Функції мононуклеарних фагоцитів у місцях запалення. Атипові мононуклеари (віроцити) у крові у дорослих та дітей Мононуклеарні фагоцити

Клітина-попередниця - клітина, що знаходиться на низькому рівні диференціювання, але вже комітована до розвитку клітин певної лінії.

Аксіомою сучасної теорії онкогенезу є положення, що клітиною-попередницею стовбурової злоякісної клітини є нормальна соматична клітина, що проліферує. Проте яка соматична клітина стала клітиною-попередницею для злоякісної клітини, даної конкретної солідної пухлини - невідомо.

Достовірно доведено дуже важливі і ніким незаперечні твердження:

Злоякісні клітини мають більше схожості між собою, ніж нормальні клітини між собою;

Злоякісні клітини мають менше відмінностей між собою, ніж відмінності між злоякісними клітинами та нормальними клітинами;

Нормальні клітини мають менше відмінностей між собою, ніж відмінності між нормальними клітинами та злоякісними клітинами;

Основні принципи «зародження» стовбурової злоякісної клітини, зростання злоякісного вогнища та розвитку злоякісного процесу різних органів і тканин є абсолютно ідентичними.

На цій підставі можна говорити про злоякісні клітини, як про окрему групу клітин, що мають загальне походження, а в сукупності зі стромою, навіть як про окрему тканину в організмі-носія. У такому разі має бути конкретна клітина, яка претендує на роль «загального початку» або клітини-попередниці первинної стовбурової злоякісної клітини солідних пухлин.

При аналізі всіх клітин організму людини необхідно вибрати насамперед ті клітини, які мають такі основні властивості:

1. Є соматичними проліферуючими клітинами з тривалим життєвим циклом (місяці, роки).

2. Мають автономність: вміють вільно переміщатися по всьому організму-носія, проникати і мігрувати в органах і тканинах.

3. Чи здатні впливати на різні життєво важливі процеси: гемопоез, гомеостаз, імунітет, проліферацію, дозрівання та диференціювання клітин та ін.

Клітини, що мають вищезгадані властивості, в організмі людини є тільки клітини крові, з них:

Еритроцити, тромбоцити та лейкоцити - це тупиковий варіант з коротким терміном життя (еритроцити 100-120 діб, тромбоцити близько 7-10 діб, нейтрофіли менше 6-8 годин), до того ж мають специфічні риси і досить обмежені функції, тому не можуть претендувати на роль "загального початку";

Лімфоцити - відносяться до мононуклеарної фракції системи крові, мають тропність до лімфоїдної тканини і, як відомо, уніпотентні та поліпотентні стовбурові клітини лімфоцитопоезу є клітинами-попередниками стовбурових злоякісних клітин гемобластозів. Зрілі лімфоцити при впливі ними специфічних антигенів знову здатні трансформуватися в бластні клітини. Можна сказати однозначно, що лімфоцити прямо чи опосередковано беруть участь у «зародженні» первинної стовбурової злоякісної клітини, а також зростанні та розвитку злоякісного процесу;

Моноцити - відносяться до мононуклеарної фракції системи крові - простежують свій початок від поліпотентної клітини-попередниці родоначальниці мієлопоезу з подальшим розвитком в моноцитарний паросток (П клас), який включає в себе досить велику кількість клітин різної потентності (поліпотентні, уніпотентні) і місця розташування (кістковий) , судинне русло, тканини). Тому всі клітини, що відносяться до Моноцитарного паростка, зручніше називати Мононуклеарна фракція або Мононуклеари. З урахуванням особливостей Мононуклеарє найбільш ймовірним кандидатом на роль «загального початку» або клітини-попередниці первинної злоякісної стовбурової клітини солідних пухлин.

Характеристика та можливості Мононуклеарів (Моноцитарний паросток):

1. Морфологічно недиференційовані та диференційовані Мононуклеари поділяються на три основні групи:

Костномозкові: поліпотентна клітина-попередниця родоначальниця мієлопоезу з подальшим розвитком в моноцитарний паросток, уніпотентна клітина-попередниця родоначальниця Моноцитів, монобласт, промоноцит, моноцит;

Периферичній крові: промоноцит, моноцит;

Тканинні: промоноцит, моноцит, макрофагальний бласт, промакрофаг, макрофаг.

Промоноцит і Моноцит присутні у всіх трьох групах клітин і є проміжним варіантом розвитку від кістково-мозкової поліпотентної клітини-попередниці родоначальниці мієлопоезу з подальшим розвитком в Моноцитарний паросток (П клас) до органо- і тканеспецифічного Макрофага, як кінцевого варіанту розвитку.

2. Кровотворення в червоному кістковому мозку, це єдиний функціонуючий осередок інтенсивної проліферації, який зберігся з ембріонального періоду розвитку та функціонує у дорослої людини.

3. Мононуклеари є представниками клітин імунокомпетентної системи і водночас відіграють вирішальну роль у регуляції нормального гемопоезу. Мононуклеари можуть інгібувати гемопоез за допомогою міжклітинних взаємодій та за допомогою виділення різних імунних і не імунних гуморальних факторів.

4. Утворення клітин Моноцитарного паростка може відбуватися на будь-якому етапі диференціації від поліпотентної стовбурової кровотворної клітини до промієлоциту. Чи відрізняються один від одного Моноцити та Макрофаги, що утворилися з різних субпопуляцій та які їх специфічні функції, поки не зрозуміло.

5. Костномозкові Мононуклеари здатні виходити з кісткового мозку в периферичну кров, циркулювати в периферичній крові по всьому організму, проникати з кровоносного русла в будь-які органи та тканини та мігрувати в них – переміщатися у міжклітинному просторі.

6. Мононуклеар периферичної крові в нормальних умовах дозріває, перед тим як проникнути в тканини, але при запаленні терміни перебування його в периферичній крові значно скорочені, тому в тканини проникають не зрілі форми, здатні до активної проліферації.

7. Тканинні мононуклеари, це єдині клітини в організмі людини, які в нормальних умовах можуть трансформуватися в іншу бластну клітину - макрофаальний бласт з подальшим диференціюванням в макрофаг.

8. Мононуклеар периферичної крові, потрапляючи в тканини, не обов'язково трансформується в макрофаг, він може перетворитися і на клітини мікрооточення, наприклад, в епітеліоїдну клітину (мезенхімально-епітеліальний перехід).

9. Будучи гістогенетично єдиною, кровотворна система у своєму функціонуванні характеризується певною незалежністю поведінки окремих паростків кровотворення, тому спочатку мононуклеари характеризуються незалежністю поведінки – автономністю.

10. Мононуклеари зберігають здатність до поділу на всіх етапах свого розвитку та мають можливість трансформуватися у первинну стовбурову злоякісну клітину.

11. Злоякісні клітини, подібно до Мононуклеарів, мають багато активних властивостей: впливають на проліферацію, диференціювання і функціональну активність різних клітин; вироблення чинників зростання; розмноження у гелі без підкладки; знижену адгезію; знижене контактне гальмування; вплив на гемопоез; вплив на систему згортання крові; вплив на клітинний та гуморальний імунітет та ін.

Таким чином,тканинні мононуклеари (промоноцит і моноцит), цілком можуть претендувати на роль «загального початку» або клітини-попередниці первинної стовбурової злоякісної клітини солідних пухлин.

Міністерство охорони здоров'я соціального розвитку РФ
Волгоградський державний медичний університет
Кафедра гістології, ембріології, цитології
Зав. кав. д.м.н. професор М.Ю. Капітонова

Самостійна робота студента.
"Система мононуклеарних фагоцитів в організмі людини"

Виконав:

Студент І курсу 4 групи

Медико-біологічного факультету

Нікулін Д.А.

Перевірив: Загребін В. Л.

Введение………………………………………………………… ……..…2
1. Фагоцити………………………………………………………… …….3
2. Моноцити………………………………………………………… ……5
3. Макрофаги……………………………………………………… ……...6
3.1 Макрофаги: загальні відомості ……………………………………7
3.2 Макрофаги: що у ініціації клітинного імунітету..11
3.3 Макрофаги: що у імунологічному процесі ……….13
4. Моноцити та фагоцити: патологія……………………………..14
5.Клетки Купфера в печінці………………………………………….16
6.Макрофаги селезінки…………………………………………….... 18
7. Система мононуклеарних фагоцитів ……………................19
7.1 Розпізнавання та уявлення антигенів макрофагами………………………………………………… …………21
7.1.1 Нейтрофіли…………………………………………………… ..23
7.1.2 Базофіли………………………………………………………… 25
7.1.3 Еозинофіли…………………………………………………… ..27
Заключение…………………………………………………… ………..29
Література…………………………………………………… …………31

Вступ
Ретикулоендотеліальна система, макрофагічна система, сукупність клітин мезенхімного походження, що об'єднуються на основі здатності до фагоцитозу; властива хребетним тваринам та людині. До РЕМ відносять клітини ретикулярної тканини, ендотелію синусоїдів (розширених капілярів) кровотворних та ін органів, а також всі види макрофагів, що об'єднуються на підставі загального походження зі стовбурової кровотворної клітини в систему мононуклеарних (одноядерних) фагоцитів. Виконує захисну функцію, грає істот, що у внутр. обмін речовин організму.
Система мононуклеарних фагоцитів (грец. monox один + лат. nucleos ядро: грец. рhagos пожираючий, поглинаючий + гістол. суtus клітина; синонім: макрофагальна система, моноцитарно-макрофагальна система) - фізіологічна захисна система клітин, що володіють здатністю поглинати і матеріал. Клітини, що входять до складу цієї системи, мають загальне походження, характеризуються морфологічною та функціональною подібністю і присутні у всіх тканинах організму.

