Непрямий синергізм. Синергізм та антагонізм у дії лікарських речовин, використання у медичній практиці. Більше виражене пригнічення дихального центру

Взаємодія лікарських засобів.

Антагонізм, синергізм, їхні види. Характер зміни ефекту ліків (активності, ефективності), залежно від типу антагонізму.

При взаємодії ЛЗ можливий розвиток наступних станів: а) посилення ефектів комбінації ЛЗ б) ослаблення ефектів комбінації ЛЗ в) лікарська несумісність

Посилення ефектів комбінації ЛЗ реалізується у трьох варіантах:

1) Підсумовування ефектів або адитивна взаємодія - Вигляд лікарської взаємодіїпри якому ефект комбінації дорівнює простій сумі ефектів кожного з ЛЗ окремо. Т. е. 1+1=2 . Характерний для ЛЗ з однієї фармакологічної групи, які мають загальну мету впливу (кислотонейтралізуюча активність комбінації гідроксиду алюмінію і магнію дорівнює сумі їх кислотонейтралізуючих здібностей окремо)

2) синергізм – вид взаємодії, у якому ефект комбінації перевищує суму ефектів кожного з речовин взятих окремо. Т. е. 1+1=3 . Синергізм може стосуватися як бажаних (терапевтичних), і небажаних ефектів ліків. Поєднане введення тіазидного діуретика дихлотіазиду та інгібітору АПФеналаприлу призводить до посилення гіпотензивної діїкожного із засобів, що застосовується при лікуванні АГ. Однак одночасне призначення аміноглікозидних антибіотиків (гентаміцину) та петльового діуретикафуросеміду викликає різке зростання ризику ототоксичної дії та розвитку глухоти.

3) потенціювання - вид лікарської взаємодії, при якому одна з ЛЗ, яка сама по собі не надає даного ефектуможе призводити до різкого посилення дії іншого лікарського засобу. Т. е. 1+0=3 (клавуланова кислота не має протимікробної дії, але здатна посилювати ефект b-лактамного антибіотика амоксициліну за рахунок того, що вона блокує b-лактамазу; адреналін не має місцевоанестезуючої дії, але при додаванні до розчину ультракаїну він різко подовжує його анестезуючий ефект за рахунок анестетика із місця ін'єкції).

Послаблення ефектівЛЗ за їх спільному застосуванніназивають антагонізмом:

1) Хімічний антагонізм чи антидотизм – хімічна взаємодіяречовин між собою з утворенням неактивних продуктів (хімічний антагоніст іонів заліза дефероксамін, який пов'язує їх у неактивні комплекси; протаміну сульфат, молекула якого має надлишковий позитивний заряд - хімічний антагоніст гепарину, молекула якого має надлишковий негативний заряд). Хімічний антагонізм лежить в основі дії антидотів (протиотрут).

2) Фармакологічний (прямий) антагонізм- антагонізм, викликаний різноспрямованою дією 2 лікарських речовинна ті самі рецептори в тканинах. Фармакологічний антагонізм може бути конкурентним (оборотним) та неконкурентним (незворотнім):

А) конкурентний антагонізм: конкурентний антагоніст оборотно зв'язується з активним центром рецептора, тобто екранує його від дії агоніста. Оскільки ступінь зв'язування речовини з рецептором пропорційна концентрації цієї речовини, то дію конкурентного антагоніста можна подолати, якщо збільшити концентрацію агоніста. Він буде витісняти антагоніст з активного центру рецептора і викличе реакцію у відповідь тканини в повному обсязі. Т. о. конкурентний антагоніст не змінює максимальний ефектагоніста, але для взаємодії агоніста з рецептором потрібна його більш висока концентрація. Конкурентний антагоніст Зсуває криву «доза-ефект» для агоніста вправо щодо вихідних значень та збільшує ЕС50 для агоніста, не впливаючи на величину Е Max.

У медичній практиці часто використовують конкурентний антагонізм. Оскільки ефект конкурентного антагоніста може бути подолано, якщо його концентрація впаде нижче за рівень агоніста, при лікуванні конкурентними антагоністами необхідно постійно підтримувати його рівень досить високим. Іншими словами, клінічний ефектконкурентного антагоніста залежатиме від періоду його напівелімінації та концентрації повного агоніста.

Б) неконкурентний антагонізм: неконкурентний антагоніст зв'язується практично незворотно з активним центром рецептора або взаємодіє взагалі з його алостеричним центром. Тому, хоч би як підвищувалася концентрація агоніста – він неспроможна витіснити антагоніст у зв'язку з рецептором. Оскільки частина рецепторів, яка пов'язана з неконкурентним антагоністом, вже не здатна активуватися. , значення ЕMaxзнижується, спорідненість рецептора до агоніста не змінюється, тому значення ЕС50 залишається тим самим. На кривій залежності «доза-ефект» дія неконкурентного антагоніста проявляється у вигляді стиснення кривої щодо вертикальної осібез її усунення вправо.

Схема 9. Види антагонізму.

А - конкурентний антагоніст зміщує криву "доза-ефект" вправо, тобто знижує чутливість тканини до агоністу, не змінюючи його ефект. В - неконкурентний антагоніст знижує величину відповіді тканини (ефект), але не впливає на її чутливість до агоніста. С – варіант застосування парціального агоніста і натомість повного агоніста. У міру підвищення концентрації парціальний агоніст витісняє повний рецепторів і в результаті відповідь тканини знижується від максимальної відповіді на повний агоніст, до максимальної відповіді на агоніст парціальний.

Неконкурентні антагоністи застосовують у медичній практиці рідше. З одного боку вони мають безперечну перевагу, тому що їхня дія не може бути подолана після зв'язування з рецептором, а значить не залежить ні від періоду напівелімінації антагоніста, ні від рівня агоніста в організмі. Ефект неконкурентного антагоніста визначатиметься лише швидкістю синтезу нових рецепторів. Але з іншого боку, якщо відбувається передозування даних ліківУсунути його ефект буде надзвичайно складно.

