Пошкодження та загибель клітин та тканин: причини, механізми, види незворотного ушкодження. Некроз. Апоптоз.

МОРФОЛОГІЯ ПОШКОДЖЕННЯ

Пошкодження органів починається на молекулярному або клітинному рівні, тому вивчення патології починається з пізнання причин та молекулярних механізмів структурних змін, що виникають у клітинах при їх ушкодженні.

У відповідь вплив різних чинників у клітинах розвивається процес адаптації. Якщо ліміти адаптивної відповіді клітини вичерпані, адаптація неможлива, виникає пошкодження клітини, до певної межі оборотне. Якщо несприятливий фактор діє постійно, то розвивається незворотне пошкодження, або смерть, клітини.

Смерть клітини – кінцевий результат її ушкодження, наслідок ішемії, інфекції, інтоксикації, імунних реакцій.

Існує два типи клітинної смерті – некроз та апоптоз.

ПРИЧИНИ ПОШКОДЖЕННЯ КЛІТИН

Гіпоксія.

Зменшення кровотоку (ішемія), що виникає з появою перешкод в артеріях (атеросклерозі, тромбозі).

Неадекватна оксигенація крові при серцево-судинній недостатності.

Зниження здатності крові до транспортування кисню, наприклад, при анемії, отруєнні СО2.

Фізичні агенти Відносять механічну травму, надмірне зниження чи підвищення температури довкілля, раптові коливання атмосферного тиску, радіацію, електричний шок.

Хімічні агенти та ліки. Глюкоза та кухонна сіль, у підвищених концентраціях можуть спричинити пошкодження клітин безпосередньо або шляхом порушення їх електролітного гомеостазу. Кисень у високих концентраціях дуже токсичний. Навіть сліди відомих отрут (миш'як, ціаніди, солі ртуті) можуть зруйнувати досить велику кількість клітин протягом хвилин і годин.

Руйнівна дія має багато факторів навколишнього середовища: пил, інсектициди, гербіциди; промислові та природні фактори (вугілля, азбест); соціальні чинники: алкоголь, куріння, наркотики; високі дози ліків.

Імунні реакції. Розвиток деяких імунних реакцій є основою аутоімунних хвороб.

Генетичні розлади. Багато вроджених порушень метаболізму пов'язані з ензимопатіями (відсутність ферменту).

Дисбаланс живлення. Дефіцит білкової їжі та вітамінів залишається поширеним явищем.

МЕХАНІЗМИ ПОШКОДЖЕННЯ КЛІТИН

Існують чотири внутрішньоклітинні системи, що підтримують гомеостаз клітини:

• Підтримка цілості клітинних мембран, від якої залежить іонний та осмотичний гомеостаз клітини та її органел;
• Аеробне дихання, пов'язане з окисним фосфорилуванням та утворенням аденозинтрифосфату (АТФ);
• Синтез ферментів та структурних білків;
• Збереження єдності генетичного апарату клітини.

Наприклад, порушення аеробного дихання ушкоджує натрієвий насос мембрани, який підтримує іонно-рідинний баланс клітини, що призводить до порушення внутрішньоклітинного вмісту іонів та води.

Реакція клітин на ушкодження залежить від типу, тривалості дії, тяжкості фактора, що ушкоджує. Наприклад, малі дози токсинів або нетривала ішемія можуть викликати оборотні зміни, тоді як великі дози того ж таки токсину та тривала ішемія здатні призвести до негайної загибелі клітини (клітинної смерті).

Механізми пошкодження та смерті клітини

1. Утворення вільних радикалів (при недостатньому надходженні кисню до тканин) виникає вільнорадикальне перекисне окиснення ліпідів (СПОЛ).

2. Порушення гомеостазу кальцію. Вільний кальцій у цитоплазмі клітин міститься у дуже низьких концентраціях порівняно із позаклітинним. Цей стан підтримується Са2+, Mg2+-АТФазами. Ішемія, інтоксикації викликають збільшення концентрації кальцію в цитоплазмі, що веде до активації ферментів, що ушкоджують клітину: фосфоліпаз (ушкодження клітинної мембрани), протеаз (руйнування мембрани та білків цитоскелета), АТФаз (виснаження запасів АТФ) та ендонуклеаз (фрагмент).

3. Недостатність АТФ веде до втрати цілості плазматичної мембрани і, отже, до смерті клітини.

4. Рання втрата плазматичної мембрани вибіркової проникності. Вона виникає при дефіциті АТФ та при активації фосфоліпаз. Плазматична мембрана може бути пошкоджена прямою дією бактеріальних токсинів, вірусних білків, комплементом, фізичними, хімічними агентами.

ФОРМИ ПОШКОДЖЕННЯ КЛІТИН

Розрізняють:

• Ішемічне та гіпоксичне пошкодження;
• Пошкодження, спричинене вільними радикалами, включаючи активований кисень;
• Токсичне ушкодження.

Ішемічне та гіпоксичне пошкодження. Найчастіше зумовлено оклюзією артерій. Основними механізмами загибелі клітини при гіпоксії є порушення окисного фосфорилювання, що призводить до недостатності АТФ, ушкодження мембран клітини. Найважливішим медіатором незворотних біохімічних та морфологічних змін є кальцій.

Пошкодження клітини, спричинене вільними радикалами. Виникає під впливом хімічних речовин, радіації, кисню, старіння клітин, руйнування пухлин макрофагами. Вільні радикали вступають у реакції з неорганічними та органічними сполуками - білками, ліпідами та вуглеводами.

Для пошкодження клітини найбільше значення мають три реакції, які вступають вільні радикали.

• Вільнорадикальне перекисне окислення ліпідів (СПОЛ) мембран, що веде до пошкодження мембран, органел та самих клітин.
• Окислювальне перетворення білків. Вільні радикали викликають перехресне зв'язування амінокислот (метіонін, гістидин, цистин, лізин). Руйнує ферменти у вигляді нейтральних протеаз.
• Пошкодження ДНК. Вільні радикали вступають у реакцію з тиміном, що входить до складу ДНК, це веде до загибелі клітини або її злоякісного перетворення.
• Токсичне ушкодження. Хімічні речовини (у вигляді водорозчинних сполук) можуть діяти безпосередньо, зв'язуючись із молекулами або органелами клітини. Наприклад, ртуть зв'язує сульфгідрильні групи клітинної мембрани та викликає підвищення проникності клітинної мембрани та гальмування АТФаза-залежного транспорту. При попаданні в організм хлориду ртуті найбільше страждають клітини шлунково-кишкового тракту, нирок. Ціанід впливає на ферменти мітохондрій. Протипухлинні хіміотерапевтичні препарати (у тому числі антибіотики) викликають пошкодження клітин за допомогою цитотоксичної дії.

Хімічні сполуки (жиророзчинні) спочатку перетворюються на токсичні метаболіти, які потім діють на клітини-мішені. У цьому утворюються вільні радикали.

МОРФОЛОГІЯ ПОШКОДЖЕННЯ КЛІТИН

У класичній морфології нелетальне ушкодження клітин називається дистрофією. У більшості випадків вона відноситься до оборотних ушкоджень.

Некроз поряд з апоптозом є одним із двох морфологічних виразів смерті клітини.

Апоптоз – це генетично запрограмована смерть клітини.

Апоптоз є різновидом смерті клітини, для якої характерна конденсація та фрагментація ДНК.

Основна біологічна роль апоптозу в нормі - встановлення потрібної рівноваги між процесами проліферації та загибелі клітин, що в одних ситуаціях забезпечує стабільний стан організму, в інших – зростання, у третіх – атрофію тканин та органів.

У нормі апоптоз має місце при:

Ембріогенез на стадіях преімплантації, імплантації плодового яйця та органогенезу. Зникнення клітин шляхом апоптозу добре документовано при інволюції Мюллерова та Вольфова проток, міжпальцевих перетинок, при формуванні просвітів у порожнинних органах (у серці).

Атрофії зрілих тканин під впливом ендокринних органів при зростанні та старінні організму (вікова атрофія тимусу, вікова інволюція ендометрію, передміхурової залози, молочних залоз після припинення лактації, апоптоз В- та Т-лімфоцитів після припинення дії на них стимулюючої дії відповідних .

Знищуються клітини в проліферуючих клітинних популяціях (епітелій крипт тонкої кишки).

Значення апоптозу у патології.

Апоптоз клітин запального інфільтрату спостерігається в осередках імунного (лімфоцити) та гнійного (поліморфно-ядерні лейкоцити) запалення.

Він розвивається у кіркових клітинах тимусу при впливі кортикостероїдних гормонів та формуванні імунологічної толерантності.

Настає смерть клітин у пухлинах, як піддаються регресії, і з активним зростанням клітин.

Настає смерть імунних клітин (В, Т-лімфоцитів).

Відбувається патологічна атрофія гормонозалежних тканин (атрофія передміхурової залози після кастрації).

Розвивається патологічна атрофія паренхіматозних органів після перекриття протоки (підшлункової залози, привушної слинної залози, сечоводу).

Смерть клітини, спричинена цитотоксичними Т-клітинами, наприклад, відторгнення трансплантату.

Загибель клітин при вірусних захворюваннях (вірусний гепатит тільця Каунсильмена).

Клітинна смерть, спричинена різними впливами (радіація, високі, низькі температури, цитотоксичні протипухлинні препарати, гіпоксія).

Механізми апоптозу.

1. Конденсація хроматину. Зумовлена ​​розщепленням ядерної ДНК. При цьому створюється характерна для апоптозу картина ядра. Фрагментація ДНК розвивається за участю кальцію чутливої ​​ендонуклеази.

2. Порушення об'єму та форми клітин. Вони пов'язані з активністю трансглютамінази.

3. Фагоцитоз апоптозних тілець макрофагами та іншими клітинами. Забезпечується рецепторами цих клітин, які пов'язують та поглинають апоптозні клітини (на макрофазі ним є вітронектиновий рецептор δ3-інтегрин, який забезпечує фагоцитоз апоптозних нейтрофілів).

4. Залежність апоптозу від активації гена - це одна з важливих його особливостей. Це забезпечується за рахунок протоонкогену. Виявлено апоптозспецифічні гени, які стимулюють або гальмують смерть клітини.

5. Онкогени та супресорні гени, відіграють регуляторну роль в індукції апоптозу (онкоген р53 у нормі стимулює апоптоз; р53 необхідний для розвитку апоптозу після пошкодження ДНК радіацією).

НЕКРОЗ

Некроз (від грец. nekros – мертвий) – загибель клітин та тканин у живому організмі. Поняття "некроз" є видовим по відношенню до більш загального поняття "смерть". Навпаки, термін " смерть " використовується позначення припинення життєдіяльності всього організму загалом.

Як зазначав проф. М.М. Никифоров (1923), некроз може захоплювати окремі ділянки тіла, цілі органи, тканини, групи клітин та клітини. В даний час є поняття фокального некрозу, коли йдеться про загибель частини клітини.

В умовах патології некроз може мати самостійне значення або входити як один з найважливіших елементів практично у всі відомі патологічні процеси або завершувати ці процеси (дистрофії, запалення, розлади кровообігу, пухлинний ріст та ін.).

Морфогенез некрозу

Морфогенетичні стадії:

Паранекроз - подібні до некротичних, але оборотних змін;

Некробіоз – незворотні дистрофічні зміни, що характеризуються переважанням катаболічних реакцій над анаболічними;

Смерть клітки, час якої встановити важко;

Аутоліз – розкладання мертвого субстрату під дією гідролітичних ферментів.

