Мононуклеарна система фагоцитування. Мононуклеарна фагоцитарна система Які клітини відносяться до системи мононуклеарних фагоцитів

Мононуклеарна фагоцитарна (МФ) система - це сукупність клітин, що походять з моноцитів, що мають фагоцитарну активність. Крім того, до фагоцитуючих клітин відносяться полінуклеарні фагоцити (ПМЯЛ) - нейтрофіли, еозинофіли, базофіли, мікроглії (на рис. затушковані).

Важливу роль у механізмах неспецифічного захисту грають також ретикулярні, ендотеліальні клітини, які не виконують фагоцитарної функції, а підтримують цілісність лімфоїдної тканини та кровоносних судин (Ендотеліальні клітини вистилають судини, ретикурні є основою кровотворних органів).

Фагоцит, описаний І.І. Мечникова, складається з 7 наступних фаз:

1) Хемотаксис – рух клітин у напрямку градієнта молекул, виділених мікроорганізмами.

Хемотаксичні чинники впорядковують рухи фагоцитів. Вони впливають на специфічні рецептори на плазмолемі фагоцитів, стимуляція яких передається на елементи його цитоскелета і змінює експресію адгезивних молекул. Внаслідок цього формуються псевдоподії, які оборотно прикріплюються до елементів сполучної тканини, що забезпечує спрямовану міграцію клітин.

2) Адгезія (прикріплення) клітини до об'єкту фагоцитозу Відбувається за взаємодії її рецепторного апарату з молекулами лежить на поверхні бактерії. Протікає у дві стадії: оборотна і неміцна незворотня, міцна.

3) Захоплення бактерії клітини з формуванням фагосоми Псевдоподії охоплюють бактерію, укладаючи її в мембранний пляшечку - фагосому. Якщо бактерія інкапсульована, то на неї сідають IgG або СЗВ. У такому разі бактерія опсонізована.

4) Злиття гранул нейтрофілу з фагосомою з утворенням фаголізосоми Вміст гранул виливається у просвіт фаголізосоми (рН кисла).

5) Пошкодження та внутрішньоклітинне перетравлення бактерії Загибель бактерії настає внаслідок дії на неї антимікробних речовин, далі він піддається перетравленню лізосомальними ферментами. Бактерицидний ефект посилюється дією токсичних реактивних біоокислювачів (перикісом водню, молекул. Киснем, супероксидними радикалами, гіпохлоритом...)

Фагоцитоз, будучи механізмом неспецифічного захисту (фагоцитуватися можуть будь-які сторонні сторони незалежно від наявності імунізації), водночас сприяє імунологічним механізмам захисту. Це пов'язано, по-перше, про те, що поглинаючи макромолекули і розщеплюючи їх, фагоцит хіба що розкриває структурні частини молекул, відмінні чужорідністю. По-друге, фагоцитоз в умовах імунологічного захисту протікає швидше та ефективніше. Таким чином, явище фагоцитозу займає проміжне місце між механізмами специфічного та неспецифічного захисту. Це ще раз підкреслює умовність поділу механізмів захисту клітинного гомеостазу на специфічні та неспецифічні.

Нефагоцитарний механізм руйнування мікробів характерний для ситуацій, коли мікроорганізми мають такі великі розміри, що клітини не можуть їх поглинати. У таких випадках фагоцити накопичуються навколо бактерії та викидають вміст своїх гранул, знищуючи мікроб великими концентраціями антимікробних речовин.

Запальна реакція відноситься до клітинних неспецифічних реакцій. Вона є еволюційно виробленим процесом захисту внутрішнього середовища від проникнення чужорідних макромолекул, оскільки чужорідні початку, що впровадилися в тканину, наприклад, мікроорганізми, фіксуються в місці впровадження, руйнуються і навіть видаляються з тканини в зовнішнє середовище з рідким середовищем вогнища запалення - ексудатом. Клітинні елементи як тканинного походження, і виходять у вогнище з крові (лейкоцити), утворюють навколо місця застосування своєрідний захисний вал, що перешкоджає поширенню чужорідних частинок по внутрішньому середовищі. В осередку запалення особливо ефективно протікає процес фагоцитозу

Гуморальні чинники внутрішнього середовища, що забезпечують механізми неспецифічного захисту, представлені пропердинової системою та системою комплементу, що здійснюють лізис чужорідних клітин. При цьому система комплементу, хоч і може активуватися неімунологічним шляхом, зазвичай залучається в імунологічні процеси і тому скоріше має належати до специфічних механізмів захисту.

Пропердінова система реалізує свій захисний ефект незалежно від імунних реакцій.