Конкурентним антагоністом щодо АТ1-рецепторів ангіотензину є лозартан, він порушує взаємодію ангіотензину II з рецепторами та сприяє зниженню артеріального тиску. Дію лозартану можна подолати, якщо запровадити високу дозу ангіотензину II. Неконкурентним антагоністом щодо цих АТ1-рецепторів є валсартан. Його дію не можна подолати навіть за введення високих доз ангіотензину II.

Цікавою є взаємодія, яка має місце між повним та парціальним агоністами рецепторів. Якщо концентрація повного агоніста перевищує рівень парціального, то у тканині спостерігається максимальна відповідь. Якщо рівень парціального агоніста починає підвищуватися, він витісняє повний агоніст із зв'язку з рецептором і відповідь тканини починає зменшуватися від максимального для повного агоніста до максимального для парціального агоніста (тобто такого рівня, при якому він займе всі рецептори).

3) Фізіологічний (непрямий) антагонізм– антагонізм, пов'язаний із впливом 2 лікарських речовин на різні рецептори (мішені) у тканинах, що призводить до взаємного послаблення їхнього ефекту. Наприклад, фізіологічний антагонізм спостерігається між інсуліном та адреналіном. Інсулін активує інсулінові рецептори, внаслідок чого збільшується транспорт глюкози в клітину і рівень глікемії знижується. Адреналін активує b2-адренорецептори печінки, скелетних м'язіві стимулює розпад глікогену, що у результаті призводить до підвищення рівня глюкози. Цей видантагонізму часто використовується для надання невідкладної допомоги пацієнтам з передозуванням інсуліну, що призвело до гіпоглікемічної коми.

Явище синергізму стосовно лікарських препаратів означає посилення дії лікарських речовин при спільному їх застосуванні порівняно із сумою ефектів окремих препаратів. Діетиламіноетиловий ефір дифенілпропілоцтової кислоти (3.15), відомий під назвою SKF 525-А, є однією з небагатьох сполук, що є синергістами багатьох лікарських речовин.

Він запобігає метаболічному розкладанню цих речовин в ЕР. В основі дії цієї сполуки лежить, мабуть, неконкурентне гальмування гідролітичних реакцій, а не зменшення проникності мембрани для ліпофільних речовин. Блокування місць втрат з'єднанням - SKF 525-А - прояв синергізму звичайного типу; в клінічній практицівоно не застосовується.

Незалежно від того, де відбувається метаболічна інактивація, її можна інгібувати іншими лікарськими засобами. Відомо чимало випадків, коли хворі гинули після того, як їм одночасно вводили якийсь інгібітор моноаміноксидази (МАО) і лікарська речовина, що містить аміногрупу, сама по собі нетоксична для організму. Такі інгібітори МАО, зокрема, призначають як антидепресанти, наприклад трансамін (9.47). До того як було відкрито синергічну властивість цих сполук, їх застосування було причиною смерті багатьох хворих після того, як вони приймали у звичайних дозах фенамін, промедол і амітриптилін або ж вживали багаті амінами продукти - червоне вино, м'ясний бульйон, дріжджовий екстракт, боби і особливо сир. Однак відомі випадки і сприятливішої дії синергістів.

Втрати лікарської речовини в результаті виділення іноді можна запобігти, використовуючи аналоги лікарських речовин зі схожим розподілом зарядів. Так, пеніциліни належать до класу кислот, що мають помірну розчинність у ліпідах і легко проникають через проксимальні. ниркові канальці. Їх виведення може значною мірою блокуватися фізіологічно інертними аналогами, такими як пробенецид (3.16), 4-дипропиламиносульфонилбензойная кислота. Це з'єднання застосовують у клініці для підвищення ефективності пеніцилінів.

Піперонілбутоксид

Втрати внаслідок ферментативної деструкції можна у багатьох випадках запобігти, застосовуючи речовини-синергісти. Наприклад, до складу аерозолів з піретринами (для знищення мух) зазвичай вводять синергіст - похідне піперинової кислоти, що відноситься до класу метилендіоксібензолів (3.17). З синергістів цього класу широко використовують піперонілбутоксид (3.18), хоча простіші метилендіоксипохідні бензолу (наприклад, сафрол) мають аналогічною дією. Метаболіти вищезгаданих сполук зв'язуються з цитохромом Р-450 (термінальною оксидазою мікросомальної системи транспорту), зупиняючи таким чином метаболічну деструкцію піретринів, карбаматів та органічних фосфатів. Ефект, аналогічний синергізму, можна отримати також введенням молекули сполук групи, що блокує процес метаболізму. Так, для пролонгування дії стероїдів, в їх молекули вводили метальну або трифтор-метильну групу.

Крім синергізму, обумовленого блокуванням «місць втрат», відомі інші типи синергічної дії, насамперед послідовне блокування – інгібування двох або більше послідовних стадій метаболічних перетворень (розд. 9.6).

Інший тип синергізму - використання двох або більше лікарських речовин для придушення росту бактерій-мутантів, оскільки встановлено, що у мутанта, який набув резистентності до однієї лікарської речовини, ймовірність ще однієї мутації, що призводить до появи резистентності до іншого лікарського речовини, надзвичайно мала. Саме з цієї причини комплекс лікарських засобів при лікуванні туберкульозу ізоніазидом включають другий протитуберкульозний препарат (розд. 6.5). Ще один тип синергізму виявляють пеніциліни та стрептоміцин: пеніцилін інгібує синтез клітинної стінки, послаблюючи механічну міцність мембрани та забезпечуючи тим самим доступ аміноглікозидів.

Ефект генетично обумовленого недоліку (у індивідуумів або рас) ферменту, відповідального за процес детоксикації, також нагадує синергізм. Ці хворі реагують на низьку дозу лікарської речовини так, наче вона висока (розд. 9.9). Це явище слід відрізняти від сенсибілізації до певних лікарських препаратів, що є імунну реакціюорганізму.

