Головна · Дисбактеріоз · Цукровий діабет 1 типу Lada. LADA – подвійний цукровий діабет. Що це таке

Цукровий діабет 1 типу Lada. LADA – подвійний цукровий діабет. Що це таке

Гетерогенні цукрового діабету. Аутоімунний латентний цукровий діабет у дорослих (LADA): визначення, поширеність, клінічні особливості, діагностика, принципи лікування

О.М. Смирнова, І.В. Кононенко, І.І. Дідів

ФГУ Ендокринологічний науковий центр Росмедтехнологій (директор - академік РАН та РАМН І.І. Дідов), Москва

Розпізнавання двох основних форм цукрового діабету (ЦД) - 1 типу або аутоімунного діабету і 2 типу, що не має жодних ознак аутоімунності, може бути не таким простим, як багато хто думав досі. Відкриття та можливість використовувати в діагностиці визначення аутоантитіл до глютаматдекарбоксилази (GAD), змінили картину. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) визначається у 5-10% всіх випадків ЦД за наявності аутоантитіл до глютаматдекарбоксилази (GAD) та віком початку хвороби після 35 років. LADA також називають повільно прогресуючим ЦД1, оскільки захворювання розвивається повільніше типового ЦД1 і приходить до інсулінової залежності значно пізніше. На жаль, поки немає великих досліджень з правильного лікування LADA, які б надали допомогу у виборі терапії. Сімейний анамнез СД1 також може впливати на фенотип СД2 навіть у пацієнтів, які не мають аутоімунних маркерів; вони молодші в момент дебюту захворювання, мають нижчий індекс маси тіла, більше зниження функції в-клітин і меншу схильність до розвитку кардіоваскулярних ускладнень. З іншого боку, сімейний анамнез ЦД2 у хворих на ЦД1, часто асоційований з пізнім початком, резистентністю до інсуліну, великою кількістю кардіоваскулярних ускладнень. Очевидно, що є суттєвий генетичний вплив однієї групи на іншу, але ступінь цього впливу є відмінним.

У світі сьогодні більшість пацієнтів із ЦД (понад 95%) мають ЦД2. Виявляються значні географічні та етнічні варіації у переважанні 2 форм діабету. У Скандинавії, наприклад, ЦД1 зустрічається набагато частіше, ніж в інших країнах, а ЦД2 становить приблизно 85% від усіх випадків ЦД. В Азії картина інша: лише 1-2% хворих мають ЦД1, а в більшості діагностують ЦД2.

Відмінності між ЦД1 і ЦД2 можуть бути не завжди очевидними, хоча Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ) надано чіткі клінічні критерії цих типів діабету. Незважаючи на це велика пропорція (до 30%) хворих залишається некласифікованою у дебюті захворювання L. Groop.

Аутоімунність у вигляді циркулюючих аутоантитіл до різних структур в-клітини була виявлена ​​як ключовий механізм розвитку СД1 в 1970 р. Через кілька років були опубліковані перші дані про виявлення у хворих на ЦД2 аутоантитіл до в-клітині. При цьому

відзначався тісний взаємозв'язок з наявністю інших ендокрінопатій та неефективним лікуванням оральними цукрознижувальними препаратами. ВООЗ назвала LADA повільно прогресуючим ЦД 1.

Частота виявлення LADA в різних дослідженнях і популяціях залежала від визначення (дефініції) хвороби, яке було покладено в його основу. L. Groop пропонує позначати: цукровий діабет, що розвинувся у віці старше 35 років та при виявленні позитивних аутоантитіл до GAD як аутоімунний латентний ЦД у дорослих. У зв'язку з тактикою раннього призначення інсуліну при ЦД 2 така ознака, як потреба в інсуліні на першому році хвороби не може бути суттєвим критерієм. Рекомендується визначення аутоантитіл до GAD, позитивним вважається високий показник (%) відносних одиниць. (дані з Фінського здорового контролю 296 чол).

За даними UKPDS частота виявлення аутоантитіл до різних структур в клітини у осіб з вперше виявленим СД2 коливається від 6 до 12%. (ICA - аутоантитіла до цитоплазматичного антигену в клітини, IAA - аутоантитіла до інсуліну).

Так, у обстежених 3672 хворих із вперше виявленим СД2 типу були виявлені:

ICA "+" - 5,8%

Anti-GAD "+" - 9.8%

І ICA та Anti-GAD «+» - 3,9%

Або ICA або Anti-GAD "+" - 12%

Аналіз виявлення різних типів аутоантитіл залежно від віку представлений у табл. 1.

