Спадкові хвороби людини. Сучасні підходи до діагностики спадкових порушень сполучної тканини

Знання феноменології прояви генів дозволяє сформулювати уявлення про способи взаємозв'язку між генами та ознаками, що складають зміст «генетичної фізіології розвитку». Про це вперше було заявлено у 1930-ті роки. вітчизняним генетиком Н.В. Тимофеєвим-Ресовським, який до загальних феноменів прояву генів відносив: домінантність та рецесивність, гетерогенні гени (генокопії), поліфенові (плейотропні) гени та феномени варіабельності прояву генів (пенетрантність, експресивність, поле дії гена). Пізніше, через сорокаріччя, відомий американський генетик В.А. Макк'юсік сформулював так звані принципи клінічної генетики, до яких поряд із явищами домінантності та рецесивності відніс три головні - плейотропізм, клінічний поліморфізм, генетичну гетерогенність.

Щодо феноменів домінантностіі рецесивностіслід мати на увазі три основні моменти. По-перше, вони визначають властивості фенотипів, а чи не гена чи аллеля. По-друге, являють собою умовні (емпіричні) терміни, що не передбачають фундаментальних відмінностей у генетичних механізмів. Нарешті, домінантність і рецесивність визначаються чутливістю методів, що використовуються для дослідження фенотипу, а при наближенні до первинного ефекту гена взагалі втрачають свою значущість. Прикладом останнього можуть бути генетичні компаунди, відомі для деяких спадкових хвороб (гемоглобінопатії, муковісцидоз, мукополісахаридоз Гурлера-Шейє). Суть цього явища полягає у наступному: з використанням тонких методів біохімічного аналізу у разі виявляється, що алелі одного гена нерідко різняться, тобто. хворі на рецесивні захворювання є не гомозиготами, а гетерозиготами, «що складаються» з двох мутацій одного і того ж гена (складові гетерозиготи, або компаунди).

Під плейотропністю(«плейотропізм») розуміють вплив одного гена в розвитку двох і більше фенотипічних ознак, тобто. одна мутація, що призводить до зміни активності ферменту або структури білка, важливих для функціонування багатьох тканин різних органівіндивіда, що визначає множинні ефекти. Ілюстрацією плейотропної дії мутацій може бути мутація гена фосфофруктокінази (PFK). Ця мутація визначає недостатність ферменту PFK, що призводить до помірної несфероцитарної гемолітичної анемії. середньої тяжкості, жовтяниці, збільшення селезінки. Ці фенотипічні зміни пояснюються скороченням часу життя еритроцитів. Прояв цього дефекту обмежений лише еритроцитами, оскільки у таких хворих зберігається нормальна активність ферменту PFK у лейкоцитах, тромбоцитах та скелетних м'язах. Інший приклад - мутація в гені фібриліну, локалізованому в 15q21.1 (синдром Марфана), яка визначає надзвичайно яскравий багатосимптомний фенотип: високий ріст, арахнодактилія, гіперрухливість суглобів, підвивих кришталика, аневризма аорти (рис. 5). ).

Клінічний поліморфізмспадкових хвороб проявляється у відмінності у індивідів часу початку хвороби, у поступовій динаміці появи симптомів, у тому спектрі, поєднанні і ступеня вираженості, протягом хвороби та її результаті. Клінічна картина конкретної моногенної спадкової хвороби може варіювати не тільки в індивідів із різних сімей, а й у членів однієї сім'ї, у якій різні хворі мають ідентичний за походженням патологічний ген. Генетичною причиною поліморфізму може бути явище взаємодії головного гена та генів модифікаторів (епістаз - міжалельна взаємодія генів, особливості інактивації та дозова компенсація Х-хромосоми, цитоплазматичний геном), з іншого боку - це можуть бути і фактори зовнішнього середовища, у яких здійснюється розвиток індивіда. Малюнок 5-2 ілюструє вплив названих двох груп факторів (генетичних та зовнішньосередовищних) на фенотипи моногенних хвороб. Так, фенілкетонурія у просторі двох зазначених координат займає серединне положення, відображаючи помітний вплив середовищних та випадкових факторів, а також ефектів інших генів на клінічні прояви хвороб. У той же час для хвороби Тея-Сакса (ставиться до групи лізосомальних хвороб накопичення) вплив цих факторів менш виражений, а в

Рис. 5-2.Потенційний вплив генотипних (G) та негенетичних (E) факторів на фенотип деяких моногенних хвороб (за Ч. Скрайвером та Уотерсом)

Клінічних проявах недостатності Г-6-ФДГ переважним модифікуючим фактором є зовнішнє середовище.

С.М. Давиденков (1925) був одним із перших, які звернули увагу на важливість явища генетичної гетерогенностіспадкових хвороб: «...один і той самий фенотип може бути реалізований різними генними комбінаціями». На цей час доведено, що подібне чи ідентичне фенотипове прояв хвороби часто зумовлено кількома різними мутаціями. Генетична гетерогенність (генокопії) може визначатися мутаціями різних генів (міжлокусна гетерогенність) або множинним алелізмом окремого конкретного гена (внутрішньокусна гетерогенність). Так, міжлокусна гетерогенність відома для спадкових формепілепсії – близько 20 генів, у тому числі мітохондріальні (табл. 5-1), для вроджених хондродисплазій – понад 10 різних генів.

Прикладом внутрішньолокусної генетичної гетерогенності можуть бути різні мутації в гені дистрофіну: одні з них ведуть до міопатії Дюшенна, інші - до міопатії Беккера, що є, як відомо, різними клінічними формамиу ряді нервово-м'язових захворювань.

Поряд із генокопіями, хоч і рідко, можуть зустрічатися фенокопіїгенних хвороб. Це ті випадки, за яких ушкоджують зовнішні чинники, що діють, як правило, внутрішньоутробно, викликають хворобу, подібну за клінічною картиною до спадкової. Протилежний стан, коли при мутантному генотипі індивіда внаслідок середовищних впливів (ліки, дієта тощо) хвороба не розвивається, називають нормокопіюванням.Поняття про гено- та фенокопії допомагають лікарю поставити правильний діагноз, а також більш точно визначити можливість виникнення захворювання та ймовірність народження хворої дитини. Розуміння принципів нормокопіювання дає лікарю можливість вторинної профілактики спадкових хвороб, а в кожному конкретному випадку – попередити розвиток хвороби у дитини, яка успадкувала патологічний ген.