До гуморальних факторів неспецифічного захисту відносять також що містяться в плазмі крові і тканинної рідини лейкіни, плакіни, беталізини, лізц м і т.д. Ще більшим літичним ефектом на стафілококи та анаеробні мікроорганізми мають бета-лізини плазми крові. Зміст та активність цих гуморальних факторів не змінюються при імунізації, що дає підстави вважати їх неспецифічними факторами захисту. До останніх слід також віднести і досить великий спектр речовин тканинної рідини, що мають здатність пригнічувати ферментативну активність мікроорганізмів і життєдіяльність вірусів. Це інгібітори гіалуронідази, фосфоліпаз, колагенази, плазміну та інтерферону лейкоцитів.

Система мононуклеарних фагоцитів (грец. monox один + лат. nucleos ядро: грец. рhagos пожираючий, поглинаючий + гістол. суtus клітина; синонім: макрофагальна система, моноцитарно-макрофагальна система) - фізіологічна захисна система клітин, що володіють здатністю поглинати і матеріал. Клітини, що входять до складу цієї системи, мають загальне походження, характеризуються морфологічною та функціональною подібністю і присутні у всіх тканинах організму.

Основою сучасного ставлення до системи мононуклеарних фагоцитів є фагоцитарна теорія, розроблена І.І. Мечниковим наприкінці 19 ст., та вчення німецького патолога Ашоффа (К. А.L. Aschoff) про ретикулоендотеліальну систему (РЕМ). Спочатку РЕМ була виділена морфологічно як система клітин організму, здатних накопичувати вітальний барвник кармін. За цією ознакою до РЕМ були віднесені гістіоцити сполучної тканини, моноцити крові, клітини Купфера печінки, а також ретикулярні клітини кровотворних органів, ендотеліальні клітини капілярів, синусів кісткового мозку та лімфатичного вузлів.

У міру накопичення нових знань та вдосконалення морфологічних методів дослідження стало ясно, що уявлення про ретикулоендотеліальну систему розпливчасті, не конкретні, а в ряді положень просто хибні. Так, наприклад, ретикулярним клітинам та ендотелію синусів кісткового мозку та лімфатичних вузлів тривалий час приписувалася роль джерела фагоцитуючих клітин, що виявилося неправильним. В даний час встановлено, що мононуклеарні фагоцити походять з моноцитів крові, що циркулюють. Моноцити дозрівають у кістковому мозку, потім надходять у кров'яне русло, звідки мігрують у тканини та серозні порожнини, стаючи макрофагами. Ретикулярні клітини виконують опорну функцію та створюють так зване мікрооточення для кровотворних та лімфоїдних клітин. Ендотеліальні клітини здійснюють транспортування речовин через стінки капілярів. Безпосереднього відношення до захисної системи клітин ретикулярні клітини та ендотелій судин не мають. У 1969 р. на конференції в Лейдені, присвяченій проблемі РЕМ, поняття «ретикулоендотеліальна система» було визнано застарілим. Натомість прийнято поняття «система мононуклеарних фагоцитів».

До цієї системи відносять гістіоцити сполучної тканини, клітини Купфера печінки (зірчасті ретикулоендотеліоцити), альвеолярні макрофаги легень, макрофаги лімфатичних вузлів, селезінки, кісткового мозку, плевральні та перитонеальні макрофаги, остеокласти кісток. нгергаїсу шкіри, безпігментні гранулярні дендроцити Розрізняють вільні, тобто. що переміщаються по тканинах, і фіксовані (резидентні) макрофаги, що мають відносно постійне місце.

Макрофаги тканин та серозних порожнин, за даними скануючої електронної мікроскопії, мають форму, близьку до сферичної, з нерівною складчастою поверхнею, утвореною плазматичною мембраною (цитолемою). В умовах культивування макрофаги розпластуються на поверхні субстрату і набувають сплощеної форми, а при переміщенні утворюють множинні поліморфні псевдоподії. Характерною ультраструктурною ознакою макрофага є наявність у його цитоплазмі численних лізосом і фаголізосом, або травних вакуолей. Лізосоми містять різні гідролітичні ферменти, що забезпечують перетравлення поглиненого матеріалу.

Макрофаги – активні секреторні клітини, які звільняють у довкілля ферменти, інгібітори, компоненти комплементу. Основним секреторним продуктом макрофагів є лізоцим. Активовані макрофаги секретують нейтральні протеїнази (еластазу, колагеназу), активатори плазміногену, фактори комплементу, такі як С2, С3, С4, С5, а також інтерферон.

Клітини система мононуклеарних фагоцитів мають ряд функцій, в основі яких лежить їх здатність до ендоцитозу, тобто. поглинання та перетравлення сторонніх частинок і колоїдних рідин. Завдяки цій здатності вони виконують захисну функцію. За допомогою хемотаксису макрофаги мігрують до осередків інфекції та запалення, де здійснюють фагоцитоз мікроорганізмів, їх умертвлення та перетравлення. В умовах хронічного запалення можуть з'являтися особливі форми фагоцитів – епітеліоїдні клітини (наприклад, в інфекційній гранульомі) та гігантські багатоядерні клітини типу клітин Пирогова – Лангханса та типу клітин сторонніх тіл. які утворюються шляхом злиття окремих фагоцитів у полікаріон – багатоядерну клітину. У гранульомах макрофаги виробляють глікопротеїд фібронектин, який приваблює фібробласги та сприяє розвитку склерозу.