1. Фагоцити

2. Моноцити
Моноцити – це лейкоцити , які не містять гранул. Їх діаметр усухому мазку становить 12 – 20 мкм. Перед моноцитів припадає 4 - 8% всіх лейкоцитів крові (приблизно 450 клітин на 1 мкл). Моноцити утворюються вкістковому мозку, а не в ретикулоендотеліальної системи, Як вважалося раніше. У кров виходять не остаточно дозрілі клітини, які мають найвищу здатність дофагоцитозу . Моноцити, виходячи із кров'яного русла, стаютьмакрофагами , які поряд знейтрофілами є головними "професійними фагоцитами". Макрофаги, однак, значно більше за розмірами і живуть довше, ніж нейтрофіли. Клітини-попередниці макрофагів - моноцити, вийшовши зкісткового мозку протягом кількох діб циркулюють у крові, а потім мігрують у тканини і ростуть там. У цей час у них збільшується змістлізосом та мітохондрій . Досягши зрілості, моноцити перетворюються на нерухомі клітини.гістоцити , або тканинні макрофаги. Поблизузапального вогнищавони можуть розмножуватися поділом. Вони утворюють вал, що відмежовує, навколо сторонніх тіл, які не можуть бути зруйновані. Ці клітини завжди присутні у великих кількостях улімфатичних вузлах, стінках альвеол та синусах печінки , селезінки та кісткового мозку . Моноцити також є попередникамиклітин Лангерганса, клітин мікрогліїта інших клітин, здатних до переробки та подання антигену. На відміну від В- та Т-лімфоцитів, макрофаги та моноцити не здатні до специфічного розпізнавання антигену.

3. Макрофаги
Макрофаги- Клітини системи мононуклеарних фагоцитів (до 15-80 мкм). Утворюються із моноцитів крові. Мають фагоцитарну, секреторну та регуляторну активність. Здатні переробляти та презентувати чужорідний антиген.
Мігрують у різні тканини. Локальні чинники суттєво впливають на їхню морфологію та функціональну спеціалізацію. Розрізняють альвеолярні, перитонеальні, сполучнотканинні, купферівські клітини печінки, остеокласти кісткової тканини, мікрогліальні клітини ЦНС, багатоядерні гігантські клітини гранульоми (клітини Микулича).
Макрофаги - довгоживучі клітини, що відіграють важливу роль у формуванні природного та набутого імунітету. Вони синтезують цитокіни (ІЛ-1, ПІБ, ІЛ-12) та білки комплементу. На їхній мембрані локалізуються диференціювальні поверхневі маркери: молекула CD 14 - рецептор для ЛПС; молекула CD35 – рецептор для C3b фрагмента комплементу; CD11b/CD18 (LFA-1) - адгезивні молекули; CD64 (FcR1) – рецептор Fc-фрагменту імуноглобулінів; CD4 антиген – корецептор; HLA-DR молекули розпізнавання ІІ класу.

Табл. Основні функції макрофагів

T-лімфоцити розпізнають інфікований макрофаг експонування на його поверхні мікробного антигену, що знаходиться в комплексі з глікопротеїном MHC класу II, який в даному випадку служить сигналом макрофага. В результаті розпізнавання T-клітини виділяють лімфокіни, що стимулюють внутрішньоклітинне знищення збудника макрофагом.
На відміну від лімфоцитів, макрофаги не мають здатності специфічного впізнавання. Крім того, макрофаги, мабуть, відповідають за індукцію толерантності.
При аутоімунних захворюваннях макрофаги видаляють із крові імунні комплекси та інші імунологічно активні речовини.
Макрофаги беруть участь у загоєнні ран, видаленні клітин, що віджили, і утворенні атеросклеротичних бляшок.

3.2 Макрофаги: роль ініціації клітинного імунітету
Макрофаги крім участі в реакціях неспецифічного імунітету проявляють себе і в реакціях специфічного імунного захисту від інфекції як антигенпрезентуючі клітини.
У процесі активації T-лімфоцитів, клітини, що представляють антиген в імуногенній формі на своїй поверхні (антигенпрезентуючі клітини), повинні мати принаймні дві основні властивості:
- здатністю утворювати комплекс антигенного пептиду з молекулами І або ІІ класів МНС, що є першим сигналом до проліферації та диференціювання наївних T-клітин, та
- експресувати костимулятори, що забезпечують проходження другого сигналу активації Т-клітин.
Макрофаги в стані спокою мають дуже незначну кількість молекул MHC II класу і повністю позбавлені костимулятора В7 на своїй поверхні. Виражене представництво цих молекул на мембрані макрофагу починається після захоплення та внутрішньоклітинного перетравлення мікроорганізмів.
Один із способів поглинання бактерій пов'язаний з рецепторами до манази, які здатні взаємодіяти з вуглеводами бактеріальної стінки. Захоплені мікроорганізми деградують у фаголізосомах, утворюючи окремі пептиди, які виносяться на поверхню клітини в комплексі з молекулами MHC.
Саме в процесі внутрішньоклітинного перетравлення корпускулярого антигену відбувається індукція синтезу та експресії на клітинній поверхні молекул MHC класу II та костимулятора В7. Факторами індукції, можливо, є рецептори клітинної поверхні, що взаємодіють із мікроорганізмами, оскільки синтез В7 можна індукувати простою інкубацією макрофагів з окремими компонентами (вуглеводами, ліпополісахаридами) бактеріальної стінки.
Індукція костимулюючої активності до загальних мікробних компонентів дозволяє імунній системі відрізняти бактеріальні антигени від власних антигенів організму або нешкідливих, хоч і чужорідних білків. З практичної роботи відомо, що отримання імунної відповіді до деяких білків можливе лише з використанням ад'ювантів, що включають вбиті мікроорганізми або продукти їхньої бактеріальної стінки. Схема можливих відносин у разі виглядає так.
Якщо білкові антигени захоплюються і презентуються макрофагами без бактеріальних компонентів, які ініціюють синтез В7, то Т-клітина специфічно розпізнає антиген, проте залишається рефрактерною, оскільки відсутня дія другого сигналу для запуску проліферації та диференціювання. Внесення до системи бактеріальних компонентів – індукторів костимулятора В7 – забезпечує повноцінне включення в імунну відповідь Т-клітин. В умовах експерименту аутоімунне захворювання легко індукується сумішшю власних тканинних антигенів з компонентами бактеріальної стінки, ілюструючи цим значення костимуляції в процесі розмежування "свого" від "чужого".
Розуміння того факту, що запуск Т-клітинної відповіді пов'язаний з двосигнальною системою активації, внесло ясність у роботу макрофагів як "сміттярі". Купферівські клітини печінки і макрофаги селезінки постійно захоплюють і руйнують клітини цих органів. При цьому відсутність бактеріальних стимуляторів експресовані на поверхні фагоцитуючих клітин власні антигени як результат деградації захоплених віджилих клітин не в змозі розвинути аутоімунну відповідь.
У наведених прикладах імуногенність пов'язана не зі структурними особливостями антигену, а з реактивністю організму, з потенційними можливостями його імунокомпетентних клітин.

3.3 Макрофаги: роль імунологічному нагляді
У дослідах in vitro встановлено, що макрофаги, активовані цитокінамиТ-клітин, мають певну протипухлинну дію. Воно може бути пов'язане як з явищем прямого фагоцитозу пухлинних клітин, так і з процесом, опосередкованим ФНП-альфа, що секретується мононуклеарами, що фагоцитують.
Будь-якого безперечного доказу протипухлинної активності макрофагів in vivo поки не отримано.

5. Клітини Купфера у печінці
Найбільша кількість тканинних макрофагів знаходиться у печінці. Купферівські клітини печінки є типовими фагоцитами та мають вирішальне значення для реалізації фагоцитарної функції організму в цілому. За літературними даними, від 85 до 95% внутрішньосудинного фагоцитарного кліренсу є функцією макрофагів печінки (Зубовський Г.А. 1978; Маянський Д.М. 1992). Фагоцитарна функція купферівських клітин печінки значною мірою залежить від параметрів печінкового кровотоку. Розвиток портокавальних анастомозів призводить до транзиту крові з ворітної вени в нижню порожнисту вену, минаючи печінку і знижуючи, таким чином, кількість фагоцитованих частинок. Без урахування змін параметром печінкового кровотоку неможливо достовірно оцінити функцію печінкових макрофагів.
Відомі методики визначення печінкового кровотоку за допомогою мічених сполук засновані на принципах розведення індикатора, що не дифузує, проходить через печінку (Джилмукашев У.К. 1983, 2000; Георгієску Б. і Брасле Б. 1967). Недоліком цих методик є, по-перше: неповна оцінка величини портокавальних анастомозів, т.к. авторами не поділяються селезінкова та кишкова складові портального кровотоку, по-друге, неможливість оцінити порушення функції ретикулоендотеліальної системи печінки.
Методики визначення функції ретикулоендотеліальних клітин печінки засновані на здатності купферівських клітин фагоцитувати колоїдні частки, що надходять через орган. Отримані при цьому результати відзначають не справжнє ураження ретикулоендотелію, а якийсь усереднений параметр, що складається, як мінімум, з трьох складових: порушення портального кровотоку та розвиток портокавальних анастомозів; порушення структури печінкового ацинусу і, як наслідок, зниження кровотоку в синусах; і власне ураження чи зменшення кількості купферівських клітин. Причому частка першої з перерахованих вище складових значно перевищує інші. Вирішальне значення при цьому має не справжнє ураження печінкового ретикулоендотелію, а зміна печінкового та портального кровотоків.
При дослідженні макрофагальної активності органів і тканин необхідно враховувати вплив зміни гемодинаміки та функції ретикулоендотеліальної системи печінки, що зумовлено тісним взаємозв'язком процесів порушення кровотоку, зміни архітектоніки та ураження печінкових клітин.
Радіонуклідна діагностика гемодинаміки печінки та активності системи мононуклеарних фагоцитів дозволяє визначити наявність та величину портокавальних анастомозів та виключити вплив зміни печінкового та портального кровотоків при проведенні дослідження функції СМФ.