До феноменів варіабельності прояви генів відносяться пенетрантність та експресивність. Пенетрантність- це можливість фенотипічних проявів патологічного гена, здатність гена реалізуватися в ознака. Вона свідчить, який відсоток носіїв патологічного гена виявляє патологічний фенотип. При 100% пенетрантності в усіх людей, отримали патологічний ген, розвинеться захворювання, тобто. число носіїв цього гена дорівнюватиме кількості хворих. При слабкій пенетрантності кількість носіїв патологічного гена перевищуватиме кількість хворих. Проте клінічно здоровий носій патологічного гена може передати його нащадкам. Так виникають «перестрибування» захворювань через покоління, наприклад, при синдромі Марфана батьки можуть бути хворі, діти фенотипно здорові, онуки хворі. Неповна пенетрантність визначається генотипним оточенням гена, тобто. людина може бути носієм патологічного гена, але ген може виявлятися з допомогою модифицирующего впливу нього інших генів генотипу.

Експресивність- Це ступінь виразності патологічного гена. Наприклад, при шестипалості шостий палець може бути коротким – спостерігається слабкий прояв успадкованої ознаки.

Дата завантаження: 2015-08-06 | Перегляди: 470 | Порушення авторських прав

В основу такого угруповання необхідно покласти алгоритми, що базуються на загальноприйнятих підходах та узгоджених критеріях, що обговорювалися вище. Саме такі синдроми та фенотипи, віддаючи данину вітчизняній традиції, слід називати «дисплазіями сполучної тканини» (ДСТ).

Нижче наведені найбільш поширені диспластичні синдроми та фенотипи, які найчастіше мають подібні зовнішні прояви. До переліку включено і СГМС, алгоритми діагностики якого розглядалися вище. Всі синдроми та фенотипи розташовані в порядку зменшення їх клінічної значущості.

Найбільш поширені синдроми та фенотипи, включені в поняття ДСТ

1. 
   Пролапс мітрального клапана (ПМК)
2. 
   Марфаноїдна зовнішність (МВ)
3. 
   Марфаноподібний фенотип (МПФ)
4. 
   Елерсоподібний фенотип (ЕПФ)
5. 
   Синдром гіпермобільності суглобів (СГМС)
6. 
   Синдроми зі змішаним фенотипом (СФ)
7. 
   Некласифікований фенотип (НКФ)

В основу розпізнавання вищеназваних синдромів та фенотипів мають бути покладені результати сімейного, генеалогічного та фенотипічного обстежень, дані ЕхоКГ та УЗД органів черевної порожнинита нирок. З безлічі зовнішніх ознак ННСТ пріоритетні ті, які використовуються в міжнародних рекомендаціях як великі та малі критерії ННСТ (див. вище).

Для оцінки залучення тієї чи іншої системи слід спиратися на підходи, викладені в наведених вище рекомендаціях (Гентські критерії діагностики синдрому Марфана, Вілльфраншські критерії діагностики синдрому Елерса – Данло, Брайтонські критерії діагностики СГМС, рекомендації АНА щодо ведення хворих з клапанною патологією).

Важливо підкреслити, що діагностика перелічених синдромів та фенотипів вимагає не лише знання основних ознак та алгоритмів розпізнавання ННСТ, а й проведення сімейного обстеження та даних лабораторного дослідженняметаболізму сполучної тканини.

В силу сказаного, в основу алгоритму діагностики вищезгаданих синдромів та фенотипів слід покластиті ж принципи поділу ознак на великі та малі, як це зроблено в узгоджених експертами рекомендаціях з діагностики основних ННСТ(див. вище), з використанням того ж набору ознак та тими самими підходами до оцінки їхньої виразності. При цьому, як викладено в Гентських умовах, - великі критеріїсвідчать про наявність у відповідній системі патологічних змін. Малі критерії, а в деяких випадках - один великий критерій, що свідчить про залучення тієї чи іншої системиу спадкову патологію сполучної тканини.
^

4.1 Алгоритми діагностики диспластичних синдромів та фенотипів

4.1.1. Пролапс мітрального клапана (ПМК)

Важливо підкреслити, що таке формулювання допускає включення до поняття ПМК самих різних варіантів:

• 
  нешкідливий ЕхоКГ феномен, що виникає через надмірну довжину стулок або їх високу еластичність у осіб молодого віку, особливо у молодих жінок
• 
  мала аномалія серця, що часто супроводжує інші класифіковані та некласифіковані диспластичні синдроми
• 
  самостійний клінічно та прогностично значний синдром. Мова йдепро первинне сімейне ПМК ( ^ FAMILIAL MITRAL VALVE PROLAPSE - MIM 157700 ), далі, - синдром ПМКта первинному міксоматозному ПМК ( MYXOMATOUS MITRAL VALVE PROLAPSE - MIM 607829 або MIM 610840).
• 
  плейотропний прояв деяких ННСТ, що класифікуються (синдроми Марфана, Елерса-Данло та ін.)

За відсутності ознак міксоматозної дегенерації (МД) стулок високий ризик серцево-судинних ускладненьпри товщині стулок 5мм і більше) необхідна диференціальна діагностика між синдромом ПМК, ПМК як однією з малих аномалій та варіантом норми. Діагностика синдрому ПМК повинна ґрунтуватися на клінічних та ЕхоКГ даних. Синдром ПМК це поєднання ЕхоКГ-ознак пролабування стулок/стулки з клінічними даними (наявність систолічного кліку та систолічного шуму, гіпотензія та ортостатична недостатність, вегетативна дисфункція, аритмічний синдром та зміни на ЕКГ). При виключенні синдрому ПМК вибухання стулок на 2 мм і більше над рівнем мітрального кільця може бути розцінено як один з варіантів МАС, кількість яких, як відомо, тісно корелює з кількістю зовнішніх ознак ННСТ, що виявляються (Ягода А.В., Гладких Н.М. 2007). Слід пам'ятати і можливості віднесення випадків вибуху стулок на 2 мм над рівнем мітрального кільця без МР та МД до варіанта норми.
^

4.1.2 Марфаноїдна зовнішність (МВ)