Встановлення моменту смерті клітини має важливе теоретичне та клінічне значення у разі вирішення питання про життєздатність тканин, що підлягають хірургічному видаленню, а також у трансплантології.

Для визначення смерті клітини найчастіше використовують морфологічні критерії незворотного ушкодження клітини. Найбільш достовірними є руйнування внутрішніх мембран та відкладення електронно-щільних депозитів, що містять білки та солі кальцію в мітохондріях, що виявляється при електронній мікроскопії. Однак на світлооптичному рівні зміни у структурі клітини стають видимими лише на стадії аутолізу. Тому, говорячи про мікроскопічні ознаки некрозу, ми фактично говоримо про морфологічні зміни у стадії аутолізу, які є результатом дії гідролітичних ферментів лізосомального походження. В даний час встановлено, що більшість органел клітини (ядра, мітохондрії, рибосоми) також мають власні гідролітичні ферменти, які беруть активну участь у процесах аутолізу.

Макроскопічні ознаки некрозу

Загальними всім форм некрозу є зміни кольору, консистенції, часом запаху некротичних тканин. Некротизована тканина може мати щільну та суху консистенцію, що спостерігається при коагуляційному некрозі. Тканина піддається муміфікації.

В інших випадках мертва тканина в'яла, містить велику кількість рідини, піддається міомаляції (від грец. Malakia - м'якість). Такий некроз називається колікваційним. Колір некротичних мас залежить від наявності домішок крові та різних пігментів. Мертва тканина буває білою або жовтуватою, нерідко оточена червоно-бурим віночком. При просочуванні некротичних мас кров'ю вони можуть набувати забарвлення від червоного до бурого, жовтого та зеленого залежно від переважання в них тих чи інших гемоглобіногенних пігментів. При гнильному розплавленні мертва тканина видає характерний поганий запах.

Мікроскопічні ознаки некрозу

Полягають у змінах ядра та цитоплазми клітин. Ядра послідовно піддаються зморщуванню (каріопікноз), розпаду на глибки (каріорексіс) та лізуються (каріолізис). Зміни ядер пов'язані з активацією гідролаз - рибонуклеаз та дезоксирибонуклеаз. У цитоплазмі відбувається денатурація та коагуляція білків, що змінюється коліквацією. Коагуляція цитоплазми змінюється розпадом її на глибки (плазморексис) та лізисом органел (плазмолізис). При фокальних змін говорять про фокальний коагуляційний некроз і фокальний колікваційний некроз.

Некроз розвивається у паренхиматозных елементах тканин і органів, а й у їх строме. При цьому руйнуються як клітини строми, нервові закінчення, компоненти екстрацелюлярного матриксу. Розщеплення ретикулярних, колагенових та еластичних волокон відбувається за участю нейтральних протеаз (колагеназ, еластази), глікопротеїдів – протеаз, ліпідів – ліпаз. При мікроскопічному дослідженні виявляються розпад, фрагментація та лізис ретикулярних, колагенових та еластичних волокон (еластолізис), у некротизованій тканині нерідко відкладається фібрин. Описані зміни характерні для фібриноїдного некрозу. У жировій тканині некроз має свої специфічні риси у зв'язку з накопиченням у некротичних масах жирних кислот і мил, що веде до утворення ліпогранулем.

Ультраструктурні ознаки некрозу. Відображають зміни органел клітини:

• В ядрі: агрегація хроматину, фрагментація фібрил, повна руйнація;
• У мітохондріях: набухання, зменшення щільності гранул матриксу, утворення у ньому агрегатів неправильної форми, відкладення солей кальцію;
• У цитоплазматичній мережі: набухання, фрагментація та розпад мембранних структур;
• У полісомах та рибосомах: розпад полісом, відділення рибосом від поверхні цистерн, зменшення чіткості контурів та розмірів, а також кількості рибосом;
• У лізосомах: агрегація дрібних щільних гранул матриксу та його просвітлення, розрив мембран;
• У цитоплазматичному матриксі зникнення гранул глікогену, зниження активності ферментів.

Етіологія некрозу

За етіологічним фактором виділяють п'ять видів некрозу:

• Травматичний,
• Токсичний,
• Трофонєвротичний,
• Алергічний,
• Судинний.

Етіологічні чинники можуть безпосередньо впливати на тканину або опосередковане - через судинну, нервову, імунну системи.

За механізмом дії етіологічного фактора некроз буває:

• Прямим
• Непрямим.

Прямий некроз може бути травматичним, токсичним. Непрямий некроз – трофоневротичним, алергічним, судинним.

Травматичний некроз – результат прямої дії на тканину фізичних (механічних, температурних, вібраційних, радіаційних та ін.), хімічних (кислот, лугів) факторів.

Токсичний некроз розвивається при впливі на тканини токсичних факторів бактеріальної та іншої природи.

Трофоневротичний некроз обумовлений порушенням циркуляції та іннервації тканин при захворюваннях центральної та периферичної нервової системи (наприклад пролежні).

Алергічний некроз є результатом імунного цитолізу тканин під час реакцій гіперчутливості негайного чи уповільненого типу. Класичним прикладом може бути фібриноїдний некроз при феномені Артюса.

Судинний некроз пов'язаний з абсолютною або відносною недостатністю циркуляції в артеріях, венах та лімфатичних судинах. Найчастіша форма судинного некрозу обумовлена ​​порушенням кровообігу в артеріях при тромбозі, емболії, тривалому спазмі.

Патогенез некрозу

З усього різноманіття патогенетичних шляхів некрозу можна назвати п'ять найбільш значимих:

• Зв'язування клітинних білків із убіхіноном;
• Дефіцит АТФ;
• генерація активних форм кисню (АФК);
• Порушення кальцієвого гомеостазу;
• Втрата селективної проникності клітинними мембранами.

Убіхінон складається з 76 амінокислотних основ, широко поширений у всіх клітинах еукаріотів. Синтез убіхінону, ініціюється різними видами ушкоджень. Зв'язуючись з білками, убихинон зменшує тривалість їхнього життя, шляхом їхньої часткової денатурації. При некрозі клітин центральної нервової системи (хвороба Альцгеймера, Паркінсона) у гепатоцитах при алкогольному ураженні печінки (тільця Маллорі) виявляються цитоплазматичні тільця, побудовані з комплексу білків з убіхіноном.

Дефіцит АТФ постійно виявляється в клітинах, що гинуть. Проте задля розвитку некрозу одного дефіциту АТФ недостатньо.

Генерація активних форм кисню (АФК) відбувається постійно у живих клітинах у процесі гліколізу. При цьому утворюються різні АФК - синглетний кисень, супероксидний аніон-радикал, гідроксильний радикал, пероксид водню та ін.

Порушення кальцієвого гомеостазу характеризуються накопиченням внутрішньоклітинного кальцію в клітинах, що гинуть. У живих клітинах концентрація кальцію всередині клітин у тисячу разів менша, ніж поза клітинами. При цьому кальцій накопичується насамперед у мітохондріях. Відбувається активація Са2+-залежних протеаз, фосфоліпаз, що призводить до незворотних ушкоджень мембран, ще більших порушень їхньої проникності та смерті клітин.

Втрата селективної проникності цитоплазматичних мембран одна із характерних ознак некрозу при впливі комплементу, вірусних інфекціях, гіпоксичних ушкодженнях. Відбувається пошкодження трансмембранних протеїнів, рецепторів, ферментних систем, що регулюють проходження клітин певних речовин.

Реакція на некроз

Може бути місцевою та системною.

Розвиток некрозу, зазвичай, супроводжується виникненням місцевої реакції - демаркаційного гострого запалення. Запальна реакція на некроз може спричинити додаткові пошкодження збережених клітин та тканин у зоні демаркаційного запалення. Це особливо важливо пам'ятати у випадках інфаркту міокарда, коли некроз кардіоміоцитів виявляється у зоні ішемії, а й у зоні перифокального запалення, що значно збільшує площу ураження.

Системна реакція на некроз пов'язана із синтезом клітинами печінки двох білків гострої фази запалення - С-реактивного білка (СРВ) та плазмового амілоїдасоційованого білка (ААР).

Клініко-морфологічні форми некрозу. Ці форми виділяють залежно від особливостей морфологічних та клінічних проявів некрозу з огляду на етіологію, патогенез та структурно-функціональні особливості органу, в якому некроз розвивається.

Розрізняють такі форми некрозу:

Коагуляційний;

• Колікваційний;
• Гангрена;
• Секвестр;
• інфаркт.

Колікваційний некроз розвивається в тканинах, багатих на рідину з високою активністю гідролітичних ферментів. Класичний приклад – вогнище сірого розм'якшення головного мозку.

Гангрена (від грец. gangrania - пожежа) - некроз тканин, що стикаються із зовнішнім середовищем. Тканини мають чорне забарвлення внаслідок утворення сульфіду заліза із заліза гемоглобіну та сірководню повітря. Гангрена може розвиватися у різних частинах тіла, легень, кишечнику, матці.

Різновиди гангрени:

• Суха,
• Волога
• Пролежень

При сухій гангрені тканини муміфікуються, на межі із збереженою живою тканиною чітко визначається зона демаркаційного запалення. Зустрічається в кінцівках і на тілі при атеросклерозі, відмороження, опіках, хвороби Рейно та вібраційної хвороби.

Волога гангрена виникає у тканинах при дії гнильних мікроорганізмів. Тканина набухає, стає набрякою, видає смердючий запах, демаркаційна зона не визначається. Волога гангрена зустрічається в легенях, кишечнику та матці. У ослаблених кіром дітей волога гангрена може розвинутися на шкірі щік, промежини і називається номою (грец. номе - водяний рак).

Пролежень є різновидом гангрени трофоневротичного генезу. Виникає в місцях найбільшого тиску у ослаблених хворих, які страждають на серцево-судинні, інфекційні, онкологічні та нервові захворювання. Пролежні локалізуються зазвичай на ділянках тіла, що піддаються у лежачих хворих на найбільший тиск (лопатки, криж, потилицю, лікті та ін.).

Секвестр - ділянка мертвої тканини, яка не піддається аутолізу, не заміщується сполучною тканиною, вільно розташовується серед живих тканин. Секвестри зазвичай викликають розвиток гнійного запалення, можуть видалятися через нориці. Секвестрації найчастіше піддається кісткова тканина, проте секвестри рідко можуть виявлятися і в м'яких тканинах.

Інфаркт (від латів, infarcire – починати, набивати) – це судинний некроз (ішемічний). Причини інфаркту – тромбоз, емболія, тривалий спазм артерій, функціональна перенапруга органу в умовах гіпоксії (недостатності колатерального кровообігу).

Розрізняють інфаркти за формою та кольором. Форма інфаркту залежить від ангіоархітектоніки органу, розвиненості колатерального кровообігу і може бути клиноподібною та неправильною. Клиноподібна форма – для органів з магістральним типом розгалуження судин, слабо розвиненими колатералями (селезінка, нирка, легеня).

Неправильна форма інфаркту спостерігається в органах із розсипним чи змішаним типом розгалуження артерій (міокард, головний мозок).

За кольором інфаркт може бути білим (селезінка, головний мозок), білим з геморагічним віночком (серце, нирки), червоним (геморагічним) – головний мозок, легені, печінка. Геморагічний віночок формується за рахунок зони демаркаційного запалення, яка закономірно виникає на межі мертвих та живих тканин. Червоний колір інфаркту обумовлений просочуванням некротизованих тканин кров'ю, як і при інфарктах легені і натомість хронічного венозного полнокровия.