6. Макрофаги селезінки
Селезінка- вторинний паренхіматозний орган імунної системи, що локалізується у лівій верхній ділянці черевної порожнини. Є основним місцем розвитку адаптивного імунітету на дію екзогенних антигенів, що надходять до організму через кров. Підтримує процес репродукування імунокомпетентних клітин (Т-і В-лімфоцитів) у строго певних ділянках, так званих Т-і В-залежних зонах.
Т-лімфоцити у вигляді скупчень розташовуються навколо артеріол та утворюють периваскулярні муфти. Останні на 75% складаються з CD4+ Т-лімфоцитів та на 25% - із CD8+ Т-лімфоцитів. В-лімфоцити формують фолікули із зародковими центрами – В-залежну зону. Цей шар селезінки отримав назву білої пульпи. Артеріоли закінчуються судинними синусами, що містять велику кількість макрофагів та ДК (червона пульпа).
Місцем розвитку специфічного ДІВ на дію чужорідних антигенів, які з кров'ю, є біла пульпа. Червона пульпа виконує функцію фільтра крові, що уловлює чужорідні організму частинки та молекули, еритроцити, імунні комплекси. Багато мікроорганізмів розпізнаються безпосередньо фагоцитами у червоній пульпі. Деякі транспортуються в білу пульпу, де внаслідок стимуляції В-лімфоцитів утворюються зародкові центри (ЗЦ). Останні є місцем накопичення плазматичних клітин та синтезу антитіл. Строма червоної та білої пульпи складається з фагоцитуючих та переробних антиген клітин.
Щодня приблизно половина загального обсягу крові проходить через селезінку. Макрофаги селезінки виконують важливу функцію з розпізнавання та елімінації пошкоджених та неповноцінних клітин крові.

7. Система мононуклеарних фагоцитів

У систему мононуклеарних фагоцитів входять моноцити крові та різні макрофаги (купферівські клітини печінки, альвеолярні макрофаги, макрофаги сполучної тканини, клітини Лангерганса, астроцити глії, остеокласти). Всі вони виникають з гемопоетичної стовбурової клітини і проходять ряд стадій: монобласт-промоноцит-моноцит-макрофаг.
Дозрівають під впливом чотирьох гранулоцитарно-макрофагальних колонієстимулюючих факторів (ГМ-КСФ), що виділяються Т-лімфоцитами, фібробластами та макрофагами. Залежно від подальшої локалізації макрофаги набувають специфічних структурних і морфологічних рис. Вони несуть на поверхні маркери: CD14, Fc-рецептори для імуноглобулінів, рецептори для СЗ-компонента комплементу та HLA-DR антигени. CD14 молекули зв'язують ліпополісахариди бактерій разом із білком сироватки крові, при активації макрофагів вони скидаються з клітини.
Фагоцити мають розвинений лізосомальний апарат, де міститься велика кількість ферментів.
Функції макрофагів:
фагоцитоз,
розпізнавання та подання (презентація) антигенів,
секреція медіаторів системи імунітету (монокінів)
і т.д.................

Усі компоненти філогенетично більш давні засоби захисту організму (порівняно з імунною системою), які без участі лімфоцитів та антитіл можуть діяти на широкий спектр збудників інфекцій.

Система резистентності активується індукторами запалення та пригнічується його інгібіторами. У порівнянні з імунітетом система неспецифічної резистентності значно варіює залежно від тимчасових та індивідуальних відмінностей. Синтез усіх компонентів генетично детермінований, вони є в організмі до моменту народження. Завдяки збалансованості імунної системи та системи неспецифічної резистентності досягається збереження індивідуальної цілісності високорозвиненого організму. З іншого боку, часткові дефекти та порушення механізмів регуляції призводять до численних захворювань.

Фагоцитарна система. Під фагоцитоз розуміють активне поглинання клітинами твердого матеріалу. У одноклітинних цей процес служить переважно для харчування. У багатьох багатоклітинних організмів, включаючи людину, фагоцитоз є фундаментальним механізмом протиінфекційного захисту. Фагоцити є клітини з особливо вираженою здатністю до фагоцитозу. Морфологічно та функціонально розрізняють моноцитарні (макрофаги) та гранулоцитарні (гранулоцити та мікрофаги) компоненти фагоцитарної системи. Всім фагоцитам притаманні такі функції:
- Міграція та хемотаксис;
- адгезія та фагоцитоз;
- цитотоксичність;
- секреція гідролаз та інших біологічно активних речовин.

Мононуклеарні фагоцити здатні до обмеженої проліферації поза кістковим мозком, до синтезу та секреції численних білків, беруть участь у процесах диференціювання та дозрівання тканин. Крім того, макрофаги є антиген-презентуючими клітинами, тобто переробляють і представляють антиген для розпізнавання клітин імунної системи і тим самим запускають механізм імунної реакції.

Гранулоцитарна система фагоцитозу . Гранулоцити генерують у процесі гранулопоезу у кістковому мозку. Для них характерна велика кількість гранул у цитоплазмі, за здатністю до фарбування яких розрізняють базофільні, еозинофільні та нейтрофільні гранулоцити. З позиції оцінки системи резистентності людини велике значення мають поліморфно-ядерні нейтрофіли (ПМН), що визначається як їх кількістю, так і функцією. Час дозрівання ПМН у кістковому мозку становить від 8 до 14 днів. Потім вони надходять у кров зрілими, нездатними до поділу клітинами діаметром 10-12 мкм зі складним сегментованим ядром. Багато клітин містять помітні кількості слабо азурофільних цитоплазматичних гранул, а також складчасту мембрану. Через кілька годин поліморфно-ядерні нейтрофіли виходять із кровоносного русла в інтерстиціальний простір і гинуть через 1-2 дні. Різні типи гранулоцитів беруть участь у всіх формах запалення і грають у своїй провідну роль. Тісний взаємозв'язок виявляється між макрофагами та поліморфно-ядерними нейтрофілами, а також еозинофільними та базофільними гранулоцитами. Поліморфно-ядерні нейтрофіли є основним компонентом лейкоцитів крові людини. Щодня з кісткового мозку в кров виходить дуже багато поліморфно-ядерних нейтрофілів, а при гострих інфекціях ця кількість може зростати в 10-20 разів, при цьому в крові з'являються незрілі форми (зсув формули крові вліво). Розміри мієлопоезу визначаються та регулюються специфічними факторами росту гранулоцитів, що продукуються периферичними гранулоцитами та макрофагами. Вихід із кісткового мозку та скупчення клітин у вогнищі запалення регулюються факторами хемотаксису. ПМН відіграють визначальну роль у протиінфекційному захисті, що здійснюється в організмі безперервно, тому перманентний агранулоцитоз не сумісний з поняттям живий організм, що функціонує. Активність ПМН тісно пов'язана з гранулами, вміст яких представлений ферментами та іншими біологічно активними речовинами. На стадії промієлоциту в цитоплазмі клітини з'являються первинні азурофільні гранули, у мієлоциту виявляють також звані вторинні (специфічні) гранули. Ці форми можна розрізнити при електронній мікроскопії та розділити при фракціонуванні субклітинних структур. Препаративне ультрацентрифугування дозволило виявити також фракцію малих гранул, відповідних лізосом поліморфно-ядерні нейтрофіли. Незалежно від виду гранули є клітинні структури, що містять гідролітичні ферменти або білки. Вони оточені ліпопротеїновою оболонкою, здатною при активації до злиття з аналогічними субклітинними структурами та цитоплазматичною мембраною.

Функціональна активність поліморфно-ядерних нейтрофілів регулюється великою кількістю мембранних рецепторів, розчинних та корпускулярних активаторів. Розрізняють та активовані поліморфно-ядерні нейтрофіли. Перші мають округлу форму, циркулюють у кровотоку та інших біологічних рідинах організму та характеризуються окислювальним характером обміну речовин. Адгезія на інші клітини, хемотаксичні фактори та фагоцитоз призводять до активації поліморфно-ядерних нейтрофілів, що визначають посилення поглинання кисню та глюкози, а також виділення клітинами вуглекислого газу. При фагоцитозі або масивній дії хемотаксичних факторів збільшується потреба клітин енергії, що досягається за рахунок монофосфатного шунту. В умовах гіпоксії можна за короткий час за допомогою гліколізу одержати достатній запас АТФ. Подальші реакції активованих поліморфно-ядерних нейтрофілів залежать від виду стимуляції. Продукти синтезу обмежені метаболітами арахідонової кислоти та іншими ліпідними факторами.