Ознаки марфаноїдної зовнішності

1. 
   Арахнодактилія (симптоми великого пальця + зап'ястя)
2. 
   Сколіотична деформація хребта
3. 
   Воронкоподібна деформація грудної клітки
4. 
   Кільоподібна деформація грудної клітки
5. 
   Відношення розмаху рук до зростання дорівнює або більше 1,03
6. 
   Відношення верхнього (до лонного зрощення) та нижнього сегментів тіла менше 0,89
7. 
   Відношення довжини руки до зростання понад 11%
8. 
   Відношення довжини стопи до зростання понад 15%

Само собою зрозуміло, що МПФ може включати як випадки РМ з неповними Гентськими критеріями, так і цілий рядспоріднених із РМ ННСТ, які перераховані у додатку 2. Зазначимо, що за відсутності повного набору Гентських критеріїв, як показали нещодавно проведені дослідження (Faivre L. et al., 2008), ознаки розширення аорти з'являються в пізнішому віці, що, однак, не знижує ризик розвитку ускладнень.
^

4.1.4 Елерсоподібний фенотип (ЕПФ)

^ Підвищена диспластична стигматизація (ПДС)

1. 
   Наявність 3-5 малих зовнішніх ознак дисплазії
2. 
   Різні поєднаннямалих кісткових, шкірних та суглобових ознак, наявність яких не дозволяє класифікувати один з перерахованих вище синдромів і фенотипів

• 
  Наявність поодиноких малих зовнішніх фенів дисплазії
• 
  Наявність 3 і більш малих аномалії серця, включаючи подовження стулок мітрального клапана або легкий ПМК без ознак МР та міксоматозу та/або сполучнотканинного каркасу інших внутрішніх органів (дистопія нирок, вісцероптоз, рефлюксна хвороба, рецидивуючий пневмоторакс, трахея геморагічний синдромта ін.)

• 
  наявність ознак, що дозволяють встановити діагноз «Синдром ПМК або первинний міксоматозний ПМК» виключає можливість будь-якого з наведених нижче синдромів і фенотипів.
• 
  діагноз «марфаноїдна зовнішність» ставлять за наявності критеріїв залучення кісткової системи та за відсутності ознак залучення інших органів та систем, характерних для синдрому Марфана.
• 
  найбільші труднощі виникають при диференціальної діагностикиМПФ та ЕПФ фенотипів, оскільки при першому можуть бути ознаки залучення шкіри, так само, як при елерсоподібному фенотипі - зміни кісткової системи. У подібних випадкахпри диференціальній діагностиці слід враховувати вираженість та кількість ознак змін скелета та шкіри. Імовірність ЕПФ суттєво підвищується за наявності двох та більше шкірних ознак та відсутності ознак доліхостеномелії.
• 
  синдроми зі змішаним фенотипом (СФ) мають діагностуватися за наявності ознак залучення кісткової системи, шкіри та суглобів. Виявлення СФ не виключає виявлення МАР, зокрема і МАС.
• 
  діагнози МПФ чи ЕПФ виключають можливість некласифікованого фенотипу
• 
  Висновок про НКФ можливий лише за відсутності критеріїв діагностики інших вищезгаданих синдромів та фенотипів.
• 
  ПДС і ПДС займають останні місця в ієрархії висновків, а оцінка їх клінічної значущості вимагає проведення спеціальних досліджень.

Діагностика вищезгаданих синдромів і фенотипів вимагає не тільки знання зовнішніх ознак, а й обстеження стану інших органів і систем і, насамперед, серцево-судинної. Особливе місце у діагностиці залучення серця та судин у диспластичний процес займає ехокардіографія, без якої сьогодні неможливо виключити спадкову патологію аорти та мітрального клапана. Саме на результатах ЕхоКГ-дослідження заснована діагностика MASS-фенотипу та пролапсу мітрального клапана.
^

4.3. Вікові аспекти діагностики ННСТ

Переконливо показано, що у ранньому дитячому віцідіагноз СМ викликає особливі труднощі та можливий на основі клінічних даних лише у 56% випадків (Faivre L.et al. 2008). З іншого боку, діагностика СДМС щодо клінічним ознакамгіпермобільність просто неможлива у дітей та підлітків до 16 років.

Говорячи про вікових аспектахпроблеми, слід наголосити, що багато ознак, зазвичай асоціюються з ННСТ, може бути пов'язані з процесами старіння (сколіотична деформація хребта, плоскостопість, варикозна хвороба та інших.), що утрудняє діагностику багатьох синдромів і фенотипів в осіб старших вікових груп. Інші (мобільність суглобів) з віком зменшуються, що також потребує цілеспрямованого збирання анамнезу для уточнення діагнозу СГМС. Найбільшу чутливість і специфічність для клінічної діагностики ННСТ мають кісткові ознаки.
^

4.4 ННСТ та МКХ Х

1. 
   Q 78.0 Незавершений остеогенез. Вроджена ламкість кісток.
2. 
   Q 79.6 Синдром Елерса-Данло
3. 
   Q 87.4 Синдром Марфана
4. 
   I 34.1 Пролапс мітрального клапана
5. 
   М 35.7 Гіпермобільний синдром розбовтаності, надмірної рухливості. Сімейна слабкість зв'язок.

При формулюванні діагнозу пацієнта з ознаками ННСТ необхідно прагнути на підставі результатів обстеження діагностувати диспластичні синдроми та фенотипи, а діагноз НКФ використовувати для випадків, коли класифікувати диспластичний синдром або фенотип неможливо. При цьому в будь-якому випадку при формулюванні діагнозу слід вказувати ознаки ДСТ, які є у пацієнта, формуючи, таким чином, «портрет» пацієнта, зрозумілий лікарю наступного контакту.

У додатку 6 наведено приклади формулювання діагнозів у осіб із різними диспластичними синдромами та фенотипами.

Спадкові захворювання- хвороби, зумовлені порушеннями у процесах зберігання, передачі та реалізації генетичної інформації.

Етіологія спадкових хвороб

Етіологією,тобто причиною спадкових хвороб є мутації. Мутації бувають трьох видів: геномні, генні, хромосомні

Причиною геномних мутацій є зміна числа хромосом у клітині. Вони викликають дуже сильні зміни у фенотипі, завжди проявляються у першому поколінні.