3.5.2. Антагонізм

На противагу посиленню ефекту дози можливе його ослаблення, обумовлене індукцією синтезу ферментів ЕР лікарською речовиною, наприклад, протиревматичним препаратом бутадіоном (10.37), звичайна добова дозаякого з часом дає прогресивно зменшується ефект, що пов'язано зі зростанням швидкості.розпаду лікарської сполуки. Так, через 25 годин після введення 0,1 г/кг бутадіону його концентрація у плазмі крові собаки становила 100 мкг/мл; однак через 5 днів (при щоденному введенні тієї ж дози) його рівень у крові знизився до 15 мкг/мл. Перерва у прийомі препарату на тиждень чи більше відновлює його лікувальну дію.

Аналогічно в дослідах на мишах і щурах було показано, що: внаслідок регулярного введення тих самих доз різних барбітуратів сон у тварин стає все менш тривалим. Подібна індукція синтезу ферменту, що руйнує барбітурати, відбувається в організмі людини і виявляється вже за тиждень при постійному прийомі малих доз препарату. Збільшення дози відновлює звичне снодійна дія, але лише кілька ночей, що пояснюється посиленням індукції синтезу ферменту, руйнівного барбітурати в ЕР. При подальшому збільшенні дози можливі звикання до препарату та віддалені небажані ефекти. Якщо хворий при перших ознаках ослаблення дії лікарського препарату припинить його прийом, то через 1-2 тижні надлишок ферменту витрачається, і ефект цієї дози відновлюється. Застосування малих доз барбітуратів не викликає жодних віддалених ефектів.

У спеціальних експериментах було показано, що кількість відповідного ферменту в ЕР дійсно зростає: тваринам вводили азобарвник протягом кількох днів до того моменту, коли його екскреція різко зменшилася; потім виділяли ЕР печінки та визначали вміст ферменту. В одному з експериментів на собаках було виявлено, що кількість ферменту досягала норми лише через 10 тижнів.

Прикладами інших сполук, що підсилюють процеси власного метаболізму, можуть бути такі лікарські речовини, як хлорциклізин, пробенецид, бутамід, амідопірин,

мепробамат, ноксирон, аміназин, хлордіазепоксид, метоксифлуран, 3,4-бензпірен та ДДТ.

Більш того, введення масивних доз будь-якої лікарської речовини може стимулювати синтез ферменту, здатного розщеплювати іншу лікарську речовину, введену одночасно з першим або через багато днів. Так, наприклад, бутадіон і барбітурати збільшують швидкість метаболізму антикоагулянтів, що відносяться до групи кумаринів, в організмі людини. У зв'язку з цим нерідко трапляється, що у хворих, які проходять лікування антикоагулянтами, при одночасному введенні барбітуратів настає погіршення стану. Наприклад, у хворого, який спочатку отримував щодня лише 75 мг дикумарину, а пізніше - у поєднанні з одночасним введенням 60 мг фенобарбіталу спостерігали різке зменшення вмісту дикумарину в плазмі крові та ослаблення його антикоагулянтної дії. При відміні фенобарбіталу концентрація дикумарину та протромбіновий час невдовзі зростали до початкового рівня. Прикладами таких пар речовин, у яких одна сполука викликає метаболічне розщеплення іншої, можуть служити фенобарбітал та дифенін, бутадіон на амідопірин, фенобарбітал та дигітоксин. Аналогічним чином розщеплення стероїдних гормоніввикликають такі лікарські речовини: фенобарбітал, хлорциклізин, бутадіон [Соппеу, 1967].

Найбільш сильними індукторами синтезу ферментів, що розщеплюють лікарські речовини, виявилися деякі хлоровані інсектициди. Невеликі дози ДДТ та гексахлорбензолу можуть сприяти виробленню високої резистентності до дії інших лікарських препаратів у лабораторних тварин. Тому, якщо передбачається проводити випробування будь-яких лікарських засобів на тваринах, то застосовувати на них ці інсектициди не можна. Крім того, відомо, що деякі інсектициди прискорюють метаболізм прогестерону, естрадіолу та тестостерону.

Антагоністи-індуктори, такі як фенобарбітал і 3-метилхолантрен, впливають безпосередньо на ДНК РНК-полімерази. У міру зростання активності РНК-полімерази відбувається прискорення синтезу РНК і зрештою утворюється більше ферментів метаболізму.

Добре відомо, що під впливом ДДТ знижується міцність кісток у риб, а птахи несуть яйця з дуже тонкою шкаралупою. Припускають, що за дії ДДТ хлоровані вуглеводні індукують надмірне утворення цитохрому Р-450 за рахунок зменшення синтезу аскорбінової кислотидефіцит якої веде в свою чергу до зниження вмісту колагену в кістках. При цьому зростає процентний змістфосфату кальцію щодо колагену, що і є причиною крихкості кісток. Про співвідношення фосфату кальцію і колагену в кістках риб, що створюється при введенні: а) поліхлорбіфенілів див. Mehrle та співр. (1982) та б) токсафе- «а (хлоркамфену) див. Mayer, Mehrle, Crutqher (1978).

Докладніше про індукцію ферментів див. Jenner, Testa (1981).

3.5.3. Саморозпадні лікарські речовини

Нову групу лікарських речовин являють собою лікарські речовини, що саморозпадаються, спонтанно руйнуються в організмі з утворенням продуктів, що не володіють біологічною активністю в даних концентраціях. Розпад таких сполук не залежить від наявності ферментів, що набуває особливої ​​важливості в тих випадках, коли через фармакологічні порушення (розд.

9.9) або при порушеннях функцій печінки чи нирок в організмі не вистачає ферментів метаболізму. Саморозпадні речовини легко руйнуються у присутності води; швидкість розпаду залежить від їхньої структури з урахуванням о-констант Гаммета (розд. 17.2).

Прикладом може бути атракуріум, бензолсульфонат 2,2" - (4,10-діокса-3,11-діоксотридецилен) -біс-6,7-диметокси-(3,4-диметоксибензил)-2-метил-1,2,3 ,4-тетрагідроізохіноліну (3.19), міорелаксант, застосовуваний для загальної анестезії, синтезований J. Stenlake (Шотландія). тубокурарин (2.6) відноситься до антидеполяризуючих міорелаксантів У воді з молекули атракуріуму в результаті розщеплення Гофмана утворюються дві інертні сполуки (що зазначено пунктирною лінією у формулі (3.19). хірургічній практиціпоказало, що він є ефективним нетоксичним засобом зі швидким періодом відновлення м'язової активності.