Мононуклеарна фагоцитарна система. Домінуючими клітинами мононуклеарної фагоцитарної системи є макрофаги. Форми прояву їхньої активності вкрай гетерогенні. Загальне походження клітин залежить від моноцитопоезу кісткового мозку, звідки моноцити надходять у кров, де циркулюють до трьох днів, а потім мігрують у прилеглі тканини. Тут відбувається остаточне дозрівання моноцитів або й мобільні гістіоцити (тканинні макрофаги), або високодиференційовані тканини специфічні макрофаги (альвеолярні макрофаги легень, купферівські клітини печінки). Морфологічна гетерогенність клітин відповідає функціональному розмаїттю мононуклеарної системи. У гістіоциту яскраво виражені здатність до фагоцитозу, секреції та синтезу. З іншого боку, дендритні клітини з лімфатичних вузлів та селезінки, а також клітини Лангерганса шкіри більш спеціалізовані у напрямку переробки та презентації антигену. Клітини мононуклеарної фагоцитарної системи можуть жити від кількох тижнів до декількох місяців, їх діаметр становить 15-25 мкм, овальне ядро ​​або ниркоподібне. У промоноцитів та моноцитів виявляють азурофільні гранули, а у зрілих макрофагів – аналогічні клітинам гранулоцитарного ряду. Вони містять ряд гідролітичних ферментів, інші активні речовини і лише сліди мієлопероксидази та лактоферину. Моноцитопоез кісткового мозку можна підвищити лише у 2-4 рази. Клітини мононуклеарної фагоцитарної системи поза кістковим мозком проліферують вкрай обмежено. Заміщення клітин мононуклеарної фагоцитарної системи у тканинах здійснюється за рахунок моноцитів крові. Слід розрізняти спокій та активовані макрофаги, причому активація може зачіпати найрізноманітніші функції клітини. Макрофаги мають всі функції клітин мононуклеарної фагоцитарної системи, крім того, вони синтезують і секретують у позаклітинне середовище велику кількість білків. Гідролази синтезуються макрофагами у великій кількості і накопичуються в лізосомах, або відразу секретуються. Лізоцим напрацьовується в клітинах безперервно і секретується, під дією активаторів його рівень у крові підвищується, що дозволяє судити про стан активності мононуклеарної фагоцитарної системи. Обмін речовин у макрофагах може протікати як по окислювальному, так і по гліколітичному шляху. При активації також спостерігається "кисневий вибух", що реалізується через гексозомонофосфатний шунт і виявляється в утворенні активних форм кисню.

Специфічні функції фагоцитів. Фагоцитоз - це характерна функція фагоцитів, він може протікати у різних варіантах та поєднуватися з іншими проявами функціональної активності:
- Розпізнавання хемотаксичних сигналів;
- хемотаксисом;
- Фіксацією на твердому субстраті (адгезія);
- ендоцитоз;
- реакцією на нефагоцитовані (через розміри) агрегати;
- секрецією гідролаз та інших речовин;
- внутрішньоклітинний розпад частинок;
- Виведенням продуктів розпаду з клітини.

Цитотоксичні та запальні механізми. Активовані фагоцити є високоефективними цитотоксичними клітинами. При цьому слід підрозділяти такі механізми:

1) внутрішньоклітинний цитоліз та бактерицидність після фагоцитозу;

2) позаклітинна цитотоксичність:
- Контактна цитотоксичність (фагоцит і клітина-мішень принаймні на короткий час пов'язані один з одним);
- дистантна цитотоксичність (фагоцит і клітина-мішень є сусідами один з одним, але безпосередньо не контактують).

Внутрішньоклітинна та контактна види цитотоксичності можуть бути зумовлені імунологічно (опосередковані антитілами) або мати неспецифічний характер. Дистантна цитотоксичність завжди неспецифічна, тобто вона індукується токсично діючими ферментами та активними формами кисню з активованих макрофагів. До цієї категорії відносять цитотоксичні ефекти на пухлинні клітини, опосередковані фактором некрозу пухлин та альфа-інтерфероном.

Величезне значення у межах протиінфекційного захисту надають бактерицидності фагоцитів, яка проявляється внутрішньоклітинно після фагоцитозу мікроорганізмів. При мікроскопії фагоцитозу нейтрофільних гранулоцитів спостерігається більш менш виражена дегрануляція клітин. Йдеться про злиття специфічних та азурофільних гранул з фагосомою та цитоплазматичною мембраною. Лізосомні ферменти та біологічно активні речовини секретуються як у фагосому, так і в навколишнє середовище. При цьому відбувається активація гідролаз, що діють поза клітиною в ролі факторів, що сприяють запаленню та опосередковують дистантну цитотоксичність. Їх максимальна концентрація відзначена у фаголізосомі, внаслідок чого відбувається швидка деградація білків, ліпідів та полісахаридів. Слід зауважити, що мікроорганізми мають оболонку, щодо резистентну до дії лізосомних ферментів, проте у фаголізосомі вона має бути зруйнована. Розрізняють O2-залежні та O2-незалежні механізми цитотоксичності та бактерицидності фагоцитів.

Кисневонезалежна цитотоксичність. В області запалення з порушеною мікроциркуляцією, гіпоксією та аноксією фагоцити характеризуються обмеженою життєздатністю та активністю за рахунок гліколітичного обміну речовин. Бактерицидність фаголізосом визначається кислими значеннями рН, вмістом низки токсичних катіонних білків, кислих гідролаз та лізоциму. Активовані ПМН та макрофаги здатні також до незалежної контактної цитотоксичності. Вона може бути обумовлена ​​АЗКЦ або іншими неспецифічними механізмами, спрямованими, наприклад, пухлинні клітини. Про біохімічні основи цього феномену поки що не відомо. Залежна та незалежна цитотоксичність виявляються переважно сумарно, проте ряд лізосомних гідролаз інактивується вільними радикалами. Взаємний вплив різних лізосомних гідролаз, протеїназ, ліпаз, з одного боку, та катіонних білків разом з інгібіторами ферментів – з іншого, повністю охопити неможливо.

Механізми бактерицидності гранулоцитів та макрофагів аналогічні. Залежно від місця локалізації макрофаги можуть діяти як протизапально, і викликати запалення. Ці ефекти обумовлені процесами секреції та синтезу.

Функції секреції та синтезу фагоцитів. Поряд з хемотаксисом та фагоцитозом секреція відноситься до фундаментальних функцій фагоцитів. Всі 3 функції тісно пов'язані один з одним, причому синтез та секреція необхідні для кооперації лейкоцитів з ендотеліальними клітинами, активації тромбоцитів, регуляції ендокринних залоз та гемопоезу. Крім того, синтез білків у макрофагах та їх секреція важливі для системи зсідання крові, системи комплементу та кінінової системи. Слід виділити кілька процесів:

1) спустошення гранул або лізосом макрофагів та гранулоцитів;

2) синтез та секреція активних ліпідів;

3) синтез та секреція численних білків у макрофагів.

Макрофаги синтезують ряд факторів системи комплементу і несуть рецептори для деяких продуктів активації цієї системи. p align="justify"> Особливе значення для імунної системи має синтез клітинами макрофагальної системи інтерлейкіну-1, який, з одного боку, індукує проліферацію лімфоцитів, з іншого - активує синтез білків гострої фази в печінці і сприяє підвищенню температури тіла (ендогенний піроген).

Через синтез інтерферону макрофаги регулюють резистентність організму до вірусної інфекції. Істотну роль у регуляції резистентності, що здійснюється макрофагами, відіграє синтез цими клітинами колонієстимулюючих факторів G-CSF, GM-CSF) мієло-і моноцитопоезу кісткового мозку. Широкий спектр функцій, що виконуються макрофагами, дозволяє оцінити їх роль у патогенезі захворювань, що протікають як із запальними проявами, так і без них. Зіставлення даних про властивості макрофагів з інформацією про інші клітини системи резистентності та імунної системи дозволяє зробити висновок, що наші знання досить обмежені. Використання методів молекулярної біології та генної інженерії дає можливість отримувати продукти синтезу макрофагів у очищеному вигляді та у значній кількості. До найцікавіших із відомих факторів макрофагів відносять фактор некрозу пухлин та інтерферон. Завдяки своїм властивостям макрофагальна система займає центральне місце у захисті від бактеріальних, вірусних та пухлинних захворювань.

1218 0

Макрофаги та моноцити відносяться до так званих професійних антигенпрезентуючих клітин і, згідно з сучасними уявленнями, об'єднані в систему мононуклеарних фагоцитів, до якої також входять монобласти та промоноцити.

Подібно до нейтрофілів вони беруть участь у забезпеченні першої лінії захисту проти різних чужорідних впливів.

Поряд зі своїми основними функціями – уявлення антигену, фагоцитоз та цитотоксичність – ці клітини здійснюють і різні регуляторні впливи. Сучасні уявлення про мононуклеарні фагоцити свідчать про їхню участь як у вродженому, так і набутому імунітеті.

На відміну від інших клітин, що мають виражену здатність до фагоцитозу (нейтрофіли, огрядні клітини, базофіли, еозинофіли), як моноцити периферичної крові, так і тканинні макрофаги є предметом інтенсивного вивчення, що знайшло відображення в багатьох публікаціях. Не залишилося осторонь вивчення ролі мононуклеарних фагоцитів при пухлинному процесі, що сприяло накопиченню безлічі даних, що розширюють інформацію з цього питання.

Характеристика макрофагів

Характеристика мононуклеарних фагоцитів як антиген-презентуючих клітин була дана в першій частині монографії. У зв'язку з цим нам доцільно обмежити виклад даних цього розділу, по-перше, відомостями, які відображені в літературі останніх років, а по-друге, тими, які можуть мати значення для розуміння їх ролі в пухлинному процесі.

Макрофаги- довгоживуча популяція клітин, їх максимальна кількість знаходиться в сполучній та лімфоїдній тканинах, особливо асоційованих зі слизовою оболонкою. Як відомо, своєрідним аналогом макрофагів у печінці є клітини Купфера, які фагоцитують, здійснюють процесинг та подання різних антигенів, а в мозку – клітини мікроглії та астроцити.

Контроль дозрівання моноцитів у кістковому мозку здійснюється такими цитокінами як IL-3, GM-CSF, M-CSF, IFNa/в; Вибірковим фактором зростання мононуклеарних фагоцитів є M-CSF.

Відомо, що моноцитопоез посилюється прозапальними цитокінами макрофагів за принципом зворотного зв'язку: після диференціювання моноцитів макрофаги останні починають продукувати цитокіни, які, у свою чергу, посилюють моноцитопоез.

На різних його стадіях превалююча роль належить різним цитокінам, однак у кінцевому підсумку основними в цьому процесі є IL-3, GM-CSF, M-CSF, IL-9, IL-11, IFNy, IL-4. Моноцити можуть бути прямими попередниками дендритних клітин in vivo, які стали відомими як CD8a+ дендритні клітини (ДК)та можуть здійснювати перехресну презентацію антигену CD8+ Т-лімфоцитів.