Розрізняють три види геномних мутацій:

1) поліплоїдія

2) Гетероплоїдія

3) Гаплоїдія

4) поліплоїдія

Поліплоїдія - це збільшення числа хромосом у геномі клітини, кратне гаплоїдного наборухромосом, наприклад, 3n, 4n, 5n, 120n. Причиною таких мутацій є руйнування веретена-поділу в мейозі гаметогенезу, що призводить до утворення поліплоїдних гамет та злиття їх у різних поєднаннях. Є два види поліплоїдії:

1) парна (4n, 6n, 8n)

2) непарна (3n, 7n, 9n) – не утворюють гамет, не розмножуються, немає в природі.

Полісомія за статевими хромосомами

Трисомія – Х (синдром Трепло Х) каріотип (47, ХХХ) – відомі тільки у жінок, частота синдрому 1: 700 (0,1%). Нерізкі відхилення в фізичний розвиток, Порушення функцій яєчників, передчасний клімакс, зниження інтелекту (у частини хворих ознаки можуть не проявлятися)

Тетрасомія (48, ХХХХ) - призводить до розумової недостатності по-різному.

Пентасомія (49, ХХХХХ) – завжди супроводжується важкими ураженнями організму та свідомості.

Гетероплоїдія – це зміна числа окремих хромосом у геномі клітини, не кратна гаплоїдному набору хромосом. Причина - руйнування окремих ниток веретена-поділу, утворення гетероплоїдних гамет та злиття їх у різних поєднаннях. Трисомія-21 (хвороба Дауна) – причина патології-трисомія по 21 хромосомі. Це найпоширеніша з усіх аномалій, частота народження становить 1:500 (до 40% дітей із цією хворобою народжують матері старше 40 років) - монголоїдність, укорочені кінцівки, мікроцефалія, аномалії обличчя, психічна відсталість, зниження імунітету, 17% хворих вмирають у перший рік життя.

Гаплоїдія – це зменшення числа хромосом у геномі клітини у 2 рази. Здійснюється при партеногенезі (утворення організму з яйцеклітини без запліднення її сперматозоїдом). Люди з такою мутацією безплідні.

Частота мутацій

Найкращі часті мутації- це генні. Один ген мутує раз на 40 тисяч років, але генів мільйони, тому 5-10% генів – мутантні.

Генні хвороби- Це велика група захворювань, що виникають в результаті пошкодження ДНК на рівні гена.

Причини генних захворювань

Більшість генних патологій зумовлено мутаціями у структурних генах, які здійснюють свою функцію через синтез поліпептидів – білків. Будь-яка мутація гена веде до зміни структури чи кількості білка.

Початок будь-якої генної хвороби пов'язаний із первинним ефектом мутантного алелю.

Основна схема генних хвороб включає ряд ланок:

мутантний аллель → змінений первинний продукт → ланцюг біохімічних процесіву клітині → органи → організм

В результаті мутації гена на молекулярному рівніможливі такі варіанти:

· синтез аномального білка;

· Вироблення надлишкової кількості генного продукту;

· Відсутність вироблення первинного продукту;

· Вироблення зменшеної кількості нормального первинного продукту.

Причиною генних мутаційє зміна послідовності нуклеотидів в ДНК, наприклад, добавки, нестачі або перестановки нуклеотидів. Найчастіше мутує рецесивний ген, тому що він нестійкий до несприятливим умовам. Такі мутації не виявляються у першому поколінні, а накопичуються у генофонді, утворюючи резерв спадкової мінливості.

Генні мутації зазнають репарації, тобто. видалення мутації гена та відновлення пошкодженої ДНК. Такі мутації найчастіші і незначно змінюють фенотип.

Не закінчуючись на молекулярному рівні у первинних ланках, патогенез генних хвороб триває на клітинному рівні. При різних хворобахточкою застосування дії мутантного гена можуть бути як окремі структури клітини - лізосоми, мембрани, мітохондрії, пероксисоми, так і органи людини.

Клінічні прояви генних хвороб, тяжкість та швидкість їх розвитку залежать від особливостей генотипу організму, віку хворого, умов довкілля (харчування, охолодження, стреси, перевтома) та інших факторів.

Особливістю генних (як і взагалі всіх спадкових) хвороб є їхня гетерогенність. Це означає, що той самий фенотипічний прояв хвороби може бути обумовлено мутаціями в різних генах або різними мутаціями всередині одного гена. Вперше гетерогенність спадкових хвороб була виявлена ​​С. Н. Давиденковим у 1934 р.

Загальна частота генних хвороб у популяції становить 1-2%. Умовно частоту генних хвороб вважають високою, якщо вона зустрічається із частотою 1 випадок на 10000 новонароджених, середньою – 1 на 10000 – 40000 і далі – низькою.

Моногенні форми генних захворювань успадковуються відповідно до законів Г. Менделя. За типом спадкування вони поділяються на аутосомно-домінантні, аутосомно-рецесивні та зчеплені з Х- або Y-хромосомами

Ферментопатії - хвороби та патологічні стани, обумовлені повною відсутністю синтезу ферментів або стійкою функціональною недостатністю ферментних систем органів та тканин.

Спадкові ферментопатії. Генетично детерміновані порушення обміну речовин унаслідок Ф. лежать в основі багатьох спадкових хвороб. При цьому може бути повністю відсутній ген, що контролює синтез білкової молекули ферменту (апоферменту), або апофермент синтезується, але активність ферменту відсутня або різко знижена. В результаті генних мутацій може змінюватися послідовність амінокислот у структурі активного центру ферменту або в регіоні зв'язування апоферменту з коферментом (найчастіше вітаміном чи металом).

Крім того, можуть синтезуватися нестабільні молекули ферментів, що легко розпадаються. Усі ці зміни структури білків-ферментів називають молекулярними хворобами, або молекулярною патологією Відомо більше 150 спадкових Ф., для яких встановлена ​​сутність генної мутації, визначені помилки в синтезі білкової молекули ферменту, а відповідні мутантні гени картовані на хромосомах (тобто встановлена ​​їх локалізація на одній з 22 аутосом або Х-хромосомі). Приблизно 75% генних мутацій, що ведуть до розвитку Ф., є заміною основ у молекулі ДНК, що призводить до зміни генетичного коду і відповідно до заміни однієї амінокислоти на іншу в поліпептидному ланцюгу ферменту.