Частота виявлення залежить від віку початку захворювання (UKPDS). 34% хворих на ЦД2 мали аутоантитіла у віковій групі від 25 до 34 років і лише 7% у віці від 55 до 65 років у момент діагностики. Однак у популяційних дослідженнях ці цифри є нижчими. Серед 4134 хворих із вперше виявленим СД2 у дослідженні ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) частота відповідала такою у Північній Америці та становила 3,7%. Є відмінності між країнами південної та північної Європи. В Азії та країнах басейну Тихого океану LADA виявляється ще рідше. Тим не менш, відзначено високу частоту його в Китаї. У великому японському дослідженні, заснованому на обстеженні в клініці 4980 хворих на ЦД у віці початку хвороби старше 20 років, антитіла виявлено у 3,8% випадків. Таким чином, частота

Таблиця 1

Результати дослідження UKPDS (обстежено 3672 хворих на ЦД2 типу)

Вік, років Антитіла Частота народження антитіл, % Частка хворих на інсуліні через 6 років, % ІМТ, кг/м2

25-34 GAD 34 84 24,9

55-65 GAD 7 34 27,2

Виявлення LADA коливається від 3,8 до 10-15% залежно від визначення захворювання, етнічних причин, діагностичних критеріїв. Важливим є той факт, що цей діабет у деяких регіонах світу зустрічається частіше, ніж класичний ЦД1.

Частота розповсюдження LADA

Скандинавія – 4,2 – 13,2 %

США (афро-американці) – 10,2%

Японія – 1%

Італія 2%

T.Tuomi, 2005. [2]

У Скандинавії в осіб, які захворіли на ЦД у віці близько 35 років, частота виявлення LADA становить 25% за даними G. Stenstrom, 2005 .

Чи є LADA реальним діабетом?

Чи є необхідність підгрупу діабету називати LADA?

Чому просто не назвати його СД1 дорослих?

Головним аргументом для відповіді «так» є те, що до ери визначення аутоантитіл до в-клітин LADA був «схований» серед хворих з ЦД2, з яким у хворих з LADA є багато подібності. У початковому дослідженні L. Groop (1989) 76% хворих на ЦД2 з відносним дефіцитом інсуліну (глюкагон-стимульований С-пептид менше 0,6 нмоль/л) у порівнянні з хворими на ІНЗСД лише 12% мали аутоантитіла до в-клітини. У цих пацієнтів рідко розвивався абсолютний дефіцит інсуліну і значно пізніше, ніж у осіб із раннім початком хвороби. Подібні дані були отримані в іншому фінському дослідженні, в якому 50% з 60% хворих, які мали антитіла до GAD проти 2% негативних до GAD, знадобилося призначення інсуліну в період від 6 до 10 років. У дослідженні UKPDS 84% GAD-позитивних пацієнтів було переведено на інсулін протягом 6 років. Однак пацієнти, включені до UKPDS, були молодшими, ніж в інших дослідженнях.

LADA проти СД2

Ці відмінності зрозумілі. Хворі на LADA мають меншу масу тіла, менш виражене абдомінальне ожиріння, менше проявів метаболічного синдрому. Вони мають більш виражене зниження секреторної здатності клітин, частина з них має інсулінорезистентність. У порівнянні з ЦД2 у них рідше спостерігається розвиток макросудинних ускладнень і частіше мікросудинні ускладнення. Гіперглікемія є серйознішим чинником ризику макросудинних захворювань при LADA, ніж при СД2.

LADA проти СД1

Для ЦД1 у класичному випадку характерна наявність аутоантитіл до GAD у високих титрах та антитіл до тирозинфосфа-тазаподібного пептиду - IA-2. Наявність аутоантитіл до інших органів (щитовидної залози, надниркових залоз, парієтальних клітин шлунка) може свідчити про наявність поліендокринного аутоімунного синдрому. Можна стверджувати, що епітопна специфічність між GAD при LADA та CD1 існує.

Залишається незрозумілим, чи існує швидко прогресуючий ЦД1 у дорослих і чим він відрізняється від LADA? У деяких дослідженнях було показано, що можлива одночасна присутність антигенів високого ризику (HLA DQ B1*0201/0302, 0302/X) та захисних (DQ B1*0602) генотипів. Спостерігали меншу частоту при LADA HLA DQ B1 * 0201/0302 в порівнянні з ЦД1 і більшу частоту протективних DQ B1 * 0602 або 0603 генотипів. Однак зниження гетерозиготи 0201/0302 з віком, що здається, в той час, як HLA DQ B1*0302 існує, представляє сход-

ний ризик для розвитку аутоімунних захворювань протягом усього життя. Не виявлено жодних відмінностей у генотипах HLA між хворими з LADA і дорослим початком ЦД1 (з потребою в інсуліні в момент діагнозу).