Поверхнева мембрана макрофагів дуже мозаїчна, так як формується великою кількістю різних сполук (білками, вуглеводами, ліпідами), її зовнішня і внутрішня поверхні пов'язані і характеризуються здатністю швидко і постійно синтезувати речовини, які її формують, що забезпечує надійність реалізації мононуклеарними фагоцитами їх найважливіших функцій (фагоцитозу, цитотоксичності та ін). Така мобільність, очевидно, є результатом складного еволюційного шляху, який пройшли клітини, що фагоцитують.

Поверхня мембрани мононуклеарних фагоцитів рясніє різними рецепторами, з яких найбільш різнобічно вивчені FcR для імуноглобулінів, а також рецептори до цитокінів, гормонів, різних фракцій комплементу. Інтерес до вивчення рецептора до Fc-фрагменту імуноглобуліну обумовлений тим, що ці рецептори грають одну з головних ролей у здійсненні практично всіх функцій клітин, що фагоцитують.

Відомі три типи рецепторів для імуноглобулінів, які були ідентифіковані при вивченні макрофагів мишей:

1) високоафінний рецептор для IgG - FcyRI (CD64), що має здатність зв'язуватися з мономерним агрегованим IgG, а також входить до складу імунних комплексів; експресується виключно на макрофагах та нейтрофілах та опосередковує фагоцитоз та антитілозалежну цитотоксичність;

2) низькоафінний рецептор для IgG – FcyRII (CD32);

3) FcyRIII (CD16), який зв'язує IgG тільки у складі імунних комплексів та експресується макрофагами, нейтрофілами, опасистими клітинами та природними кілерами.

Деякі FcyR мають підвищену спорідненість до окремих підкласів IgG (IgGp IgG2a, IgG3, IgG4). FcR можуть зв'язуватися з імуноглобулінами інших ізотипів (М, А, Е). Зокрема, зв'язування з IgM особливо характерне для перитонеальних макрофагів щурів, IgA – моноцитів людини та IgE – альвеолярних та перитонеальних макрофагів щурів, моноцитів людини. Низькоафінний Fc-рецептор зв'язується з IgE (FceR), що супроводжується посиленням транскрипції генів TNFa та IL-ip з різким посиленням продукції цих цитокінів макрофагами.

FcRI можуть експресувати як макрофаги, що покояться, так і активовані IFNy. Практично всі антигенпрезентуючі клітини, включаючи макрофаги, здатні експресувати високий рівень FcRI паралельно з експресією антигенів II класу головного комплексу гістосумісності (ГКГ), CD40, CD88. Новий погляд на антигенпрезентуючі клітини дозволяє розглядати FcRI як сполучну ланку між вродженим та адоптивним імунітетом в результаті поглинання імунних комплексів, що надалі має значення для індукції Т-залежної відповіді.

Однією з важливих характеристик FcR, що забезпечують їх швидку реакцію на різні впливи, є здатність до перерозподілу на мембрані та взаємодії з в2-інтегринами (молекулярні основи цієї взаємодії залишаються невідомими).

Поряд з Fc-рецепторами, що беруть участь в активації макрофагів, описаний ще один - FcRIIb - унікальний інгібіторний рецептор, який пригнічує внутрішньоклітинні сигнали при взаємодії з імунними комплексами, що містять IgG.

Завдяки вивченню цього рецептора отримані нові та дуже важливі дані, згідно з якими антиген здатний взаємодіяти з активаційними та інгібіторними Fc-рецепторами як макрофагів кісткового мозку, так і клітин Лангерганса та дендритних клітин, що сприяє посиленню Т-клітинної проліферації та індукції гуморального імунітету.

Ці дані свідчать про те, що FcRIIb, незважаючи на те, що він є інгібіторним рецептором, здатний здійснювати і позитивну регуляцію презентацією імунних комплексів, до складу яких входить IgG, що вже сьогодні підтверджено при дослідженні дендритних клітин.

Тільки мононуклеарні фагоцити експресують трансмембранний білок CD163, який є членом сімейства рецепторів-скавенджерів (рецептори-сміттярі - scavenger receptor family), і його експресія регулюється антизапальними медіаторами.

Інтерес до вивчення ролі цього рецептора останнім часом зростає у зв'язку з доказами його участі у різних патологічних процесах та його здатністю зв'язуватися з системою гаптоглобіну-гемоглобіну (Hb-Hp), що викликало активацію продукції IL-10 та інгібувало анти-СD163-антитілами. Наявні з цього питання дані повною мірою розглядаються як ідентифікація нового шляху захисного протизапального ефекту моноцитами і макрофагами людини.

Як зазначалося, природні кілери та активовані цитотоксичні лімфоцити (ЦТЛ)експресують рецептори NKG2D. Макрогфаги також експресують цей рецептор, здатний розпізнавати деякі поверхневі ліганди, пов'язані з антигенами І класу ГКГ.

Такі ліганди активно експресуються клітинами при низці патологічних процесів, а також пухлинними клітинами і зв'язування з ними супроводжується активацією макрофагів; не виключено, що експресія NKG2D та їх перерозподіл на поверхні клітин відіграє роль у нерестриктованому (природному) лізисі.

Мононуклеарні фагоцити експресують також: антигени І та ІІ класів головного комплексу гістосумісності; МАС-1; la-антигени; різні адгезивні молекули (LFA-1, LFA-3, ICAM-1, ICAM-2, інтегрини та ін.); рецептори для компонентів комплементу (CR1, CR3, CR4, CR5, CD35, CD88 та ін.); рецептори для цитокінів (IL-1 - CDwl25, TNF - CD120a/b, IFNy - CDwll9); рецептори для хемокінів (СС1, СС2, ССЗ, СС4, СС5, СС6, СС7, СС8), які зв'язуються з різними хемоаттрактантами (MIP-1, MIP-la, МИР-1р, МСР, RANTES та ін.); маннозні, маннозофруктозні або лектиноподібні рецепторні молекули, а також рецептори для фібронектину. Поверхня макрофагів має і TOLL-подібні рецептори - TLR-2 та TLR-4, за участю яких здійснюються захисний ефект макрофагів та апоптоз макрофагів, навантажених бактеріями.

Поряд з експресією класичних антигенів І та ІІ класів ГКГ при активації макрофагів експресуються антигени HLA-G. Їх експресія виявлена ​​на клітинах, що інфільтрують карциному легені, і значно меншою мірою - при незлоякісних захворюваннях легень.

Передбачається, що при експресії HLA-G може порушуватися презентація антигену, що призводить до ослаблення імунологічної відповіді і таким чином сприяє розвитку як злоякісного, так і запального процесу.

На поверхні макрофагів експресуються рецептори і для різних гормонів (інсуліну, тиреотропіну, р-адренергічних, естрогенів, глюкокортикоїдів, соматостатину, гонадотропіну та ін.), що уможливлює їх участь у взаємодії з нервовою та ендокринною системами, а також у репродуктивних процесах. Так, естрогени виявляють захисний ефект проти нейродегенерації при гострих та хронічних ушкодженнях мозку, і саме макрофаги головного мозку беруть участь в ефектах 17b-естрадіолу (Е2) на нейрони.

Поряд з цим дані, отримані останнім часом, показують, що макрофаги та моноцити беруть участь у патогенезі різних нейрозапальних процесів (множинний склероз, хвороба Альцгеймера, церебральна ішемія), що пов'язано з виділенням ними різних цитокінів, металопротеїназ, експресією CD40 ліганд CD40L.

Макрофаги експресують ко-стимулюючі молекули (CD80, CD86 та ін), що, як правило, поєднується з індукцією відповіді Тh2-лімфоцитів. Аналогічні костимулюючі молекули експресують і клітини Купфера.

Характерною для мононуклеарних фагоцитів є експресія рецептора для трансферину, який активно зв'язується з трансферином сироватки крові (ділянка зв'язування знаходиться всередині макрофагів). Передбачається, що поява цього рецептора відповідає стадії активації макрофагів та характерним для активації змін мембрани.

У функціонуванні макрофагів важливу роль відіграє і гістамін, рецептори для якого експресують мононуклеарні фагоцити. У цьому аспекті найбільш вивчені моноцити периферичної крові, які гетерогенні за здатністю експресувати зазначені рецептори.

Дослідження макрофагоподібних клітин лінії Р38821 показало, що додавання гістаміну в культуральне середовище збільшує кількість внутрішньоклітинного кальцію та циклічного гуанозинмонофосфату(цГМФ). Ці ефекти реалізуються через H1-рецептори – доказ того, що саме через ці рецептори здійснюється модуляція деяких біологічних функцій макрофагів, а Са2+ та цГМФ виконують при цьому роль вторинних месенджерів.

Гістамін, а також серотонін активують альвеолярні та перитонеальні макрофаги. Нещодавно було показано, що макрофаги поглинають гістамін і таким чином включаються в нейтралізацію його негативних ефектів в осередках запалення. Гістамін разом з ПГЕ-2 (вазапростан) та катехоламінами регулює вроджений та набутий імунітет, посилюючи взаємодію між моноцитами та іншими клітинами.

Функції макрофагів

Практично всі антигенпрезентуючі клітини мають рецептор для gp96 – білка теплового шоку. Цей рецептор - а2-макроглобулін (CD91) - розташовується інтрацелюлярно і виділяється тільки при некротичній, але не апоптичній смерті, що передбачає його участь як сенсора некротичної клітинної смерті.

На макрофагах печінки ідентифіковано рецептор М-4, який є рецептором для раково-ембріональних антигенів. Встановлено, що на клітинах раку кишечника MIP101 також експресується цей рецептор, який існує у різних ізоформах та регулюється тканинноспецифічно.