Результати некрозу. Нерідко некроз тканини або органу має несприятливий результат і призводить до смерті. Такі, наприклад, інфаркти міокарда, головного мозку, некроз кіркової речовини нирок, некроз надниркових залоз, прогресуючий некроз печінки, панкреонекроз, До несприятливих результатів некрозу відноситься також гнійне розплавлення, що може бути причиною прогресування гнійного запалення аж до генералізації інфекцій.

Сприятливі результати некрозу пов'язані з процесами відмежування та репарації, які починаються та поширюються із зони демаркаційного запалення. До них відносяться організація (рубцювання - заміщення некротичних мас сполучною тканиною), інкапсуляція (відмежування некротизованої ділянки сполучнотканинною капсулою); при цьому некротичні маси петрифікуються (відкладаються солями кальцію) і осифікуються (утворюється кістка). На місці колікваційного некрозу головного мозку утворюється гліальний рубчик (при невеликих розмірах некрозу) або кіста.

ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКРОЗА ТА АПОПТОЗУ

Апоптоз – генетично запрограмована смерть клітин у живому організмі. Некроз та апоптоз є різновидами смерті клітин у живому організмі. Що ж спільного у цих процесах і які різницю між цими процесами.

Спільним є:

Обидва процеси пов'язані з припиненням життєдіяльності клітин у живому організмі.

Вони зустрічаються як у нормі, так і при патології, але в різних ситуаціях.

Відмінності апоптозу від некрозу пов'язані з відмінностями їх поширеності, генетичними, біохімічними, морфологічними і клінічними проявами.

Некроз може захоплювати територію, починаючи з частини клітини до цілого органу. Апоптоз поширюється завжди лише на окремі клітини чи їх групи.

Апоптоз виникає у клітинах за певних генетичних перебудов.

При апоптозі посилюється експресія генів, що контролюють проліферацію та диференціювання клітин із групи клітинних онкогенів (c-fos, c-myc, c-bcl-2) та антионкогенів (р53). Активація клітинних онкогенів повинна вести до посилення проліферації клітин, проте при одночасної активації антионкогену р53 настає апоптоз. Описані взаємини генів демонструють можливість координації процесів проліферації та загибелі клітин, закладеної в генетичному апараті клітин.

Біохімічні відмінності апоптозу. На відміну від некрозу, руйнування ядра при апоптозі відбувається за участю спеціальних Са2+, Mg2+ - залежних ендонуклеаз, що розщеплюють молекули ДНК, що призводить до формування однотипних за розмірами фрагментів ДНК. Маса цих фрагментів кратна масі однієї нуклеосоми, а кожен фрагмент містить від однієї до кількох нуклеосом. Своєрідне розщеплення ДНК при апоптозі має своє морфологічне вираз у вигляді особливої ​​структури хроматину.

У цитоплазмі клітини, що зазнала апоптозу, ніколи не спостерігається активація гідролітичних ферментів, як це буває при некрозі. Навпаки, всі органели довгий час залишаються збереженими і піддаються конденсації, що пов'язують з процесами зшивання білкових молекул трансглютаміназами, а також зневоднення клітин за рахунок дії спеціальних селективних ферментних транспортних систем, що регулюють обмін іонів калію, натрію, хлору та води.

Морфологічні відмінності апоптозу від некрозу. Ці відмінності стосуються переважно ультраструктурних перебудов. Але при світловій мікроскопії клітини в стані апоптозу та їх фрагменти (апоптозні тільця) відрізняються невеликими розмірами, порівнянними з розмірами лімфоцитів, із високим ядерно-цитоплазматичним співвідношенням, округлими контурами та конденсованими хроматином та цитоплазмою. Істотною відмінністю є відсутність запальної реакції на апоптоз.

Ультраструктурні відмінності апоптозу від некрозу

Втрата мікроворсинок, міжклітинних контактів. Клітина набуває округлої форми, втрачає зв'язок із сусідніми клітинами. На відміну від некрозу йдеться завжди про зміни в окремих клітинах.

Розміри клітин зменшуються у зв'язку з конденсацією цитоплазматичних органел; змінюється форма клітини. Клітина розщеплюється на апоптозні тільця, кожне з яких має свій фрагмент ядра, обмежений двома контурною ядерною мембраною, та індивідуальний набір органел.

На відміну від некрозу при апоптозі є збереження інтегративності органел. Мітохондрії не набухають, немає розриву внутрішньої мембрани. Характерними для апоптозу є агрегація рибосом у напівкристалоїдні структури, поява пучків мікрофіламентів під цитолемою. Спостерігається короткочасна дилатація агранулярної ендоплазматичної мережі з формуванням бульбашок, наповнених рідиною, що виводяться з клітини. Поверхня клітини набуває кратероподібного випинання.

При апоптозі на відміну некрозу під каріолемою конденсується ядерний хроматин як напівсфер і глибок. В ядрі осміофільні тільця, Ядро змінює свою форму, стає порізаним, фрагментується, ядерні пори концентруються лише в ділянках, де відсутня маргінація хроматину.

Клітина у стані апоптозу фагоцитується макрофагами. Фагоцитоз відбувається настільки швидко, що в умовах in vivo апоптозні клітини зберігаються лише протягом декількох хвилин, що ускладнює їх спостереження.

Пошкодження – процес, який проявляється порушенням структурної та функціональної організації живої системи, викликаний різними причинами. У найбільш загальному сенсі пошкодження на будь-якому рівні є такою зміною структури та функції, яка не сприяє, а заважає життю та існуванню організму в навколишньому середовищі. Пошкодження є початковим моментом у розвитку патології, внутрішньою стороною взаємодії причинного чинника з організмом. У цьому сенсі терміни «етіологічний фактор», «хвороботворний фактор» та «пошкоджуючий фактор» є синонімами.

Будь-яке пошкодження проявляється на різних рівнях:

Молекулярному (ушкодження клітинних рецепторів, молекул ферментів, нуклеїнових кислот аж до їхньої дезінтеграції);

Субклітинному – ультраструктурному (ушкодження мітохондрій, ендоплазматичної мережі, мембран та інших ультраструктур аж до їх деструкції);

Клітинному (різні дистрофії через порушення різних видів обміну з можливим розвитком некрозу на кшталт рексису чи лізису клітини);

Тканинному та органному (дистрофічні зміни в більшості клітин та стромі з можливим розвитком некрозу (за типом інфаркту, секвестру та ін.);

Організаційний (хвороба з можливим смертельним наслідком).

Іноді додатково виділяють рівень тканинних комплексів, або гістіонів, що включають до свого складу судини мікроциркуляторного русла (артеріолу, капіляри, венула) і клітини паренхіми, що живляться ними, сполучну тканину і термінальні нервові закінчення. Морфологічно пошкодження може бути представлене двома патологічними процесами: дистрофією та некрозом, які нерідко є послідовними стадіями (рис. 4.2).

Причини ушкодження клітини. Залучення клітин у всі патологічні процеси, що відбуваються в організмі, пояснює і універсальність причин, що викликають ушкодження клітин, які відповідають структурі класифікації етіологічних факторів хвороби взагалі (табл. 4.1).

Мал. 4.2. Зворотні та незворотні клітинні пошкодження:

Причиною ушкодження клітини може стати чинник як екзогенної, і ендогенної природи. Стосовно клітини найбільш важливі механічні та фізичні агенти (механічна травма, коливання температури навколишнього середовища та атмосферного тиску, радіація, електричний струм, електромагнітні хвилі); хімічні агенти (зміна pH, зниження вмісту кисню, солі важких металів, органічні розчинники та ін.); всілякі інфекційні агенти; імунні реакції, генетичні розлади, дисбаланс харчування.

Таблиця 4.1

Етіологічні фактори ушкодження клітини

Психогенні чинники ушкодження для організму лише на рівні клітин сприймаються через вторинні впливи, які є фізичними чи хімічними за своєю природою. Наприклад, при емоційному стресі ушкодження міокарда пояснюється впливом адреналіну та зміною електричної активності симпатичних волокон автономної нервової системи.

Загальний патогенез клітинного ушкодження. З погляду розвитку процесів у найзагальнішій формі ушкодження клітини можуть виявлятися порушеннями клітинного обміну речовин, розвитком дистрофії, парабіозу та, нарешті, некрозу, коли клітина гине.

Ушкодження клітини можуть бути оборотними та незворотними. Наприклад, оборотним є ушкодження лізосом у клітинах епітелію кишківника під впливом ендотоксину мікроорганізмів кишкової групи. Після припинення інтоксикації лізосоми у пошкодженій клітині відновлюються. У разі пошкодження клітин ентеровірусом ушкодження виражається дегрануляцією лізосом, яку може спричинити, наприклад, будь-яка вірусна інфекція.

За своєю течією ушкодження можуть бути гострими та хронічними. Функціональні прояви гострого ушкодження клітини поділяються на переддепресійну гіперактивність, парціальний некроз та тотальне ушкодження (клітинний некроз).

Перше та найбільш загальне неспецифічне вираження пошкодження клітини при дії будь-якого агента – це порушення стану нестійкої рівноваги клітини та середовища, що є загальною характеристикою всього живого, незалежно від рівня його організації.

Переддепресійна гіперактивність (за Ф. З. Меєрсоном) виникає внаслідок оборотного ушкодження клітини помірними впливами патогенних факторів. В результаті в мембрані клітини відбуваються неспецифічне збудження та посилення діяльності органел, насамперед мітохондрій. Це призводить до посилення окислення субстратів та синтезу АТФ, що супроводжується підвищенням резистентності клітини до патологічного фактору. Якщо вплив цього фактора обмежений, може відбутися ліквідація пошкодження з подальшим відновленням початкової структури та функції. Вважають, що після такого впливу в генетичному апараті клітини зберігається інформація про дію, що відбулася, так що в подальшому при повторній дії цього ж фактора пристосування клітини значно полегшується.

У разі парціального некрозу пошкоджена частина клітини відокремлюється від функціонуючої частини мембрани, що знову утворюється, і знищується фагоцитами. Після цього структура та функція клітини відновлюються за рахунок гіперплазії субклітинних одиниць.

Якщо ушкоджуючий фактор має виражену інтенсивність і час дії, відбувається тотальне пошкодження клітини, що призводить до припинення функції мітохондрій, порушення клітинного транспорту і всіх енергозалежних процесів. Надалі відбувається потужне руйнування лизосом, вихід гідролітичних ферментів в цитоплазму і розплавлення інших органел, ядра і мембран. Фаза гострого пошкодження клітини, коли ще зберігається невеликий градієнт концентрації іонів між цитоплазмою та позаклітинним середовищем, називається агонією клітини. Вона необоротна і завершується некрозом клітини, при цьому різке збільшення проникності та часткове руйнування клітинних мембран сприяють доступу до клітини з навколишнього середовища ферментів, які продовжують руйнування всіх її структурних елементів.

Специфічне та неспецифічне у пошкодженні клітини. Специфічні ушкодження можна побачити під час аналізу будь-якого його виду. Наприклад, при механічній травмі – це порушення цілісності структури тканини, при аутоімунній гемолітичній анемії – зміна властивостей мембрани еритроцитів під впливом гемолізину та комплементу, при радіаційному пошкодженні – утворення вільних радикалів з подальшим порушенням окисних процесів.

