Приклади епігенетичних явищ. Епігеном: паралельна реальність усередині клітини. Захворювання імунної системи

Мабуть, найємніше і водночас точне визначення епігенетики належить видатному англійському біологу, нобелівському лауреату Пітеру Медавару: «Генетика передбачає, а епігенетика має в своєму розпорядженні».

Чи знаєте ви, що наші клітини мають пам'ять? Вони пам'ятають не тільки те, що ви зазвичай їсте на сніданок, а й чим харчувалися під час вагітності ваша мама та бабуся. Ваші клітини добре пам'ятають, чи займаєтеся спортом і як часто вживаєте алкоголь. Пам'ять клітин зберігає у собі ваші зустрічі з вірусами і те, наскільки сильно вас любили у дитинстві. Клітинна пам'ять вирішує, чи будете ви схильні до ожиріння та депресій. Багато в чому завдяки клітинній пам'яті ми не схожі на шимпанзе, хоча маємо з ним приблизно однаковий склад геному. І цю дивовижну рису наших клітин допомогла зрозуміти наука епігенетика.

Епігенетика - досить молодий напрямок сучасної науки, і поки що вона не так широко відома, як її «рідна сестра» генетика. У перекладі з грецької прийменник «епі-» означає «над», «вище», «поверх». Якщо генетика вивчає процеси, які ведуть змін у наших генах, в ДНК, то епігенетика досліджує зміни активності генів, у яких структура ДНК залишається незмінною. Можна уявити, ніби якийсь «командир» у відповідь зовнішні стимули, такі як харчування, емоційні стреси, фізичні навантаження, віддає накази нашим генам посилити чи, навпаки, послабити їх активність.

Управління мутацією

Розвиток епігенетики як окремого напряму молекулярної біології розпочався у 1940-х. Тоді англійський генетик Конрад Уоддінгтон сформулював концепцію "епігенетичного ландшафту", що пояснює процес формування організму. Довгий час вважалося, що епігенетичні перетворення характерні лише для початкового етапу розвитку організму та не спостерігаються у дорослому віці. Проте в останні роки була отримана ціла серія експериментальних доказів, які справили в біології та генетиці ефект бомби, що розірвалася.

Переворот у генетичному світогляді стався наприкінці минулого століття. Відразу в кількох лабораторіях було отримано ряд експериментальних даних, що змусили генетиків сильно задуматися. Так, 1998 року швейцарські дослідники під керівництвом Ренато Паро з Університету Базеля проводили експерименти з мухами дрозофілами, у яких внаслідок мутацій був жовтий колір очей. Виявилося, що під впливом підвищення температури у мутантних дрозофіл народжувалося потомство не з жовтими, а з червоними (як у нормі) очима. У них активувався один хромосомний елемент, який змінював колір очей.

На подив дослідників, червоний колір очей зберігався у нащадків цих мух протягом чотирьох поколінь, хоча вони вже не піддавалися тепловому впливу. Тобто відбулося успадкування набутих ознак. Вчені були змушені зробити сенсаційний висновок: спричинені стресом епігенетичні зміни, які не зачепили сам геном, можуть закріплюватися і передаватися наступним поколінням.

Але, може, таке буває тільки у дрозофілу? Не тільки. Пізніше з'ясувалося, що у людей вплив епігенетичних механізмів також грає дуже велику роль. Наприклад, було виявлено закономірність, що схильність дорослих до діабету 2-го типу може багато в чому залежати від місяця їх народження. І це при тому, що між впливом певних факторів, пов'язаних з пори року, та виникненням самого захворювання проходить 50-60 років. Це приклад так званого епігенетичного програмування.

Що ж може пов'язувати схильність до діабету та дату народження? Новозеландським ученим Пітеру Глюкману та Марку Хансону вдалося сформулювати логічне пояснення цього феномена. Вони запропонували «гіпотезу невідповідності» (mismatch hypothesis), згідно з якою в організмі, що розвивається, може відбуватися «прогностична» адаптація до умов проживання, що очікуються після народження. Якщо прогноз підтверджується, це збільшує шанси організму на виживання у світі, де він має жити. Якщо ні – адаптація стає дезадаптацією, тобто хворобою.