Клітини система мононуклеарних фагоцитів беруть участь в імунних процесах. Так, неодмінною умовою розвитку спрямованої імунної відповіді є первинна взаємодія макрофагу з антигеном. При цьому антиген поглинається та переробляється макрофагом в імуногенну форму. Імунна стимуляція лімфоцитів відбувається при безпосередньому контакті з макрофагом, що несе перетворений антиген. Імунна відповідь загалом здійснюється як складна багатоетапна взаємодія Г- та В-лімфоцитів з макрофагами.

Макрофаги мають протипухлинну активність і виявляють цитотоксичні властивості щодо пухлинних клітин. Ця активність особливо виражена у так званих імунних макрофагів, що здійснюють лізис пухлинних клітин-мішеней при контакті з сенсибілізованими Т-лімфоцитами, що несуть цитофільні антитіла (лімфокіни).

Клітини система мононуклеарних фагоцитів беруть участь у регуляції мієлоїдного та лімфоїдного кровотворення. Так, острівці кровотворення в червоному кістковому мозку, селезінці, печінці та жовтковому мішку ембріоні формуються навколо особливої ​​клітини - центрального макрофага, що організує еритропоез еритробластичного острівця. Клітини Купфера печінки беруть участь у регуляції кровотворення шляхом вироблення еритропоетину. Моноцити та макрофаги виробляють фактори, що стимулюють продукцію моноцитів, нейтрофілів та еозинофілів. У вилочковій залозі (тимусі) і тимузалежних зонах лімфоїдних органів виявлені так звані клітини, що інтердигують, - специфічні стромальні елементи, що також відносяться до систем мононуклеарних фагоцитів, відповідальні за міграцію і диференціювання лімфоцитів.

Обмінна функція макрофагів полягає в їхній участі в обміні заліза. У селезінці та кістковому мозку макрофаги здійснюють еритрофагоцитоз, при цьому в них відбувається накопичення заліза у формі гемосидерину та феритину, яке пітом може реутилізуватись еритробластами.

7 Сист монон-рних фагоцитівоб'єднує на основі єдності походження, морфології та функції моноцити периферичної крові тканинні макрофаги різної локалізації. Моноцити переферичної крові в присутності певних факторів можуть диференціюватися не тільки в тканинні макрофаги, а й у дендритних клітин (ДК). Такими факторами явл-ся ГМ-КСФ та ІЛ-4. У рез-ті дії цих цитокінів обр-ся мономорфна популяція ДК, що має хар-ки незрілих ДК периферичних тканин. Дозрівання, диференціювання та активація макрофагів залежать від ростових факторів (ІЛ-3, ГМ-КСФ, М-КСФ) і від активуючих цитокінів (IFN-y). внутрішньоклітинної мікробіцидності та цитотоксичності, продукції ними цитокінів, супероксидних та нітроксидних радикалів, простагландинів.

основ. Ф-ії макрофагів: 1) Фагоцитоз та піноцитоз-поглинання частинок або клітин за рахунок обтікання їх псевдоподіями. Завдяки фагацитоз макрофаги беруть участь у видаленні з орг-му імунних комплексів і клітин, що зазнали апоптозу. 2) участь у процесах репарації та загоєння ран-макрофаги секретують кілька ростових факторів, що стимулюють ангіогенез та індукують формування грануляційної тканини та реепіталізацію: базисний фактор росту фібробластів (bFGF), ростові трансформуючі фактори GTF-a, GTF-b, інсуліноподібний ). 3) Секреторно-секретують понад 100 різних видів молекул. А) ферменти неспецифічного протиінфекційного захисту (перксидазу, активні форми кисню, окис азоту, катіонні білки, лізоцим та інтерферон); В) БАВ, що є медіаторами та модуляторами різних фізіологічних процесів, насамперед запалення: простагландини, лейкотрієни, циклічні нуклеотиди. Г) речовини, що активують або регулюють імунні реакції. 4) регуляція імунної відповіді-моноцити крові та тканинні макрофаги синтезують ряд факторів, що впливають на диференціювання, проліферацію та функціональну активність інших учасників імунної відповіді-певних субпопуляцій Т- і В-лімфоцитів 5) ефекторні функції макрофагів при специфічній імунній відповіді , Коли в інфільтратах знаходять, в осн. Моноцити. Рецептори макрофагів-на пов-ти макрофагів зод-ся великий набір рецепторів, що забезпечують участь макофагів у широкому колі фізіологічних реакцій, в т.ч. та участь у специфічній імунній відповіді. Так, на мембрані макрофагів експресовано різні рецептори для захоплення мікроорганізмів: манозний рецептор (MMR). Рецептори для бактеріальних ліпополісахаридів (CD14), на мембрані макрофагів експерсовані рецептори для захоплення опсонізованих мікроорганізмів: FcR для імуноглобулінів, а також CR1, CR3, CR4 для фрагментів активованого комплементу. На мембрані макрофагів експерсовані глікопротеїнові рецептори для багатьох цитокінів. Зв'язування цитокіну зі своїм рецептором служить першою ланкою в ланцюзі передачі активації сигналу до ядра клітини.