Неспецифічними ушкодженнями клітини, тобто мало залежать від виду ушкоджуючого фактора, є:

Порушення нерівноважного стану клітини та зовнішнього середовища;

Порушення структури та функції мембран: проникності та мембранного транспорту, мембранного електричного потенціалу, рецепторного апарату, форми клітин;

Порушення обміну та електролітного складу клітини та її окремих частин;

Порушення активності ферментних систем клітини (до ферментативного руйнування клітини);

Зменшення обсягу та інтенсивності біологічного окислення;

Порушення зберігання та передачі генетичної інформації;

Зниження специфічної функції (для спеціалізованих клітин).

Ушкодження специфічних функцій, необхідні організму загалом, прямо не відбивається долі клітин, але визначає суть змін у органах і системах, тому у курсі приватної патології.

Більшість пошкоджень на субклітинному рівні має неспецифічний характер і не залежить від виду факторів, що ушкоджують. Так, наприклад, у міокарді при гострій ішемії, дії адреналіну, отруєнні морфіном, розлитому гнійному перитоніті, опроміненні спостерігаються аналогічні зміни пошкоджених клітин у вигляді набухання мітохондрій та руйнування їх мембран, вакуолізації ендоплазматичної мережі, вогнищевої деструкції міофібрил. Такі ідентичні зміни структур під впливом різних чинників називають стереотипними.

При однаковому впливі на весь орган будь-якого фактора, що пошкоджує, зазвичай проявляється весь спектр можливих станів клітини від практично нормального і навіть посилено функціонуючого до загибелі (некрозу). Це явище називається мозаїчністю. Наприклад, при дії вірусу вітряної віспи на клітини шкіри некрози розвиваються у вигляді дрібних вогнищ, утворюючи характерну висипку у вигляді бульбашок (везикул).

Ушкодження на клітинному рівні іноді можуть мати специфічний характер. Специфічні зміни обумовлені внутрішньоклітинною реплікацією вірусу (з появою в ядрі або цитоплазмі включень, що являють собою або скупчення вірусних частинок, або реактивні зміни клітинної речовини у відповідь на їх реплікацію), пухлинним метаморфозом і вродженими або набутими ферментопатиями, що призводять до нако надмірну кількість або аномальних у вигляді включень.

^ 4.2. ПАТОЛОГІЯ КЛІТИННИХ МЕМБРАН

Основною структурною частиною мембрани є ліпідний бішар, що складається з фосфоліпідів та холестерину з включеними до нього молекулами різних білків. Зовні клітинна мембрана покрита шаром глікопротеїдів. До функцій мембрани клітини відносяться виборча проникність, реакції міжклітинних взаємодій, поглинання та виділення специфічних речовин (рецепція та секреція). Плазматична мембрана – місце застосування фізичних, хімічних, механічних подразників зовнішнього середовища та сигналів інформаційного характеру із внутрішнього середовища організму. Інформаційна функція забезпечується рецепторами мембрани, захисна – мембраною, контактна – клітинними стиками (рис. 4.3).

Здатність формувати мембрани є вирішальною в освіті клітини та її субклітинних органел. Будь-яке порушення супроводжується зміною проникності клітинних мембран та стану цитоплазми ушкодженої клітини. Пошкодження клітинних мембран може бути обумовлено деструкцією їх ліпідних або білкових (ферментних та рецепторних) компонентів.

До патології клітини можуть вести порушення наступних функцій мембран: мембранного транспорту, проникності мембран, комунікації клітин та їх «впізнавання», рухливості мембран та форми клітин, синтезу та обміну мембран (схема 4.1).

Мал. 4.3. Структура мембрани клітини (схема):

1-подвійний шар фосфоліпідів; 2 – мембранні білки; 3 – полісахаридні ланцюги

Схема 4.1. Загальні механізми пошкодження мембран клітин [Литвицький П. Ф., 1995]

іс. 4.2. Зворотні та незворотні клітинні пошкодження:

А – нормальна клітина: 1 – ядро; 2 – лізосома; 3 – ендоплазмолітична мережа; 4 – мітохондрії.

Б – оборотне ушкодження: 1 – об'єднання внутрішньомембранних частинок;

2 – набухання едоплазматичної мережі;

3 – дисперсія рибосом; 4 – набухання мітохондрій; 5 – зменшення щільності мітохондрій; 6 – самоперетравлення лізосом; 7 – агрегація ядерного хроматину; 8 – випинання.

В – незворотні ушкодження: 1 – мієлінові тільця; 2 – лізис ендоплазматичної мережі; 3 – дефект клітинної мембрани; 4 – велика розрядженість мітохондрій; 5 – пікноз ядра; 6 – розрив лізосом та аутоліз

Ушкодження ліпідних компонентів клітинних та субклітинних мембран виникає декількома шляхами. Найважливішими є перекисне окислення ліпідів, активація мембранних фосфоліпаз, осмотичне розтягування білкової основи мембран, що ушкоджує вплив імунних комплексів.

Мембранний транспорт передбачає перенесення іонів та інших субстратів проти надлишку (градієнта) їхньої концентрації. При цьому порушуються функція клітинних насосів і процеси регуляції обміну речовин між клітиною та навколишнім середовищем.

Енергетичною основою роботи клітинних насосів є процеси, що залежать від енергії АТФ. Ці ферменти «вмонтовані» у білкову частину клітинних мембран. Залежно від виду іонів, що проходять каналом, розрізняють Na – K-АТФазу, Ca – Mg-АТФазу, Н – АТФазу та ін. Особливе значення має робота першого насоса, результатом якої є перевищення концентрації К+ усередині клітини приблизно в 20–30 разів по порівняно із позаклітинною. Відповідно до цього концентрація Na+ всередині клітини приблизно в 10 разів менша, ніж зовні.

Ушкодження Na - K-насоса викликає звільнення К+ з клітини та накопичення в ній Na+, що характерно для гіпоксії, інфекційних уражень, алергії, зниження температури тіла та багатьох інших патологічних станів. З транспортом Na+ та К+ тісно пов'язаний транспорт Ca2+. Інтегральне вираження цих порушень добре ілюструється з прикладу гіпоксії міокарда, яка проявляється передусім патологією мітохондрій.

Відома участь Са2+ у звільненні медіаторів алергії з лабіринтів (огрядних клітин). За сучасними даними, їх алергічна травма супроводжується розрідженням мембрани, розпушенням та збільшенням провідності кальцієвих каналів. Іони кальцію, проникаючи у великій кількості всередину клітини, сприяють звільненню гістаміну та інших медіаторів із гранул.

Морфологічно порушення проникності плазматичної мембрани проявляється посиленим утворенням ультрамікроскопічних бульбашок, що призводить до дефіциту поверхні або, навпаки, збільшення поверхні за рахунок мембран мікропіноцитозних бульбашок. В окремих випадках виявляються потовщення та звивистість ділянок мембрани, відділення частини цитоплазми, оточеної мембраною, від клітини. Це свідчить про активізацію цитоплазматичної мембрани. Іншим спостерігається при електронній мікроскопії ознакою пошкодження мембрани є утворення великих мікропор - «проломів», що веде до набухання клітини, перерозтягування та розриву клітинних мембран.

З формою та рухливістю мембрани безпосередньо пов'язані зміни форми та рухливості клітини в цілому, хоча при патології зазвичай відбувається спрощення форми клітинної поверхні (наприклад, втрата мікроворсинок ентероцитами).

На окрему увагу заслуговує патологія, що розвивається при пошкодженні міжклітинних взаємодій. Поверхня мембрани клітини містить безліч рецепторів, які сприймають різні подразники. Рецептори представлені складними білками (глікопротеїдами), здатними вільно переміщатися як по поверхні клітинної мембрани, так і всередині її. Механізм рецепції є енергозалежним, оскільки передачі сигналу з поверхні всередину клітини потрібно АТФ. Особливий інтерес становлять рецептори, що одночасно є поверхневими антигенами-маркерами певних типів клітин.

При різних патологічних процесах (запалення, регенерація, пухлинне зростання) можуть змінюватися поверхневі антигени, причому відмінності можуть стосуватися як типу антигену, так і його доступності з боку позаклітинного простору. Наприклад, пошкодження гліколіпідів мембрани роблять її доступнішою впливу антитіл.

Патологія клітинної рецепції призводить до порушення сприйняття інформації. Наприклад, спадкова відсутність апо-Е- та апо-В-рецепторів у клітин печінки та жирової клітковини веде до розвитку сімейних типів ожиріння та гіперліпопротеїнемії. Аналогічні дефекти виявлено за деяких форм цукрового діабету.

Міжклітинна взаємодія та кооперація клітин визначаються станом клітинних стиків, які можуть пошкоджуватися при різних патологічних станах та хворобах. Клітинні стики виконують три основні функції: міжклітинну адгезію, «тісне спілкування» клітин та герметизацію шару епітеліальних клітин. Міжклітинна адгезія слабшає при пухлинному зростанні вже на ранніх етапах онкогенезу і є одним із критеріїв росту пухлини. «Тісне спілкування» полягає у прямому обміні клітин через щілинні стики інформаційними молекулами. Дефекти «тісного спілкування» відіграють значну роль у поведінці та виникненні злоякісних пухлин. Порушення міжмембранних зв'язків клітин тканинних бар'єрів (кров – мозок, кров – легені, кров – жовч, кров – нирки) ведуть до збільшення проникності щільних стиків клітин та підвищеної проникності бар'єрів.

Порушення мікроциркуляції.
I.Внутрішньосудинні
1) збільшення швидкості кровотоку (наприклад, при артеріальній гіпертонії);
2) зниження швидкості кровотоку (при венозній гіперемії);
3) стаз. При різних хворобах еритроцити утворюють агрегати та викликають зупинку кровотоку;
4) порушення ламінарності (паралельності) при варикозі, тромбозі і т.д. ;
5) порушення реологічних властивостей у крові (плинності).
Розрідження чи згущення.
Сладж – агрегація еритроцитів як монетних стовпчиків. Еритроцити змінюються під впливом алкоголю, при інфекціях.

II. Судинні порушення мікроциркуляції
- Збільшення проникності капілярів;
- розриви стінок та крововиливу.

ІІІ. Позасудинні
- при порушенні нервово-трофічної регуляції, процесу виходу гістаміну з опасистих клітин (лаброцитів). Гістамін розширює мікросудини, підвищує адгезивні властивості ендотелію, розширює міжендотеліальні щілини.
Гіпоксія-визначення типи (№8) та їх характеристика патогенетичного розладу (№8)
адаптивні реакції при гіпоксії (№5)
течія (гостра, хронічна) і результати – див. Павуків, стор.57

Порушення лімфообігу

Лекція №3,4. Пошкодження клітини.

Пошкодження початкової ланки патогенезу. П.- анатомічної цілісності, структури тканин, чи органу тягне у себе розлад їх функцій. П можуть діяти безпосередньо чи опосередковано через гуморальні, рефлекторні впливи. Ступінь ушкодження залежить від сили, природи, тривалості дії, від особливостей органу чи тканини, від реактивності організму. П можуть бути на тканинному, молекулярному, клітинному, органному, системному та організмовому. На тканинному рівні П представлено дистрофією та некрозом. На молекулярному рівні - це руйнування молекул, до неорганічних речовин-деструкція, і зміна структури біомолекул. Т.О. П- всеоблемний термін.

Клітина - елементарна, жива система Головна функція клітини обмін з навколишнім середовищем речовиною, енергією та інформацією. Органели клітини визначають життєдіяльність клітини. : дихання, енергетичні запаси, (мінотхондрії, синтез білка(рибосоми, гЕПС,) накопичення та транспорт ліпідів та глікогену, детоксикаційна функція, (гладка ЕПС), внутрішньоклітинне травлення та захисна функція (лізосома)П клітини зустрічається в

1. морфологічні, відповідні функціональні,

2. структурні зміни виражені більш ніж функціональні,

3. функціональні виражені більше, ніж структурні.