Крім HLA антигенів визначається взаємозв'язок між алелями 1-го класу головного комплексу гістосумісності (MICA), розташованими центромірно по відношенню до HLA-B гену, і пізнім аутоімунним початком ЦД. Алель MICA 5.1 асоціюється як з LADA, так і з 1 типом ЦД у дорослих пацієнтів Італії, Латвії.

Показана асоціація поліморфізму Ala17Thr гена серинової естерази цитотоксичних Т-лімфоцитів (CTLA4) з LADA. Ген CTLA4 розташований у хромосомній ділянці 2q 33 (локус має також назву IDDM 12) і складається з 3 екзонів. Перший екзон кодує лідерний пептид та позаклітинний білковий домен, що складається із 116 амінокислот. У цьому екзоні описаний поліморфізм Ala/Thr в кодоні 17, зчеплений з багатьма аутоімунними захворюваннями, у тому числі з аутоімунними захворюваннями щитовидної залози (дифузний токсичний зоб, аутоімунний тиреоїдит). Ген CTLA4 відіграє важливу роль у процесі апоптозу Т-лімфоцитів. Сучасна модель активації Т-клітин передбачає наявність двох сигналів. Перший специфічний сигнал надходить у момент зв'язування комплексу MHC з антигеном, що знаходиться на поверхні антигенпредставляє клітини, з Т-клітинним рецептором (TCR), а другий, неспецифічний сигнал надходить після з'єднання іншого рецептора Т-клітини (CD28) з його лігандами B7- 1 (CD80) і B7-2 (Cd86), що також знаходяться на поверхні клітини, що представляє антиген. Часто другий сигнал називають ко-стимулюючим. Якщо обидва сигнали надійшли, має місце активація Т-клітини, секреція цитокінів і подальша проліферація Т-клітини. Однак ситуація ускладнилася після виявлення іншого рецептора - CTLA-4 з протилежною дією, що зв'язується з тими ж лігандами B7-1 і B7-2, але перекладає Т-клітину в стан «невідповідності» до цього антигену, зване анергією, за якою слідує програмована смерть Т-клітини (апоптоз). Послідовності CTLA-4 та СD28 дуже схожі. Порушення в їх тонкій взаємодії з лігандами B7-1 і B7-2 можуть бути однією з причин аутоімунних захворювань.

Дослідження поліморфізму гена CTLA4 в кодоні 17 у хворих на ЦД2 не виявило значущої кореляції у даної категорії хворих. У той час як у хворих LADA визначалася більш висока частота народження гетерозиготного генотипу АЬ/ГЬг в 17 кодоні (49 положення), ніж у контрольній групі (69% і 47%). Гомозиготний генотип Thr/Thr спостерігався при LADA набагато рідше, ніж у контрольній групі (26% та 47%). Таким чином було показано, що при LADA, як і при ЦД1 існує асоціація з поліморфним маркером Ala17Thr гена CTLA4.

Генетична взаємодія між 1 та 2 типами діабету

поза зв'язком з LADA

Згідно з результатами популяційного дослідження, проведеного в західній Фінляндії (Botnia study), аутоантитіла до GAD зустрічалися у 9,3% хворих на ЦД2 (обстежено 1122 хворих), у 3,6% пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози та у 4,4% обстежених осіб контрольної групи (383 особи). У Скандинавії нечасто СД1 та 2 зустрічаються в одній родині. У Botnia Study в 11% випадків на 1000 сімей з ЦД2 був один член сім'ї з ЦД1. Наявність у сім'ї ЦД1 істотно впливало на фенотип ЦД2: був більш ранній розвиток хвороби, низький ІМТ, низька концентрація С-пептиду і рідше виявлялися гіпертензія та кардіоваскулярні захворювання, ніж у сім'ях із ЦД2. У цих осіб рідше виявляли асоційований із СД1 генотип

HLA DQ B1, ніж у пацієнтів із раннім початком ЦД1. Тим часом, не виявлено жодних відмінностей у частоті HLA DQ B1*0302/X між пацієнтами зі змішаними (IDDM та NIDDM) та пацієнтами з ЦД1. Ці особи частіше мали захисний генотип DQ B1*0602(3)/Х, ніж пацієнти із ЦД1. Крім того, у пацієнтів із ЦД2 HLA DR4 рідше виявлялися кардіоваскулярні захворювання.