Випадання каталітичної функції ферменту створює метаболічний блок відповідної біохімічної реакції. Патологічні прояви блоку можуть бути пов'язані з накопиченням речовин, що утворюються до блоку, або з дефіцитом продуктів реакції, які синтезуються в результаті впливу ферменту. Існує велика група Ф., що одержали назву хвороб накопичення, або тезауризмозів, при яких речовини - попередники реакції депонуються в клітинах (наприклад, глікоген при глікогенозах, глікопротеїни, гліколіпіди при ряді лізосомних хвороб, мукополісахарид при мукополісахарид). Багато патологічних станів обумовлені дефіцитом кінцевих продуктів реакції, зупиненої в результаті Ф., що призводять до зниження біосинтезу гормонів (вроджена дисфункція кори надниркових залоз, гіпотиреоз, гіпопаратиреоз та ін.). З'єднання, що накопичуються до метаболічного блоку, нерідко стають токсичними в результаті їх перетворення в обхідних біохімічних реакціях.

При недостатності фенілаланін-гідроксилази в крові та тканинах накопичується не тільки фенілаланін, але і продукт його переамінування - фенілпіровиноградна кислота, що токсично впливає на мозок дитини при фенілпіровиноградній олігофренії. Ферментопатії синтезу сечовини ведуть до накопичення аміаку в крові та тканинах, що супроводжується токсичним ураженням ц.н.с.

Ферментопатії можуть бути пов'язані з патологічними змінами клітинних рецепторів. Так, спадкова недостатність мембранних рецепторів ліпопротеїнів низької щільності призводить до порушення регулювання активності ферментів синтезу холестерину та гіперхолестеринемії (див. дисліпопротеїнемію). Деякі Ф. проявляються порушеннями активного мембранного транспорту (наприклад, транспорту амінокислот та цистину при цистинурії, глюкози при глікогеновій хворобі, глюкуронової кислоти при вродженій гіпербілірубінемії).

За принципом провідних порушень обміну речовин спадкові Ф. поділяють такі типи:

· ферментопатії обміну амінокислот (алкаптонурія, альбінізм, гіпервалінемія, гістидинемія, гомоцистинурія, гіперлізинемія, лейциноз, тирозиноз, фенілкетонурія, цистатіонінурія, цистиноз);

· обміну вуглеводів (галактоземія, глікогеноз, лактат-ацидоз, непереносимість фруктози);

· обміну ліпідів (ліпідози) - плазматичні (спадкова гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, недостатність лецитин-холестеринацилтрансферази) та клітинні (гангліозидози, муколіпідози, сфінгомієлінози, цереброзідози);

· обміну пуринів і піримідинів (подагра, синдром Льоша - Найхана, ротова ацидурія);

· Біосинтеза кортикостероїдів (адреногенітальний синдром, гіпоальдостеронізм);

· порфіринового (порфірії) та білірубінового) обміну

· сполучної тканини (Марфана синдром, Елерса - Данлоса синдром)",

· обміну металів - гепатоцеребральна дистрофія та хвороба Менкеса (обмін міді), гемохроматоз (обмін заліза), сімейний періодичний параліч (обмін калію);

· ферментопатії еритрона – гемолітичні анемії, недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та глютатіонредуктази в еритроцитах, анемія Фанконі (недостатність супероксиддисмутази);

· ферментопатії лімфоцитів та лейкоцитів - імунодефіцитні стани при недостатності аденозин-деамінази, пурин-нуклеотид-фосфорілази, септичний гранулематоз;

· Ферментопатії транспортних системнирок (тубулопатії) - нирковий канальцевий ацидоз, хвороба де Тоні - Дебре - Фанконі, фосфат-діабет (див. Рахітоподібні хвороби),

· Ферментопатії шлунково-кишкового тракту- Мальабсорбція синдром при недостатності дисахаридаз, патологія кишкового транспорту глюкози та галактози, вроджена хлоридна діарея.

За клінічними проявами спадкові Ф. можуть бути поділені на:

· нейром'язові (міопатії),

· ендокринні,

· печінкові,

· ферментопатії обміну сполучної тканини,

· кишкові,

· Еритроцитарні та лейкоцитарні,

· Ф. репарації ДНК (синдроми з високим ризиком злоякісних захворювань),

· Лізосомні ферментопатії.

Класифікація спадкових хвороб людини. Хромосомні хвороби . Синдроми, пов'язані з порушенням плоїдності, змінами числа хромосом або порушенням їхньої структури.

До хромосомних належать хвороби, зумовлені геномними мутаціями чи структурними змінами окремих хромосом. Хромосомні хвороби виникають внаслідок мутацій у статевих клітинах одного з батьків.

Причиною хромосомних мутаційє порушення структури хромосоми під впливом мутагенних чинників.

Аномалії числа хромосом

Хвороби, зумовлені порушенням числа аутосом:

Синдром Дауна- Хромосомна патологія, що характеризується наявністю додаткових копій генетичного матеріалу по 21-й хромосомі, або повністю (трисомія), або частково (наприклад, за рахунок транслокації). Наслідки від наявності додаткової копії сильно різняться залежно від ступеня копії, генетичної історії та чистої випадковості. Синдром Дауна зустрічається як у людей, так і в інших видів (наприклад, був виявлений у мавп і мишей). Зовсім недавно дослідники вивели трансгенних мишей з наявністю 21 людської хромосоми (на додаток до стандартного набору мишей). Додавання генетичного матеріалу може проводитись у різних напрямках. Типовий людський каріотип позначається як 46,XY (чоловічий) або 46,XX (жіночий) (відмінність у полі несе Y-хромосома).

Синдром Патау (трісомія 13)— хромосомне захворюваннялюдини, що характеризується наявністю у клітинах додаткової хромосоми 13.

При синдромі Патау спостерігаються тяжкі вроджені вади. Діти з синдромом Патау народжуються з масою тіла нижче за норму (2500 г). У них виявляються помірна мікроцефалія, порушення розвитку різних відділівЦНС, низький скошений лоб, звужені очні щілини, відстань між якими зменшено, мікрофтальмія і колобома, помутніння рогівки, перенісся, широка основа носа, деформовані вушні раковини, ущелина верхньої губиі піднебіння, полідактилія, флексорне положення кистей, коротка шия. У 80% новонароджених зустрічаються вади розвитку серця: дефекти міжшлуночкової та міжпередсердний перегородок, транспозиції судин та ін. Спостерігаються фіброкістозні зміни підшлункової залози, додаткові селезінки, ембріональна пупкова грижа. Нирки збільшені, мають підвищену дольчатость і кісти кірковому шарі, виявляються вади розвитку статевих органів Для СП характерна затримка розумового розвитку.