Бувають оборотні та незворотні. , специфічні та неспецифічні, .

Специфічне пов'язані з дією етіологічного чинника. (механічна травма, гемоліз еритроцитів, і т.д.

Неспецифічне пошкодження клітини це П будь-яким агентом, що викликав порушення нерівноважного стану клітини та середовища. Наприклад неспецифічні прояви це порушення деполяризації клітинної мембрани., Порушення обміну води, електролітів.

Смерть клітини характеризується припиненням нерівноважного стану живої системи та переходом їх у стан повної рівноваги. Пошкодження клітини може бути гострим та хронічним. Функціональний стан гострого пошкодження поділяється на:

1. переддеприсійну гіперактивність,

2 парціальний некроз,

3 тотальне пошкодження

Переддепрісійна гіпереактивність виникає внаслідок оборотного ушкодження клітини помірною дією патогенних факторів. В результаті цього в клітині мембрані відбувається неспецифічне збудження аденілатциклазної системи та активація вторинних посередників месенджиров і посилення діяльності органел, в першу чергу мітохондрій. Посилюється окислення субстратів та синтез АТФ. Мобілізуються всі реакції, спрямовані на підвищення резистентності клітини.

У разі парціального некрозу ушкоджена частина клітини відокремлюється від функціонуючої частини демаркаційної мембранної та знищується фагоцитами. Частина, що залишилася, відновлюється за рахунок гіперплазії субклітинних одиниць.

Але можливо і тотальне пошкодження при цьому відбувається депресія функції мітохондрій, зниження синтезу макроергів, порушення енергозалежного клітинного транспорту. Наростає дисфункція клітини деструкція лізосом вихід літичних ферментів у цитоплазму та пошкодження органел та мембран. Це агонія клітини Зникнення МП, внаслідок вирівнювання концентрації іонів натрію та калію по обидва боки мембрани характеризують смерть клітини. Структурні зміни клітини призводить до порушення її функції.

Патологія клітини:

1. Патологія спеціалізованих ультраструктур клітини. При цьому говорять про хромосомні хвороби, лізосомальні, піроксисомні, мітохондріальні.

2.зміни її компонентів та структур загальних закономірностей ушкодження та її реакції на ушкодження Наприклад рецепція патогенної інформації, порушення проникності мембрани клітини та циркуляція внутрішньоклітинної рідини, патологія ядра, порушення метаболізму клітини. і т.д.

Патогенетичні ланки ушкодження.

1 Порушення енергетичного забезпечення процесів, що протікають у клітині.

Зниження зміни ресинтезу, транспорту, та використання енергії АТФ.

2. Пошкодження мембранного апарату та ферментних систем клітини.

3. Дисбаланс іонів та рідини в клітині.

4.Порушення генетичної програми або механізмів її реалізації: зміна структур генів, дерепресія патогенних генів,

Репресія життєво важливих генів.

Впровадження в геном фрагмента чужорідної ДНК із патогенними властивостями.

Порушення реалізації генетичної програми: розлад мітозу та порушення мейозу.

Розлад внутрішньоклітинних механізмів: порушення рецепції, утворення вторинних посередників та порушення фофорилювання протеїнкіназ.

Патологія клітинної мембрани може призвести до порушення мембранного транспорту, зміна проникності мембран, зміни рухливості мембран та форми клітини, порушення синтезу та обміну мембран.

Порушення мембранного транспорту: процес полягає у перенесенні іонів проти градієнта концентрації Транспорт може бути активним, коли вимагає АТФі рухливості транспортних білків мембрани. І пасивним шляхом дифузії.

Енергітичною основою його роботи є процеси фосфорилювання та дефосфорилювання аденозинфосфотаз за рахунок енергії АТФ. Ці ферменти вмонтовані в білкову частину клітинних мембран Там же працюють іонні канали для транспортування води, іонів та інших речовин. Розрізняють Na-K ATФ азу, Ca Mg АТФазу Н-АТФ азу Пошкодження калій-натрієвого насоса викликає звільнення калію з клітини та накопичення в ній іонів натрію., наприклад, при гіпоксії, алергії, і.т.д. З транспортом калію натрію пов'язаний транспорт Са. Пошкодження мембран мітохондрій - основа клітинного пошкодження. Велику роль грають іона Са в цитоплазмі. При підвищенні рівня іонізованого кальцію в мітохондріях паде ефективність окисного фосфорилювання., вони набухають, збільшується проникність внутрішньої мембрани, настає тотальне пошкодження. Порушення натрію калієвого обміну веде до витіснення Са+ з мітохондрій. У цитоплазмі підвищується рівень іонізованого Са+ і збільшується зв'язування його з кальмодуліном при цьому відбувається розбіжність клітинних стиків, поглинання мітохондріями кальцію, зміна трубочок, мікрофіламентів, активація фосфоліпаз. При цьому ЕПС накопичує воду та іони, розвивається гідропічна дистрофія. Посилення гліколізу, супроводжується виснаженням глікогену, накопиченням лактату та зниженням клітинного рН. У клітинах розвивається ацидоз первинний-внаслідок активації протеолізу, глікогенолізу, гліколізу. Вторинний у запаленій тканині. Велику роль у пошкодженні клітини грають лізосоми. - Орган внутрішньоклітинного травлення, або вбивця клітин. Активність лізосом залежить від стабілізації мембран лізосом та активності їх ферментів. Дестабілізацію їх мембран можуть спричинити токсини бактерій канцерогени, активатори ПОЛ, шок, травма тощо. Ці фактори називаються лабілізаторами мембран. Антогонастами їх є стабілізатори мембран протизапальних гормонів. Від дії стабілізаторів і лабілізаторів залежить проникність мембрани лізосом і вихід гідролаз до клітини та її лізис.

ПОШКОДЖЕННЯ- такі зміни структури, обміну речовин та фізико-хімічних властивостей клітин, що ведуть до порушення життєдіяльності.

Всі різноманітні причини, що викликають пошкодження клітини, можна розділити на такі основні групи: фізичні, хімічні та біологічні.

1. Фізичні.

• Механічні впливи зумовлюють порушення структури плазмолеми та мембран субклітинних утворень;
• коливання температури. Підвищення температури може призвести до денатурації білка, нуклеїнових кислот, декомпозиції ліпопротеїдних комплексів, підвищення проникності клітинних мембран. Зниження температури може спричинити суттєве уповільнення або незворотне припинення реакцій обміну у внутрішньоклітинній рідині та розрив мембран.
• зміни осмотичного тиску Його підвищення супроводжується набуханням клітини, розтягуванням її мембрани аж до розриву. Зниження осмотичного тиску веде до втрати рідини, зморщування та нерідко до загибелі клітини.
• вплив іонізуючої радіації зумовлює утворення вільних радикалів та активацію перекисних вільнорадикальних процесів, продукти яких ушкоджують мембрани та денатурують ферменти клітин.

2. Хімічні.

Органічні та неорганічні кислоти, луги, солі важких металів, продукти порушеного метаболізму, лікарські препарати. Так, ціаніди пригнічують активність цитохромоксидази. Солі миш'яку пригнічують піруватоксидазу. Передозування строфантину призводить до пригнічення активності K+-Na+-АТФ-ази сарколеми міокардіоцитів тощо.

3. Біологічні.

ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ ПОШКОДЖЕННЯ КЛІТИН

1. Розлад процесів енергетичного забезпечення клітин.

• Зниження інтенсивності процесів ресинтезу АТФ;
• Порушення транспорту АТФ;
• Порушення використання енергії АТФ;

2. Пошкодження мембран та ферментів клітин.

• Інтенсифікація вільнорадикальних реакцій та вільнорадикального перекисного окислення ліпідів (СПОЛ);
• Активація гідролаз (лізосомальних, мембранозв'язаних, вільних);
• Впровадження амфіфільних сполук у ліпідну фазу мембран та їх детергентну дію;
• Переростання та розрив мембран набряклих клітин та їх органел;
• Гальмування процесів ресинтезу пошкоджених компонентів мембран та (або) синтезу їх заново;

3. Дисбаланс іонів та рідини.

• Зміна співвідношення окремих іонів у гіалоплазмі;
• Зміни трансмембранного співвідношення іонів;
• Гіпер-і гіпогідратація;

4. Порушення генетичної програми клітин чи механізмів її реалізації.

• Порушення генетичної програми.
• Зміна біохімічної структури генів;
• Дерепресія патогенних генів;
• Репресія "життєво важливих" генів;
• Впровадження в геном чужорідної ДНК із патогенними властивостями;
• Порушення механізмів реалізації генетичної програми
• Розлади мітозу:
• ушкодження хромосом;
• пошкодження структур, що забезпечують перебіг мітозу;
• порушення цитотомії.
• Порушення мейозу.

5. Розлад механізмів регуляції функцій клітин.

• Порушення рецепції регуляторних дій.
• Порушення утворення вторинних посередників (ЦАМФ, ЦГМФ)
• Порушення лише на рівні метаболічних реакцій.

1. Порушення енергетичного забезпечення процесів, що протікають у клітинах може відбуватися на етапах синтезу АТФ, транспорту та утилізації його енергії.

Синтез АТФ може бути порушений внаслідок дефіциту кисню, субстратів метаболізму, зниження активності ферментів тканинного дихання та окисного фосфорилювання, гліколізу, пошкодження та руйнування мітохондрій. Відомо, що доставка енергії АТФ до еферентних структур здійснюється за допомогою ферментних систем: АДФ-АТФ-транслокази (аденіннуклеотидтрансферази) та креатинфосфокінази (КФК). Аденіннуклеотидтрансфераза забезпечує транспорт енергії макроергічного фосфатного зв'язку АТФ з матриксу мітохондрій через їх внутрішню мембрану, а КФК переноситься далі на креатин з утворенням креатинфосфату, який надходить у цитозоль. КФК ефекторних клітинних структур транспортує фосфатну групу креатинфосфату на АДФ з утворенням АТФ, який використовується у процесах життєдіяльності. Зазначені ферментні системи транспорту енергії також можуть бути пошкоджені різними патогенними агентами, у зв'язку з чим на тлі високого вмісту АТФ у клітині може розвинутись його дефіцит у енерговитратних структурах.

Порушення енергозабезпечення клітин та розлад їхньої життєдіяльності може розвинутися в умовах достатньої продукції та нормального транспорту енергії АТФ. Це може бути результатом пошкодження ферментних механізмів утилізації енергії, головним чином за рахунок зниження активності АТФ-аз (АТФ-ази актоміозину, K + -Na + -залежної АТФ-ази плазмолеми, Mg 2+- залежної АТФ-ази "кальцієвої помпи" саркоплазматичного) ретикулуму та ін.)

2. Пошкодження мембрагн та ферментів відіграє істотну роль у порушенні життєдіяльності клітини. Однією з найважливіших причин таких змін є вільно-радикальні реакції (СРР) та перекисне окислення ліпідів (ПОЛ). Ці реакції протікають у клітинах і в нормі, будучи необхідною ланкою таких життєвоважливих процесів, як транспорт електронів у ланцюзі дихальних ферментів, синтез простагландинів та лейкотрієнів, проліферація та дозрівання клітин, фагоцитоз, метаболізм катехоламінів.

Інтенсивність ПОЛ регулюється співвідношення факторів, що активують (прооксиданти) та інгібуючих (антиоксиданти) цей процес. До найбільш активних прооксидантів відносяться сполуки, що легко окислюються, що індукують вільні радикали, зокрема, нафтохінони, вітаміни А і Д, відновники - НАДФН2, НАДН2, ліпоєва кислота, продукти метаболізму простагландинів і катехоламінів.