Неспецифічні механізми захисту. Характеристикамакро- та мікрофагів.

Неспецифічні (вроджені) клітинні механізми захисту забезпечуються фагоцитами: 1. макрофаги (мононуклеарні клітини). 2. мікрофаги (полінуклеарні клітхи).

Фагоцити:

макрофаги (мононуклеарні клітини) (нейтро-. зоеіно-,базофіли)

Моноцити

Фагоцити відкриті в 1882 р. Мечниковим.

Макрофаги є мононукпеарними клітинами і раніше поєднуються в мононуклеарну фагоцитарну систему - моноцити червоного кісткового мозку, вільні тканинні макрофаги та фіксовані тканинні макрофаги. Моноцити червоного кісткового мозку знаходяться в центрі еритробластичного острівця (недиференційовані клітини) і дає початок всім-макрофагам: моноцити червоного кісткового мозку виходять а кров і існують там як моноцити крові (6-8% від лімфоцитів крові). Моноцити крові здатні проходити крізь епітелій кровоносних судин тканин, де він перетворюється на макрофаг. Назад макрофаги в кров не повертаються. Якщо моноцити крові мають діаметр 11-20 нм. то тканинні макрофаги мають розміри 40-50 мкм. Т. е. макрофаги збільшуються в розмірах і називаються розпластаними макрофагами, які можуть взаємодіяти з лімфоцитами. Ще на поверхні утворюються рецептори для взаємодії з lg G і комплементом. Така взаємодія макрофагів з lo G та комплементами сприяє фагоцитозу.

Макрофаги діляться на: 1. макрофаги легень (альвеолярні). 2. макрофаги сполучної тканини (гістіоцити) 3. макрофаги серозних порожнин. 4. макрофаги запальних ексудатів.

Вільні макрофаги дифузно розпорошені по всьому організму і вільно переміщаються, що сприяє звільненню організму від чужорідного матеріалу. Розпластані макрофаги здатні склеюватися між собою, створюючи конгіамерати, які створюють умови (механічну перешкоду) для поширення мікроорганізмів. Крім того, макрофаги є АПК.

Тканинні (пов'язані) макрофаги входять до складу ідентичних органів: 1. макрофаги печінки (купферівські клітини) – з великою кількістю відростків, очищають кров, що надходить по воротній вені від кишечника. Беруть участь в обміні НЬ та жовчних пігментів. 2. макрофаги селезінки (перебувають у кірковому і мозковому шарі) - мають безліч відростків, мають фагоцитарну силу, знищують старі еритроцити. 3. макрофаги лімфовузлів – знаходяться у кірковій та мозковій речовині, знешкоджують мікроорганізми лімфи. 4. макрофаги плаценти – захищають плаценту від бактерій. 5. макрофаги мікрогпії – фагоцитують продукти розпаду нервової тканини та запасають жир.

Усі макрофаги продукують БАВ – цитокіни, які пов'язують функції макрофаги воєдино.

Мікрофаги полінуклеарні фагоцити, що походять зі стовбурових клітин червоного кісткового мозку, на 2/3 складаються з ііотрофів, еозинофілів до 5%, базофілів до 1%. i

Нейтрофіли, еозинофіли. базофіли виходять із кров'яного русла; у тканини і перетворюються на мікрофаги, тому не повертаються. Найсильніші нейтрофіли можуть знищити до 30 бактерій. Сила їх оцінюється за фагоцитарною та бактеріальною активністю та хемотаксичними властивостями. При інфекції мікрофаги спрямовуються з кров'яного русла в тканини, тому що збільшується проникність судин для них. Це зумовлено підвищенням гістаміну при запальних процесах. Другий пік проникності через 6-8 годин після проникнення та пов'язаний з дією.

/ 25
Найгірший Найкращий

У систему мононуклеарних фагоцитів входять моноцити крові та різні макрофаги (купферівські клітини печінки, альвеолярні макрофаги, макрофаги сполучної тканини, клітини Лангерганса, астроцити глії, остеокласти). Всі вони виникають з гемопоетичної стовбурової клітини та проходять ряд стадій: монобласт-промоноцит-моноцит-макрофаг.