До саморозпадних лікарських засобів відноситься з'єднання 1-(а-циклопентил-а-фенілацетокси)метил-1-метил-піролідиній хлорид (3.20), запропоноване для лікування хворих, які страждають гіпергідрозом (неконтрольованим потовиділенням). Період напіврозпаду цієї лікарської речовини при нанесенні на шкіру 20 год. Воно має м-холінолітичну активність (розд. 7.5) і, будучи четвертинною сполукою, не проникає через шкіру. Кватернізацію проводили ефіром хлорметилового спирту, для етерифікації з ряду ліпофільних кислот була обрана циклопентилфеніл- оцтова кислота. Про саморозпадні лікарські речовини див. огляд Bodor (1982).

Саморозпадний протизапальний лікарський препарат метиловий ефір преднізолон-21-карбонової кислоти (11,17-дигідрокси-3,20-діоксо-1,4-дієнпрегнан-21-карбонової кислоти) (3.21) при нанесенні на шкіру (наприклад, при атопічному дерматиті) дифундує через запалені ділянки та гідролізується в крові, завдяки чому не має небажаного загального ефекту, властивого першим кортикостероїдам пролонгованої дії.

3.4. Метаболічні зміни речовин, що ведуть до їх активації, проліки

Поряд із цілеспрямованим створенням проліків буває і так, що отримана передбачувана лікарська речовина насправді виявляється проліками і тільки після введення в організм перетворюється на справді активний агент (див. рис. 3.2).

Першим цілеспрямовано створеним проліками був уротропін (3.22), випущений берлінською фірмою «Шерінг» ще в 1899 р., але дотепер широко застосовується як уроантисептик. Ця сполука - гексаметилентетрамін (гексамін), що легко утворюється при змішуванні аміаку і формальдегіду; Структура молекули гексаміну відноситься до типу «клітини». Уротропін - джерело формальдегіду, що утворюється з нього під дією кислоти сечових шляхах. Препарат приймають натще, щоб запобігти його розщепленню в шлунку та забезпечити безперешкодне проходження у сечовидільну систему.

ССІЗ-СН(ОН)2 СС1з-СН2ОН

Хлоралгідрат Трихлоретанол

Препарат хлоралгідрат в організмі відновлюється до трихлоретанолу (3.26), при цьому обидві речовини мають наркотичну дію.

З давніх-давен відома протилихоманкова дія кори верби (Salix alba), обумовлена ​​наявністю в ній глікозиду саліцину. У шлунково-кишковому тракті саліцин гідролізується з утворенням глюкози та саліцилового спиртуа останній окислюється в цитоплазмі до саліцилової кислоти, що є справжньою лікарською речовиною. Для перорального застосування Buss запропонував саліцилат натрію (1875), який у зв'язку з його дратівливою дією був поступово витіснений. ацетилсаліциловою кислотою(аспірин), що також відноситься до проліків.

При вивченні органічних сполук миш'яку - феніларсенокислот (3.27), феніларсеноксидів (3.28) та арсенобензолів (3.29), Пауль Ерліх встановив, що феніларсенокислоти перетворюються в живій клітині у відповідні активні арсеноксиди. Пізніше Carl Voegtlin (1925) показав, що знаменитий препарат Ерліха сальварсан (арсфенамін) також є проліками і набуває активності тільки після окислення в арсеноксид. З огляду на це в США було

створено лікарську речовину оксофенарсин (мафарсен) (6.4), що застосовується для лікування сифілісу замість арсфенаміну (сальварсану), що дозволило досягти лікувального ефектупри значно менших терапевтичних дозах, а отже, зменшило побічна діяцього препарату. Його застосовували для лікування сифілісу надзвичайно широко аж до 40-х років, коли до медичної практики увійшов пеніцилін, який повністю замінив препарати миш'яку. Однак при трипаносомозі та нейросифілісі доводиться призначати проліки меларсопрол (13.3), незважаючи на явну перевагу справжньої лікарської речовини, оксофенарсину, оскільки арсеноксиди не проходять через гематоенцефалічний бар'єр, а проліки проникає у уражені ділянки. нервової системиі там перетворюється на активну лікарську речовину. Докладніше про препарати миш'яку див. розд. 13.0.

В ЕР печінки дуже легко йде процес N-деметилювання. Тому при створенні лікарських речовин для збільшення ліпофільності, а отже, і всмоктування речовини, в його молекулу вводять N-метильну групу. Таке N-метильное похідне перетворюється на справжню лікарську речовину- після першого проходження через печінку. Проліки цього увійшли до фармакопеї різних країні відносяться головним чином до класу протиепілептичних засобів. Прикладами можуть бути мефобарбітал (1-метилфенобарбітон), який деметилюється в положенні 1 і перетворюється на фенобарбітал (15.2); метоїн (мефенітоїн) (3.32), 5-етил-З-метил-5-фенілгідантоїн, втрачає метальну групу в положенні 3 і перетворюється на нірванол, який не застосовується в деметильному вигляді через високу токсичність .. 3, 5,5-Триметил-2,4-оксазолідиндіон (триметин, троксидон, триметадіоп) і 5-етил-3,5-диметил-2,4-оксазолідиндіон (параметадіон) (3.33) також перетворюються на справжні активні агенти , піддаючись деметилювання у положенні 3 при проходженні через печінку .