Процес ПОЛ умовно можна поділити на такі етапи:

1) кисневої ініціації (“кисневий” етап); 2) утворення вільних радикалів (”вільнорадикальний” етап); 3) продукції перекисів ліпідів (“перекисний” етап). кисню: супероксидного радикалу кисню (О 2 -), гідроксильного радикала (ОН-), перекису водню (Н 2 О 2), які взаємодіють з різними компонентами структур клітин, головним чином з ліпідами, білками та нуклеїновими кислотами. В результаті утворюються активні радикали, зокрема ліпідів, а також їх перекису. Реакція може набути ланцюгового “лавиноподібного” характеру. Проте, у клітинах діють чинники, що обмежують вільнорадикальні та перекисні реакції, тобто. мають антиоксидантний ефект. У наведеній нижче таблиці представлені ферментні та неферментні механізми антиоксидантного захисту.

ланки антиоксидантної системи та її деякі фактори

Надмірна активація вільнорадикальних та перекисних реакцій, а також неспроможність системи антиоксидантного захисту є одним із головних факторів ушкодження мембран та ферментів клітин. Провідне значення при цьому мають такі процеси:

1) зміна фізико-хімічних властивостей ліпідів мембран, що зумовлює порушення конформації їх ліпопротеїдних комплексів та відповідно зниження активності ферментних систем, що забезпечують рецепцію гуморальних впливів, трансмембранне перенесення іонів та молекул, структурну цілісність мембран;

2) зміна фізико-хімічних властивостей білкових міцел, що виконують структурну та ферментативну функції у клітині; 3) утворення структурних дефектів у мембрані – найпростіших каналів (кластерів) внаслідок впровадження в них продуктів ПОЛ. Так накопичення ліпідних гідроперекисів в мембрані призводить до їх об'єднання в міцели, що створюють трансмембранні канали проникності, якими можливий неконтрольований струм катіонів і молекул в клітину і з неї, що супроводжується порушенням процесів збудливості, генерації регулюючих впливів, міжклітинної взаємодії та ін. мембрани та загибелі клітини.

У нормі склад та стан мембран і ферментів модифікується не тільки вільнорадикальними та ліпоперекисними процесами, але також і лізосомальними ферментами, як вільними (солюбілізованими) так і мембранозв'язаними: ліпазами, фосфоліпазами, протеазами. Під дією різних патогенних факторів їхня активність або вміст у гіалоплазмі може різко зрости (наприклад: внаслідок ацидозу, що сприяє підвищенню проникності лізосомальних мембран). В результаті цього гліцерофосфоліпіди та білки мембран, а також ферменти клітин піддаються інтенсивному гідролізу. Це супроводжується значним підвищенням проникності мембран та зниженням кінетичних властивостей ферментів.

В результаті дії гідролаз (головним чином ліпаз і фосфоліпаз) у клітині накопичуються вільні жирні кислоти та лізофосфоліпіди, зокрема, гліцерофосфоліпіди: фосфатидилхоліни, фосфатиділетаноламіни, фосфатидилсерини. Ці амфіфільні сполуки здатні проникати і фіксуватися як у гідрофобному, так і гідрофільному середовищах мембран. Впроваджуючи біомембрани, вони змінюють нормальну структуру ліпопротеїнових комплексів, збільшують проникність, а також змінюють конфігурацію мембран у зв'язку з “клиноподібною” формою ліпідних молекул. Накопичення у великій кількості амфіфільних сполук веде до формування в мембранах кластерів та появи мікророзривів.

3. Дисбаланс іонів та рідини в клітині.

Порушення трансмембранного розподілу та внутрішньоклітинного вмісту та співвідношення різних іонів розвивається внаслідок або одночасно з розладами енергетичного обміну та поєднується з ознаками пошкодження мембран та ферментів клітин. Як правило, дисбаланс іонів проявляється накопиченням у клітині натрію та втратою калію внаслідок порушення роботи K,Na-залежною АТФ-ази плазмолеми, збільшенням вмісту кальцію, зокрема, внаслідок розладу функціонування натрій-кальцієвого іонообмінного механізму клітинної мембрани, що забезпечує обмін двох іонів. натрію, що входять у клітину, на один іон кальцію, що виходить із неї. Збільшення внутрішньоклітинного вмісту Na+, що конкурує із Са2+ за загальний переносник, перешкоджає виходу кальцію з клітини. Порушення трансмембранного розподілу катіонів супроводжується також зміною вмісту в клітині аніонів Cl-, НСО 3- та ін.

Наслідком дисбалансу іонів є зміна мембранного потенціалу спокою дії, і навіть порушення проведення імпульсу збудження. Порушення внутрішньоклітинного вмісту іонів зумовлює зміну об'єму клітин унаслідок дисбалансу рідин. Він проявляється або гіпергідратацією (набряками), або гіпогідратацією (зменшення вмісту рідини) клітини. Так, підвищення вмісту іонів натрію і кальцію в пошкоджених клітинах супроводжується збільшенням осмотичного тиску в них, що призводить до накопичення в них води. Клітини набухають, об'єм їх збільшується, що супроводжується розтягуванням і нерідко мікророзривами цитолеми та мембран органел. Дегідратація клітин (наприклад при деяких інфекційних захворюваннях, що зумовлюють втрату води) характеризується виходом з них рідини та розчинених у ній білків та ін. органічних та неорганічних водорозчинних сполук. Внутрішньоклітинна дегідратація нерідко поєднується зі зморщуванням ядра, розпадом мітохондрій та ін органел.

4. Пошкодження генетичної програми чи механізмів її реалізації.

До основних процесів, що ведуть до зміни генетичної інформації клітини відносяться мутації, дерепресія патогенних генів (наприклад, онкогенів), пригнічення активності життєво важливих генів або впровадження в геном фрагмента чужорідних ДНК з патогенними властивостями.

Крім змін у генетичній програмі, важливим механізмом розладу життєдіяльності клітин є порушення реалізації цієї програми, головним чином у процесі клітинного поділу при мейозі чи мітозі. Виділяють три групи порушень мітозу:

1. Зміни у хромосомному апараті
2. Ушкодження структур, які забезпечують процес мітозу
3. Порушення поділу цитоплазми та цітолеми (цитотомії).

5. Розлади регуляції внутрішньоклітинних процесів.

Це може бути результатом порушень, що розвиваються на одному з наступних рівнів регуляторних механізмів:

1. На рівні взаємодії БАВ (гормонів, нейромедіаторів та ін) з рецепторами клітини. Зміна чутливості, числа та конформації молекул рецептора, його біохімічного складу чи ліпідного оточення в мембрані може істотно модифікувати характер клітинної відповіді на регулюючий стимул;

2. На рівні клітинних “вторинних посередників” (месенджерів) нервових впливів у ролі яких виступають циклічні нуклеотиди - аденозинмонофосфат (цАМФ) та гуанозинмонофосфат (цГМФ) м, які утворюються у відповідь на дію “перших посередників” - гормонів та нейромедіаторів.

3. На рівні метаболічних реакцій, що регулюються циклічними нуклеотидами або іншими внутрішньоклітинними факторами.

ОСНОВНІ ПРОЯВИ ПОШКОДЖЕНЬ КЛІТИНИ

До основних проявів ушкодження клітини належать таке:

1. Дистрофії
2. Дисплазії
3. Зміни структури та функцій органел
4. Некробіоз. Некроз.

1. Дистрофія.

Під дистрофією розуміють порушення обміну речовин у клітинах, що супроводжується розладом функції, пластичних процесів, а також структурними змінами, що ведуть до їх життєдіяльності.

До основних механізмів дистрофій належать такі:

• синтез аномальних речовин у клітині, наприклад білково-полісахаридного комплексу амілоїду;
• надлишкова трансформація одних сполук в інші, наприклад жирів у вуглеводів у білки, вуглеводів жири;
• декомпозиція, наприклад, білково-ліпідних комплексів мембран;

Інфільтрація клітин та міжклітинної речовини органічними та неорганічними сполуками, наприклад, холестерином та його ефірами стінок артерій при атеросклерозі.

До основних клітинних дистрофій відносяться білкові (зерниста, гіаліново-крапельна, гідропічна дистрофія), жирові вуглеводні і мінеральні (кальцинози, сидерози, відкладення міді при гепатоцеребральної дистрофії).

2. Дисплазії

Дисплазії є порушенням процесів розвитку клітин, що виявляється стійким зміною структури та функції, що веде до розладу їх життєдіяльності.

Причиною дисплазії є пошкодження геному клітини. Структурними ознаками дисплазмій є зміна величини та форми клітин, їх ядер та інших органел, числа та будови хромосом. Як правило, клітини збільшені у розмірах, мають неправильну форму, співвідношення різних органел є диспропорційним. Нерідко у таких клітинах виявляються різні включення, ознаки дистрофічних змін. Як приклади дисплазій клітин можна назвати утворення мегалобластів у кістковому мозку при перніціозній анемії, серповидноклітинних та мішенеподібних еритроцитів при патології гемоглобіну, багатоядерних гігантських клітин з химерним розташуванням хроматину при нейрофіброматозі Реклінггаузена. Клітинні дисплазії є одним із проявів атипізму пухлинних клітин.

3. Зміни структури та функцій клітинних органел при пошкодженні клітини.

1. Мітохондрії.

При дії патогенних чинників відбувається зміна загальної кількості мітохондрій, і навіть структури окремих органел. Багато патогенних впливів на клітину (гіпоксія, токсичні агенти, у тому числі і лікарські препарати при їх передозуванні, іонізуюча радіація) супроводжуються набуханням і вакуолізацією мітохондрій, що може призвести до розриву їх мембрани, фрагментації та гомогенізації кріст. Нерідко відзначається втрата гранулярної структури та гомогенізація матриксу органел, втрата двоконтурності зовнішньої мембрани, відкладення в матриксі органічних (мієлін, ліпіди, глікоген) та неорганічних (солі кальцію та інших катіонів) сполук. Порушення структури та функції мітохондрій призводить до суттєвого пригнічення утворення АТФ, а також до дисбалансу іонів Са2+, К+, Н+.

2. Ядро.

Ушкодження ядра виявляється у зміні його форми, конденсації хроматину по периферії (маргінізація хроматину), порушенням двоконтурності або розривом ядерної оболонки, злиттям її зі смужкою маргінації хроматину.

3. Лізосоми.

Проявом ушкодження лізосом є розрив їхньої мембрани або значне підвищення їх проникності, що веде до вивільнення та активації гідролітичних ферментів. Все це може призвести до “самоперевернення” (аутолізу) клітини. Причиною таких змін є накопичення в клітинах іонів водню (внутрішньоклітинний ацидоз), продуктів ПОЛ, токсинів та інших агентів.

4. Рибосоми.

При дії ушкоджуючих агентів спостерігається угруповання субодиниць рибосом (плистом) на моносоми, зменшення числа рибосом, відрив органел від внутрішньоклітинних мембран і перетворення шорсткого ендоплазматичного ретикулуму на гладкий. Ці зміни супроводжуються зниженням інтенсивності синтезу білка у клітині.

5. Ендоплазматична мережа.