У дослідженні UKPDS було встановлено, що батьки, бабусі та дідусі в сім'ях пацієнтів із ЦД1 частіше мали аутоімунну форму захворювання, ніж ЦД2. У ряді досліджень були описані сім'ї, де за наявності ЦД1 була висока частота кардіоваскулярних захворювань і у хворих на ЦД1 виявлялася інсулінорезистентність і серцево-судинна патологія і т.д.

З усього цього випливає, що є докази генетичної взаємодії між ЦД1 та ЦД2, що впливає на фенотип.

Клінічними критеріями діагностики LADA є такі: дорослий вік початку ЦД (більше 30 років), наявність циркулюючих аутоантитіл до острівців в клітин, які відрізняють LADA від ЦД2, відсутність потреби в інсуліні в дебюті захворювання, яка відрізняє LADA від ЦД1.

Для клінічної картини LADA характерні такі ознаки:

Частота кетоацидозу невідома (мабуть дуже низька);

Секреція інсуліну - займає проміжне положення між ЦД1 та ЦД2;

Пізні ускладнення - діабетична ретинопатія та діабетична нейропатія - зустрічаються так само часто, як при ЦД2 у дебюті захворювання;

Через 10 років їх частота не відрізняється від ЦД1;

Глікемічний контроль подібний до СД2.

Основними діагностичними критеріями є:

Присутність аутоантитіл до GAD та/або інших антигенів клітини;

Низький базальний та стимульований рівень С-пептиду;

наявність HLA алелей високого ризику СД1;

Поєднання діабету LADA з іншими аутоімунними захворюваннями.

Хронічний аутоімунний тиреоїдит діагностується у 4% хворих на ЦД1 і у 25% хворих на LADA. Целіакія (аутоімунне ураження слизової тонкого кишечника, що виражається в непереносимості злакових та наявністю аутоантитіл до білка гліадин), виявляється у 10% пацієнтів з ЦД1 і у 19% з LADA. Висловлюється припущення, що ця форма діабету може бути частиною синдрому аутоімунного ендокринного.

У діабетологічній клініці ФГУ ЕНЦ Росмедтехнологій протягом ряду років проводиться вивчення особливостей даної форми ЦД у дорослих. Метою нашої роботи була оцінка функціонального стану в-клітин та чутливості периферичних тканин до інсуліну, вивчення асоціації генетичних маркерів аутоімунного ураження в-клітин та периферичної інсулінорезистентності з LADA. Крім цього ми вивчали асоціацію генів-кандидатів схильності до СД1 з LADA: генів DRB1, DQA1, dQb1 локуса HLA II класу, гена CTLA-4 (IDDM12), локусу IDDM2, а також взаємозв'язок поліморфізму гена IRS-1 і гена IRS- 2 з інсулінорезистентністю при LADA.

Було обстежено хворих з початковим діагнозом СД2. Перша група - 93 хворих (52 чоловіки та 41 жінка) у віці від 30 до 64 років (середній вік 49,3±8,8 років), з тривалістю захворювання від 6 місяців до 5 років (у середньому 1,8±1, 6 років). Середній індекс маси тіла (ІМТ) хворих становив 28,1±4,8 кг/м2, показник глікованого гемоглобіну (НЬа1о) 8,9±2,3%.

Таблиця 2

Частота виявлення автоантител у хворих на цукровий діабет 2 типу з тривалістю захворювання до 5 років

Вид аутоантитіл Кількість хворих % від загальної кількості хворих

Антитіла до GAD 28 30,1

Антитіла до ICA 10 10,7

Антитіла до IAA 2 2,15

Комбінація GAD+ICA 2 2,15

Комбінація GAD+IAA 1 1,07

Усього хворих з наявністю антитіл 43 46,2

Усього хворих з відсутністю антитіл 50 53,8

Разом 93 100

Усі пацієнти першої та другої групи мали в дебюті захворювання типову клінічну картину ЦД2, а саме: вік дебюту захворювання старше 30 років, відсутність стану кетоацидозу в анамнезі і, як мінімум, протягом 6 місяців компенсація вуглеводного обміну досягалася дієтою або прийомом пероральних цукрознижувальних препаратів ( ПССП). Хворі були включені до дослідження у зв'язку з наявністю у них однієї або кількох клінічних ознак: вік дебюту захворювання до 45 років; втрата маси тіла в дебюті захворювання понад 5 кг (26,9% хворих 1 групи); призначення інсуліну як постійну терапію протягом перших 5 років захворювання, відсутність цукрознижувального ефекту при прийомі похідних сульфонілсечовини.