У зв'язку з тяжкими вродженими вадами розвитку більшість дітей із синдромом Патау помирають у перші тижні або місяці (95% - до 1 року).

Проте деякі хворі мешкають протягом кількох років. Більше того, в розвинених країнвідзначаються тенденція збільшення тривалості життя хворих на синдром Патау до 5 років (близько 15 % дітей) і навіть до 10 років (2 — 3 % дітей).

Ті, хто залишився в живих, страждають глибокою ідіотією.

Синдром Едвардса (синдром трисомії 18)- Хромосомне захворювання, характеризується комплексом множинних вад розвитку та трисомією 18 хромосоми.

Діти з трисомією 18 народжуються з низькою, в середньому 2177 вагою. У цьому тривалість вагітності — нормальна і навіть перевищує норму. Фенотипові прояви синдрому Едвардса різноманітні. Найчастіше виникають аномалії мозкового та лицьового черепа, мозковий черепмає доліхоцефалічну форму. Нижня щелепаі ротовий отвір невеликі. Очні щілини вузькі та короткі. Вушні раковини деформовані і в переважній більшості випадків розташовані низько, дещо витягнуті у горизонтальній площині. Мочка, а часто й козелок відсутні.

Зовнішній слуховий прохідзвужений, іноді відсутній. Грудина коротка, через що міжреберні проміжки зменшені та грудна клітинаширше та коротше нормальної. У 80% випадків спостерігається аномальний розвитокстопи: п'ята різко виступає, склепіння провисає (стопа-гойдалка), великий палець потовщений і вкорочений. З дефектів внутрішніх органів найчастіше відзначаються вади серця та великих судин: дефект міжшлуночкової перегородки, аплазії однієї стулки клапанів аорти та легеневої артерії. У всіх хворих спостерігаються гіпоплазія мозочка і мозолистого тіла, зміни структур олив, виражена розумова відсталість, зниження м'язового тонусу, що переходить у підвищення зі спастикою.

Хвороби, пов'язані з порушенням числа статевих хромосом

Синдром Шерешевського - Тернера- Хромосомна хвороба, що супроводжується характерними аномаліями фізичного розвитку, низькорослістю і статевим інфантилізмом. Моносомія за Х-хромосомою (ХО).

Відставання хворих із синдромом Тернера у фізичному розвитку помітне вже від народження. Приблизно у 15% хворих затримка спостерігається під час статевого дозрівання. Для доношених новонароджених характерна мала довжина (42-48 см) та маса тіла (2500-2800 г і менше). Характерними ознаками синдрому Тернера при народженні є надлишок шкіри на шиї та інші вади розвитку, особливо кістково-суглобовий та серцево-судинної систем, «Особа сфінкса», лімфостаз (застій лімфи, що клінічно проявляється великими набряками). Для новонародженого характерні загальне занепокоєння, порушення смоктального рефлексу, відрижка фонтаном, блювання. У ранньому віці у частини хворих відзначають затримку психічного та мовленнєвого розвитку, що свідчить про патологію розвитку нервової системи. Найбільш характерною ознакоює низькорослість. Зростання хворих не перевищує 135-145 см, маса тіла часто надмірна.

При синдромі Тернера патологічні ознакиза частотою народження розподіляються наступним чином: низькорослість (98%), загальна диспластичність (неправильна статура) (92%), бочкоподібна грудна клітина (75%), укорочення шиї (63%), низьке зростання волосся на шиї (57%), високе «готичне» піднебіння (56%), крилоподібні складки шкіри в області шиї (46%), деформація вушних раковин(46%), укорочення метакарпальних та метатарзальних кісток та аплазія фаланг (46%), деформація ліктьових суглобів(36%), множинні пігментні родимки (35%), лімфостаз (24%), вади серця та великих судин (22%), підвищений артеріальний тиск (17%).

Статеве недорозвинення при синдромі Тернера відрізняється певною своєрідністю. Нерідкими ознаками є геродермія (патологічна атрофія шкіри, що нагадує старечу) і мошонкоподібний вигляд великих статевих губ, висока промежину, недорозвинення малих статевих губ, цноти і клітора, воронкоподібний вхід у піхву. Молочні залози у більшості хворих не розвинені, соски низько розташовані. Вторинне оволосіння з'являється спонтанно і буває мізерним. Матка недорозвинена. Статеві залози не розвинені та представлені зазвичай сполучною тканиною. При синдромі Тернера відзначається схильність до підвищення артеріального тиску в осіб молодого віку та ожиріння з порушенням харчування тканин.

Інтелект у більшості хворих із синдромом Тернера практично збережений, проте частота олігофренії все ж таки вища.

Синдром Клайнфельтера- Полісомія по X-і Y-хромосомах у хлопчиків (47, XXY; 48, XXYY та ін), ознаки: євнухоїдний тип складання, гінекомастія, слабкий ріст волосся на обличчі, пахвових западинахі на лобку, статевий інфантилізм, безплідність; розумовий розвиток відстає, проте інколи інтелект нормальний.

Синдром Клайнфельтера є дуже поширеною патологією і зустрічається в чоловічій популяції з частотою 0,2%. Таким чином, на кожні 500 новонароджених хлопчиків припадає 1 дитина з цією патологією (для порівняння вроджена дисфункція кори надниркових залоз - 1 випадок на 10-25 тисяч новонароджених). Синдром Клайнфельтера є не тільки найчастішою формою чоловічого гіпогонадизму, безпліддя, еректильної дисфункції, гінекомастії, але й однієї з найпоширеніших ендокринних патологій, займаючи третє місце після цукрового діабетута захворювань щитовидної залози. Однак, є підстави припускати, що приблизно у половини хворих протягом усього життя цей синдром залишається нерозпізнаним і такі пацієнти можуть спостерігатися у лікарів різних спеціальностей із ускладненнями, пов'язаними з відсутністю терапії основного захворювання, тобто з проявами та наслідками гіпогонадизму.