Внаслідок пошкодження відбувається розширення канальців мережі, аж до утворення великих вакуолей та цистерн внаслідок накопичення в них рідини, осередкова деструкція мембран канальців мережі, їх фрагментація. Порушення структури ендоплазматичної мережі може супроводжуватися розвитком клітинних дистрофій, розладом поширення імпульсів збудження, скорочувальної функції м'язових клітин, процесів знешкодження токсичних факторів (отрут, метаболітів, вільних радикалів та ін.).

6. Апарат Гольджі.

Пошкодження апарату Гольджі супроводжується структурними змінами, подібними до таких в ендоплазматичній мережі. При цьому порушується виведення із клітини продуктів життєдіяльності, що зумовлює розлад її функції загалом.

7. Цитоплазма.

Дія на клітину ушкоджуючих агентів може зумовлювати зменшення або збільшення вмісту в цитоплазмі рідини, протеоліз або коагуляцію білка, утворення включень, що не трапляються в нормі. Зміна цитоплазми, своєю чергою, істотно впливає процеси метаболізму, які у ній, у зв'язку з тим, що багато ферменти (наприклад, гліколізу) перебувають у клітинному матриксі, на функцію органел, на процеси сприйняття регулюючих впливів на клітину.

КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ КОМПЕНСАЦІЇ ПРИ ПОШКОДЖЕННІ

1. Компенсація порушень енергетичного забезпечення клітин:

• інтенсифікація синтезу АТФ у процесі гліколізу, а також тканинного дихання у неушкоджених мітохондріях;
• активація механізмів транспортування АТФ;
• активація механізмів утилізації енергії АТФ;

2. Захист мембран та ферментів клітин:

• підвищення активності факторів системи антиоксидантного захисту;
• активація буферних систем;
• підвищення активності ферментів детоксикації мікросом;
• активація механізмів синтезу компонентів мембран та ферментів;

3. Зменшення ступеня або усунення дисбалансу іонів та рідини у клітинах:

• зниження ступеня порушення енергозабезпечення;
• зниження ступеня пошкодження мембран та ферментів;
• активація буферних систем;

4. Усунення порушень у генетичній програмі клітин:

• усунення розривів у нитках ДНК;
• ліквідація змінених ділянок ДНК;
• синтез нормального фрагмента ДНК замість пошкодженого чи втраченого;

5. Компенсація розладів регуляції внутрішньоклітинних процесів:

• зміна числа "функціонуючих" рецепторів клітини;
• зміна спорідненості рецепторів клітини до регулюючих факторів;
• зміна активності аденілат- та гуанілатциклазної систем;
• зміна активності та вмісту внутрішньоклітинних регуляторів метаболізму (ферментів, катіонів та ін);

6. Зниження функціональної активності клітин.

7. Регенерація

8. Гіпертрофія

9. Гіперплазія.

1. Компенсація порушень процесу енергетичного забезпечення клітин.

Одним із способів компенсації порушень енергетичного обміну внаслідок ураження мітохондрій є інтенсифікація процесу гліколізу. Певний внесок у компенсацію порушень енергозабезпечення внутрішньоклітинних процесів при пошкодженні робить активація ферментів транспорту та утилізації енергії АТФ (аденіннуклеотидтрансферази, креатинфосфокінази, АТФ-аз), а також зниження функціональної активності клітини. Останнє сприяє зменшенню витрати АТФ.

2. Захист мембран та ферментів клітин.

Одним із механізмів захисту мембран і ферментів клітин є обмеження вільнорадикальних та перекисних реакцій ферментами антиоксидантного захисту (супероксидмутазою, каталазою, глутатіонпероксидазою). Іншим механізмом захисту мембран та ензимів від шкідливої ​​дії, зокрема, ферментів лізосом, може бути активація буферних систем клітини. Це зумовлює зменшення ступеня внутрішньоклітинного ацидозу та, як наслідок, надмірної гідролітичної активності лізосомальних ферментів. Важливу роль захисту мембран і ферментів клітин від ушкодження грають ферменти мікросом, що забезпечують фізико-хімічну трансформацію патогенних агентів шляхом їх окислення, відновлення, деметилювання і т.д. Альтерація клітин може супроводжуватися дерепресією генів і, як наслідок, активацією процесів синтезу компонентів мембран (білків, ліпідів, вуглеводів) замість пошкоджених або втрачених.

3. Компенсація дисбалансу іонів та рідини.

Компенсація дисбалансу вмісту іонів у клітині може бути досягнута шляхом активації механізмів енергетичного забезпечення іонних “насосів”, а також захисту мембран та ферментів, що беруть участь у транспорті іонів. Певну роль зниження ступеня іонного дисбалансу має дію буферних систем. Активація внутрішньоклітинних буферних систем (карбонатної, фосфатної, білкової) може сприяти відновленню оптимальних співвідношень іонів К+, Na+, Ca2+ іншим шляхом зменшення вмісту іонів водню. Зниження ступеня дисбалансу іонів у свою чергу може супроводжуватися нормалізацією вмісту внутрішньоклітинної рідини.

4. Усунення порушень у генетичній програмі клітин.

Пошкоджені ділянки ДНК можуть бути виявлені та усунені за участю ферментів репаративного синтезу ДНК. Ці ферменти виявляють і видаляють змінену ділянку ДНК (ендонуклеази та рестриктази), синтезують нормальний фрагмент нуклеїнової кислоти замість видаленого (ДНК-полімерази) та вбудовують цей знову синтезований фрагмент на місце віддаленого (лігази). Крім цих складних ферментних систем репарації ДНК у клітині є ензими, що усувають "дрібномасштабні" біохімічні зміни в геномі. До них відносяться деметилази, що видаляють метильні групи, лігази, що усувають розриви в ланцюгах ДНК, що виникають під дією іонізуючого випромінювання або вільних радикалів.

5. Компенсація розладів механізмів регулювання внутрішньоклітинних процесів.

До таких реакцій відносяться: зміна числа рецепторів гормонів, нейромедіаторів та інших фізіологічно активних речовин на поверхні клітини, а також чутливості рецепторів до цих речовин. Кількість рецепторів може змінюватись завдяки тому, що молекули їх здатні занурюватися в мембрану або цитоплазму клітини та підніматися на її поверхню. Від числа та чутливості рецепторів, що сприймають регулюючі стимули, значною мірою залежить характер та вираженість відповіді на них.

Надлишків або недолік гормонів та нейромедіаторів або їх ефектів може бути компенсований також на рівні других посередників - циклічних нуклеотидів. Відомо, що співвідношення цАМФ і цГМФ змінюється не тільки внаслідок дії позаклітинних регуляторних стимулів, а й внутрішньоклітинних факторів, зокрема фосфодіестераз та іонів кальцію. Порушення реалізації регулюючих впливів на клітину може компенсуватися і на рівні внутрішньоклітинних метаболічних процесів, оскільки багато з них протікають на основі регуляції інтенсивності обміну речовин кількістю продукту ферментної реакції (принцип позитивного або негативного зворотного зв'язку).

6. Зниження функціональної активності клітин.

В результаті зниження функціональної активності клітин забезпечується зменшення витрати енергії та субстратів, необхідних для здійснення функції та пластичних процесів. В результаті цього ступінь та масштаб пошкодження клітин при дії патогенного фактора суттєво знижуються, а після припинення його дії відзначається більш інтенсивне та повне відновлення клітинних структур та їх функцій. До основних механізмів, які забезпечують тимчасове зниження функції клітин, можна віднести зменшення еферентної імпульсації від нервових центрів, зниження чи чутливості рецепторів лежить на поверхні клітини, внутрішньоклітинне регуляторне придушення метаболічних реакцій, репресію активності окремих генів.

7. Регенерація

Під цим процесом мають на увазі відшкодування клітин або їх окремих структур замість загиблих, пошкоджених або закінчили свій життєвий цикл. Регенерація структур супроводжується відновленням функцій. Виділяють клітинну та внутрішньоклітинну форми регенерації. Перша характеризується розмноженням клітин шляхом мітозу або амітозу. Друга – відновленням органел клітини замість пошкоджених чи загиблих. Внутрішньоклітинна регенерація у свою чергу підрозділяється на органоїдну та внутрішньоорганоїдну. Під органоїдною регенерацією розуміють відновлення та збільшення кількості субклітинних структур, а під – внутрішньоорганоїдної – кількості окремих їх компонентів (збільшення христів у мітохондріях, протяжності ендоплазматичного ретикулуму тощо).

8. Гіпертрофія.

Гіпертрофія є збільшення обсягу і маси структурних елементів органу, клітини. Гіпертрофія неушкоджених органел клітини компенсує порушення чи недостатність функції її пошкоджених елементів.

9. Гіперплазія.

Гіперплазія характеризується збільшенням числа структурних елементів, зокрема, органел у клітині. Нерідко в одній і тій же клітині спостерігаються ознаки гіперплазії і гіпертрофії. Обидва ці процеси забезпечують як компенсацію структурного дефекту, а й можливість підвищеного функціонування клітини.

ПОШКОДЖЕННЯ КЛІТИНИ – порушення її життєдіяльності внаслідок впливу патогенного агента. Головні причини клітинних ушкоджень: - гіпоксія, - ацидоз, - активація АФК, - денатурація білка, - підвищення проникності клітинних мембран, - дисбаланс іонів та води.

В основі пошкодження лежить руйнація частини структурних елементів клітини, внаслідок чого клітина загалом гірше виконує свої функції. Пошкодження клітини може бути частковим або повним, оборотним або необоротним. Необоротне пошкодження може призвести до прогресуючої деструкції клітини та її загибелі.

Загальні механізми клітинної альтерації: - пошкодження мембран з активацією вільнорадикальних процесів та активацією ферментів (гідролаз мембранних, лізосомальних, цитоплазматичних), - порушення іонних каналів і насосів іонного складу клітин та набухання клітини та мітохондрій з порушенням синтезу АТФ, - порушення мембран вони ведуть до порушення всіх специфічних функцій клітин, - активації лізосомальних ферментів, ацидозу та лізису клітин.

Будь-яка жива клітина схильна до впливу нервових, гормональних, метаболічних, енергетичних та інших впливів з боку цілого організму, порушення її функцій пов'язане в кінцевому рахунку зі змінами хімічного складу розчину в її безпосередньому оточенні: концентрацією іонів, метаболітів тощо. розглядатися як фактори, що впливають на функціонування клітини. Ці фактори можуть у принципі або покращувати або погіршувати умови життєдіяльності клітини; у разі їх називають несприятливими. Слід розрізняти пряму дію несприятливого фактора на цю клітину та непрямий вплив, опосередкований впливом на інші клітини, органи, тканини і організм в цілому.

Пряме порушення життєдіяльності клітини та її пошкодження можуть бути спричинені відсутністю кисню, надмірно низьким значенням р. Н, низьким осмотичним тиском у навколишньому середовищі, недоліком іонів кальцію, дією ультрафіолетової або іонізуючої радіації і т. д. В умовах цілісного організму первинна дія ушкоджуючого фактора на клітинімішені (тобто клітини, що ушкоджуються безпосередньо) супроводжується змінами і в інших клітинах. Ці зміни опосередковані порушенням функціонування клітин-мішеней і тому можуть бути названі вторинними.

Будь-яке пошкодження клітини виявляється у певному порушенні її структури та функцій. При цьому різні фактори, що пошкоджують, викликають неоднакові специфічні первинні порушення в клітинних структурах.