Якщо між середньою концентрацією лікарської речовини в плазмі та її терапевтичною активністю немає прямої кореляції, то можна припустити, що цей препарат є проліками. Саме так було встановлено, що- протималярійний засіббігумаль (3.34) набуває активності тільки після того, як в організмі відбудеться його циклізація з утворенням відповідного дигідротріазину (циклогуаніл) (3.35). Бігумаль не чинить майже ніякої дії. на культуру малярійних плазмодіїв in vitro, тоді як циклогуаніл у цих умовах високо активний. На підставі аналогічних передумов було встановлено, що гаметоцидні препарати, створені на основі 8-аміно-6-метоксихіноліну, такі як примахін (3.36), набувають антибактеріальної активності тільки після того, як в організмі відбудеться окислення та деметилювання їх у відповідний 5,6- хінон (3.37) . Примітно й те, що при створенні більшості клінік, які застосовуються протималярійних препаратів(Хінгамін, хлоридин, акрихін) їх вважали істинно активними агентами. В даний час справжня лікарська речовина, циклогуаніл, повністю замінила пролік бігумаль при лікуванні малярії.

\/V/HaN N NH,

			0=
						N
				Хінон (3.36) (3.37)

NH-CHMe(CH2)3NH2 Прімахін

Сторінка 4 з 12

У медицині синергізм (від латів. synergia) - сприяння, спільна дія ліків в одному напрямку. При цьому прагнуть отримати кращий ефект від комбінації препаратів ніж від кожного окремо. Як приклад синергізму можна назвати комбіноване використання будь-якого сульфаніламіду з триметопримом. Сульфаніламід – конкурент ПАБК. ПАБК необхідна окремим бактеріям для синтезу дигідрофолієвої кислоти. Триметоприм гальмує дію ферменту дигідрофолатредуктази, що каталізує реакцію відновлення дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву, причому у бактерій цей фермент гальмується в 10000 разів сильніше, ніж у клітинах людини (та інших ссавців). Сульфаніламід та триметоприм одночасно блокують послідовні реакції на шляху біосинтезу пуринів та нуклеїнової кислоти; це дія більш глибоке, ніж дія одного з ліків цієї комбінації.

Інший приклад синергізму - використання в комбінації аміназину та будь-якого барбітурату. Кожна лікарська речовина діє на різні відділи головного мозку, у зв'язку з чим загальний ефектвиявляється глибшим.

З наведених прикладів випливає, що названі ліки в комбінаціях діють сильніше, ніж кожне окремо (і навіть тоді, коли вони були б взяті в більшій дозі). У подібних випадкахговорять про потенціювання як форму синергізму. Інший формою синергізму є підсумовування, коли загальний ефект від застосування антибіотиків у комбінації норадреналіну і адреналіну дає сумарний ефект, оскільки обидві речовини діють на одну і ту ж мету в організмі - адренорецептори клітин.

Індиферентність (від латів. indifferens-байдужий) ліків у комбінаціях обумовлена ​​переважно хімічною будовою лікарських речовин. На практиці такий ефект ліків у комбінаціях найчастіше відносять до антибіотиків і представляють їх у наступних видах:

1) дія ліків X та Y у комбінації відповідає ефекту більш активного X;

2) дія ліків X та Y у комбінації дорівнює арифметичній сумі ефектів X та Y у вибраних дозах (див. вище підсумовування);

3) дія ліків X і Y в комбінації аналогічно дії одного X (як і одного Y), взятого в дозі, еквівалентної дозі суміші X + Y.

Як приклад 1-ї комбінації можна назвати антибластомні циклофосфан і один з будь-яких гліканів (наприклад, родексман). З них перший активніший, ніж другий. Прикладом 2-ї комбінації є протитуберкульозні препарати рифампіцин та етамбутол. Нарешті, прикладом 3-ї комбінації може бути поєднання антибіотиків (цефалексин + ампіцилін) проти чутливих бактерій.

Побічні in vivo реакції можуть проявитися за рахунок антагонізму ліків, фармакологічної або фармацевтичної несумісності їх у комбінаціях та з інших причин.

В разі синергізмвзаємодія речовин супроводжується посиленням кінцевого ефекту. Синергізм лікарських засобів може виявлятися простим підсумовуванням чи потенціюванням ефектів. Підсумований ефект спостерігається при простому додаванніефектів кожного компонента.

Синергізм може бути прямий.

Явлення, які спостерігаються при сумісному застосуванні лікарських засобів. Антагонізм лікарських речовин та отрут, види антагонізму. Практичне значення.

Здатність однієї речовини тією чи іншою мірою зменшувати ефект іншої називають антагонізм.За аналогією з синергізмом виділяють прямий чи непрямий антагонізм.

виділяють так званий синергоантагонізм, при якому одні ефекти речовин, що комбінуються, посилюються, а інші послаблюються.

тлі дії а-адреноблокаторів стимулююча дія адреналіну на а-адренорецептори судин зменшується, а на р-адренорецептори – стає більш вираженою.

Взаємодія лікарських засобів, його види. Характеристика фармако-кінетичної взаємодії лікарських засобів. Принципи комбінованої фармакотерапії. Можливі ускладненняпри поліпрагмазії. Шляхи попередження.

Взаємодія лікарських засобів можна класифікувати в такий спосіб.

I. Фармакологічна взаємодія:

1) заснований на зміні фармакокінетики лікарських засобів;

2) засноване на зміні фармакодинаміки лікарських засобів;

3) засноване на хімічній та фізико-хімічній взаємодії лікарських засобів у середовищах організму.

Фармацевтична взаємодія.

Комбінації різних лікарських засобів нерідко використовують для посилення чи поєднання ефектів, корисних для медичної практики.

Фармакокінетичний тип взаємодії може бути пов'язаний з порушенням всмоктування, біотрансформації, транспорту, депонування та виведення однієї з речовин. Фармакодинамічний типвзаємодії є результатом прямої чи непрямої взаємодії речовин на рівні рецепторів, клітин, ферментів, органів чи фізіологічних систем.

Фармакокінетичний тип взаємодії може виявлятися вже на етапі всмоктуванняречовин.

Явлення, які спостерігаються при повторному введенні лікарських речовин. Кумуляція та її види. Звикання та тахіфілаксія. Синдром "скасування". Механізми розвитку. Лікарська залежність, види, причини розвитку та заходи запобігання.