Далі, макрофаги та моноцити експресують рецептор до меланокортину (MC-1R) і в результаті взаємодії цього рецептора з меланоцитстимулюючим гормоном, який функціонує як медіатор імунітету та запалення, знижується продукція IL-1, IL-2, IL-6, IL-13, IL-24, TNFa, IFNy та підвищується IL-10.

За кількістю продуктів, що синтезуються і виділяються макрофагами, вони займають одне з провідних місць у порівнянні з іншими клітинами системи імунітету, і їх конкурентами можуть бути тільки огрядні клітини та нейтрофіли.

Мононуклеарні фагоцити експресують Fas та FasL, що може викликати спонтанний апоптоз, який здійснюється як аутокринним, так і паракринним шляхом. При активації моноцити швидко виділяють розчинну форму FasL, що свідчить про їхню здатність реагувати на зміну навколишнього середовища.

Експресія Fas та зв'язування з FasL мононуклеарними фагоцитами індукує активаційні сигнали, внаслідок чого як моноцити, так і макрофаги виділяють TNFa та IL-8, а культуральне середовище цих клітин містить фактори, що стимулюють міграцію нейтрофілів.

Однак у процесах, індукованих Fas-лігацією, у моноцитах та макрофагах спостерігаються деякі відмінності. Ці відмінності проявляються в тому, що продукція вказаних цитокінів моноцитами супроводжується наступним апоптозом і блокується інгібітором каспаз, а цитокінова відповідь макрофагів відбувається у відсутність апоптозу і є каспазонезависимым.

Ці дані досить демонстративно показують, що Fas-лігація моноцитами може індукувати прозапальну відповідь, що призводить до гострого запалення та тканинного пошкодження. Таку прозапальну відповідь виявляють і преапоптотичні нейтрофіли, що передбачає ряд загальних проявів Fas-лігації різними клітинами, що фагоцитують.

Макрофаги продукують IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNFa, IFNa, IFNp, МСР-1, TGFP, фактор зростання фібробластів (FGF), тромбоцитозалежний ростовий фактор (PDGF) та ін. Нещодавно було встановлено, що макрофаги продукують MIF (macrophage migration inhibitory factor) - цитокін, який вперше був ідентифікований як Т-клітинний цитокін; MIF розглядається як активний кандидат у прозапальні цитокіни, що включається в гормональну регуляцію та запалення.

Наряду із зазначеними, а також іншими цитокінами макрофаги містять і за певних умов можуть виділяти:

1) лізосомальні ферменти (протеїнази, дезоксирибонуклеази, ліпази, лізоцим, колагеназу, еластазу, мієлопероксидазу та ін.);
2) кисневі радикали (Н2O2, супероксид, нітрооксид та ін.);
3) гормони ( антидіуретичний гормон (АДКГ), тимозин, андрофін);
4) компоненти комплементу (C1, С2, С3, С4, С5); а також вітамін D3, простагландини, лейкотрієни, фактори В і D, пропердин, фібронектин, хондріотин сульфат, трансферин, авідін, амілопротеїн Е та ін.

Важливе значення у розумінні особливостей функціонування макрофагів мають нові дані про те, що в регуляції посилення диференціювання макрофагів бере участь ген, що контролює р53; наявність мутацій у вказаному гені позбавляє його такої здатності. Цей факт представляє особливий інтерес у розвитку злоякісних новоутворень, котрим характерна поява мутацій у гені р53, що позбавляє його можливості посилювати диференціювання макрофагів.

Обговорюючи значення макрофагів у підтримці імунологічного та тканинного гомеостазу, не можна залишити без уваги ще одне і, здається, дуже важливе питання. Йдеться про те, що макрофаги мають здатність до диференційованого розпізнавання та фагоцитування апоптотичних тілець і некротичних частинок.

Незважаючи на те, що цією здатністю володіють і деякі інші клітини, у макрофагів вона виражена найбільш сильно. Цей напрямок досліджень активно розробляється V. Fadok та співавторами, в результаті чого в даний час стали відомі механізми та умови фагоцитування апоптотичних тілець. Макрофаги з'являються і розпізнають апоптотичні тільця, використовуючи різні механізми, включаючи інтегрини, фосфатидилсерін (PS)-3, лектини та ін.

Моноцитозалежні та альвеолярні макрофаги людини, кістково-мозкові макрофаги мишей розпізнають і фагоцитують апоптотичні тільця через систему інтегрину vb3, яка на макрофагах людини асоціюється з CD36 - SR-B суперродина рецепторів-скавенджерів; його ліганди: колаген I, IV, V, тромбоспондин, фосфоліпіди, довгий ланцюг жирних кислот.

Клонований ген, який кодує цей рецептор, і показано, що протягом апоптозу макрофагами спостерігається асиметрія у розташуванні мембранних фосфоліпідів, що особливо виражено тоді, коли макрофаги експресують фосфатидилсерин.

При вивченні альвеолярних макрофагів було встановлено, що експресія рецептора-скавенджера та CD14 регулюється IL-6 та IL-10. Однак при цьому відзначається різний характер регуляторних впливів цих цитокінів на зазначені рецептори: IL-6 посилює експресію CD14 і пригнічує експресію рецептора-скавенджера мРНК; на відміну від цього IL-10 знижує експресію CD14 та збільшує експресію рецептора-скавенджера (всі ефекти дозозалежні та визначаються часом культивування).

Моноцитозалежні макрофаги людини при фагоцитуванні апоптотичних тілець використовують CD14 - рецептор ліпополісахариду, функція якого повною мірою не з'ясована.

Процес зв'язування та фагоцитування апоптотичних тілець супроводжується протизапальною дією, що відбувається за участю аутокринних та/або паракринних механізмів, які включають TGF|3, ПГЕ-2 та фактор активації тромбоцитів (PAF). При фагоцитозі апоптотичних тілець макрофагами людини пригнічується продукція IL-4, IL-8, IL-10, GM-CSF, TNFa, лейкотрієну С-4, тромбоксану В-2; паралельно з цим збільшується продукція TGFpi, ПГЕ-2 та PAF.

Слід наголосити, що багато рецепторів, необхідних для розпізнавання апоптотичних тілець, мають дуже важливе значення і для вродженого імунітету. Ці рецептори включають інтегрини, рецептори-скавенджери класів А та В, лектиноподібний рецептор LOX1 (lectinlike oxidized), деякі рецептори для комплементу та CD14.

Дещо несподівано, а можливо навіть парадоксально, що коли ці рецептори зв'язуються з мікроорганізмами або їх продуктами, то в багатьох випадках розвивається прозапальна реакція і спостерігається стимуляція набутого імунітету. На відміну від цього поглинання апоптотичних тілець не пов'язане із запаленням, при цьому набутий імунітет не активується. У зв'язку з цим слід пояснити таку діаметральну протилежність процесів, що відбуваються при активації тих самих рецепторів.

Ці дані незалежно від того, яка інтерпретація буде дана їм у майбутньому, є надзвичайно важливими та цікавими, оскільки розкривають невідомі раніше форми участі макрофагів у запаленні та набутому імунітеті.

Далі, у дослідах, проведених на кістково-мозкових макрофагах, було показано, що після поглинання некротичних нейтрофілів вони стимулювали проліферацію Т-лімфоцитів in vitro, збільшували експресію CD40 і такі макрофаги містили високий рівень TGFP, але низький TNFa; аналогічних ефектів під час фагоцитування апоптотичних нейтрофілів не спостерігали.

Високий рівень вмісту TGFP у макрофагах при фагоцитуванні апоптотичних тілець розглядається як захист від прозапальних цитокінів, цей процес відбувається за участю р38, мітогенактивуючої кінази (МАРС) та NF-kappaB.

Накопичені дані свідчать про те, що поглинання та перетравлення некротичних або лізованих клітин індукують імунологічну відповідь та запалення, чого не відбувається при фагоцитуванні апоптотичних тілець.

У зв'язку з цим дуже правомочним є питання, яке ставлять V. Fadok і співавтори в назві однієї зі своїх статей: "Чи може фосфатидилсериновий рецептор бути молекулярним перемикачем, який встановлює, хто повинен піти?". Поставлене питання не позбавлене дискусійної спрямованості і передбачає не лише складність відповіді, а й той важкий шлях, який потрібно пройти для отримання.

Глибокий біологічний сенс феномену, який полягає в особливостях фагоцитування некротичних та апоптотичних клітин, очевидний. Порушення механізмів очищення організму шляхом апоптозу може бути причиною переходу гострого запалення до хронічних запальних захворювань, включаючи і аутоімунну патологію.

На жаль, це дуже цікаве питання ще дуже мало вивчений при пухлинному процесі. Наявні роботи поодинокі. Як приклад можна навести дані про фагоцитоз апоптотичних клітин лінії НТ-29 карциноми товстої кишки людини.

Ці дослідження показують, що експресія молекул фосфатидилсерину та вуглеводних ланцюгів змінюється в залежності від стадії фагоцитозу: експресія галактози була однаково важлива для всіх стадій апоптозу, експресія фосфатидилсерину – на наступних та пізніх стадіях.

Вивчення цього питання при пухлинному процесі може становити інтерес з різних міркувань. Цілком реально припустити, що, з одного боку, поглинання апоптотичних тілець за певних умов може створити резервуар пухлинних антигенів в макрофагах з подальшою їх презентацією, з іншого - фагоцитування некротизованих пухлинних клітин може бути однією з причин впливу макрофагів, що супресують, на клітини системи імунітету.

Нарешті, не можна не погодитися з припущенням, що виділення макрофагами цитокінів супресуючих при фагоцитуванні лізованих пухлинних клітин може бути однією з причин догляду пухлини з-під імунологічного контролю.