При механічному пошкодженні відбувається порушення цілісності структури тканини, клітин, міжклітинних та субклітинних структур. Термічне пошкодження пов'язане з денатурацією білків та білково-ліпідних комплексів клітини, а також із зміною вторинної структури нуклеїнових кислот. При дії іонізуючої та ультрафіолетової радіації первинним є руйнування молекул, що поглинули енергію з утворенням вільних радикалів, що призводить до ураження багатьох внутрішньоклітинних структур. При хімічному (токсичному) пошкодженні первинним є гальмування (інгібування) окремих клітинних ферментів або їх комплексів, наприклад пригнічення активності цитохромоксидази ціанідами, гальмування сукцинатдегідрогенази солями малонової кислоти, пригнічення холінестерази діізопропілфторфосфатом.

Первинне, специфічне вплив пошкоджуючого чинника спрямовано цілком конкретні молекулярні структури клітини. Порушення цих структур викликає цілий каскад подій, що закінчуються загальною відповіддю клітини як цілого. При цьому можна розрізнити кілька стадій відповіді клітин на зовнішню несприятливу дію.

Специфічні механізми пошкодження клітин (приклади): - Зміна осмотичного тиску з гіпергідратацією (осмотичний гемоліз); - роз'єднувачі окислення та фосфорилювання – динітрофенол знижує синтез АТФ одночасно збільшуючи дихання клітин.

Спочатку, зазвичай, має місце неспецифічна реакція, притаманна будь-якого подразнення. У разі електрозбудливих клітин - це генерація мембранного потенціалу дії, властива нервовим клітинам та волокнам, м'язовим клітинам і навіть фагоцитам. Практично у всіх клітин при дії шкідливих агентів спостерігається різке збільшення проникності клітинних мембран для іонів, зокрема для іонів кальцію, з подальшою активацією різних внутрішньоклітинних систем: протеїнкіназ, фосфоліпаз, систем біосинтезу білків, фосфодіестерази циклічних нуклеотидів, аденілатцикла. д. Ця перша, оборотна стадія певною мірою спрямована на компенсацію порушень, що викликаються ушкоджуючим агентом, чи то компенсація на рівні даної клітини або на рівні цілого організму.

При сильнішому чи тривалішому впливі ушкоджуючого чинника має місце також порушення функцій клітин, що призводить до погіршення функціонування тканини та органу загалом. Зміни, що спостерігаються при цьому в клітині, нагадують зміни в загиблих клітинах, але вони є оборотними. Такий стан клітин називається паранекрозом. Зовні паранекроз проявляється у помутнінні цитоплазми, вакуолізації, появі грубодисперсних опадів, збільшенні проникнення в клітину різних барвників.

Якщо частина клітин у тканині загинула остаточно, а інші продовжують функціонувати, такий стан "між життям і смертю" називають некробіозом. Нарешті, загибель клітин, т. е. таке їх ушкодження, що у умовах організму необоротно, називають некрозом. Некроз супроводжується активацією низки лізосомальних ферментів (наприклад, фосфоліпаз та протеаз), руйнуванням інших клітинних структур. Цей процес називається аутоліз. Аутоліз необхідний видалення мертвих клітин та заміни їх новими клітинами чи елементами сполучної тканини.

Феноменологічні (зовнішні) прояви ушкодження клітин Неспецифічна реакція клітин на ушкодження полягає у порушенні бар'єрної функції клітинної та внутрішньоклітинних мембран, а також вимикання іонних насосів. Це супроводжується порушенням розподілу речовин (компартменталізації) усередині клітини та між клітиною та навколишнім середовищем, дезорганізацією внутрішньоклітинного метаболізму та порушенням системи енергозабезпечення.

У неспецифічній реакції клітин на ушкодження значну роль відіграє необоротна інактивація (денатурація) білків, пов'язана з порушенням структури (конформації) білкової молекули. Одним із перших результатів будь-якого пошкодження клітини є збільшення проникності цитоплазматичної мембрани та порушення клітинної енергетики. Іони кальцію починають просочуватися всередину клітини, у результаті відбувається збільшення концентрації кальцію від 10 -8 -10 -7 моль/л (у нормі) до 10 -6 -10 -5 моль/л. Це призводить до порушень у цитоскелеті, активації скорочувальних структур, утворення нерозчинних включень кальцію в матриксі мітохондрій, пошкодження внутрішньоклітинних мембран та загальної дезорганізації метаболізму.

Внаслідок змін іонного складу цитоплазми, нар. Н, концентрації субстратів, кофакторів і регуляторів порушуються внутрішньоклітинні бар'єри, що веде до зміни активності ферментів та подальшого розвитку порушень, повної дезорганізації обміну речовин.

Велику роль розвитку пошкодження грає порушення мембранних структур клітини, відповідальних за неспецифічну (тобто. характерну всім клітин) реакцію на шкідливий вплив.

Будь-яке пошкодження клітин супроводжується ацидозом її цитоплазми (р. Н падає до 6 і нижче). Первинний ацидоз ушкодження клітин слід відрізняти від вторинного ацидозу в запаленій тканині, який виникає значно пізніше (через кілька годин) після пошкодження. Первинний ацидоз ушкодження – наслідок накопичення недоокислених продуктів метаболізму, зокрема продуктів гліколізу у ушкодженій клітині. Первинний ацидоз у пошкодженій тканині виникає незалежно від виду ушкоджуючого агента – механічного, хімічного (наприклад, гірчичне масло), бактеріального (дизентерійна паличка, гемолітичний стафілокок).

Збільшення обсягу клітин - одна з найбільш ранніх ознак її пошкодження, що проявляється, наприклад, при нестачі кисню в тканині - тканинної гіпоксії. Збереження нормальної форми та об'єму клітин пов'язане зі станом цитоскелета та підтримкою певного співвідношення між осмотичним тиском білків та електролітів усередині та поза клітиною. Форма клітини визначається цитоскелетом, тоді як обсяг клітини – підтримкою осмотичного балансу.

Набухання клітин - процес, далеко не байдужий для функціонування клітин та тканини загалом. Першим результатом цього виявляється здавлювання кровоносних судин та утруднення кровообігу. Так, при ішемії відбувається набухання клітин і подальше загальне відновлення кровообігу не відразу і не завжди призводить до відновлення життєдіяльності, тому що кров не проникає у дрібні кровоносні судини, здавлені набряклими клітинами.

Одним із важливих показників ушкодження клітин є порушення будови та функцій ендоплазматичного ретикулуму, мітохондрій, лізосом, рибосом. Різні хвороботворні фактори (інфекції, інтоксикації) спричиняють ушкодження ендоплазматичного ретикулуму. Вони виражаються у набуханні ретикулуму, зміні форми його мембран.

Набухання мітохондрій спостерігається, наприклад, у клітинах міокарда при недостатності серця, а також при багатьох інфекційних, гіпоксичних, токсичних та інших патологічних процесах. Різні ушкоджуючі агенти, наприклад, ендотоксини бактерій кишково-тифозної групи, а також дрібні неорганічні частинки (двоокис кремнію, двоокис титану, алмазний пил), потрапляючи в лізосоми, руйнують їх. Ферменти лізосом звільняються в цитоплазму клітини та викликають пошкодження субклітинних структур та ферментів цитоплазми. Пошкодження лізосом може призвести до загибелі клітини.

Спільними для всіх пошкоджених клітин є збільшення внутрішньоклітинного вмісту кальцію та порушення біоенергетичних функцій мітохондрій. Ці дві події лежать в основі порушення функцій пошкоджених клітин і можуть розглядатися як головні ланки ланцюга подій, що призводять до розвитку неспецифічної реакції клітин на пошкодження.

Роз'єднання окисного фосфорилювання та зниження кальцій акумулюючої здатності при пошкодженні мітохондрій мають найдраматичніші наслідки для клітини. Зниження рівня АТФ у клітині в результаті роз'єднання окислення та фосфорилювання призводить до виключення іонних насосів, входу в клітину Са 2+, Na+ та води, виходу K+, порушення всіх біохімічних процесів, що вимагають витрати енергії АТФ. Згідно з сучасними уявленнями, саме пошкодження мітохондрій є ключовим моментом, після якого зміни в клітині, викликані ушкоджуючим агентом, стають незворотними і клітина гине.

МОРФОЛОГІЯ ПОШКОДЖЕННЯ КЛІТИН У класичній морфології нелетальне ушкодження клітин називається дистрофією. У більшості випадків дистрофія відноситься до оборотних ушкоджень. Некроз, поряд з апоптозом, є одним із двох морфологічних виразів смерті клітини. Апоптоз відповідальний за численні фізіологічні та патологічні процеси, що відбуваються в організмі.

Апоптоз є різновидом смерті клітини, для якої характерна конденсація та фрагментація ДНК. Апоптоз забезпечує знищення клітин при нормальному розвитку, тканинному рості, органогенезі та в органах імунної системи.

Головні механізми апоптозу: активація ендонуклеаз ядра ДНК, що розщеплюють, зниження мембранного потенціалу мітохондрій, Все це веде до енергетичного голоду клітини (один, обидва механізми).

ЗАХВОРЮВАННЯ ПОРУШЕННЯ АПОПТОЗУ: ЗНИЖЕННЯ АПОПТОЗУ: веде до пухлин, аутоімунних захворювань, частих вірусних інфекцій, нейропроліферативних захворювань. ПІДВИЩЕННЯ АПОПТОЗУ: нейродегенеративних захворюваннях (хвороба Альцгеймера, міотрофії); хвороби крові (апластична анемія, мієлодиспластичний синдром); ішемія (інфаркт, інсульт, реперфузійні поразки); токсичні ушкодження печінки та нирок, СНІД.

МЕХАНІЗМИ АДАПТАЦІЇ КЛІТИНИ ДО ПОШКОДЖЕННЯ - Компенсація енергетичних ушкоджень: перехід на гліколітичний синтез АТФ, активація ферментів транспорту енергії в клітині, підвищення к. п. д. АТФаз; - Зниження функціональної активності та пластичних процесів клітини. - захист мембран та ферментів: активація антиоксидантної системи, буферних систем (зниження внутрішньоклітинного ацидозу в т. ч. транспорт Н+ у мітохондрії, саркоплазматичний ретикулум та з клітини); - підвищення активності ферментів мікросом (окислення, відновлення, деметилювання та ін. патогенних агентів); активація репарації мембранних структур клітин (білковий синтез репарації) - Нормалізація водно-іонного балансу клітини: активація іонних насосів (мембран клітин та саркоплазматичного ретикулуму, менше мітохондрій), активація буферних систем. - репарація генетичних дефектів – ферменти репарації ДНК. - Компенсація процесів регуляції клітини: - зміна числа рецепторів клітин, їх чутливості (афінності); - внутрішньоклітинних посередників (G-білки, ц. АМФ, кальмодулін, Са 2+). – Активація всіх типів зворотних зв'язків веде до аутоадаптації метаболізму.

Стереотипні пристосування клітини: - гіпертрофія, - гіперплазія, - дисплазія, - метаплазія (передрак), - білки теплового шоку: при гіпертермії, гіпоксії, інтоксикаціях, вірусному пошкодженні та ін. - захист клітин від різних стресів і патогенів. Міжклітинна адаптація: нервові, ендокринні, цитокінні впливи, обмін метаболітами, іонами та ін.; зміна периферичного кровообігу та лімфотоку.

ТИПОВІ ФОРМИ КЛІТИННОЇ ПАТОЛОГІЇ: ДИСТРОФІЇ (порушення обміну) ХВОРОБИ НАКОПЛЕННЯ: ферментопатії зазвичай аутосомно-рецесивного типу: ліпідози, глікогенози, муколіпози, мукополісахаридози, а також. ДИСПЛАЗІЇ: порушення диференціювання клітин із зміною їх структури, метаболізму та функції, що ведуть до порушень життєдіяльності.