Дозрівають під впливом чотирьох гранулоцитарно-макрофагальних колонієстимулюючих факторів (ГМ-КСФ), що виділяються Т-лімфоцитами, фібробластами та макрофагами. Залежно від подальшої локалізації макрофаги набувають специфічних структурних і морфологічних рис. Вони несуть на поверхні маркери: CD14, Fc-рецептори для імуноглобулінів, рецептори для СЗ-компонента комплементу та HLA-DR антигени. CD14 молекули зв'язують ліпополісахариди бактерій разом із білком сироватки крові, при активації макрофагів вони скидаються з клітини.

Фагоцити мають розвинений лізосомальний апарат, де міститься велика кількість ферментів.

Функції макрофагів:

Розпізнавання та подання (презентація) антигенів,

Секреція медіаторів системи імунітету (монокінів).

Фагоцитоз. Феномен фагоцитозу відкрито 1883 року І. І. Мечниковим (див. історію розвитку імунології).

Процес фагоцитозу відбувається на кілька стадій:

Стадія хемотаксису є цілеспрямованим рухом макрофагів до об'єкта фагоцитозу (корпускулярний антиген), який виділяє хемотаксичні фактори (бактеріальні компоненти, анафілатоксини, лімфокіни і т. д.).

Стадія адгезії реалізується 2 механізмами: імунним та неімунним. Неімунний фагоцитоз здійснюється за рахунок неспецифічної адсорбції антигену на поверхні макрофагу. В імунному фагоцитозі беруть участь Fc-рецептори макрофагів до імуноглобулінів. В одних випадках макрофаг несе на поверхні антитіла, за рахунок яких прикріплюється до клітини-мішені. В інших - за допомогою Fc-рецептора він сорбує імунний комплекс, що вже утворився, за рахунок вільних Fc-фрагментів антитіл. Антитіла та фактори комплементу, що підсилюють фагоцитоз, називають опсонінами.

Стадія ендоцитозу (поглинання). При цьому відбувається інвагінація мембрани фагоциту та обволікання об'єкта фагоцитозу псевдоподіями з утворенням фагосоми. Надалі фагосома зливається з лізосомами та утворюється фаголізосома.

Стадія травлення. У цю стадію відбувається активація лізосомальних ферментів, які руйнують об'єкт фагоцитозу.

Розрізняють завершений та незавершений фагоцитоз. При завершеному фагоцитоз відбувається повне перетравлення і бактеріальна клітина гине. При незавершеному фагоцитозі мікробні клітини залишаються життєздатними. Це забезпечується різними механізмами. Так, мікобакгерії туберкульозу та токсоплазми перешкоджають злиттю фагосом з лізосомами; гонококи, стафілококи та стрептококи можуть бути стійкими до дії лізосомальних ферментів, рикетсії та хламідії можуть довго персистувати у цитоплазмі поза фаголізосомою.

Розпізнавання та подання антигенів макрофагами.

В результаті фагоцитозу та перетравлення антигенів утворюється велика кількість низькомолекулярних антигенних фрагментів. Частина у вигляді пептидів переміщається на поверхню макрофага.

Якщо перетравленню піддавався власний АГ організму, він зв'язується з молекулами HLA I класу (HLA-A, HLA-B, HLA-C). Екзоантигени – пептиди довжиною 12-25 амінокислот зв'язуються з молекулами 2 класу (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ). Тільки після цього вони взаємодіють із Т-хелперами. Таким чином, макрофаги представляють перероблений антиген Т-хелперам в комплексі зі своїми антигенами HLA (1-й сигнал).

Секреція медіаторів імунної системи (монокінів). Другим сигналом для активації Т-хелперів є виділення макрофагами інтерлейкіну I - монокіну з різноманітною біологічною та пірогенною дією. Крім цього, макрофаги виділяють інші медіатори: ІЛ-3, 6, 8, 10, 15, фактор некрозу пухлини (ФНП), простагландини, лейкотрієни, інтерферони? та?, фактори комплементу, ферменти.

ІЛ-1 та ФНП – основні медіатори макрофагів, що виділяються під дією ендотоксину – ліпополісахариду багатьох видів бактерій, індукують синтез білків гострої фази запалення, септичний шок. Основною їх властивістю є прозапальну дію. Вони стимулюють проліферацію клітин-кілерів, спрямованих проти пухлини, а також безпосередньо руйнують багато клітин. ФНП збільшує продукцію інтерферонів, ІЛ-1 та ІЛ-2. Крім цього, він чинить і системну дію, зокрема посилює виділення гормонів гіпоталамусом.

Мононуклеарним фагоцитам(моноцитам та макрофагам) належить найважливіша роль в імунних реакціях, захисті організму від інфекцій, а також відновленні та перебудові тканин. Не буває людини, яка не мала б цієї лінії клітин, оскільки макрофаги, мабуть, необхідні видалення примітивних тканин у міру їх заміщення новими у процесі ембріонального розвитку.

Моноцитита різні форми тканинних макрофагів становлять систему мононуклеарних фагоцитів. Це саме система, оскільки всі мононуклеари мають загальне походження, подібну будову та однакові функції (фагоцитоз).

