, при ехокардіографії відзначається симетричне потовщення стінок шлуночків із ознаками діастолічної дисфункції. Залежно від локалізації депозитів амілоїду в міокарді може спостерігатись синдром слабкості синусового вузла, АВ-блокада, різноманітні аритмії, іноді осередкові ураження з інфарктоподібною картиною на ЕКГ.

Шлунково-кишковий трактпри амілоїдозі уражається на всьому протязі. Макроглосія,зустрічається у 22% хворих з амілоїдозом, є патогномонічним симптомом. При цьому розвивається дисфагія, дизартрія, глосит, стоматит, а ночами не виключена асфіксія внаслідок западання мови та перекриття ним дихальних шляхів.

Відкладення амілоїду у стравоходісупроводжується порушеннями його функцій, іноді знаходять пухлиноподібні утворення в шлунку та кишечнику. Нерідко уражається м'язовий шар кишечника та нервові сплетення, що призводить до порушення моторики шлунково-кишкового тракту, аж до виникнення. ілеуса. Відкладення амілоїду в тонкому кишечнику призводить до появи синдромів мальабсорбції та мальдігестії. Внаслідок ураження судин утворюються виразки кишечниказ розвитком кровотеч, що симулює картину пухлин чи неспецифічного виразкового коліту.

Відкладення амілоїду в підшлунковій залозіпризводить до її зовнішньо- та внутрішньосекреторної недостатності.

З великою частотою залучається до процесу печінка(у 50% хворих на АА-амілоїдоз і у 80% - АL-амілоїдоз). Характерно тривале збереження функцій печінки з відсутністю синдромів цитолізу та холестазу. У розгорнутій стадії з'являються ознаки портальної гіпертензіїз кровотечами із варикозно розширених вен. Типова жовтяницяза рахунок стискання жовчних капілярів. Часто визначається спленомегалія з явищами гіперспленізму, а також збільшення периферичних лімфовузлів.

Дихальна системанайчастіше залучається до процесу при АL-амілоїдозі (у 50% хворих), рідше – при АА-амілоїдозі (10-14%).

До ранніх ознак відноситься осиплість голосупов'язана з відкладенням амілоїду в голосових зв'язках Потім приєднується ураження бронхів, альвеолярних перегородок, судин. Виникають ателектази та інфільтрати легень, дифузні зміниза типом фіброзуючого альвеоліту з дихальною недостатністю та легеневою гіпертензією, що сприяють формуванню хронічного легеневого серця. Можливі легеневі кровотечі або розвиток локального легеневого амілоїдозу, що імітує картину раку легені.

Залучення периферичної та вегетативної нервової системивідзначається при системному амілоїдозі різних типів, але переважно при АL- та АТТR-типах. Периферична сенсорна, іноді моторна нейропатія (як правило, симетрична, що починається з дистальних відділів кінцівок і поширюється на проксимальні), може переважати в клінічній картині, створюючи діагностичні труднощі. Порушення вегетативної нервової системи можуть бути значно виражені та виявляються симптомами ортостатичної гіпотонії, імпотенцією, сфінктерними розладами.

Центральна нервова системапри амілоїдозі уражається рідко.

Серед поразок інших органів слід зазначити можливість ураження надниркових залоз та щитовидної залозиз розвитком симптомів їхньої недостатності.

Амілоїдні відкладення в шкіріможуть мати вигляд папул, вузлів, бляшок, дифузної її інфільтрації з трофічними змінами, набутого тотального альбінізму.

Залучення до процесу суглобів та періартикулярних тканинЯк вже згадувалося, пов'язано з діалізним амілоїдозом.

Поразка скелетних м'язівзазвичай різко знижує якість життя хворих. Спочатку відзначається псевдогіпертрофія м'язів з подальшою атрофією, що призводить до знешкодження хворого.

Зміна лабораторних показниківпри амілоїдозі неспецифічно: збільшення ШОЕ, гіперглобулінемія, тромбоцитоз, який поряд з малими розмірами тромбоцитів та появою еритроцитів з тільцями Жоллі розглядають як свідчення гіперспленізму.

Діагностикаамілоїдозу, що передбачається за клінічними ознаками, має бути підтверджена виявленням субстрату патології, а саме, амілоїду.

З цією метою можна використати барвисті проби. В одній із модифікацій хворому внутрішньовенно вводять барвник ( синька Еванса, конго-червоний), який може захоплюватися амілоїдними масами, що призводить до зниження його концентрації у крові.

В іншому варіанті дослідження хворому підшкірно в підлопаткову область вводять 1 см 3 1% свіжоприготовленого розчину метиленового синьогоі потім слідкують за зміною кольору сечі. Якщо амілоїдні маси захопили барвник, колір сечі не змінюється, і проба вважається позитивною, що підтверджує діагноз амілоїдозу. Якщо проба негативна (колір сечі змінено), це не виключає наявність амілоїдозу.