Порушення числа хромосом обумовлено їх нерозбіжністю або при розподілі мейозу на ранній стадіїрозвитку зародкових клітин, або при мітотичному розподілі клітин на початкових етапахрозвитку ембріона Переважає патологія мейозу; у 2/3 випадків нерозбіжність має місце при материнському овогенезі та у 1/3 — при батьківському сперматогенезі. Чинником ризику виникнення синдрому Клайнфельтера є, мабуть, вік матері; зв'язок із віком батька не встановлено. На відміну від багатьох інших анеуплоїдій, синдром Клайнфельтера не асоційований з підвищеним ризиком викидня і не є летальним фактором. Синдром Клайнфельтера зазвичай клінічно проявляється лише після статевого дозрівання і тому діагностується відносно пізно. Проте при уважному підході на різних етапах статевого дозрівання можна запідозрити синдром Клайнфельтера, оскільки зовні такі пацієнти мають низку характерних ознак.

До початку статевого розвитку вдається відзначити лише окремі фізичні ознаки, такі як довгі ноги, висока талія, високий зріст. Пік збільшення росту припадає на період між 5-8 роками і середнє зростання дорослих пацієнтів становить приблизно 179,2 + 6,2 см

До початку статевого дозрівання формуються характерні пропорції тіла: хворі часто виявляються вищими за однолітків, але на відміну від типового євнухоїдизму розмах рук у них рідко перевищує довжину тіла, ноги помітно довші за тулуб. Крім того, деякі діти з цим синдромом можуть відчувати труднощі в навчанні та у висловленні своїх думок. У деяких посібниках вказується, що у пацієнтів із синдромом Клайнфельтера відзначається дещо знижений обсяг яєчок до періоду статевого дозрівання. Це твердження є неправильним, оскільки до періоду статевого дозрівання об'єм яєчок у всіх хлопчиків невеликий – менше 1 мл.

У підлітковому віцісиндром найчастіше проявляється збільшенням грудних залоз, хоча в деяких випадках ця ознака може бути відсутня. Також необхідно відзначити, що у 60-75% підлітків пубертатного віку також відзначається збільшення грудних залоз - пубертатна гінекомастія, яка, однак, самостійно проходить протягом 2-х років, у той час як у пацієнтів із синдромом Клайнфельтера гінекомастія зберігається на все життя. Гінекомастія у пацієнтів із синдромом Клайнфельтера двостороння і, як правило, безболісна. Раніше вважалося, що при цьому захворюванні існує високий ризик раку грудних залоз, проте, у дослідженні, проведеному в Данії і що включало 696 хворих з синдромом Клайнфельтера, не спостерігалося збільшення ризику раку молочних залоз порівняно зі здоровими чоловіками.

Вважається, що типовим проявом синдрому Клайнфельтера є наявність дрібних щільних яєчок. Ця ознакає патогмонічним для даного захворювання, практично не зустрічається при інших формах гіпогонадизму, проте відзначається далеко не у всіх пацієнтів з даним синдромом. Таким чином, відсутність дрібних і щільних яєчок не виключає наявності синдрому Клайнфельтера.

Хвороби, причиною яких є поліплоїдія

Триплоїдії, тетраплоідії і т. д.; причина - порушення процесу мейозу внаслідок мутації, внаслідок чого дочірня статева клітинаотримує замість гаплоїдний (23) диплоїдний (46) набір хромосом, тобто 69 хромосом (у чоловіків каріотип 69, XYY, у жінок - 69, XXX); майже завжди летальні до народження.

Фенотипове прояв інформації, укладеної в генотипі, характеризується показниками пенетрантності та експресивності.

Пенетрантність- Відображає частоту фенотипического прояви наявної в генотипі інформації. Вона відповідає відсотку особин, які мають домінантний аллель гена проявився в ознака, стосовно всіх носіїв цього аллеля.

Приклад: Залежність забарвлення шерти від температури у кролика гімалайського.

Експресивність– характеризує фенотипічний прояв спадкової інформації, ступінь виразності ознаки і, з одного боку, залежить від дози відповідного алелю гена при моногенному наслідуванні або від сумарної дози домінантних алелів генів при полігенному наслідуванні, а з іншого - від факторів середовища.

Приклад: інтенсивність червоного забарвлення квіток нічної красуні.

11. Роль спадковості та середовища у розвитку захворювань.

Фенотип людини, що формується різних стадіях його онтогенезу, як і фенотип будь-якого живого організму, є насамперед продуктом реалізації спадкової програми. Ступінь залежності результатів цього процесу від умов, у яких він протікає, у людини визначається її соціальною природою.

Спадкові хвороби.

Розвиток цих захворювань цілком зумовлено дефектністю спадкової програми, а роль середовища полягає лише у модифікуванні фенотипних проявів хвороби. До цієї групи патологічних станів відносять хромосомні хвороби, в основі яких лежать хромосомні та геномні мутації, та моногенно успадковані захворювання, зумовлені генними мутаціями. Як приклад можна назвати хворобу Дауна, гемофілію, фенілкетонурію. Спадкові хвороби завжди пов'язані з мутацією, проте фенотипове прояв останньої, ступінь вираженості патологічних симптомів у різних індивідів можуть відрізнятися.

Мультифакторіальні захворювання, або хвороби зі спадковим нахилом.

До них відноситься велика група поширених захворювань, особливо хвороби зрілого та похилого віку, такі, як гіпертонічна хвороба, ішемічна хвороба серця, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки тощо. Причинними чинниками розвитку виступають несприятливі впливу середовища, проте реалізація цих впливів залежить від генетичної конституції, що визначає схильність організму. Співвідносна роль спадковості та середовища у розвитку різних хвороб зі спадковим нахилом неоднакова.

Лише деякі форми патології обумовлені виключно впливом факторів середовища- травма, опік, обмороження, особливо небезпечні інфекції. Але й за цих форм патології перебіг і результат захворювання значною мірою визначаються генетичними чинниками.

12. Будова, властивості та функції днк і рнк. Види рнк

Молекула ДНК- це дволанцюжкова спіраль, закручена навколо своєї осі. Полінуклеотидний ланцюг ДНК закручений у вигляді спіралі, нагадуючи гвинтові сходи, і з'єднана з іншим, комплементарним їй ланцюгом за допомогою водневих зв'язків, що утворюються між аденіном і тиміном (два зв'язки), а також гуаніном і цитозином (три зв'язки). Нуклеотиди А та Т, Г і Ц називаються комплементарними.В результаті у кожного організму число аденілових нуклеотидів дорівнює числу тимідилових, а число гуанілових - числу цитидилових. Ця закономірність одержала назву «правило Чаргаффа», тобто А+Г=Т+Ц. Завдяки цій властивості послідовність нуклеотидів в одному ланцюзі визначає їх послідовність в іншій. Така здатність до виборчого поєднання нуклеотидів називається комплементарністю,і це властивість є основою утворення нових молекул ДНК з урахуванням вихідної молекули.