Наприклад, якщо під час внутрішньоутробного розвитку плід отримує недостатню кількість їжі, у ньому відбуваються метаболічні перебудови, спрямовані на запасання харчових ресурсів на користь, «на чорний день». Якщо після народження їжі справді мало, це допомагає організму вижити. Якщо ж світ, у який потрапляє людина після народження, виявляється благополучнішим, ніж прогнозувалося, такий «запасливий» характер метаболізму може призвести до ожиріння та діабету 2-го типу на пізніх етапах життя.

Досліди, проведені 2003 року американськими вченими з Дюкського університету Ренді Джіртлом та Робертом Уотерлендом, вже стали хрестоматійними. Декількома роками раніше Джіртлу вдалося вбудувати штучний ген звичайним мишам, через що ті народжувалися жовтими, товстими і болючими. Створивши таких мишей, Джіртл із колегами вирішили перевірити: чи не можна, не видаляючи дефектний ген, зробити їх нормальними? Виявилося, що можна: вони додали до корму вагітним мишам агуті (так стали називати жовтих мишачих «монстрів») фолієву кислоту, вітамін В 12 , холін і метіонін, і в результаті цього з'явилося нормальне потомство. Харчові фактори виявились здатними нейтралізувати мутації в генах. Причому вплив дієти зберігалося і в кількох наступних поколіннях: дитинчата мишей агуті, що народилися нормальними завдяки харчовим добавкам, самі народжували нормальних мишей, хоча харчування у них було вже звичайне.

Можна впевнено сказати, що період вагітності та перших місяців життя найбільш важливий у житті всіх ссавців, у тому числі й людини. Як влучно висловився німецький нейробіолог Петер Шпорк, «у похилому віці на наше здоров'я часом набагато сильніше впливає раціон нашої матері в період вагітності, ніж їжа в даний момент життя».

Доля у спадок

Найбільш вивчений механізм епігенетичної регуляції активності генів - процес метилювання, який полягає у додаванні метильної групи (одного атома вуглецю та трьох атомів водню) до цитозинових основ ДНК. Метилювання може проводити активність генів декількома способами. Зокрема, метильні групи можуть фізично перешкоджати контакту фактора транскрипції (білка, який контролює процес синтезу інформаційної РНК на матриці ДНК) зі специфічними ділянками ДНК. З іншого боку, вони працюють у зв'язці з метилцитозин-зв'язуючими білками, беручи участь у процесі ремоделювання хроматину - речовини, з якої складаються хромосоми, сховища спадкової інформації.

Метилювання ДНК
Метильні групи приєднуються до цитозинових основ, не руйнуючи та не змінюючи ДНК, але впливаючи на активність відповідних генів. Існує і зворотний процес - деметилювання, при якому метильні групи видаляються і початкова активність генів відновлюється.

Метилювання бере участь у багатьох процесах, пов'язаних з розвитком та формуванням усіх органів та систем у людини. Один із них - інактивація X-хромосом у ембріона. Як відомо, самки ссавців мають дві копії статевих хромосом, що позначаються як X-хромосома, а самці задовольняються однією X і однією Y-хромосомою, яка значно менша за розміром і кількістю генетичної інформації. Щоб зрівняти самців і самок у кількості вироблених генних продуктів (РНК і білків), більшість генів на одній з X-хромосом у самок вимикається.

Кульмінація цього процесу відбувається на стадії бластоцисти, коли зародок складається з 50-100 клітин. У кожній клітині хромосома для інактивації (батьківська чи материнська) вибирається випадковим чином і залишається неактивною у всіх наступних генераціях цієї клітини. З цим процесом «перемішування» батьківських і материнських хромосом пов'язаний той факт, що жінки набагато рідше страждають на захворювання, пов'язані з X-хромосомою.

Метилювання відіграє важливу роль у клітинному диференціюванні – процесі, завдяки якому «універсальні» ембріональні клітини розвиваються у спеціалізовані клітини тканин та органів. М'язові волокна, кісткова тканина, нервові клітини - вони з'являються завдяки активності суворо певної частини геному. Також відомо, що метилювання відіграє провідну роль придушенні більшості різновидів онкогенів, а також деяких вірусів.