Друга група - група контролю: 18 хворих на ЦД1 віком від 30 до 66 років (44,8±11,7 років) з тривалістю захворювання від 6 місяців до 4 років (1,2±1,1 років); ІМТ – 24,1±3,5 кг/м2, НЬа1с – 9,6±2,2%. Хворі цієї групи мали стан кетоацидозу в дебюті захворювання та отримували інсулін за життєвими показаннями.

Дослідження аутоантитіл до GAD, ICA та IAA було проведено 93 хворим з початковим діагнозом ЦД2 з тривалістю захворювання до 5 років (1,8±1,6 років). Результати дослідження представлені в таблиці 2. Аутоантитіла до антигенів у клітин були виявлені у 43 пацієнтів (46,2%) і

Помірно виражений -В- Гіперсекреторний -В- Гіпосекреторний ------- Норма

Мал. 1. Типи секреторної відповіді у хворих на LADA залежно від показників інсуліну при ОГТТ (M±m)

Таблиця 3

Функція р-клітин у хворих на LADA залежно від типу секреторної відповіді

Тип відповіді Кількість хворих Функція в-клітин

n % Ins30/Glu30, U/ммоль Homa-F, %

1. Гіперсекреторний 6 23 6,8±2,3* 106,6±29*

2. Помірно виражений 8 30,7 3,95±1,5** 51,9±18,5**

3. Гіпосекреторний 12 46 0,74±0,7 21,4±11,8

Критерій Ньюмена-Кейлса, p1-2< 0,05; **р2-3<0,05.

Таблиця 4

Чутливість тканин до інсуліну у хворих на LADA залежно від типу секреторної відповіді

Тип відповіді Кількість хворих Чутливість до інсуліну

Абс % Matsuda-індекс (ISI) Glu0/Ins0, mg/U Homa-IR

1. Гіперсекреторний 6 23 1,76±0,3* 7,0±1,6* 6,0±1,45

2.Помірно виражений 8 30,7 2,84±1,3** 13,8±5,5** 5,5±3,2**

3. Гіпосекреторний 12 46 8,9±3,4 39,7±22,7 1,7±0,7

Критерій Ньюмена-Кейлса, р1-2< 0,05; **р 2-3 < 0,05.

були відсутні у 50 хворих (53,8%) обстеженої групи. Найчастіше визначалися антитіла до GAD – у 33,3%, дещо рідше до ICA – 12,85%. Комбінації антитіл зустрічалися у 32% обстежених. Пацієнти, які мали будь-який тип автоантитіл, були нами розцінені як пацієнти з LADA.

Функція в-клітин, периферична чутливість до інсуліну, метаболізм глюкози у хворих на LADA

Базальні показники інсуліну та С-пептиду у хворих на LADA були достовірно нижчими, ніж при ЦД2 (інсулін: 9,95±7,2 та 16,5±10,6 мкЕд/л, р<0,05; С-пептид: 2,1±1,3 и 3,1±1,8 нг/мл р<0,05), но уровень С-пептида был выше, чем при СД 1 (2,1±1,3 и 0,87±0,7 нг/мл р<0,05). Общая функциональная активность в-клеток и инсулинорезистентность в группе больных LADA была достоверно ниже, чем при СД2 (Homa-F 46,9±41,3 и 72,6±39,9%, р<0,05, Homa-IR 3,8±2,8 и 7,65±5,4 баллов, р<0,05).

Результати ОГТТ показали наявність гетерогенності інсулінової відповіді у хворих на LADA з тривалістю захворювання 1,8±1,6 років (тест проведений 26 хворим на LADA). Залежно від показників інсуліну в ході тесту у хворих на LADA було виділено 3 типи інсулінової відповіді: гіперсекреторну, помірно виражену та гіпосекреторну (відмінності між групами достовірні, критерій Ньюмена-Кейлса q1-2=4,45, q1-3=2, 26, q2-3=7,72, у всіх випадках p<0,05) (рис. 1)

Виділені залежно від типу інсулінової відповіді групи хворих достовірно відрізнялися між собою за показниками функціональної активності клітин (табл. 3) та рівнем інсулінорезистентності (табл. 4). 46% хворих на LADA мали гіпосекреторну відповідь при ОГТТ: Ins30/Glu30 становив 0,74±0,7 Од/ммоль, Homa-F -21,4±11,8%, відношення максимальної концентрації інсуліну до вихідної менше 2,8 при низьких вихідних значеннях (4,6±0,6 мкЕд/мл).