Іншим методом діагностики є біопсія.Якщо виробляється біопсія ураженого органу (нирки, печінки та інших.), то частота позитивних результатів сягає 90-100%. Що ступінь інфільтрації органів-мішеней амілоїдом, то більше вписувалося можливість його виявлення. Зазвичай діагностику амілоїду починають з біоптатів слизової оболонки ротової порожнини з підслизовим шаром в ділянці ясен близько 3-4 моляра або в прямій кишці. При АL-амілоїдозі рекомендують насамперед проводити біопсію кісткового мозку або аспіраційну біопсію підшкірно-жирової клітковини передньої черевної стінки (чутливість близько 50%). При діалізному амілоїдозі доцільна біопсія періартікулярних тканин.

В останні роки все ширше застосовується сцинтиграфіяз міченим I 123 сироватковим Р-компонентом для оцінки in vivo розподілу амілоїду в організмі. Метод особливо корисний контролю динаміки його тканинних відкладень у процесі лікування. Важливо не тільки виявити амілоїд у тканинах, а й провести його типування за допомогою барвистих методів або, що точніше, за допомогою антисироваток (полі- та моноклональні антитіла) до основних білків амілоїдних фібрил.

Лікування амілоїдозумає бути спрямоване на зменшення синтезу та доставки білків-попередників, з яких будується амілоїд.

При лікуванні АА-амілоїдозу , його вторинного варіанту необхідною умовою є терапія захворювання, що призвело до розвитку амілоїдозу всіма доступними методами (антибіотики, хіміопрепарати, хірургічне втручання).

Препаратами вибору є 4-амінохінолінові похідні(Делагіл, плаквеніл, резохін, хінгамін та ін). Вони гальмують синтез амілоїдних фібрил на ранніх стадіях амілоїдогенезу, інгібуючи ряд ферментів. Делагіл призначають по 0,25 г довго (роками).

Білкові фібрили, що утворюють амілоїд, містять велику кількість вільних сульфгідрильних груп (SH), які беруть активну участь в агрегації білків у стабільні структури. З метою їхньої блокади застосовують унітіолпо 3-5 мл 5% розчину внутрішньом'язово щодня з поступовим збільшенням дози до 10 мл на добу протягом 30-40 днів та повторними курсами 2-3 рази на рік.

Як і раніше, рекомендується прийом сирої або кулінарно обробленої печінкипо 100-150 г на добу протягом 6-12 місяців. Білки та антиоксиданти печінки гальмують розвиток амілоїдозу. Можна використовувати також печінкові гідролізати, зокрема сирепар(2 мл сирепара відповідають 40 г печінки), і проводити лікування, чергуючи прийом сирої печінки протягом 1-2 місяців з 2-3 місячним застосуванням сирепара (внутрішньом'язово по 5 мл 2 рази на тиждень).

Застосовують імуномодулятори:левамізол (декаріс) по 150 мг 1 раз на 3 дні (2-3 тижні), тималін по 10-20 мг внутрішньом'язово 1 раз на день (5 днів), Т-активін по 100 мкг внутрішньом'язово 1 раз на день (5 днів) .

Визнається позитивний ефект димексиду, Що надає пряму дію, що розсмоктує. Його застосовують перорально у вигляді 10-20% розчину в добовій дозі не менше ніж 10 г протягом 6 місяців.

При періодичній хворобі показаний колхіцин, Що має антимітотичну дію. Препарат уповільнює амілоїдогенез. Його раннє призначення може запобігти виникненню амілоїдозу нирок, що є найбільш небезпечним при даній патології. Призначають тривало (довічно) у дозі 1,8-2 мг на добу (табл. 2 мг).

Лікування А L -амілоїдозу . Оскільки цей тип амілоїдозу розглядають у рамках моноклональної проліферації плазматичних або В-клітин, то в лікуванні застосовують різні схеми поліхіміотерапіїіз метою зменшити продукцію попередників – легких ланцюгів імуноглобулінів. Найчастіше використовують схему цитостатик мелфолан+преднізолон(Мелфолан у дозі 0,15 мг/кг, преднізолон по 0,8 мг/кг по 7 днів кожні 4-6 тижнів протягом 2-3 років). Зараз застосовують і агресивніші схеми з включенням вінкрістину, доксорубіцину, циклофосфану.

Існує думка щодо доцільності застосування левамізолу або інших імуномодуляторів для підвищення функції Т-супресорів.

У лікуванні АТТ R -амілоїдозу найбільш ефективна трансплантація печінки.

Для лікування A  2 М- або діалізного амілоїдозу застосовують високопотоковий гемодіаліз з гемофільтрацією та імуносорбцією.Завдяки цьому знижується рівень 2-мікроглобуліну. При необхідності виробляють трансплантацію нирок.

Слід зазначити, що проведення адекватного лікування часто виявляється неможливим через пізнє розпізнавання хвороби із залученням до патологічного процесу багатьох органів. Тому вирішальне значення має рання діагностика, заснована на знанні різноманітних проявів амілоїдозу.

Профілактика.Основною профілактики вторинного амілоїдозу є успішне лікування гнійно-запальних, системних та пухлинних захворювань. У випадках ідіопатичного амілоїдозу проблема профілактики повинна вирішуватися шляхом ретельного збирання анамнезу сімейно-спадкових захворювань та медико-генетичного консультування.