Основна локалізація макрофагів у тканинах:
Печінка (купферівські клітини).
Легкі (інтерстиціальні та альвеолярні макрофаги).
Сполучна тканина.
Серозні порожнини (плевральні та перитонеальні макрофаги).
Кістки (остеокласти).

Головний мозок (реактивні клітини мікроглії).
Селезінка, лімфатичні вузли, кістковий мозок.
Стінка кишківника.
Грудне молоко.
Плаценти.
Гранулеми (багатоядерні гігантські клітини).

Моноцити- Попередники тканинних, що циркулюють в крові, - розвиваються в кістковому мозку швидше і залишаються в крові довше нейтрофілів. Перший попередник моноциту, монобласт, перетворюється на промоноцит, трохи більшу клітину з цитоплазматичними гранулами і вдавленим ядром, що складається з невеликих глибок хроматину, і, нарешті, - повністю розвинений моноцит.

Зрілий моноцитза своїми розмірами більше нейтрофілу, та його цитоплазма заповнена гранулами, що містять гідролітичні ферменти. Перетворення монобласта на зрілий моноцит крові займає близько 6 діб. Моноцити зберігають деяку здатність до поділу і після попадання в тканини піддаються подальшому диференціювання; у тканинах вони можуть залишатися протягом кількох тижнів та місяців.

Без запалення моноцити, мабуть, випадково потрапляють у тканини. Опинившись там, вони трансформуються у тканинні макрофаги, морфологічні, котрий іноді функціональні властивості яких залежить від конкретної тканини. Органоспецифічні фактори впливають на диференціювання моноцитів та визначають їх метаболічні та структурні особливості. У печінці вони перетворюються на купферівські клітини, які з'єднують синусоїди, що поділяють сусідні платівки гепатоцитів.

У легенях вони представлені великими еліпсоідними альвеолярними макрофагами, у кістках – остеокластами. Всі макрофаги мають принаймні трьома основними функціями - антигенпредставляючою, фагоцитарною та імуномодулюючою, пов'язаною з секрецією багатьох цитокінів. У вогнищах запалення моноцити та макрофаги можуть зливатися один з одним, утворюючи багатоядерні гігантські клітини – остання стадія розвитку мононуклеарних фагоцитів. Під дією деяких цитокінів моноцити крові диференціюються в дендритних клітин, які особливо ефективно представляють антигени лімфоцитів.

682 0

Незважаючи на високий пітотоксичний потенціал макрофагів, їх безпосереднє використання в адоптивній імунотерапії ще не набуло великого поширення, що багато в чому пояснюється складнощами їх одержання.

Однак, останнім часом з'явилася обмежена інформація про використання адоптивного перенесення макрофагів, зокрема для лікування гліобластом.

Макрофаги в лікуванні раку

Практично весь досвід імунотерапії раку минулих років, починаючи з використання різних бактеріальних субстанцій та їх продуктів (різні коринебактерії, сальмонели, дифтерійний, холерний, правцевий токсини, продукти стінки бактерій різних видів, найпростіші та ін.), показав, що в механізмі терапевтичної дії такий імунотерапії важливе місце належить їхньому впливу на мононуклеарні фагоцити. Істотна роль відводиться макрофагам і в реалізації ефекту імуномодуляторів рослинного та синтетичного походження (мурамідципептид, хітозан та ін.).

Дані, які представлені нижче, здебільшого містять докази участі макрофагів у різних видах сучасної імунотерапії раку. Вже перший досвід застосування IL-2 для лікування різних метастазують пухлин (використовували великі дози IL-2 або його поєднання з іншими цитокінами - IFNoc, TNFa, ЛАК, отримані з лімфоцитів периферичної крові, а також інфільтруючих пухлину та ін.) показав, що в ділянках регресії пухлини відзначали інфільтрацію макрофагами, CD4+- та CD8+Т-лімфоцитами. Ці дані свідчили, що відповідь на IL-2-терапію однаково асоціюється як з Т-лімфоцитами, так і з макрофагами.

Надалі було показано, що макрофаги беруть активну участь у реалізації ремісії пухлинного процесу та при спільному застосуванні IL-2 та IL-12 при лімфомі мишей. При цьому протипухлинна активність макрофагів антитілозалежна і може здійснюватися неспецифічним та специфічним шляхом (у процесі терапії виявлено специфічні антитіла IgG2A). Особливо важливим висновок у тому, що у перших етапах поєднаної терапії IL-2 і IL-12 основна роль належить макрофагам і лише наступних - іншим клітинам.

Не можна не відзначити і роль макрофагів у терапевтичному ефекті комбінованої терапії IL-2, IFNy та гістаміну (як ад'ювант) при лікуванні метастазуючим меланом. Дослідження моноцитів периферичної крові та біопсійного матеріалу показало, що добрий ефект від терапії поєднується з рівнем інфільтрації мононуклеарними фагоцитами.