23% обстежених хворих мали гіперсекреторний тип інсулінової відповіді та 30,7% - помірно виражений, при цьому у хворих обох груп (50,7% обстежених) спостерігався високий ступінь периферичної інсулінорезистентності (ISI 2,84±1,3 і 1, 76±0,3 бали). У групі біль-

них з помірно вираженим типом інсулінової відповіді відзначалося зниження функції в-клітин (індекси Ins30/Glu30=3,95±1,5 Од/ммоль і Homa-F 51,9±18,5%) і високий рівень інсулінорезистентності (ISI=2 ,84±1,3 бали, Homa-IR =5,5±3,2 балів). Поєднання інсулінорезистентності та функціональної недостатності в-клітин при наявності аутоантитіл до антигенів в-клітин вказує на одночасну присутність у частини хворих LADA (у30%) аутоімунного ураження в-клітин з розвитком дефіциту інсуліну та периферичної інсулінорезистентності та опис.

Генетичні особливості LADA

Дослідження частоти алелей генів DR, DQA1, DQB1 було проведено у 26 хворих LADA (табл. 5). Найчастіше у хворих LADA виявлявся алель DRB1 * 04 і комбінація алелів DRB1 * 04-DQA1 * 0301 - у 38,5% хворих, що за даними літератури більш ніж у 2 рази перевищує частоту народження здорової популяції (18%) і порівняно з частотою виявлення даного алелю у дорослих людей хворих на ЦД1 (50%) (Hosszuealusi N., 2003). Однак у групі хворих LADA загальна частота народження алелів DRB1*04, DRB1*03 та генотипу DRB1*04/DRB1*03 склала 65,3%, що значно менше, ніж у хворих на ЦД1 (90-95%) і відповідає такій у загальній популяції (65%) (Gudworth A.C., 1982). Також у групі хворих LADA відзначена висока частота народження алелю DQB1 * 0302 і комбінації алелів DRB1 * 04-DQB1 * 0302 - у 30,7% хворих. За даними літератури справжня комбінація зустрічається у 14% випадків у здорових людей та у 38% хворих на ЦД1 старше 34,0 років (Hosszuealusi N., 2003). Привертає увагу висока частота встречаемости аллеля DQB1*0602. Як і алель підвищеного ризику DQB1 * 0302 захисний алель DQB1 * 0602 зустрічався у 30,7% хворих. Отримані нами дані про високу частоту даних алелів у хворих LADA відповідають даним, отриманим T. Tuomi і співавторами (1999, Botnia study) і відображають генетичні особливості даного типу цукрового діабету.

Таблиця 5

Частота народження схильних до розвитку цукрового діабету 1 типу алелей і комбінацій алелей у хворих на LADA

Алелі високого ступеня Частка хворих (%) Алелі середнього ступеня Частка хворих (%)

схильності схильності

DRB1*04-DQB1*0302 30,7 DQA1*0501-DQB1*0201 23

DRB1*04-DQA1*0301 38,4 DRB1*17 23

DQA1*0301 42,3 DRB1*17-DQA1*0501 23

DQB1*0302 30,7 DRB1*17-DQB1*0201 23

Таблиця 6

Розподіл частот алелів та генотипів поліморфного маркера Gly1057Asp гена IRS2 у групах хворих на LADA та здорових індивідів

маркер Gly1057Asp гена IRS 2 Хворі на LADA n=43 Група контролю n=31 Значення критерію Фішера OR 95% довірчий інтервал

Gly 0,860 0,984 0,0068 0,22 0,07-0,68

Asp 0,139 0,016 0,0068 4,62 1,46-14,58

Gly/Gly 0,767 0,968 0,0156 0,21 0,058-0,76

Gly/Asp 0,186 0,032 0,0458 4,14 1,01-16,83

Asp/Asp 0,046 - НД - -

Для аналізу асоціації локусу HLA II класу з LADA було також проведено вивчення поліморфного мікросател-літного маркера D6S2414, зчепленого з цим локусом, у групах хворих на LADA та здорових донорів. Аналіз алелей в обстежених групах дозволив виявити 5 алелів, розміром від 172 до 188 пар нуклеотид (п.н.), що включають від 8 до 12 повторів. Спостережуване розподіл генотипів у контрольній групі підпорядковувалося рівновазі Харді-Вайнберга (х2=4,49й9 при Р=0,9720±0,0052, G-статистика=5,6991 при Р=0,9720±0,0052). Отримано достовірну відмінність у частоті народження алелі 172, причому частота народження даного алелю у хворих LADA було достовірно нижче, ніж у контрольній групі (точний критерій Фішера, р=0,00425; 0R=0,13 (0,03-0,51) ), що свідчить про запобіжну роль даного алелю у розвитку LADA і вказує на асоціацію маркера D6S2414 та навколишнього його хромосомної області 6р21.31 (генів HLA II класу) з LADA в московській популяції.