Метилювання ДНК має найбільше прикладне значення з усіх епігенетичних механізмів, оскільки воно безпосередньо пов'язане з харчовим раціоном, емоційним статусом, мозковою діяльністю та іншими зовнішніми факторами.

Дані, які добре підтверджують цей висновок, були отримані на початку цього століття американськими та європейськими дослідниками. Вчені обстежили літніх голландців, що народилися відразу після війни. Період вагітності їхніх матерів збігся з дуже важким часом, як у Голландії взимку 1944-1945 років був справжній голод. Вченим вдалося встановити: сильний емоційний стрес і напівголодний раціон матерів негативно вплинув на здоров'я майбутніх дітей. Народившись з малою вагою, вони в дорослому житті в кілька разів частіше схильні до хвороб серця, ожиріння і діабету, ніж їхні співвітчизники, що народилися на рік або два пізніше (або раніше).

Аналіз їх геному показав відсутність метилювання ДНК саме у тих ділянках, де воно забезпечує збереження хорошого здоров'я. Так, у літніх голландців, чиї матері пережили голод, було помітно знижено метилювання гена інсуліноподібного фактора росту (ІФР), через що кількість ІФР у крові підвищувалася. А цей фактор, як добре відомо вченим, має зворотний зв'язок із тривалістю життя: чим вищий в організмі рівень ІФР, тим життя коротше.

Пізніше американський вчений Ламбер Люме виявив, що і в наступному поколінні діти, що народилися в сім'ях цих голландців, також з'являлися на світ з ненормально малою вагою і частіше за інших хворіли на всі вікові хвороби, хоча їхні батьки жили цілком благополучно і добре харчувалися. Гени запам'ятали інформацію про голодний період вагітності бабусь та передали її навіть через покоління, онукам.

Багатолика епігенетика

Епігенетичні процеси реалізуються кількох рівнях. Метилювання діє лише на рівні окремих нуклеотидів. Наступний рівень - це модифікація гістонів, білків, що у упаковці ниток ДНК. Від цієї упаковки також залежать процеси транскрипції та реплікації ДНК. Окрема наукова гілка – РНК-епігенетика – вивчає епігенетичні процеси, пов'язані з РНК, у тому числі метилювання інформаційної РНК.

Гени не вирок

Поряд зі стресом та недоїданням на здоров'я плода можуть впливати численні речовини, що спотворюють нормальні процеси гормональної регуляції. Вони отримали назву "ендокринні дизраптори" (руйнівники). Ці речовини зазвичай мають штучну природу: людство отримує їх промисловим способом для своїх потреб.

Найяскравіший і негативний приклад - це, мабуть, бісфенол-А, що вже багато років застосовується як затверджувач при виготовленні пластмасових виробів. Він міститься у деяких видах пластикової тари – пляшок для води та напоїв, харчових контейнерів.

Негативний вплив бісфенолу-А на організм полягає у здатності «знищувати» вільні метильні групи, необхідні для метилювання, і пригнічувати ферменти, що прикріплюють ці групи до ДНК. Біологи з Гарвардської медичної школи виявили здатність бісфенолу-А гальмувати дозрівання яйцеклітини і цим призводити до безпліддя. Їхні колеги з Колумбійського університету виявили здатність бісфенолу-А прати відмінності між статями та стимулювати народження потомства з гомосексуальними нахилами. Під впливом бісфенолу порушувалося нормальне метилювання генів, що кодують рецептори до естрогенів, жіночих статевих гормонів. Через це миші-самці народжувалися з «жіночим» характером, поступливими та спокійними.

На щастя, існують продукти, що позитивно впливають на епігеном. Наприклад, регулярне вживання зеленого чаю може знижувати ризик онкозахворювань, оскільки в ньому міститься певна речовина (епігаллокатехін-3-галлат), яка може активізувати гени-супресори (придушники) пухлинного росту, деметилюючи їх ДНК. Останніми роками популярний модулятор епігенетичних процесів геністеїн, що міститься у продуктах із сої. Багато дослідників пов'язують вміст сої в раціоні жителів азіатських країн з їхньою меншою схильністю до деяких вікових хвороб.