Обговорюючи питання про фагоцитування макрофагами апоптотичних і некротичних тілець, слід також відзначити, що макрофаги, що експресують FasL, здатні фагоцитувати апоптотичні пухлинні клітини, які не експресують зазначений антиген.

Бережна Н.М., Чехун В.Ф.

Представлені кістковомозковими попередниками фагоцитів, моноцитами та тканинними макрофагами.

Залежно від локалізації мають відповідну назву, будову та функції однакові.

Функції:

1. Ключові ефекторні клітини вродженого імунітету (поряд із NK-Л та нейтрофілами).

2. Будучи однією з форм АПК, беруть участь у формуванні адаптивного імунітету (поряд з дендритними клітинами та В-Л).

3. Активовані в процесі ендоцитозу чужорідних частинок секретують розчинні продукти різної активності: лізоцим, протеази, колагенази, еластази, активатор плазміногену, цитокіни, компоненти системи комплементу, простаноїди, фібронектин, фактори згортання крові та ін.

4. Деякі – хемоаттрактанти, рекрутують у вогнище запалення різні гістологічні типи клітин, переважно мієлоїдного ряду.

5. Деякі – мікробіцидна дія завдяки продуктам лізосом, що секретуються при екзоцитозі.

6. Деякі їх продукти мають ранозагоювальні властивості.

7. Ендоцитоз віджилих і зруйнованих клітин власного організму.

8. Ряд їх цитокінів сприяє міжклітинним взаємодіям, виявляє запальні властивості, розвиває регуляторну активність по відношенню до клітин системи імунітету, сприяє деструкції пухлин.

Моноцити(3-11% у крові) - утворюються в кістковому мозку під впливом цитокінів промоноцити монобласти мієлоїдна стовбурова клітина, протягом доби виселяються в кровотік, де знаходиться до 2-х діб. (12-32 год.). Поділяються на 2 групи: циркулюючі та пристінкові – тісно контактують з клітинами ендотелію та готові до міжендотеліальної міграції у тканини, де перетворюються на макрофаги. Можуть диференціюватися в мієлоїдні дендритні клітини. У тканинах знаходяться до 30 діб. У лізосомах моноцитів міститься велика кількість ферментів (лізоцим, лактоферин, пептиди-антибіотики, кислі гідролази – протеази, нуклеази та ін.). На мембрані експресується безліч молекулярних структур, що включають антигени гістосумісності, рецептори компонентів системи комплементу, цитокінів, хемокінів та ін. Захисні функції- рекрутують у запальне вогнище клітини запалення, ефекторні функції до генетично чужорідних клітин-мішеней (антитілозалежна клітинна цитотоксичність), секретують бактерицидні продукти, поглинають антиген і забезпечують його фрагментацію (1 моноцит фагоцитує близько 100 бактерій (нейтрофіл) -5-2

Макрофаги– першими зустрічаються з антигеном у пошкодженій ним тканині (спільно з нейтрофілами). Продукція цитокінів внаслідок їх активації є важливим стимулом, що індукує, для залучення у формування запального вогнища нейтрофілів та ін. лейкоцитів, включаючи моноцитів, що утворюють макрофагів нової хвилі. А також є основою для створення кількісної маси клітин, необхідної для повної фрагментації антигену та завершення запалення. Довгоживучі клітини – живуть у тканинах місяці – роки.

Спрямована міграція макрофагів(хемотаксис) до антигену і в осередок запалення, що формується, забезпечується під впливом хемотаксинів або хемоаттрактантів. Властивості хемоаттрактантів мають хемотаксичні молекули мікробів; цитотаксини, що продукуються фагоцитами та ін. кл. під впливом бактеріальних ендотоксинів; продукти деструкції тканин; секрети активованих клітин у запальному вогнищі – інтерлейкін, хемокіни, гістамін, лейкотрієн та ін; компоненти, що утворюються при активації системи комплементу та ін. Обмежують хемотаксис – ряд бактеріальних продуктів, деякі гормони, a2-макроглобулін та ін. фагоциту, зокрема спрямований рух. Його основа – реакція білків цитоскелета (актину), зміна форми клітини з округлої до трикутної з псевдоподіями.

Рух клітин без градієнта хемоаттрактантів називають спонтанною міграцією фагоцитів, ненаправлене посилення рухливості клітин під впливом хімічних речовин хемокінезом.

Індукований хемоаттрактантами хемотаксис макрофагів супроводжується їхньою взаємодією з антигеном, його поглинанням та фрагментацією, цей процес включає етапи взаємодії рецепторів з лігандами.

Рецептори, що забезпечують розпізнавання артеріальної гіпертензії на первинних стадіях доімунного запалення називаються рецептори PRR (Pattern Recognition Receptors), тобто. що розпізнають загальний образ АГ або його недеталізований тип.

Структура загального образу інфекційного АГ позначається як молекулярна мозаїка патогена - PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) - це структури бактерій, вірусів, найпростіших, грибів, компоненти в нормі відсутні в організмі.

Рецептори PRR з функціональної активності поділяють на розпізнаючі PAMP антигену та сприяють його ендоцитозу та фрагментуванню та сигнальні -активуючі гени цитокінів на формування імунної відповіді.

Інший тип рецепторів для молекул ендогенного походження: до IgG і IgE, до компонентів комплементу, ряду цитокінів, білків адгезії та ін.

Фагоцитоз, опосередкований через рецептори до молекул сироваткового походження, що опсонізують мікробну клітину - С-реактивний білок, білки системи комплементу, пентраксини, фіколіни, коллектини, антитіла IgG та ін. непрямим,а опосередкований через молекулярні структури РАМР - Прямий.

Група РАМР-рецепторів включає сімейства:

1. Toll-подібні рецептори (11 класів) - TLR (Toll-Like Receptors) - на поверхні клітини, розпізнають різноманітні компоненти патогенних мікроорганізмів;

2. Рецептори, що зв'язують ділянки нуклеотидів, збагачені лейциновими повторами (20+14) – NBS-LRR (Nucleotide-Binding Site – Leucine-Rich Receptors) – внутрішньоклітинні, розпізнають компоненти мікроорганізмів, що потрапили до цитоплазми клітини;

3. Рецептори "для прибирання сміття" (6)-SR (Scavenger Receptors) - на клітинній поверхні, пов'язують модифіковані ліпопротеїни низької щільності, піддаються ендоцитозу (на відміну від ін. рецепторів) та фрагментації.

4. Полілектинові рецептори – MLRF (Multilectin Receptors Family) – розпізнають вуглеводи та зв'язують за типом білок-вуглевод та ін.

Гранулоцити

Їхня цитоплазма містить гранули. Залежно від фарбування гранул поділяються на базофіли (забарвлюються основними барвниками), еозинофіли (кислими барвниками), нейтрофіли (не фарбуються). Утворюються у кістковому мозку із загального мієлоїдного попередника, проходять кілька стадій дозрівання і на останній стадії диференціювання виселяються в кров. Після нетривалої циркуляції в крові (годинник) надходять у тканини, де гинуть за механізмом апоптозу.

1) Нейтрофіли(нейтрофільні гранулоцити) – поліморфноядерні лейкоцити, поділяють на юні (метамієлоцити, бобоподібне ядро), паличкоядерні (підковообразне ядро) та сегментоядерні (ядро з 2-5 сегментів). Дозрівають у кістковому мозку від 7 до 14 днів. зі швидкістю 8 млн кл./год. під впливом цитокінів.

У процесі дозрівання у цитоплазмі формується 2 типи гранул, Що містять більше 20 протеолітичних ферментів та ін:

1. Первинніабо азурофільні(На стадії промієлоцита);

2. Вторинніабо специфічні(Мієлоцит) - 80%.

Виселяються з кісткового мозку протягом доби після дозрівання, найчисельніша популяція (60-75% - м'ясоїдні, 50% - коні, 20-30% - жуйні, 40-70% - людина).

У крові утворюють 2 пули - циркулюючий(у крові 6-14 год) та маргінальний або пристінковий(у шлунково-кишковому тракті, печінці, легенях, до 7 дн.), загибель апоптозом і фагоцитуються макрофагами.

Під впливом хемотаксичних стимулів (продукти мікробів, пошкоджені тканини та ін.) першими мігрують у вогнище запалення (жар, почервоніння, припухлість, біль, зниження функції), поглинають та перетравлюють артеріальну гіпертензію.

3) Базофіли або базофільні гранулоцити– 0,5-1%, живуть у тканинах кілька діб, у крові – 4-8 год. Секретують цитокіни та експресують рецептори. Первинні гранули містять гідролітичні ферменти, вторинні – гістамін, гепарин, анафілаксин, фактори хемотаксису нейтрофілів та еозинофілів. Під впливом алергену відбувається дегрануляція та вивільнення цих речовин. В результаті формується комплекс захисних реакцій, обумовлених скороченням гладкої мускулатури, бронхоспазмом, розширенням судин, підвищенням судинної проникності, залученням до зони ін. типів клітин – мононуклеарних, нейтрофілів, еозинофілів, стимуляцією агрегації тромбоцитів та ін.

Гладкі клітини

Є резидентними клітинами сполучної тканини, містяться переважно у шкірі, органах дихання та ШКТ. У вільному стані – у слизових, просвіті бронхів, сполучної тканини по ходу нервових волокон та кровоносних судин. По локалізації та гранулярним продуктам поділяють на сполучнотканинні та слизові (або атипові). Містять багато великих метахроматичних гранул, що є модифікованими лізосомами. Синтезують фактори хемотаксису нейтрофілів і еозинофілів, цитокіни, фактор агрегації тромбоцитів, медіатори пошкодження та репарації тканин – хімаза, триптаза, гіалуронова кислота, гістамін, серотонін, гепарин, лейкотрієни, активність ний простір і виявляють різні ефекти, залежно від потреби – скорочення гладкої мускулатури, хемотаксична, ферментативна чи вазоактивна дія, стимуляція периферичних нервових закінчень та ін. За функціями – аналоги базофілів, але від різних попередників.