Збільшення ефекту низки речовин пов'язане з їхньою здатністю до кумуляції. Під матеріальною кумуляцієюмають на увазі накопичення в організмі

фармакологічної речовини. Це типово для тривалих препаратів, повільно виділяються або стійко зв'язуються в організмі

Відомі приклади і так званої функціональної кумуляції,при якій "накопичується" ефект, а не речовина.

Зниження ефективності речовин при повторному застосуванні - звикання спостерігається при використанні різноманітних препаратів. Воно може бути пов'язане із зменшенням всмоктування речовини, збільшенням швидкості його інактивації та підвищенням інтенсивності виведення.

Особливим виглядомзвикання є тахіфілаксія- Звикання, що виникає дуже швидко, іноді після першого введення речовини.

До деяких речовин при їх повторному введенні розвивається лікарська залежність. Вона проявляється непереборним прагненням прийому речовини, зазвичай із підвищення настрою, поліпшення самопочуття, усунення неприємних переживань і відчуттів.

Вплив організму (вигляд, стать, вік, функціональний стан, тип вищої нервової діяльності, індивідуальна реактивність) на формування лікарського ефекту Поняття про фармакогенетику.

А) ВІК

Чутливість до лікарських засобів змінюється в залежності від віку. У зв'язку з цим виділилася так звана перинатальна фармакологія,

Це з недостатністю багатьох ферментів, функцій нирок, підвищеної проникністю гематоэнцефалического бар'єру, недорозвиненням ЦНС. Рецептори в цей період життя також мають іншу чутливість до лікарських засобів.

Так, дітям до 5 років протипоказано застосування морфіну (через незрілість гематоенцефалічного бар'єру), місцеве використаннядикаїну (через велику проникність слизових оболонок і підвищеної чутливостідо токсичному ефектупрепарату).

Область фармакології, що займається вивченням особливостей впливу речовин на дитячий організм, називається педіатричною фармакологією.

З'ясування особливостей дії та застосування лікарських засобів осіб похилого та старечого віку.

Б) ПОЛ : В експерименті на тваринах було показано, що до ряду речовин чоловічі особини менш чутливі, ніж жіночі. Були відзначені також пов'язані зі статтю відмінності в метаболізмі ряду речовин

В) ГЕНЕТИЧНІ ФАКТОРИ

Чутливість до лікарських засобів може бути обумовлена ​​ренетично. Це проявляється як кількісно та якісно.

Відомі приклади атипових реакцій на речовини .

З'ясування ролі генетичних факторів у чутливості організму до лікарських речовин є основним завданням спеціальної галузі фармакології - фармакогенетики

Г) СТАН ОРГАНІЗМУ

Дія препаратів може залежати від стану організму, зокрема патології, на тлі якої їх призначають.

Захворювання, що супроводжуються порушенням функції нирок або печінки, змінюють відповідно екскрецію та біотрансформацію речовин. Змінюється фармакокінетика лікарських засобів при вагітності, ярі ожирінні

Вплив факторів зовнішнього середовища(фізичних та хімічних) на формування лікарського ефекту. Залежність дії лікарських засобів від харчового режиму, від доби (біологічних ритмів). Хронофарма-кологія, її завдання та практичне значення.

Добові ритми мають важливе значеннядля фізіологічних функцій. Загальновідомо, що чергування неспання та сну позначається істотно на активності нервової системи та ендокринних залозта відповідно на стані інших органів та систем. У свою чергу це відбивається на чутливості організму до різних речовин. Дослідження залежності фармакологічного ефекту від добового періодизму є одним із основних завдань нового напряму, названого хронофармакологією. Остання включає як хронофармакодинаміку,так і хронофарма-кокінетику,

Залежно від часу доби дія речовин може змінюватися не лише кількісно, ​​а й іноді якісно.

у людини болезаспокійливий засіб морфін активніший на початку другої половини дня, ніж раннім ранкомчи вночі. При стенокардії нітрогліцерин більш ефективний вранці, ніж у другій половині дня, ніж рано вранці або вночі. При стенокардії нітрогліцерин більш ефективний вранці, ніж у другій половині дня.

Залежно від добового періодизму суттєво змінюється і токсичність речовин. експериментах на тваринах різний часдіб летальний ефект фенобарбіталу у токсичній дозі коливається від 0 до 100%. змінюються залежно від часу доби функція нирок та їхня здатність екскретувати фармакологічні засоби. Для фенаміну виділяються нирками рано вранці на фази та амплітуду. добового ритму. при різних патологічних станахта захворюваннях.

Місцевоанестезуючі. Класифікація. Фармакодинаміка. Порівняльна характеристика препаратів (за силою дії, токсичністю, показанням до застосування). Симптоми інтоксикації місцевими анестетиками.

ХІМІЧНА КЛАСИФІКАЦІЯ:

1) аміноефірні сполуки

Похідні бензойної кислоти: Кокаїн

Похідні ПАБК: НОВОКАЇН, ДИКАЇН, АНЕСТЕЗИН.

2. Аміноамідні сполуки

Похідні ацетаніліду: ТРИМЕКАЇН, ЛІДОКАЇН

ПІРОМЕКАЇН

БУПІВАКАЇН

УЛЬТРАКАЇН

МЕПІВАКАЇН

КЛІНІЧНА КЛАСИФІКАЦІЯ:

1) використовуються виключно для термінальної (місцевої) анестезії:

кокаїн, дикаїн, піромекаїн, анестезин

Властивості:

1) Надзвичайно висока активність (дикаїн активніший за новокаїн у 100-200 разів)

2) Висока токсичність (дикаїн токсичніший за новокаїн у 15 разів)

3) Досить висока токсичність + наявність наркогенного потенціалу (кокаїн)

4) анестезин практично не розчинний у воді.

5) використовуються для інфілдтраційної анестезії:

новокаїн, лідокаїн, тримекаїн 0,25-0,5% р-р

3) для провідникової анестезії:

новокаїн, лідокаїн, тримекаїн 1% р-р

4) для спинномозкової анестезії

лідокаїн, бупівакаїн, ультракаїн

Місцевоанестезуючі засоби - це лікарські засоби, які здатні знижувати збудливість нервових закінченьі блокувати проведення імпульсів з нервових волокон.