Вивчення епігенетичних механізмів допомогло зрозуміти важливу істину: дуже багато в житті залежить від нас самих. На відміну від відносно стабільної генетичної інформації епігенетичні «мітки» за певних умов можуть бути оборотними. Цей факт дозволяє розраховувати на принципово нові методи боротьби з поширеними хворобами, засновані на усуненні епігенетичних модифікацій, які виникли у людини під впливом несприятливих факторів. Застосування підходів, вкладених у коригування епігенома, відкриває маємо великі перспективи.

У двох генетично ідентичних однояйцевих близнюків чоловічої статі, що росли в тих самих умовах, виявлялися дуже різні неврологічні функції. Обидва близнюки несли ту саму мутацію в зчепленому з Х-хромосомою гені адренолейкодистрофії (ALD), проте в одного з близнюків спостерігалися: сліпота, проблеми з рівновагою та втрата мієліну в головному мозку - риси, типові для прогресуючого та летального неврологічного захворювання, тоді як другий близнюк залишався здоровим. Висновок дослідників, які повідомляли про цю ситуацію, був таким: "для різних фенотипів ADL можуть бути важливі якісь негенетичні фактори" (Korenke et al., 1996). Для 1996 року це справді дуже важливий висновок, при тому, що увага медичної цитогенетики була сфокусована на послідовності нуклеотидів ДНК. Якщо фенотипові варіації не можна пояснити нуклеотидною послідовністю ДНК, їх можна пояснити зовнішніми чинниками. За аналогією з ALD-дискордантними однояйцевими близнюками, було виявлено безліч однояйцевих близнюків, дискордантних по шизофренії, незважаючи на подібні зовнішні умови, в яких вони росли (Petronis, 2004). На щастя, дослідження останнього десятиліття остаточно сфокусували увагу на епігенетичних змінах (модифікаціях генетичної інформації, що не зачіпають послідовність нуклеотидів у ДНК) як на потенційному поясненні дискордантних фенотипів у однояйцевих близнюків та у індивідуумів, що мають, з тих чи інших причин, (Dennis, 2003; Fraga et al., 2005).

Епігенетичні модифікації контролюють патерни експресії генів у клітині. Ці модифікації стабільні і успадковані, тому материнська клітина печінки після поділу, безумовно, дасть початок іншим клітинам печінки. У випадку з клітинами, що не діляться, такими як нейрони, адаптація ділянок хромосоми за допомогою модифікацій хроматину дає механізм для підтримки (збереження) епігенетичної інформації і, можливо, опосередковує відтворювану відповідь нейронів на специфічні подразники. Епігенотип (епігенетичний стан геномного локусу) встановлюється на основі наявності або відсутності метилювання ДНК, модифікацій хроматину та різноманітної активності некодуючих РНК, що вимагає подальшого прояснення.

У ссавців метилювання ДНК, що є найбільш добре вивченим епігенетичним сигналом, здійснюється переважно по вуглецю-5 симетричних динуклеотидів CpG. Стан метилювання ДНК зберігається після поділу клітини за допомогою активності ДНК-метилтрансферази 1, яка метилює напівметильовані динуклеотиди CpG у дочірніх клітинах. Модифікації хроматину включають ковалентні посттрансляційні модифікації аміно-термінальних гістонових "хвостів", що стирчать, шляхом додавання до них ацетильних, метильних, фосфатних, убіквітінових або інших груп. Метильні модифікації можуть бути моно-, ді-, або три-метилювання. Ці модифікації становлять потенційний "гістоновий код", що лежить в основі специфічної хроматинової структури, яка, своєю чергою, впливає на експресію сусідніх генів. Так як хроматин складається з щільно упакованих ланцюгів ДНК, загорнутих навколо гістонів, патерн укладання ДНК в хроматин, безсумнівно, лежить в основі змін генної активності. Хоча гістонові коди та хроматинові структури можуть стабільно передаватися від батьківської до дочірніх клітин, механізми, що лежать в основі реплікації таких структур, зрозумілі не повністю. Епігенотип виявляє пластичність під час ембріонального розвитку і постнатально, залежно від факторів зовнішнього середовища та життєвого досвіду (див. далі "Взаємодія епігенетики та навколишнього середовища"); таким чином, не дивно, що епігенотипи можуть робити свій внесок не тільки в порушення ембріонального розвитку людини, але також у постнатальну патологію і навіть захворювання дорослих людей. Виявлений порівняно недавно клас молекул, які грають роль епігенетичному сигналі, - це молекули некодирующих РНК . Багато років клас не кодують білки РНК (non-protein-coding RNA - ncRNA) включав лише транспортні, рибосомні і сплайсосомную РНК. Однак, завдяки тому, що стали доступні нуклеотидні послідовності геномів безлічі різноманітних організмів, а також завдяки молекулярно-генетичним міжвидовим дослідженням (від Escherichia coli до людини), список ncRNA розширився, і це призвело до ідентифікації сотень малих ncRNAs, у тому числі малої Ядерної РНК (small nucleolar RNA - snoRNA), мікроРНК (micro RNA - miRNA), коротко-інтерферуючої РНК (short-interfering RNA - siRNA) і малої двониткової РНК. Деякі з цих молекул малих РНК регулюють модифікації хроматину, імпринтинг, метилювання ДНК та транскрипційний сайленсинг, що детально обговорюється у розділі "RNAi та складання гетерохроматину".