Як ефекторні клітини макрофаги виявляють себе і при ізольованій IL-12, а також поєднаній (IL-12 та IL-18) терапії. При введенні IL-12 мишам з пухлинами МСА 207 показано, що макрофаги превалюють клітинному складі асцитичної рідини. Такі макрофаги мають цитотоксичну ефективність і здійснюють лізис контактзалежним механізмом. Під впливом IL-12 та IL-18 макрофаги продукують IFNy та NO і разом з цитотоксичними лімфоцитами (ЦТЛ)і природними кілерами (ЕК)забезпечують лізис клітин гліоми.

Практично повну регресію спостерігали після трансфекції плазміди IL-13Ra клітини плоскоклітинного раку; зазначена регресія пухлини супроводжувалася вираженою інфільтрацією макрофагами та ЕК.

При дослідженні IL-12-залежної цитотоксичності встановлено, що макрофаги можуть діяти, використовуючи раніше невідомий механізм, який передбачає контакт макрофагів з клітинами-мішенями, але не залежить від перфорину, Fas/FasL та NO; ця здатність макрофагів особливо виражена при одночасному застосуванні IL-12 з циклофосфамідом, що призводить до регресії пухлини Sa-1.

Зі здатністю M-CSF впливати на виживання та диференціювання мононуклеарних фагоцитів пов'язують високий відсоток елімінації пухлинних клітин (меланома та тимома). У цих дослідах вперше було отримано докази того, що під впливом M-CSF макрофаги здатні елімінувати пухлинні клітини, використовуючи механізм антитілозалежної цитотоксичності за участю антитіл, специфічних до антигенів пухлинних клітин.

Трансфекція гена M-CSF у клітини неімуногенної гепатоцелюлярної карциноми (Нера 1-6) викликала генерацію протипухлинної відповіді макрофагів та ЦТЛ проти зазначених клітин; такі результати свідчать, на думку авторів, про доцільність трансфекції гена M-CSF до зазначених клітин при їх використанні для вакцинації.

Макрофаги та цитотоксичні лімфоцити є важливими компонентами механізму протипухлинної дії різних протипухлинних вакцин. Так, протипухлинний ефект при вакцинації антигенів пептидами пухлини EG.70VA мишей забезпечувався макрофагами разом з ЦТЛ. Однак видалення макрофагів перед вакцинацією нівелювало ефект цитотоксичних лімфоцитів.

Лідируюча роль макрофагів показана і при вакцинації рекомбінантною вакциною з трансфекцією білка вірусу папіломи на моделі карциноми VX2. Пріоритетність макрофагів у регресії пухлини доводилася тим, що лімфоцити, виділені від вакцинованих мишей, не виявляли цитотоксичності, однак у таких мишей розвивалася гуморальна імунологічна відповідь, і активація антитілами, що утворилися, індукувала антитілозалежну цитотоксичність макрофагів.

Істотне місце займає протипухлинна активність макрофагів та в ефекті імуномодулюючих препаратів різного походження. Так, імуномодулятор ОК-432 посилює цитотоксичність макрофагів, що проявляється посиленням активності лактатдегідрогенази, кислої фосфатази, посиленням секреції NO, а також фагоцитарної активності.

Відновлення інтересу до використання імуномодифікаторів рослинного походження, зокрема отриманих з міцелію, дозволило виявити той факт, що макрофаги і в цих випадках відіграють роль у регресії пухлини; різні фракції екстракту міцелій неоднаково ефективні в їх дії на клітини метастазуючих та неметастазують пухлин.

Грибкові полісахариди, зокрема отримані з Phellinus linteus, поряд з протипухлинним мають і імуномодулюючу дію. Механізм цієї дії не повною мірою зрозумілий, проте показано, що обробка макрофагів in vitro зазначеним полісахаридом індукує продукцію NO, а також посилює лізис клітин меланоми В16 in vivo.

Функції макрофагів (секреторна та клітинна відповіді) можуть змінюватися і під впливом мукополісахаридів грибів. Перитонеальні макрофаги після обробки цими мукополісахаридами посилювали цитотоксичність проти клітин меланоми В16, що супроводжувалося підвищенням активності мієлопероксидази, посиленням продукції Н2O2, O2, NO, TNFa.

Участь макрофагів у протипухлинному захисті підтверджують і результати імунотерапії з використанням комбінованого імуномодулятора іринотексану для лікування раку підшлункової залози. Ці результати показали, що терапевтична ефективність (зниження росту та кількості метастазів у печінку) прямо корелює з інфільтрацією макрофагами у ділянках ураження та збільшення ними експресії iNOS.

На особливу увагу заслуговують дані про те, що і в терапевтичній ефективності ряду препаратів, відомих як хіміопрепарати, істотна роль належить макрофагам.