Послідовність дії засобів цього класу така: насамперед вони усувають почуття болю, при поглибленні анестезії вимикається температурна, потім тактильна чутливість в останню чергу – рецепція на дотик та тиск (глибока чутливість). Найважливішою властивістю місцевих анестетиківі те, що діють оборотно і зі збереженням свідомості.

З ХІМІЧНОГО БУДУВАННЯ

а) складні ефіри (естери) ароматичних кислот (новокаїн, дикаїн, анестезин-складні ефіри ПАБК, кокаїн – ефір бензойної кислоти);

б) заміщені аміди амінокислот (лідокаїн, тримекаїн, піромекаїн, мепівакаїн, бупівакаїн).

Новокаїн.

Показання:новокаїн широко застосовується для інфільтраційної та провідникової анестезії. Для поверхневої анестезії він практично не застосовується, тому що повільно проникає через неушкоджені оболонки.

Побічні ефекти пов'язані з індивідуальною чутливістю. з'являється висипання на шкірі, свербіж, набряк підшкірної клітковини.

Резорбтивна дія. При резорбтивній дії новокаїн, на відміну від кокаїну, має пряму пригнічуючу дію на ЦНС. Спостерігається пригнічення різних рефлексів.

Препарат має і периферичні ефекти:

1. Пригнічує проведення імпульсів у гангліях вегетативної нервової системи та за рахунок цього чинить спазмолітичний ефект. 2. Чинить дію на провідну систему серця: частота серцевих скорочень знижується, зменшується провідність і збудливість міокарда.

Передозування новокаїну. При передозуванні новокаїну спостерігається нудота, блювання, порушення дихання. У важких випадкахрозвивається колапс, судоми, настає зупинка дихання. Перша допомога при отруєнні: 1. призначення серцево-судинних засобів. призначення барбітуратів при судомах. 3. у разі гноблення дихання проводиться штучне дихання.

Це складний ефір параамінобензойної кислоти (ПАБК), хімічної будовивін близький до новокаїну. Анестезуючий ефект у 15 разів вищий, ніж у новокаїну, але токсичність теж у 10 разів вища. Дикаїн добре всмоктується слизовими оболонками. Застосовується при поверхневій анестезії в офтальмології та оториноларингології.

Анестезин.

Це ефір параамінобензойної кислоти. Призначають анестезин для поверхневої анестезії:

1. зовнішньо при захворюваннях шкіри, для знеболювання ранових та виразкових поверхонь;

2. всередину для знеболювання слизових оболонок при спазмах та болях у шлунку, стравоході.

3. ректально при захворюваннях прямої кишки: тріщинах, геморої.

Тримекаїн та ксикаїн.

Перевершують новокаїн за силою та тривалістю анестезуючого ефекту: тримекаїн у 3 рази, ксикаїн – у 4 рази. Токсичність дещо вища, ніж у новокаїну: тримекаїн – в 1,5 рази токсичніший, ксикаїн – у 2 рази. Швидко всмоктуються, повільно розкладаються, діють триваліше, ніж новокаїн (до 3-5 годин). Тримекаїн для інфільтраційної, провідникової та спинномозкової анестезії. Ксикаїн легко проникає через слизові оболонки, він застосовується для поверхневої, інфільтраційної, провідникової, спинномозкової анестезії.

Близький структурою до ксикаїну дюранест. Він перевершує ксикаїн за силою та тривалістю анестезуючої дії. Використовується для провідникової, спинномозкової та внутрішньокісткової анестезії.

За хімічною структурою належить до амідів. Його анестезуюча активність у 6 разів вища, ніж новокаїну, але у 7 разів токсичніша. У той же час це один з найбільш довгострокових діючих препаратів- ефект настає через 4-10 хвилин після ін'єкції, досягає максимуму через 15-35 хвилин і триває 3,5-5,5 години, іноді довше. для провідникової та спинномозкової анестезії.

В'яжучі засоби. Класифікація. Поняття про в'яжучу, дратівливу, припікаючу дію. Механізм дії та показання до застосування в'яжучих засобів. Адсорбуючі, обволікаючі, пом'якшувальні засоби. Визначення, механізм дії препаратів, показання до призначення.

діляться на 2 групи:

1. Органічні. Їх одержують із рослин. До них належать танін, відвар кори дуба.

2. Неорганічні. Це з'єднання металів: - цинку - окис цинку, сульфат цинку. - свинцю - свинцю ацетат - алюмінію - галун. - срібла - срібла нітрат.

Солі металів можуть надавати 3 види дії.

В'яжуча дія – це утворення плівки щільного альбумінату на поверхні тканин.

Припікаюча дія полягає в тому, що відбувається утворення альбумінату. Дратівна дія розвивається в тих випадках, коли утворюються менш пухкі альбумінати, некроз неглибокий

Призначають їх:

1. зовнішньо - при запаленнях шкіри та слизових, при опіках;

2. всередину - при запальних процесахтравного тракту;

3. розчин таніну -при отруєннях солями важких металівта алкалоїдами.

Обволікаючі засоби - Це засоби, які здатні набухати у воді з утворенням колоїдних слизоподібних розчинів. Їх застосовують: 1. у вигляді полоскань при запальних захворюваннях слизової оболонки рота.2. внутрішньо при запаленнях слизової оболонки шлунково-кишковий тракт. 3. слизу використовуються в мікстурах та лікарських клізмахразом із засобами, що мають подразнюючу дію.

Адсорбуючі засоби.

Адсорбуючі засоби – це засоби, які адсорбують на своїй поверхні різні речовини та зменшують їх всмоктування. Їх застосовують для захисту чутливих нервових закінчень від подразнення, при отруєннях.

Зазвичай використовують активоване вугілля, тальк, глину білу та інші.

Їх застосовують:1. внутрішньо при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, метеоризмі, при гострих отруєннях2. зовнішньо у присипках – при захворюваннях шкіри.