Функцією ДНК:

Зберігання, передача та відтворення у ряді поколінь генетичної інформації.

РНК - полімер, мономерами якої є рибонуклеотиди . Синтезується на молекулах ДНК за допомогою ферментів РНК-полімерази з дотриманням принципу комплементарності та антипаралельності, причому аденіну ДНК в РНК комплементарний урацил. На відміну від ДНК, РНК утворена не двома, а одним полінуклеотидним ланцюжком. Нуклеотиди РНК здатні утворювати водневі зв'язки між собою.

Мономер РНК – нуклеотид (рибонуклеотид) - складається із залишків трьох речовин:

азотистої основи,

п'ятивуглецевого моносахариду (пентози)

фосфорної кислоти. Азотисті основи РНК також відносяться до класів піримідинів та пуринів.

РНК виконує роль посередника, функцією якого є переведення спадкової інформації, що зберігається в ДНК, в робочу форму.

Виділяють три види РНК:

інформаційна (матрична) РНК – іРНК (мРНК),

транспортна РНК – тРНК,

рибосомна РНК – рРНК.

Матрична, або інформаційна, РНК

Синтезується на ланцюзі ДНК з дотриманням їх комплементарності нуклеотидам ДНК, а так само антипаралельно по відношенню до матричного ланцюга ДНК.

Функції іРНК:

перенесення генетичної інформації від ДНК до рибосом

матриця для синтезу молекули білка

визначення амінокислотної послідовності первинної структури білкової молекули

Транспортні РНК

Нагадує формою лист конюшини. Перед тРНК припадає близько 10% від загального вмісту РНК у клітині.

Функції тРНК:

транспорт амінокислот до місця синтезу білка, до рибосом,

Трансляційний посередник.

У клітині зустрічається близько 40 видів тРНК, кожен із них має характерну лише йому послідовність нуклеотидів. Однак у всіх тРНК є кілька внутрішньомолекулярних комплементарних ділянок, через які тРНК набувають конформації, що нагадує формою лист конюшини. Будь-яка тРНК має петлю для контакту з рибосомою (1), антикодонову петлю (2), петлю для контакту з ферментом (3), акцепторне стебло (4), антикодон (5). Амінокислота приєднується до 3"-кінця акцепторного стебла. Антикодон - три нуклеотиди, що «пізнають» кодон іРНК. Слід підкреслити, що конкретна тРНК може транспортувати строго певну амінокислоту, відповідну її антикодону. синтетазу.

Рибосомні РНК

Перед рРНК припадає 80–85% від загального вмісту РНК у клітині. У комплексі з рибосомними білками рРНК утворює рибосоми – органоїди, які здійснюють синтез білка. В еукаріотичних клітин синтез рРНК відбувається в ядерцях.

Функції рРНК:

необхідний структурний компонент рибосом і, таким чином, забезпечення функціонування рибосом

забезпечення взаємодії рибосоми та тРНК

початкове зв'язування рибосоми та кодону-ініціатора іРНК та визначення рамки зчитування

формування активного центру рибосоми

Пороки розвитку та порушення інших органів порівняно рідкісні; це ущелини піднебіння, ністагм, страбізм, птоз, катаракта, кривошия у поєднанні зі сколіозом, кіфоз, дефект міжпередсердної перегородки.

Крім певного комплексуклінічних аномалій, синдром Мартіна-Белл супроводжується характерною цитогенетичною картиною: ламкістю в дистальній частині довгого плечаХ-хромосоми (в зоні Xq), що зовні нагадує супутник довгого плеча (рис. 4.34). Ця ламкість виявляється лише при культи-

Рис. 4.34.Ломка Х-хромосома при синдромі Мартіна-Белл: ліворуч – набір Х-хромосом жінки (одна хромосома ламка); справа - чоловічий набір (ламка Х-хромосома)

ні лімфоцитів в умовах дефіциту фолієвої кислотитому для виявлення ламкості потрібно або використовувати культуральні середовища, позбавлені фолієвої кислоти, або вводити в культуральне середовище антагоністи фолієвої кислоти. Однак навіть за цих умов ламкість Х-хромосоми виявляється не у всіх клітинах (до 60%).

Довго вважали, що синдром успадковується за Х-зчепленим рецесивним типом. Однак у родоводів відзначалися випадки тяжкої хвороби у жінок та легкої у чоловіків. У жінок-гетерозигот відзначали деяке зниження інтелекту, що частіше оцінювалося як прикордонна розумова відсталість. У деяких з них у невеликому відсотку клітин виявляли ламку Х-хромосому. Таким чином, успадкування синдрому Мартіна-Белл не укладалося у суворі рамки Х-зчепленого рецесивного успадкування. Понад те, у родоводів відзначалася антиципація. Етіологія цього захворювання було з'ясовано з допомогою методів молекулярно-генетичного аналізу. Виявлено експансію нестабільних тринуклеотидних повторів (CGG) у 5"-нетрансльованій ділянці гена FMR1 (fragile mental retardation).У нормі у цьому гені кількість повторів варіює від 6 до 42. Частота експансії премутаційних триплетних повторів у гені FMR1на повну мутацію в оогенезі є функцією довжини премутаційного алелю, який є у гетерозиготної жінки (рис. 4.35). Хромосоми, які мають 50-200 повторів, вважають премутацією. Для цього стану характерними є незначні прояви: затримка розвитку, ознаки аутизму, атаксія. У наступному поколінні число повторів може збільшитись (експансія) до 1000 і більше, що й зумовить виражену клінічну картину, яка залежить від числа повторів. Величезне впливає також цитозинове метилювання повторів. Такий стан називають повною мутацією. Відповідно, якщо жінка успадкувала велику кількість повторів, то вона буде хворою. Виявлено ще два синдроми, обумовлені динамічними мутаціями в локусі Xq27.3, але ці гени (FMR1і FMR2)є причиною хвороби набагато рідше. При цьому клінічна картина подібна до синдрому Мартіна-Белл, але не ідентична.