Перше свідчення ролі, яку епігенетика грає в захворюваннях людини, мало місце після того, як зрозуміли геномний імпринтинг і знайшли, що деякі гени регулюються за допомогою цього механізму (Reik, 1989). Геномний імпринтинг - це форма епігенетичної регуляції, при якій експресія гена залежить від того, чи успадкований цей ген від матері або від батька. Таким чином, в імпринтованому диплоїдному локусі має місце нерівна експресія материнської та батьківської алелів. У кожному поколінні батьківсько-специфічні імпринтні мітки повинні стиратися, "перезавантажуватися" і підтримуватися, роблячи таким чином імпринтні локуси вразливими по відношенню до будь-яких помилок, які можуть відбуватися під час цього процесу. Такі помилки, як і мутації генів, що кодують білки, які беруть участь у метилюванні ДНК, зв'язуванні з метильованою ДНК і модифікаціях гістонів, - все це разом робить свій внесок у швидко зростаючий клас порушень, що впливають на

Наука

Що, якщо ваше рішення сьогодні з'їсти ще один пакет чіпсів або викурити ще одну сигарету може вплинути не тільки на ваше здоров'я, а й на здоров'я ваших дітей? Більше того, якщо ваш спосіб життя впливає на здоров'я ваших дітей, ваших онуків і правнуків? Як виявилося, від нашого повсякденного вибору залежить набагато більше, ніж ми собі уявляли.

Традиційний погляд на ДНК полягає в тому, що вона виражає себе через наші гени, які допомагають нам виживати, розмножуватися, розвиватися, а також що ДНК – це постійна величина, закладена природою протягом багатьох тисячоліть. Тепер, однак, видається, що умови довкілля, такі як стрес, харчування та оточення впливають на те, як поводиться не тільки наша ДНК, а й ДНК наших дітей, навіть якщо вони ще тільки в проекті.

Все це стосується порівняно нової науки, яка називається епігенетика. Нижче ми розглянемо п'ять найбільш значних відкриттів епігенетики, а також, що вони означають для нашого здоров'я.

5. Те, що ДНК може зробити набагато важливішим, ніж її структура

ДНК – це важлива структура, проте вона не відповідальна за все. Подібні функції нагляду належать епігеному. Як описував Джон Клауд (John Cloud), епігеном бере кермо правління у верхній частині геному і каже кожному гену працювати чи ні за допомогою епігенетичних маркерів. Це основа епігенетики, вивчення змін у поведінці наших генів, які можуть бути передані фактично не змінюючи наш генетичний код. Потенційно це означає, що наш організм може володіти біологічними реакціями на умови навколишнього середовища, які позитивно або негативно позначаються на нашому здоров'ї, не змінюючи при цьому ДНК.

Наприклад, Клауд пропонує проілюструвати епігенетику, розглянувши близнюків, які мають ідентичний генетичний матеріал. Чому ж тоді близнюки не страждають від тих самих захворювань, таких як, наприклад, астма чи психічні розлади? Чи грає у разі роль эпигенетика? Нині саме цими питаннями й зайнята наука. Крім того, дослідники вивчають, чи існують лікарські препарати або методи, які можна використовувати для того, щоб на краще змінити генетичну поведінку.