Лікарські засоби, що діють переважно у сфері аферентних нервових закінчень. Класифікація. Гіркоти. Класифікація. Механізм дії. Показання та протипоказання до застосування. Значення робіт лабораторії акад. І.П.Павлова. Місцевоподразнюючі засоби. Механізм дії. Показання до застосування.

Гіркоти - група препаратів, що мають гіркий смак, які подразнюють смакові рецептори порожнини рота і застосовуються для підвищення апетиту та посилення секреції. шлункового соку. Гіркоти посилюють апетит та травну здатність шлунково-кишкового тракту. Приймати гіркоти потрібно за 10-15 хвилин до їди. Протипоказані гіркоти при виразкової хворобишлунка та кишечника.

Залежно від складу рослинні гіркоти ділять на 2 групи:

1. чисті гіркоти містять лише гіркі речовини (корінь кульбаби, трава золототисячника)

2. ароматичні гіркоти, крім чистих гіркот містять ефірні масла. Чинять більш тривалу дію, ніж чисті гіркоти. До них відносяться: настоянка полину, настоянка гірка.

Подібна інформація.

Міністерство сільського господарства РФ

ФГОУ ВПО Державний Аграрний Університет Північного Зауралля

На тему: «Синергізм»

Студент 3 курсу Бакєєв А.М.

Перевірив: к.в.н. Скосирських Л.М.

Тюмень 2013

СИНЕРГІЗМ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ (від грец. synergia - співпраця, сприяння), одночасна дія в одному напрямку двох або дек. речовин, що забезпечує вищий загальний ефект, ніж дія кожного з них окремо. ліки. речовини можуть діяти на ті самі елементи (прямий С. л. с.) або на різні (непрямий С. л. с.). Прикладом прямого С. л. с. може бути наркотич. дія хлоралгідриту та алкоголю, непрямого – розширення зіниці атропіном та адреналіном. В результаті спільної дії синергістів фармакологіч. ефект буває неоднакової сили, що залежить від властивостей речовин, їх доз та особливостей патол. стани організму. Найбільш повно виражений С. л. с. при комбінації речовин у малих дозах, а також при комбінації речовин, що діють різні системи.

При комбінації деяких ліків. речовин можна отримати посилення дії одного або них (напр., посилення аміназином наркотич. впливу хлоралгідрату). Таке явище зв. потенціюванням. Коли обидві речовини впливають на ті самі системи організму і в одному напрямку (напр., потенціювання барбітуратового наркозу аміназином), потенціювання готівкою. істинним. На відміну від цього, при помилковому потенціювання допоможуть. речовина не надає активного фармакологіч. дії, лише послаблює розпад чи уповільнює виділення осн. речовини (напр. подовження барбітуратового наркозу хлорацизином). Тому хибне потенціювання є однією з форм пролонгування (тривалої дії)

ВИДИ СИНЕРГІЗМУ

Явище синергізму визначають як односпрямовану дію лікарських засобів при їхньому спільному введенні. І тут один препарат підвищує чи сприяє дії іншого.

Виділяють такі види синергізму:

підсумування;

потенціювання;

адитивний ефект;

сенситизуючу дію;

тимчасовий синергізм.

Сумація

Розвиток даного ефекту відзначається в тих випадках, коли дія комбінації лікарських засобів дорівнює сумі ефектів кожного компонента. Це може бути схематично представлено наступним чином:

Дія препаратів А + В =

дії препарату А+ дії препарату В.

Таблиця 22

Підсумовування ефектів лікарських засобів

Таким чином, при сумації необхідний фармакодинамічний ефект може бути досягнутий з використанням.

ням менших доз препаратів при їх спільному застосуванні. Ефект підсумовування дії препаратів використовується в практичній медицині для зниження можливого прояву небажаних побічних ефектів, оскільки чим нижча доза, тим менша ймовірність розвитку небажаних явищ. Приклади сумування терапевтичних ефектів JIC представлені в таблиці 22.

Потенціювання

Це явище спостерігається, якщо ефект комбінації препаратів вищий, ніж сума дії кожного окремо, що схематично можна виразити так:

Дія препаратів А+В > дії препарату А+ дії препарату В.

Явище потенціювання забезпечує переважно всі переваги ефекту суммації при спільному введенні препаратів.

Приклади потенціювання ефектів лікарських препаратів наведено в таблиці 23.

Таблиця 23

Потенціювання ефектів лікарських засобів

Адитивна дія

При цьому виді взаємодії фармакодинамічний ефект спільної діїпрепаратів нижче, ніж сум-

ма індивідуальних ефектів кожного лікарського засобу, але вище, ніж дія кожного з них вокремо. Це може бути схематично представлено наступним чином:

Дія препаратів А+В< действия препарата А + действия препарата В,

в той же час

Дія препаратів А+В > дії препарату А

Дія препаратів А+В > дії препарату В.

Це також сприяє зниженню доз препаратів для досягнення певного фармакологічного ефекту.

Приклади адитивної дії лікарських препаратів наведено у таблиці 24.

Таблиця 24Адитивна дія лікарських засобів

Це також сприяє зниженню доз препаратів для досягнення певного фармакологічного ефекту. ~j |

Сенситизуюча дія

Сенситизуюча дія виникає при одночасному введенні двох лікарських засобів, один з них підвищує чутливість організму до дії іншого та посилює його ефект. З наведених у таблиці 25 прикладів видно позитивні аспекти такої взаємодії лікарських засобів.

Таблиця 25

Сенситизуюча дія лікарських засобів

Тимчасовий синергізм

Даним терміном визначають такий вид синергізму, у якому відбувається пролонгування (збільшення тривалості) дії основного лікарського засобу. Наприклад, епінефрін збільшує час місцевоанестезуючої дії лідокаїну.

Небажаний синергізм

Спільне застосування препаратів, що супроводжується ефектами посилення дії лікарських засобів, може бути небажаним. Приклади наведено у таблиці 26.

Таблиця 26

Небажане посилення дії препаратів, пов'язане з фармакодинамічними взаємодіями

Продовження табл. 26

Закінчення табл. 26