Результати дослідження показали відсутність асоціації мікросателітного маркера Th01 із LADA. Оскільки цей мікросателітний маркер Th01 розташований поруч із геном інсуліну, з локусом IDDM2 (11р15.5) (на відстані 382 тисяч пар нуклеотид від гена інсуліну), може бути зроблено висновок про відсутність асоціації даного локусу з розвитком LADA, що відповідає даним зарубіжних дослідників ( Bennett S.T., 1995, Tuomi T., 1999).

Було отримано достовірну асоціацію поліморфного маркера Ala17Thr гена CTLA-4 з LADA. Ген CTLA4 лежить у локус IDDM12 і розглядається, як один з генів-кандидатів, що беруть участь у розвитку аутоімунного цукрового діабету. У контрольній вибірці відзначалося невелике переважання алелі аланін (54,8%). Серед генотипів переважали гетерозиготи – 54,86%. Розподіл генотипів підпорядковувався рівновазі Харді-Вайнберга (х2 = 0,1477 при Р = 0,8820 ± 0,0102, G-статистика, 1477 при Р = 1,0 ± 0,000). Були виявлені достовірні відмінності в частоті аллелю (Ala) в групі хворих LADA (39,5%) і в групі здорових донорів (54,8%), а також алелі треонін (Thr): 60,5% і 45,2 % відповідно (точний критерій Фішера, р<0,05). Носители молекулярного варианта Т-кле-точной эстеразы с остатком треонина в положении 17 (аллель Thr17) имеют повышенный риск развития LADA (0R=1,84 (0,95-3,54)), тогда как носители аллеля Ala17 имеют пониженный риск развития LADA в русской популяции г. Москвы (для Ala17 0R=0,54 (0,28-1,04)). Таким образом, результаты исследования генов-кандидатов предрасположенности к СД1 у больных LADA подтверждают аутоиммунную природу LADA диабета и указывают на его генетическую схожесть с СД1.

Результати дослідження показали наявність інсулінорезистентності у 50,7% хворих на LADA. Для вивчення асоціації генів-кандидатів інсулінорезистентності з LADA ми досліджували поліморфні маркери: Gly1057Asp гена IRS-2 та Ala513Pro гена IRS-1. Виявлено відсутність асоціації поліморфного маркера Ala513Pro гена IRS-1 із LADA.

Отримано достовірно значущу, виражену асоціацію поліморфного маркера Gly1057Asp гена IRS-2 з LADA (табл. 6). Носій алеля аспарагін в кодоні 1057 і

генотипу Gly/Asp асоціювалося із підвищеним ризиком розвитку LADA. Носії алелю Asp у кодоні 1057 мали нижчу масу тіла (відмінність недостовірно), достовірно менший показник ВІД/ПРО, нижчий за рівень тригліцеридів (р<0,05). Показатели функции в-клеток в этой группе также были несколько ниже (различия недостоверны). По степени инсулинорезистентности (Homa-IR) группы не отличались между собой.

У нашому дослідженні наявність алелю аспарагін асоціювалося з ранніми термінами розвитку інсулінопотреби у хворих на LADA: 8 з 10 хворих, що мають аллель аспарагін переведені на інсулін протягом перших 5 років захворювання (80%), у той час як у групі хворих з генотипом Gly /Gly тільки 13 з 33 (39,4%, точний критерій Фішера, р<0,05) больных были переведены на инсулин, причем в более поздние сроки от начала заболевания (3,1±1,9 и 5,1±4,1 лет соответственно, р>0,05)). Отримані дані були описані в літературі раніше. Ймовірно, наявність алелю аспарагін у кодоні 1057 гена IRS2 відіграє певну роль у виникненні ранньої інсулінопотреби у хворих на LADA.

Неаутоімунний кетонопрівний тип 2 ЦД

Протягом останніх років нова підгрупа ЦД була описана як неаутоімунний кетонопрівний ЦД 2. Пацієнти завжди були афроамериканці (Флетбуш-діабет). Хвороба маніфестувала з кетоацидозу та потреби в інсуліні під час діагностики, потім слідував період тривалої ремісії зі скасуванням інсуліну. У групі переважали чоловіки, які мали сімейний анамнез ЦД, а батьки завжди мали надлишок маси тіла та літній вік. Аутоімунні маркери були відсутні. Вони мали HLA-генотипи меншого ризику, ніж при ЦД1. Висловлюється припущення, що основу патогенезу лежить варіант порушення чинника транскрипції Pax4, що може викликати розвиток цієї особливої ​​форми діабету.