4. Коли справа доходить до розвитку захворювання, епігенетика задає тон

Добре, що можна використовувати ДНК як цап-відбувайло, однак, є й інші фактори, які збільшують наші шанси на розвиток того чи іншого захворювання, серед яких: екологічні проблеми, погане харчування, соціальні взаємодії та впливи навколишнього середовища, які сприяють епігенетичним змінам.

Як відзначає Сара Бальдауф (Sarah Baldauf), фахівець з епігенетики, вираження епігенетичних змін у пізнішому віці може бути причиною вікових захворювань, таких, як, наприклад, хвороба Альцгеймера. "З віком, старіють і наші гени, тому вони можуть просто вимкнутись, що і призводить до хвороби", - каже вона. Що це може означати? Дослідники сподіваються розробити препарати, які керуватимуть епігенетичними змінами та які захистять нас чи зупинять хворобу.

Далі вона наводить один приклад роботи дослідницької команди, яка виявила епігенетичні зміни у мишей, що призвели до розвитку у гризунів вовчаку. Однак їм вдалося повністю вилікувати мишей, створивши лікарський препарат, який викликав епігенетичні зміни.

3. Епігенетика тісно пов'язана з розвитком раку

Раніше ракові захворювання вже були включені до списку потенційних хвороб, пов'язаних із епігенетичними змінами. Ця тема заслуговує на подальше обговорення через ймовірність її близького зв'язку з наукою.

Дослідники розглядають можливість того, що зміни в епігеном викликають зростання пухлини. Якийсь час тому експерти вважали, що рак пов'язаний або з мутаціями, через які наші клітини перестають нас захищати або з втратою цього захисту при розподілі клітин. Це правда, однак, є й третя причина. Пухлини можуть рости, тому що хороші клітини з відмінним захистом отримують епігенетичний сигнал не виконувати свою роботу. За допомогою лікарських препаратів і навіть змінюючи спосіб життя, ми, можливо, в майбутньому зможемо змінити епігенетичну поведінку та повернути ці захисні клітини до роботи.

На нещодавній конференції американського інституту ракових досліджень було розглянуто зв'язок між епігенетикою та раком. Наприклад, один із фахівців Родерік Дешвуд (Roderick Dashwood) описував дослідження, яке показало, що за допомогою певних продуктів харчування, таких як броколі, вдалося "вимкнути" роботу особливих білків, які розвиваються в організмі людини разом з раком і не дозволяють клітинами померти. природним шляхом.

2. Допологовий догляд необхідний для того, щоб стежити за епігенетичними змінами

Що станеться, якщо вагітний щур піддавати впливу інсектицидів та фунгіцидів? Чи вплине це на її потомство? Безперечно, так. У ході дослідження під час такого впливу відбулися епігенетичні зміни, які призвели до збільшення випадків чоловічої безплідності або сприяли дуже слабкому виробництву сперми. Понад те, ці епігенетичні зміни збереглися протягом наступних чотирьох (!) поколінь. Тому допологовий догляд є ключем до здоров'я наших нащадків та майбутніх поколінь.

Таким чином, якщо допологовий догляд є важливим, чи є певний період вагітності, під час якого потрібен особливий контроль? Схоже, що так. Проведене колумбійським університетом дослідження пов'язує недостатнє харчування під час вагітності з негативними наслідками для здоров'я дитини протягом усього життя. Однак, ще більш інтригуючим виявився той факт, що особливо небезпечно недоїдання у перші 10 тижнів вагітності.

1. Епігенетика пов'язана не лише з екологією, а й соціальними взаємодіями

Коли справа доходить до епігенетики, підрахунок того, скільки разів на день ви обіймаєте свою дитину, набуває зовсім іншого змісту. Схоже, що епігенетичні зміни також пов'язані із соціальними та поведінковими взаємодіями.

Одне з проведених досліджень показало, що від того, як щур доглядає своїх дитинчат, залежить поведінка малюків у майбутньому та їх епігенетичні маркери. Більше того, команда дослідників показала, що вони можуть заповнити брак турботи за допомогою спеціальних лікарських засобів, тим самим змінюючи епігенетичний фон.