У цьому аспекті, безперечно, цікаві нові дані про дію відомого хіміопрепарату таксолу, який інгібує зростання пухлини, але не вбиває пухлинні клітини. Виявилося, що преінкубація макрофагів з таксолом значно знижує здатність до виживання клітин лінії раку сечового міхура мишей (МВТ2).

Використання різних модельних систем призвело до висновку, що після інкубації з таксолом макрофаги вбивають пухлинні клітини, реалізуючи NO-залежний механізм апоптозу. Крім того, під впливом таксолу пухлинні клітини виділяють фактор, що стимулює активність макрофагів та виділення NO. З цих даних випливає, що за певних умов пухлина може виділяти фактор, що посилює протипухлинну активність макрофагів.

Терапія ліномідом, що використовується для лікування плоскоклітинної карциноми язика, збільшувала секрецію TNFa макрофагами перитонеальної порожнини та сприяла зниженню рівня васкуляризації пухлини.

Хімічний препарат з естрогенною активністю бісфенол А здатний впливати на продукцію цитокінів клітинами системи імунітету та посилювати продукцію TNFa, iNOS макрофагами мишей. Поряд із цим було показано, що цей препарат інгібує ліпополісахарид-індуковану продукцію TNFa та NO. Отримані факти дали підставу авторам зробити висновок про здатність цього препарату регулювати функції клітин системи імунітету зниженням рівня NO та TNFa інгібіцією NF-kappaB через рецептор естрадіолу.

Наведені роботи, а також низка інших фактів показують, що хімічні препарати різноспрямовано впливають на макрофаги. Цей факт, по-перше, є важливим вивчення механізму дії різних хіміопрепаратів на систему імунітету, а по-друге, свідчить про необхідність урахування цих здібностей хіміопрепаратів при призначенні хіміотерапії.

Протипухлинна дія макрофагів є важливим компонентом ефективності фототерапії, яка застосовувалася в комплексі з вітамін-Д3-зв'язуючим фактором, що активує макрофаги.

У дослідах, проведених на плоскоклітинній карциномі, показано, що роль макрофагів у регресії пухлини пов'язана з залученням до ділянки запалення, яке викликає фототерапія. Зазначений зв'язуючий фактор був використаний і для експериментальної терапії карциноми Ерліха у мишей, коли було показано, що попередня інкубація макрофагів з цим фактором супроводжувалася їх активацією; подальше введення макрофагів призводило до радикальної регресії цієї пухлини (використовували різні варіанти терапії) після однієї або двох ін'єкцій.

Позитивний результат від фототерапії у поєднанні з активованими макрофагами був відзначений і в дослідах з карциномою щурів. Така комбінована (інтра- або перитуморальна) фототерапія з використанням активованих макрофагів стимулювала клітинно-опосередкований імунітет, збільшувала показник виживання тварин і знижувала частоту розвитку карцином.

У зв'язку з зростанням інтересу до використання імунотерапії для лікування хіміорезистентних пухлин заслуговують на увагу результати проведення імунотерапії мишей, яким вводилися клітини дрібноклітинної карциноми легкої людини, що характеризується множинною лікарською резистентністю (клітини експресували білок p-gp).

Імунотерапія проводилася химерними антитілами проти p-gp, які in vitro індукували антитілозалежну цитотоксичність перитонеальних макрофагів; комбінація цих антитіл із трансфекцією M-CSF зупиняла розвиток метастазів. Такі результати послужили основою висновку про доцільність проведення клінічних випробувань зазначеного вище методу імунотерапії.

Значення мононуклеарних фагоцитів у системі імунітету проти пухлини

Здатність мононуклеарних фагоцитів продукувати не тільки різні цитокіни та інші медіатори, а й ряд гормонів, експресувати рецептори для нейромедіаторів не залишає сумнівів у тому, що у складних взаємодіях між нервовою, ендокринною та імунною системами макрофаги займають вельми значуще місце. Розкриття багатьох складнощів взаємодії між окремими клітинами системи імунітету призвело до трансформації поглядів на роль макрофагів.

Так, якщо протягом тривалого періоду часу макрофаги розглядалися як один з основних факторів вродженого імунітету, то в даний час не викликає сумнівів та їхня активна участь у набутому імунітеті, реакціях трансплантаційного імунітету, різних запальних процесах, таких патологічних процесах, як атеросклероз та ін.

Дуже велика роль макрофагів і в протипухлинному захисті завдяки тому, що вони мають різноманітні механізми, здатні лізувати пухлинні клітини. Більше того, взаємодія специфічних протипухлинних антитіл з Fc-рецепторами забезпечує мононуклеарним фагоцитам участь у формуванні специфічного протипухлинного захисту.

Загальна інформація дозволяє зробити такі висновки:

Перше

Друге

Третє

Четверте

П'яте

Шосте

Сьоме

Восьме

Бережна Н.М., Чехун В.Ф.