Запалення та цитокін-опосередковане

пошкодження в-клітин

Отже, можна вважати безперечним, що аутоімунність не є достатньою причиною руйнування клітин. Разом з комплексом послідовних співдружніх дій цитокінів починається пошкодження в-клітини. Процеси апоптозу також включаються та відіграють свою роль. Деякі з цих явищ можуть бути тригерами і викликати запалення і не можуть бути специфічні для СД1.

Хоча як погіршення секреції інсуліну, так і ІР призводять до розвитку ЦД2, прогресування недостатності клітин відбиває і прогресування самого ЦД2, приводячи до необхідності призначення інсуліну для досягнення метаболічного контролю. Токсичні ефекти високої концентрації глюкози та/або СЖК (глюко- та ліпотоксичність), посилюють ці пошкодження. Цілком можливо, що ці вторинні механізми пошкодження загальні як 1, так 2 типу ЦД.

Таким чином можна зробити висновок, що ЦД, що розвинувся у віці після 30 років гетерогенний і не завжди в дебюті захворювання його можна правильно класифікувати. На рис. 2

представлено схематичний розподіл типів діабету в залежності від віку дебюту захворювання. The twilinght zone - або "Сутінкова" зона це той віковий інтервал, в який потрапляють різні типи діабету.

Таким чином, до цієї зони потрапляють варіанти захворювання:

Неаутоімунний СД2 зі схильністю до кетозу

Немає жодних сумнівів у тому, що простий підрозділ на ЦД1 і ЦД2 є спрощеним. Генетична схильність до однієї форми викликає підвищення схильності до іншої форми розвитку хвороби. У межах цієї «Сутінкової» зони між СД1 та 2 ми знаходимо LADA, але також пацієнтів з майбутнім СД1 без відповідних аутоімунних маркерів.

Лікування LADA

Що вибрати для лікування LADA? На жаль, існує лише кілька досліджень з цього питання. У Японському дослідженні порівняли ефект інсуліну та похідних сульфонілсечовини (СА) на прогресування потреби в інсуліні у 54 хворих з виявленими аутоантитілами до клітини (LADA). Відповідь С-пептиду на оральну глюкозу знизилася при лікуванні СА і залишилася незмінною при призначенні інсуліну. Разом з тим, було відмічено прогресуюче наростання потреби в інсуліні при лікуванні СА (30%) порівняно з 8,3% при інсулінотерапії. Оскільки групи були невеликі, різниця статистично була недостовірною. Достовірність спостерігалася лише в осіб із високими вихідними титрами GAD. Для запобігання прогресуванню інсулінової недостатності альтернативою в даному випадку може бути терапія, заснована на вакцинації, наприклад, рекомбінантною глютаматдекарбоксилазною вакциною. Такі дослідження розпочато у хворих з LADA.

Головна тактика лікування хворих на LADA повинна бути спрямована на збереження власної секреції інсуліну.

Кумулятивне превалювання типів діабету

Вік початку [роки]

Мал. 2. «Сутінкова» зона між СД1 і 2 - The twilinght zone

Для цього потрібне своєчасне призначення інсуліно-терапії. Обговорюється питання можливості використання препаратів периферичної дії - бігуанідів і гліта-зонів, які викликають виснаження |3-клеток, проте їх ефективність доки встановлено. Призначення будь-яких секретогенів протипоказане.

Висловлюємо щиру подяку за допомогу у виконанні наших досліджень співробітникам лабораторії генетики ФГУ ЕНЦ Росмедтехнологій (завідувач к.м.н. С.А. Прокоф'єв), лабораторії біохімії гормонів ФГУ ЕНЦ Росмедтехнологій (завідувач – к.м.н. Н.П. Ільїн), лабораторії Інституту «ДержНДІ генетика» під керівництвом д.б.н, професора В.В. Носікова та лабораторії ДНЦ «Інститут Імунології» під керівництвом д.м.н., професора Л.П. Алексєєва.

Література

1. Groop L, Lundgren V, Lyssenko V e.a. The Botnia Study Group: Gada позитивності в відносинах типу 2 diabetes або LADA. Diabetes 54:S. 2

2. T Tuomi: Type 1 and type 2 diabetes: what do they have in common? Diabetes 54: 40-45, 2005.

3. G Stenstrom, A Gotisater, E. Bakhtadze e.a. Latente autoimmune diabetes in adult: definition, prevalence, )