Що стосується людей, то коли в їхньому житті відбуваються стресові ситуації, вони також накладають свій відбиток на те, як поводиться наш геном. Крім того, епігенетичні зміни зберігаються навіть після того, як гормон стресу залишає наш організм.

За останні десятиліття дослідження показали, що прогресивні зміни в епігенетичній інформації супроводжують процес старіння клітин, що діляться і не діляться.

Функціональні дослідження простих організмів і складних як людина показують, що епігенетичні зміни мають величезний вплив на процес старіння. Ці епігенетичні зміни відбуваються різних рівнях, зокрема зниження масового рівня основних гістонів.

Гістони - білки, що зв'язують безпосередньо ДНК

У дитини клітини у межах кожного типу аналогічні. Під час життя спорадично епігенетична інформація змінюється залежно від екзогенних та ендогенних факторів (зовнішніх умов). Внаслідок ненормального стану хроматину характерні різні варіанти зміни ДНК, включаючи мутації ДНК.

Біологічна схильність старіння

Старіння організму – складний багатофакторний біологічний процес, загальний всім живих організмів. Він проявляється поступовим зниженням нормальних фізіологічних функцій залежно від часу. Біологічне старіння організму має важливе значення для здоров'я людини, тому що з віком збільшується сприйнятливість до багатьох хвороб, включаючи рак, метаболічні розлади, такі як діабет, серцево-судинні порушення та нейродегенеративні захворювання. З іншого боку, старіння клітин, також зване реплікативна деградація, є спеціалізованим процесом і розглядається як потенційний ендогенний протипухлинний механізм, при якому відбувається незворотне зростання потенційних онкогенних стимулів. Клітинне старіння має багато спільного з процесом старіння, але й показує відмінні риси. Хоча причини старіння недостатньо вивчені, продовжуються зусилля, щоб окреслити шляхи довголіття.

В останні роки великих успіхів досягнуто в ході численних досліджень, що ефективно проявляється на клітинних та молекулярних ознаках старіння. Серед цих ознак епігенетичні зміни є одними з найважливіших механізмів погіршення функції клітин, що спостерігаються при старінні та вік-залежних захворювань.

Епігенетика вивчає закономірності зміни генів

За визначенням епігенетика представляє оборотний спадковий механізм, який відбувається без будь-якої зміни базової послідовності ДНК, а також відбувається репарація ДНК.

Репарація ДНК – здатність виправляти ушкодження

Хоча хромосоми в геномі несуть у собі генетичну інформацію, епігеном, відповідальним за функціональне використання та стабільність є генотип із фенотипом – загальними характеристиками. Ці епігенетичні зміни можуть бути спонтанними або під впливом зовнішніх чи внутрішніх впливів. Епігенетика потенційно служить недостатньою ланкою, щоб пояснити, чому картина деградації відрізняється від двох генетично ідентичних особин, таких, як однояйцеві близнюки, або ж, у тваринному світі, між тваринами з однаковою генетичною структурою, наприклад, матки та робочих бджіл.

Дослідження довголіття населення показали, що генетичні фактори можуть пояснити від 20 до 30% відмінностей спостережуваних у тривалості життя близнюків, більшість решти розкиду виникла через епігенетичну зміну протягом свого життя – різний вплив навколишнього середовища, включаючи харчування.

Наприклад, різні диференціальні зміни епігенетичної інформації, що зберігається, створює разючий контраст у зовнішності, репродуктивній поведінці і тривалості життя робочих бджіл і матки, незважаючи на ідентичний вміст ДНК.

Таким чином, епігенетика відкриває великі перспективи для вибору лікувальних заходів при генетичних змінах, які нині технічно необоротні в організмі людини. Відповідно, визначення та розуміння епігенетики та епігенетичних змін, що відбуваються під час старіння, є основною областю дослідження, яке може прокласти шлях до розробки нових терапевтичних підходів до затримки старіння та вікових захворювань.

Епігенетичні зміни при старінні

Існують різні типи епігенетичної інформації, закодованої в наш епіген, включаючи, але не обмежуючись наявністю або відсутністю гістонів на будь-якій конкретній послідовності ДНК.

Ці різні типи епігенетичної інформації складають наш епіген і є важливими визначальними факторами функціонування і долю всіх клітин і тканин організму як одноклітинних, так і багатоклітинних організмів. Безсумнівно, кожен із різних видів епігенетичної інформації є функціонально значимим для процесу старіння.