Тромбоцити

Без'ядерні постклітинні структури зрілих мегакаріоцитів, фрагменти їхньої цитоплазми. Мегакаріобласти Þ промегакаріоцити Þ мегакаріоцити- живуть 10 діб. і кожний продукує 2-5 тис. тромбоцитів- живуть 8-11 діб., експресують рецептори, мають ізоантигени груп крові резус та А, В, 0.

2 типи гранул, що включають фактори згортання крові: 1) a-гранули– ферменти (глюкуронідаза, фосфатаза, тромбокіназа та ін.) та 2) щільні тільця– сполуки (фібриноген, серотонін, АДФ, АТФ та ін.). При порушенні стінки судини з пошкодженої тканини секретується зовнішній фактор зсідання крові,визначальний адгезію тромбоцитів до пошкодженої поверхні. При цьому з тромбоциту вивільняються щільні гранули, що містять внутрішній фактор згортання крові. Він індукує агрегацію тромбоцитів, що тромбують судину.

Обидва фактори активують протромбін (білок плазми) у тромбін під впливом кофактора тканинного тромбопластину, що активується при пошкодженні тканин. Під впливом тромбіну фібриноген утворює нитки фібрину, що забезпечують коагуляцію (згортання) крові. Прикріплюючись до ниток фібрину, тромбоцити сприяють ущільненню згустку, який зменшується в розмірах за рахунок втягування ниток фібрину всередину тромбу. Тромбування судин запобігає розселення мікробів зі струмом крові по організму.

Активовані тромбоцити вивільняють речовини, що беруть участь у запаленні (гідролази, вазоактивні ліпіди та ін.).

Вважається, що надають цитотоксичну дію на трематоди.

Клітини ендотелію

У тканині клітини ендотелію дрібних судин, що покоїться, регулюють процеси фізіологічної екставазації макромолекул і лейкоцитів з кровоносних судин у тканини, що підтримують генетичну сталість внутрішнього середовища організму.

Під впливом мікроорганізмів, продуктів порушеної тканини або цитокінів, що продукуються мононуклеарними фагоцитами, гранулоцитами, гладкими клітинами, тромбоцитами, лімфоцитами, клітини плоского ендотелію активізуються і трансформуються в клітини високого (кубічного) ендотелію, що вистилає посткапіляр.

Це один з найважливіших початкових етапів запалення, що формується, істотно впливає на наступні стадії. Він призводить до розвитку процесів, що залучають клітини імунної системи в вогнище запалення, що формується: продукції цитокінів і насамперед a-хемокінів (нейтрофілів) і b-хемокінів (мноцитів і лімфоцитів), що є основними хемоаттрактантами, що активують еміграцію. Значно підвищується експресія молекул адгезії на ендотеліальних клітинах та лейкоцитах, останні затримуються та фіксуються на поверхні перших, що сприяє діапедезу лейкоцитів через судинну стінку.

Інші процеси при активації – підвищення апоптотичної стійкості клітин, бактерицидної активності ендотелію (NO), активації тромбоцитів, синтезу простогландинів, болю, розширення судин, посилення їхньої проникності, придушення агрегації тромбоцитів.

Лекція 6

1. Антигени

1. АГ та умови, що визначають їх імуногенність

Антигенамиабо імуногенаминазивають речовини біологічної чи хімічної природи, структурно від молекул власного організму, розпізнавані системою імунітету як генетично чужорідні і здатні при потраплянні в організм викликати специфічну імунну відповідь, спрямовану їх руйнування і елімінацію.

АГ поділяють на 3 основні групи :

1. Екзогенні

2. Ендогенні – аутоантигени

3. Алергени

АГ мають структурні відмінності, що визначають їхню специфічність.

Умови індукції імунної відповіді залежать від структури артеріальної гіпертензії та генотипу імунізованої особини.

АГ є білки, поліпептиди, полісахариди, ліпополісахариди, ліпопротеїни, окремі синтетичні високомолекулярні сполуки, віруси, бактерії, найпростіші, гриби, гельмінти, різні типи клітин та їх компоненти і т.д.

Формування імунної відповіді визначається надходженням АГ та його розпізнаванням рецепторним апаратом клітини. Розпізнається не вся молекула АГ, а невеликі його хімічні угруповання – епітопиабо антигенні детермінанти.

В організмі утворюється стільки типів АТ, скільки є в АГ детермінант різної структури, доступних розпізнаванню антигенрозпізнають рецепторами лімфоїдних клітин, тобто. до кожного епітопу утворюється комплементарне йому АТ, що специфічно взаємодіє тільки з даним епітопом або однакової з ним будови.

Об'єм епітопу - 2-3 нм 3 , довжина - 2,4 нм (7-15 амінокислотних або 6 моносахаридних залишків), молекулярна маса 0,6-1,0 кДж.

Ці молекули визначають специфічність АГ- Лінійного або глобулярного, на відміну від ін. АГ, взаємодіють з антигенраспознающими рецепторами лімфоцитів і з АТ проти конкретного АГ.

Молекулярні структури меншої величини антигенними властивостями не мають.

Кількість епітопів у різних АГ відрізняється: яєчний альбумін - 5, дифтерійний токсин - 8, вірус тютюнової мозаїки - 650, лімфоцит - 1000.

Число епітопів, що зв'язали максимальну кількість молекул АТ, характеризує валентність антигену.

Зазвичай валентність збільшується із збільшенням молекулярної маси АГ. Але не є точним критерієм кількості епітоаів. Кількість епітопів в АГ може бути більшою за рахунок ділянок усередині глобули, недоступних для АТ.

Тому АГ характеризуються високим ступенем специфічності. Виняток становлять перехресно-реагуючі АГ , Що включають епітопи подібної будови (пр. реакція еритроцитів барана з антисироваткою кроликів, імунізованих АГ органів морських свинок (печінки, нирок та ін) - форсманівський АГ).

Протилежний процес - ефект конкуренції антигенів , тобто відсутність імунологічної реакції або її помітне зниження на артеріальну гіпертензію або антигенну детермінанту при введенні в організм іншої артеріальної гіпертензії або детермінанти.

Розрізняють 3 форми конкуренції АГ :

1. Внутрішньомолекулярна - Конкуруючі АГ або детермінанти локалізуються на одній молекулі АГ.

2. Міжмолекулярна – конкуруючі епітопи артеріальної гіпертензії локалізуються на різних молекулах.

3. 3. Послідовна - Різновид міжмолекулярної, виникає при послідовній імунізації різними АГ.

АГ, що індукує придушення імунної відповіді до ін. АГ, називається домінантним АГ .

› Імунодомінантні епітопи викликають найбільшу стимуляцію імунної відповіді.

Здатність АГ створювати імунітет характеризує їх імуногенність .

› Антигенність АГ – якісна здатність викликати імунну відповідь тієї чи іншої величини.

Групи епітопів, що визначають імунологічну специфічність АГ, називають детермінантними групами .

АГ, що викликають розвиток імунної відповіді і реагують з освіченими проти них АТ, називають повними АГ .

АГ не здатні на імунну відповідь і вироблення АТ, але здатні до реакції з АТ, називають неповними АГ або гаптенами (ліпіди, нуклеїнові кислоти, вуглеводи, лікарські речовини та ін.).

Імунна відповідь проти гаптенів розвивається тільки при їх поєднанні з високомолекулярними АГ.

З'єднання білка з гаптеном або ін. АГ, що формує нову імунологічну специфічність, називається кон'югованим АГ.

Білок у складі кон'югованого АГ називається носієм .

На кон'югований АГ виробляються АТ 3 типів:

1) проти носія (розпізнають Т-Л),

2) проти гаптена (В-Л),

3) проти трансформованої ділянки молекули в результаті кон'югації носія та гаптену (Т-Л).

Антигени власного організму здатні викликати імунну відповідь: при прориві бар'єрних утворень (пр. гематоенцефалічного) та імунізації АГ забар'єрних тканин або в результаті мутацій або зміни структури в результаті різних впливів (пр. денатурація білка), коли вони стають чужорідними для організму, при цьому розвиваються аутоімунні ураження.

Антигенність білків зростає в міру збільшення філогенетичних відмінностей між донором АГ та реципієнтом, а також залежить від функцій (властивостей), молекулярної маси, жорсткості структури, ізометрії молекули, дози АГ та ін.

Залежно від участі Т-лімфоцитів у процесі індукції імунної відповіді, зокрема продукції АТ, АГ поділяють на тимузалежні і тимунезалежні .

Останні поділяють на 2 типи: тимуснезалежні АГ класу I – активують зрілі та незрілі В-Лі тимунезалежні АГ класу II - Активують тільки зрілі В-Л.

¦ Єдиної класифікації АГ немає. По розчинності - розчинні та корпускулярні (нерозчинні); за походженням – лейкоцитарні, лімфоцитарні, тромбоцитарні, еритроцитарні, клітинні, сироваткові, мікробні, бактеріальні, раково-ембріональні тощо; залежно від застосовуваних процедур – трансплантаційні, залежно від генетичних структур, що кодують – АГ головного комплексу гістосумісності тощо.

Алергени поділяють на мікробні, інсектні, побутові, виробничі, харчові і т.д. Мікробні – на бактеріальні, вірусні та ін.

Виділені з різних органів – органоспецифічні, тканин – тканинноспецифічні, різні стадії розвитку в ембріогенезі – стадіоспецифічні; різних видів тварин – видоспецифічні; особини та групи в межах виду – ізоантигени, групоспецифічні; відмінні компоненти різних мікробів одного виду - типоспецифічні.

Штучніабо синтетичні – АГ, отримані внаслідок хімічного синтезу структур за принципом природних чи неприродних аналогів.