Все більше свідчень останніми роками також явно вказують на структуру хроматину, який несе багато епігенетичної інформації як основного гравця в процесі старіння. Основна одиниця структури хроматину є нуклеос, який складається з 147 пар основ ДНК, обгорнутих навколо гістонів. Упаковка геномної ДНК у високоорганізовану структуру хроматину регулює всі геномні процеси в ядрі, у тому числі реплікацію ДНК, транскрипцію, рекомбінацію та репарацію ДНК, контролюючи доступ до ДНК.

Хроматин – речовина хромосом

Дослідження на людях та різних моделей деградації свідчать про прогресуючу втрату конфігурації при старінні хромосомної архітектури, цілісність геному та експресія генів. Дослідження підтвердили, що всі ці ефекти в основному зберігається по всьому шляху від одноклітинних організмів, таких як дріжджі, до складних багатоклітинних як людина. Ці механізми, що зберігаються, допомагають отримати більш чітке уявлення про процес старіння. Епігенетичні зміни значною мірою впливають на процес старіння для подальших досягнень у галузі епігенетики та виявлення можливих перспективних напрямків.

Скорочення гістону при старінні

Реплікативне порушення супроводжується втратою приблизно половина основних гістонових білків.

Гістони – білки ДНК

Різке зниження основних гістонових білків обумовлено зниженням синтезу білків гістонів. У людини зниження синтезу нових гістонів під час деградації є наслідком зростання вкороченої , які активуються у відповідь на пошкодження ДНК, потенційно пояснюючи механізм укорочення теломер обмеженням числа поділів клітин. Отже, втрати основних гістонів може бути більш узагальнене явище, яке спостерігається з віком у багатьох організмів.

Процес старіння, безперечно, є складним. В організмі життя старіння клітини зазнає безліч змін і відбувається накопичення пошкоджень макромолекул. Фенотип старіння проявляється шляхом підсумовування змін різних сигналів.

Генетичні та екологічні зміни однозначно важливо розшифрувати для впливу конкретного фактора на процес довголіття. Стає очевидним механістично, що з тих чинників, які впливають тривалість життя, діють головним чином шляхом модифікації эпигенома. Безперечно, епігенетичний вплив на процеси старіння мають бути включені в нашому нинішньому розумінні старіння.

Старіння клітини

Молоді здорові клітини підтримують епігенетичний стан, що сприяє утворенню компактної структури гістону та регуляції основних біологічних процесів. Однак старіння клітини зазнають змін у всіх аспектах. Оборотний характер епігенетичних механізмів дозволяє відновити або звернути назад деякі з цих фенотипів для досягнення молодшої клітини. В той час, як деякі молекулярні зміни при старінні можуть бути класифіковані як причина старіння, інші зміни просто супроводжують процес старіння. Однак, характеризуючи причини та наслідки деградації, слід уважно проаналізувати експериментальні результати, оскільки більшість відповідних шляхів взаємопов'язані.

Постійне поєднання функціонального аналізу та молекулярного аналізу в різних вікових групах, у різних організмів та різних типах тканин дасть всю необхідну інформацію щоб осягнути цей еволюційно законсервований основний процес з метою розробки терапевтичних заходів, щоб протидіяти вік-індукованим ускладненням. Центральне поняття складається розробки епігенетичних препаратів і навіть эпигенетического харчування.

Таким чином, основні проблеми, які домінуватимуть на полі в найближчому майбутньому буде досягнення ієрархічного розуміння того, як епігенетика впливає на процес старіння та розуміння довгострокових ефектів лікувальних втручань на епігеном у старіючій людині, враховуючи взаємопов'язаність епігенетичних механізмів.
Декілька важливі висновки випливають із цих досліджень: генетична схильність старіння 20-30 %, а решта в нашому житті багато в чому визначається харчуванням та іншими впливами довкілля.

Результати забезпечують краще розуміння механізмів, залучених у процес старіння. Враховуючи оборотний характер епігенетичної інформації, дослідження підкреслюють величезні можливості для терапевтичного втручання при старінні та вік-асоційованих захворювань, включаючи рак.